Лечение вазомоторного ринита у взрослых препараты: Лекарства для лечения Вазомоторного ринита

Содержание

Лекарства для лечения Вазомоторного ринита

Berlin-Chemie/A. Menarini [Берлин-Хеми/А. Менарини]

Biologische Heilmittel Heel [Биологише Хайльмиттель Хеель]

Jadran-Galenski Laboratorij [Ядран Галенский Лабораторий]

Klosterfrau Berlin

Laboratoires Chemineau

Stada Arzneimittel AG [Штада Арцнаймиттель]

YS Lab [Ис Лаб]

Zambon [Замбон]

Биосинтез

Гомеопатическая фармация ООО

Гротекс ООО

Медана Фарма Акционерное Общество

Медана Фарма АО

НИЖФАРМ АО

Тева/Teva

Тульская фармацевтическая фабрика

Фармстандарт-Лексредства

Вазомоторный ринит у взрослых и у беременных женщин — Лечение аллергии и астмы в Аллергомед

Проявления вазомоторного ринита у Взрослых

Вазомоторный ринит проявляется в виде заложенности носа, течения из носа и чихания в ответ на специфические и неспецифические раздражители.  Для облегчения носового дыхания пациенты вынуждены злоупотреблять сосудосуживающими каплями. Это приводит к медикаментозному риниту.

Причиной возникновения ринита является патологическое изменение в слизистой оболочке носа – утолщение слизистой, разрастанием сосудистой сети, повышением чувствительности к запахам, раздражителям, физическим явлениям (холод, влажность, сухость и т.д.). Измененный сосудистый компонент слизистой реагирует даже на эмоциональное напряжение или волнения.

Проявления вазомоторного ринита у беременных женщин

Особенно ярко эта проблема проявляется у беременных женщин. В связи изменением гормонального и физиологического состояния сосудистый тонус усиливается. Носовое дыхание резко ухудшается. При этом применение сосудосуживающих препаратов противопоказано. Это состояние очень неблагоприятно не только для женщины, но и для плода. Из-за кислородной недостаточности происходит неправильное развитие плода, что может привести к рождению нездорового ребенка.

Лечение вазомоторного ринита у Взрослых без операции

«Клиника Аллергомед» специализируется на комплексном лечении заболеваний. Концепция лечения состоит из применения лекарственного и нелекарственного воздействия на организм человека. В лечении вазомоторного ринита у взрослых применяются правильно подобранные лекарственные препараты, а также комплекс нелекарственных методов — остеопатическое лечение и иглорефлексотерапия. В результате лечения пациенты полностью отказываются от сосудосуживающих препаратов, полностью нормализуется носовое дыхание, пациенты перестают реагировать на привычные раздражители.

Лечение вазомоторного ринита у беременных женщин без операции

В программе лечения вазомоторного ринита у беременных женщин лечащим врачом является ЛОР-врач. Он подбирает лекарственное лечение, которое показано беременной женщине. Одновременно с аллопатическим лечением назначается курс гомеопатического лечения, направленного на нормализацию сосудистого тонуса слизистой оболочки носа и снятие отека слизистой. В курс лечения беременных также входят сеансы остеопатии. Это техники, работающие с костями лицевого черепа (кранио — сакральные техники). Восстанавливая подвижность костей лицевого черепа, нормализуется сосудистый тонус и снимается отек, а как следствие восстанавливается носовое дыхание. Эти техники давно практикуются в нашей клинике. Они дают длительный стойкий положительный эффект. Мы сможем справиться с этой проблемой без операции.

Вазомоторный ринит: симптомы, лечение | Клиника Эксперт

Что такое вазомоторный ринит и как от него избавиться? К каким последствиям может привести неправильное лечение вазомоторного ринита? На эти и другие вопросы отвечает ведущий специалист Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент, врач-оториноларинголог Олег Александрович Голубовский.

— Олег Александрович, что такое вазомоторный ринит? В чём его особенность?

— Начнём с того, что насморк бывает острый и хронический. Вазомоторный ринит – это вариант хронического насморка. Если при остром насморке не провести адекватное лечение, то он может перейти в хроническую форму. Сначала затрудняется носовое дыхание, затем появляются слизистые выделения, которые могут выделяться из носа наружу или стекать по задней стенке глотки, что бывает наиболее часто.   

По симптомам, по жалобам вазомоторный ринит очень схож с аллергическим ринитом. Аллергический ринит тоже сопровождается отёком слизистой оболочки полости носа, однако это сезонное заболевание, т. е. бывает в период цветения растений, или если есть аллергия на домашнюю, библиотечную пыль, шерсть животных и т. д.

— Давайте поговорим о причинах вазомоторного ринита. Почему он развивается?

— Есть две основные причины. Первая – это следствие нелеченого или недолеченного острого ринита. И на втором месте – деформация перегородки носа. Если есть дугообразное искривление перегородки носа влево или вправо, сложное искривление так называемой S-образной формы или единичный гребень, то при этом слизистая оболочка раздражается неправильно движущимся потоком воздуха. Воздух, поступающий при нормальном дыхании через нос, получает некие завихрения. Благодаря этому воздух увлажняется, согревается, пыль из него оседает на слизистой оболочке полости носа. Т. е. воздух поступает в нижние дыхательные пути уже согретый, более-менее очищенный от пыли и увлажнённый. А когда есть механическая причина (деформация перегородки носа), то поток воздуха меняется, тем самым раздражая слизистую оболочку, носовые раковины отекают, и постепенно развивается картина вазомоторного ринита.

Подробнее об искривлении носовой перегородки читайте в нашей статье: Искривление носовой перегородки: оставить или исправить?

— Каковы симптомы вазомоторного ринита?

— Прежде всего это затруднение носового дыхания и слизистые выделения, которые стекают по задней стенке глотки, вследствие чего развивается картина фарингита (воспаление задней стенки глотки). Человек жалуется на ощущение комка в горле, ощущение вязкой слизи, которая трудно отхаркивается. Как говорят сами пациенты, приходящие на консультацию, «фабрика слизистой», потоком течёт слизь. Это всё признаки вазомоторного ринита. Также нередко нарушено обоняние. За счёт отёка слизистой оболочки страдает обонятельная зона, и человек перестаёт ощущать запахи — или все, или выборочно.

— Как отличить вазомоторный ринит от обычного насморка?

— Нет понятия «обычный насморк». Есть насморк острый и хронический. Если мы говорим, что он начался внезапно и длится, скажем так, не более месяца, то это может быть состояние, которое считается острым насморком. А есть насморк, который переходит в хроническую форму.

Хронический ринит бывает вазомоторный и гипертрофический. Немного отступя, поясню. В каждой половине носа имеются три раковины: нижняя, средняя и верхняя. Верхняя настолько маленькая, что её не видно. Мы видим прежде всего нижнюю носовую раковину и среднюю (она меньшего размера, но обозрима). Отекает именно нижняя носовая раковина, затрудняя носовое дыхание. Почему возникают затруднения носового дыхания? И что из себя анатомически представляет нижняя носовая раковина? Она имеет небольшую костную основу, которая покрыта богатой сосудами тканью. При малейшем воспалительном процессе (хроническом или остром) сосуды в этой зоне расширяются, приток крови усиливается, и раковина резко отекает, увеличиваясь в размере в разы, заполняя весь общий носовой ход. Если это ринит вазомоторный, то после закапывания любых сосудосуживающих капель раковина сокращается, результат – недолгосрочное улучшение носового дыхания. Если это уже гипертрофический ринит, то раковина не сокращается, остаётся такая же большая и нос так же плохо дышит.

— Как ставится диагноз «вазомоторный ринит»? Какие проводятся обследования для выявления этой патологии?

— Первое – основываемся на предъявляемых пациентом жалобах, о которых мы говорили выше. Второе – осмотр полости носа. Мы видим отёчные нижние носовые раковины. Обычно проводится орошение или аппликация (нанесение) раствора адреналина (или препаратов на основе ксилометазолина) на слизистую оболочку. Если раковина сократилась, значит состояние соответствует вазомоторному риниту. Если не сократилась – это уже гипертрофический ринит. Других вариантов диагностики практически нет.

— Расскажите о методах лечения вазомоторного ринита у детей и взрослых

— Лечение этой патологии у детей и взрослых мало чем отличается. Как правило, это, во-первых, промывание носа морской водой. Если нет возможности орошать морской водой, то можно воспользоваться физраствором. Что делают эти растворы? Они омывают слизистую оболочку, убирают излишки слизи и заставляют опорожниться бокаловидные клетки. Это клетки, которые находятся в составе слизистой оболочки и продуцируют слизь. Они опорожняются, и за счёт этого слизистая оболочка несколько сокращается. Носовое дыхание в небольшой степени улучшается.

После орошения морской водой мы всегда рекомендуем использовать определённые гормональные препараты из группы глюкокортикостероидов. Их можно применять уже с детского возраста (примерно с двух лет). Сосудосуживающие капли вызывают резкое сужение сосудов, и нос практически сразу начинает дышать. В отличие от них гормональный препарат действует медленно, но даёт стойкий эффект. Мы не рекомендуем использовать сосудосуживающие капли более 7 дней. На первом этапе это можно делать, но если проходит время, скажем, уже приближается неделя, то в любом случае человеку нужно от этих капель отказываться, заменяя их гормональными препаратами.

В некоторых случаях доктора прибегают к обкалыванию нижних носовых раковин глюкокортикостероидами. Производится инъекция, ткань насыщается лекарственным веществом и постепенно в ходе лечения происходит сокращение раковины.

Может быть также показана физиотерапия. Но это всё лечение консервативное. Если оно неэффективно, то предлагаем хирургическое лечение.

— А как насчёт народной медицины? Например, иногда задают вопрос, эффективно ли лечение вазомоторного ринита травами. Что вы могли бы сказать об этом?

— Промывать нос отваром, к примеру, ромашки можно, но это не панацея. В ряде случаев можно использовать некоторые препараты на основе растений, содержащие, например, масло эвкалиптового дерева, пихтовое масло. Но любые масляные капли используются не более 10–14 дней, т. к. они негативно влияют на слизистую оболочку.

— В каких случаях необходимо хирургическое лечение? Какие операции делают при вазомоторном рините и как они проводятся?

— Хирургическое лечение показано в ста процентах случаев при неэффективности консервативного лечения, о котором мы говорили. Как делают операции при вазомоторном рините?

Видов хирургического лечения существует довольно много. Во-первых, проводится лазеродеструкция. Специальным хирургическим лазерным импульсом наносятся удары в определённые точки нижней носовой раковины, вследствие чего частично испаряются мягкие ткани. В результате этого раковина сокращается.

Ещё один метод – ультразвуковая дезинтеграция с помощью специального аппарата (он выпускается нашей промышленностью). Электрод вводится в толщу нижней носовой раковины, на фоне ультразвука раковина частично коагулируется, частично испаряется.

Третье – радиоволновая хирургия. То, что сейчас популярно и широко используется. Это воздействие на раковину радионожом (бесконтактный способ). Происходит в некоторой степени коагуляция и плюс испарение мягких тканей нижней носовой раковины.

И четвёртый тип операции — это так называемая латеропексия с вазотомией. Как делают эту операцию? Производится своеобразное надламывание костной основы раковины и отведение её в латеральную позицию, т. е. от плоскости перегородки носа к боковой стенке полости носа. Затем выполняется вазотомия: инструментально отслаиваются мягкие ткани нижней носовой раковины от костной основы, что приводит к местному нарушению кровоснабжения. Вазотомия проводится для того, чтобы уменьшить приток крови к нижней носовой раковине.

— Какие могут быть последствия, если игнорировать симптомы вазомоторного ринита или пытаться лечить его самостоятельно?

— При плохом носовом дыхании головному мозгу не хватает кислорода, что может привести к возникновению хронической гипоксии головного мозга. Это раз. Человек начинает храпеть по ночам. Из-за этого страдает его сон, и, кроме того, храп может мешать окружающим. Это два. У человека страдает обоняние. Он перестаёт нормально воспринимать запахи, что тоже будет его угнетать. Это три.

Кроме того, при длительном использовании сосудосуживающих капель время их эффекта укорачивается, пациенты вынуждены капать капли всё чаще и увеличивать дозировку. Со временем это приводит к атрофии слизистой оболочки полости носа, возможно образование перфорации (дефекта) перегородки носа. Проявляется это часто в виде появляющегося характерного шумного или свистящего дыхания через нос. При увеличении перфорации возможна деформация наружного носа в виде проседания спинки носа.

Что ещё может быть? На фоне вазомоторного ринита при любом воспалении могут развиваться синуситы, такие как гайморит, фронтит, этмоидит.

Читайте материал по теме:

Как лечить гайморит в домашних условиях?
Что покажет МРТ носовых пазух?

— Можно ли избавиться от этого недуга раз и навсегда или он может периодически беспокоить пациента на протяжении всей его жизни?

— Если у человека искривление перегородки носа, симптомы вазомоторного ринита будут сохраняться. В таких случаях мы всегда говорим пациенту, что нужно обязательно делать септопластику, т. е. коррекцию перегородки носа. Тогда будет эффект.

Если носовая перегородка ровная, то курсы гормональной терапии и орошение слизистой оболочки полости носа морской водой можно повторять с периодичностью раз в три, шесть месяцев. И наступает момент, когда у человека все симптомы вазомоторного ринита проходят.

Если всё-таки будут рецидивы через небольшой промежуток времени (период с нормальным носовым дыханием не более одного месяца), или проводимое консервативное лечение просто неэффективно, то ставится вопрос об операции. После хирургического вмешательства наступает стойкий эффект, носовое дыхание восстанавливается. Но если у человека после операции развился острый насморк, и он вновь его не лечил или лечил неправильно, то опять может появиться картина вазомоторного ринита. Бывают случаи, когда приходится оперировать повторно.

Крайне редко могут развиться послеоперационные осложнения в виде образования спаек в полости носа или формирования перфорации перегородки носа.   Но это очень небольшой процент.

— Олег Александрович, как не допустить развития вазомоторного ринита? Расскажите о профилактике

— Если есть острый насморк, желательно обратиться к ЛОР-врачу, чтобы он осмотрел пациента и назначил лечение. В некоторых случаях применяются одни препараты, в некоторых — другие. Лечение должно проводиться комплексно и обязательно под контролем ЛОР-врача. Повторю, что сосудосуживающие препараты можно применять не более семи дней. Если причина вазомоторного ринита — кривая перегородка носа, то нужно делать септопластику.

Беседовала Марина Воловик

Редакция рекомендует:

Осенние хвори: аллергический ринит у детей
Не дышит! Как лечить насморк у детей?
Что такое ОРВИ?

Для справки:

Голубовский Олег Александрович

В 1986 г. с отличием окончил Северо-Осетинский государственный медицинский институт, в 1988 г. – клиническую ординатуру по оториноларингологии.
В настоящее время – врач-отоларинголог в отделении оториноларингологии Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (г. Москва), доцент кафедры Института усовершенствования НМХЦ, кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории.
Приём ведёт по адресам: г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65; в «Клиника Эксперт» Владикавказ, г. Владикавказ, ул. Барбашова, 64а (один раз в два месяца (по записи)).

Что такое вазомоторный и аллергический ринит и их различие

Соавтор, редактор и медицинский эксперт – Максимов Александр Алексеевич.

Дата последнего обновления: 16.02.2022 г.

Количество просмотров: 31 613.

Среднее время прочтения: 5 минут.

Содержание:

Симптомы
Механизмы появления
Различия вазомоторного и аллергического ринита
Диагностика
Лечение

У хронического ринита (насморка) достаточно много неприятных проявлений, вызывающих у больного чувство постоянного дискомфорта. Кроме того, возможно развитие осложнений, если не уделять лечению должного внимания. Есть заблуждение, что насморк, который длится больше 3 недель, является хроническим. На самом деле существует только две разновидности хронической формы заболевания: вазомоторный и аллергический ринит. Все остальные проявления относятся к острой форме ринита и отличаются стадиями течения, которых выделяют три: рефлекторную, катаральную и бактериальную.

Наверх к содержанию

Симптомы

Обе разновидности ринита проявляются патологическими изменениями слизистой оболочки носа. Многие симптомы у них общие:1

  • нарушение носового дыхания, преимущественное − через рот;
  • жжение в носу;
  • обильные выделения (при аллергическом насморке) или, наоборот, сухость (чаще при вазомоторном).

Все перечисленные признаки ринита свидетельствуют о нарушениях функции слизистой оболочки носа. К ним может добавиться нарушение местной иммунной реакции, при котором слизистая чрезмерно активно реагирует на факторы, раньше воспринимавшиеся как безвредные или нейтральные (например на домашнюю пыль, выхлопные газы, пыльцу растений и т.  п.).

Наверх к содержанию

Механизмы появления

И вазомоторному, и аллергическому насморку свойственна чрезмерная или недостаточная продукция назальной слизи. В результате развивается дисбаланс микрофлоры, поскольку химический состав и вязкость слизи имеют определяющее значение для ее жизнедеятельности. Водянистый секрет не содержит достаточной концентрации муцина (своего рода вяжущего вещества). Чрезмерное загущение слизи — свидетельство избытка муцина или дефицита воды. Постепенно состояние микрофлоры изменяется, слизистая приобретает повышенную уязвимость перед инфекцией, аллергенами и раздражающими веществами. На данном этапе ринита круг можно считать замкнувшимся: неспособность противостоять неблагоприятным факторам усиливает воспалительный процесс на слизистой носа, который в свою очередь еще сильнее снижает ее защитные функции.

Наверх к содержанию

Различия вазомоторного и аллергического ринита

Вазомоторный ринит может быть вызван неправильным или прерванным лечением острой формы заболевания или постоянным воздействием на слизистую носа каких-либо раздражающих веществ. При аллергическом насморке только один фактор играет роль: контакт с аллергенами.

Наверх к содержанию

Диагностика

Основным этапом диагностики вазомоторного и аллергического ринита является дифференциация двух форм заболевания. Для этого врач изучает историю болезни и проводит анализ жалоб и симптомов, возникавших раньше. Для уточнения диагноза назначаются клинический и биохимический анализы крови, рентгенографическое исследование придаточных пазух носа и носовых раковин, полное обследование у иммунолога (аллерголога) с проведением аллергологических тестов и у отоларинголога.2 По результатам завершенных обследований ставится диагноз и назначается лечение, соответствующее конкретной форме ринита.

Наверх к содержанию

Лечение

Хронический ринит может существенно снизить качество жизни человека и привести к серьезным осложнениям. Вне зависимости от разновидности заболевания — аллергической или вазомоторной формы — необходимо полноценное и правильное лечение, которое предупредит увеличение носовых раковин, воспаление синусов, снижение остроты или потерю обоняния.

Лечение ринита аллергического происхождения или вазомоторной формы направлено в первую очередь на восстановление носового дыхания. Сосудосуживающие и антигистаминные препараты используются в качестве одного из средств комплексной терапии и позволяют устранить заложенность носа при рините, купировать воспаление и активировать в слизистой регенерационные процессы.3

ТИЗИН® — серия средств нового поколения, которые могут использоваться для лечения насморка аллергического происхождения и вазомоторного ринита. В состав препаратов входят активные антигистаминные и сосудосуживающие вещества, а также вспомогательные компоненты. Комплексное действие ТИЗИН® Ксило помогает избавиться от заложенности носа, ТИЗИН® Алерджи способствует блокировке гистаминовых рецепторов, которые приводят к аллергии, а ТИЗИН® Ксило БИО позволяет ускорить восстановление тканей слизистой носа, поврежденных воспалением при рините.

Информация в данной статье носит справочный характер и не заменяет профессиональной консультации врача. Для постановки диагноза и назначения лечения обратитесь к квалифицированному специалисту.

Список литературы:

  1. Кунельская Н.Л., Лучшева Ю.В. Аллергический и вазомоторный ринит – универсальное решение. ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» Департамента здравоохранения г.Москвы. Астма и аллергия, 2016 (1): 17-26.
  2. Курбачева О.М., Польнер С.А., Смирнов Д.С. Аллергический ринит. Вечная проблема и её современное решение. Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России, Москва. Медицинский совет, 2015(3): 84-91.
  3. Wise SK, Lin SY, Toskala E et al. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Allergic Rhinitis. International Forum of Allergy and Rhinology. 2018 Feb; 8(2): 108-352. Вайз СК, Лин СЙ, Тоскала Е и другие. Международное консенсусное заявление по аллергии и ринологии: аллергический ринит.

Читайте также:

Аллергический ринит

Хронический аллергический ринит

Заложенность носа при аллергии

Риностоп Двойная помощь для лечения насморка у взрослых и детей с 6 лет

РИНОСТОП® ДВОЙНАЯ ПОМОЩЬ – новинка для лечения насморка у взрослых и детей с 6 лет. Благодаря наличию декспантенола, РИНОСТОП® ДВОЙНАЯ ПОМОЩЬ способствует восстановлению и заживлению слизистой оболочки носа, поврежденной в результате воспаления, вызванного воздействием вирусов и бактерий. Поэтому РИНОСТОП ® ДВОЙНАЯ ПОМОЩЬ подходит тем, у кого насморк сопровождается болезненными ощущениями в носу, повреждением слизистой носа или образованием болезненных корочек на ней. РИНОСТОП® ДВОЙНАЯ ПОМОЩЬ воздействует через несколько минут после применения и до 10 часов.

Преимущества препарата

  • Способствует уменьшению симптомов насморка и облегчению носового дыхания: вызывая сужение кровеносных сосудов слизистой оболочки носа, уменьшение гиперемии и отека слизистой, тем самым восстанавливая проходимость носовых ходов.
  • Обеспечивает воздействие препарата через несколько минут после применения и до 10 часов. Благодаря этому способствует нормализации дыхания на протяжении всего дня.
  • Обладает обширной доказательной базой в отношении активного вещества препарата – МНН ксилометазолин, подтверждающей его благоприятный профиль безопасности1
  • Активная молекула декспантенола стимулирует регенерацию слизистой оболочки, увеличивает прочность коллагеновых волокон, нормализует клеточный метаболизм, благодаря этому декспантенол способствует восстановлению слизистой оболочки носа, поврежденной в результате интенсивного отсмаркивания, воспаления, вызванного воздействием вирусов и бактерий.
  • Действует местно: практически не всасывается, концентрации в плазме на столько малы, что их невозможно определить современными методами исследования. В результате этого минимизируется риск развития системных побочных эффектов.
  • Обладает продолжительным периодом хранения – 25 месяцев, благодаря которому препарат сохраняет свою терапевтическую активность на протяжении длительного времени и может быть использован при следующем эпизоде насморка, что экономит затраты на лечение.

Преимущества формы

  • Выпускается в компактном флаконе, который удобно взять с собой
  • Выгодный объем – 15 мл, который содержит 100 доз препарата – хватит минимум на 3 полных курса лечения насморка (при применении 3 раза в день на протяжении 5 дней).
  • Обладает равномерным распылением, благодаря чему способствует равномерному распределения лекарственного средства на слизистой оболочке носа
  • Насадка-распылитель характеризуется точностью дозирования, что позволяет обеспечить поступление лекарственного средства в точности с необходимым для лечения объемом средства, предотвращая тем самым риск передозировки.

Показания для применения

  • Острые респираторные заболевания с явлениями ринита
  • Острый аллергический ринит
  • Вазомоторный ринит
  • Синуситы
  • Средний отит (в составе комбинированной терапии для уменьшения отека слизистой носоглотки)
  • Для облегчения проведения риноскопии
  • Для восстановления нарушенного носового дыхания после хирургических вмешательств в носовой полости

Вазомоторный ринит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное обучение

Вазомоторный ринит поражает миллионы американцев и ежегодно обходится в миллиарды долларов в виде расходов на здравоохранение. Вазомоторный ринит является наиболее распространенной формой неаллергического ринита и является диагнозом исключения. Избегание триггеров в сочетании с местными назальными препаратами является основой лечения. В этом мероприятии рассматривается оценка и лечение вазомоторного ринита и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

  • Определите этиологию вазомоторного ринита.

  • Обзор оценки вазомоторного ринита.

  • Опишите доступные варианты лечения и ведения вазомоторного ринита.

  • Обобщить стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения ухода за пациентами с вазомоторным ринитом и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Неаллергический ринит (НАР) описывает синдром хронических симптомов заложенности носа и ринореи, не связанных с конкретным аллергеном. Неаллергический ринит может подразделяться на множество различных подтипов, наиболее распространенным из которых является вазомоторный ринит (ВМР). Вазомоторный ринит — это термин, часто используемый для описания симптомов ринита, связанных с неаллергическими, неинфекционными триггерами без четкой этиологии после завершения тщательного поиска диагноза.Патофизиология неаллергического ринита сложна, и многое еще предстоит выяснить. Частично это связано с дисбалансом между парасимпатическими и симпатическими входами на слизистую оболочку носа. Наиболее важным фактором в постановке правильного диагноза вазомоторного ринита является всесторонний сбор анамнеза и физикальное исследование. Наилучшим общим лечением является предотвращение известного триггера с медикаментозной терапией в качестве дополнения. Когда все другие варианты терпят неудачу, хирургическое вмешательство становится жизнеспособной терапией.

Этиология

Хотя этиология вазомоторного ринита до конца не изучена, считается, что он связан с нарушением регуляции симпатических, парасимпатических и ноцицептивных нервов, иннервирующих слизистую оболочку носа. [1] Дисбаланс среди медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов и секреции слизи из подслизистых носовых желез.[2][3] Секреция слизи регулируется главным образом парасимпатической нервной системой, тогда как симпатическая нервная система контролирует сосудистый тонус.[4] Ацетилхолин является основным парасимпатическим нейротрансмиттером, который регулирует секрецию слизи и ринорею. Норадреналин и нейропептид Y являются симпатическими нейротрансмиттерами, которые контролируют сосудистый тонус сосудов слизистой оболочки носа и модулируют секрецию, инициируемую парасимпатической системой.[5] Сенсорные нейропептиды и ноцицептивные волокна типа С тройничного нерва способствуют дегрануляции тучных клеток, а также рефлексам зуда/чихания.[1]

Эпидемиология

Ринит, будь то аллергический или неаллергический, поражает примерно 20% населения в промышленно развитых странах.[6] По оценкам, от 20 до 40 миллионов человек страдают аллергическим ринитом, который ежегодно обходится более чем в 1,9 миллиарда долларов. [1] По оценкам, от 17 до 19 миллионов американцев страдают неаллергическим ринитом.[7] Неаллергический ринит проявляется в более позднем возрасте, симптомы чаще всего развиваются у пациентов в возрасте от 30 до 60 лет.[6] Неаллергический ринит чаще поражает женщин, чем мужчин. 70% женщин в возрасте от 50 до 64 лет в течение года страдают той или иной формой неаллергического ринита.[8]

Анамнез и физикальное исследование

Клинически диагностирован вазомоторный ринит. Исчерпывающий анамнез, полное обследование головы и шеи и диагностическое тестирование исключат инфекции, аллергические и воспалительные причины.[9] Головная боль, давление в области лица, постназальное затекание, кашель и откашливание являются общими симптомами как аллергического, так и неаллергического ринита.[10] Пациентов с вазомоторным ринитом, как правило, делят на две группы в зависимости от преобладающей симптоматики: «блокаторы» с заложенностью носа и «бегуны» с ринореей. У пациентов с ринореей, как правило, наблюдается усиленный холинергический ответ. У людей с заложенностью носа, как правило, ноцицептивные нейроны с повышенной реакцией на безвредные раздражители. Вазомоторный ринит обычно круглогодичный. Однако сезонное обострение вазомоторного ринита из-за изменений барометрического давления, температуры и влажности может быть неверно истолковано как аллергический ринит.Триггеры окружающей среды, влияющие на пациентов с вазомоторным ринитом, могут включать сильные запахи, воздействие холодного воздуха, употребление алкоголя и/или острую пищу. При физикальном осмотре часто выявляют заболоченную отечную слизистую оболочку с прозрачными слизистыми выделениями. Могут присутствовать инъекция слизистой оболочки и лимфоидная гиперплазия миндалин, аденоидов и язычных миндалин. Имеются сообщения об участках побледневшей слизистой оболочки, окружающих заметные сосуды, чувствительные к химическим веществам.[11] Осмотр полости носа и носоглотки может помочь выявить первичные или вторичные причины ринита.Пример: наличие гнойного отделяемого из среднего носового хода при эндоскопии носа свидетельствовало бы об инфекционном процессе, практически исключающем вазомоторный ринит.

Оценка

Обследование при вазомоторном рините должно включать кожные пробы и/или сывороточные специфические антитела IgE. В качестве диагноза исключения вазомоторный ринит обычно имеет отрицательный кожный тест и сывороточные антитела к соответствующим аллергенам. Назальная цитология может предоставить информацию о типах клеток, составляющих слизистую оболочку, и помогает определить наличие маркеров воспаления.Соскобы из нижних носовых раковин, промывание носа или сморкание могут предоставить эпителиальные клетки для анализа. Присутствие от 5 до 25 эозинофилов в полях сильного увеличения совместимо с диагнозом неаллергического ринита с синдромом эозинофилии (NARES), разновидностью неаллергического ринита.[12] Brandt и Bernstein разработали утвержденный опросник для помощи в диагностике вазомоторного ринита с помощью ряда вопросов. Их результаты показали, что пациенты с появлением симптомов после 35 лет, отрицательным семейным анамнезом аллергии или атопии, отсутствием симптомов, связанных с пребыванием на улице или кошками, и симптомами, связанными с воздействием духов и ароматизаторов, имели 96% вероятность наличия вазомоторных расстройств. ринит.[13] Назальные провокационные тесты стали стандартизированы благодаря коммерчески доступным продуктам. Провокационное тестирование включает воздействие на пациента соответствующего аллергена, оценку клинического ответа и сбор объективных данных с помощью риноманометрии и акустической ринометрии.[14] Компьютерная томография придаточных пазух носа является диагностическим вариантом для пациентов с подозрением на заболевание носовых пазух, а магнитно-резонансная томография может помочь при подозрении на массовые поражения головы и шеи. Однако в случаях вазомоторного ринита визуализация редко выявляет патологию и не особенно полезна.

Отличить вазомоторный ринит от аллергического ринита может быть непросто. Симптоматика и результаты физического осмотра часто очень похожи. Аллергический ринит представляет собой носовое заболевание, связанное с воздействием аллергена, которое вызывает IgE-опосредованную воспалительную реакцию. Время появления симптомов позволяет отличить неаллергический ринит от аллергического ринита. Сезонные пики пыльцы, места с перхотью домашних животных и/или спорами плесени, географическое перемещение, приводящее к симптомам, могут указывать на диагноз аллергического ринита.История болезни дает важную информацию для постановки диагноза. Тестирование на аллергию является клинически полезным инструментом для выявления конкретного аллергена и лечения состояния. Тестирование на аллергию само по себе может быть неспецифическим, но в сочетании с тщательным сбором анамнеза и физикальным обследованием важно провести различие между вазомоторным ринитом и аллергическим ринитом.[15]

Подробный анамнез часто позволяет отличить инфекционный процесс от аллергического или неаллергического. Инфекционный ринит также проявляется сходной с неаллергическим ринитом симптоматикой: гноетечение из носа, постназальное затекание, давление и боль в лице, лихорадка, боль в горле и т. д.Три основных симптома инфекционного ринита включают гнойные выделения из носа, заложенность носа и давление в области лица, и они часто присутствуют в течение десяти дней или дольше. Лихорадка может присутствовать или отсутствовать в зависимости от остроты инфекции и только на 50% чувствительна и специфична. Физикальное обследование часто выявляет гной в области среднего носового хода с гиперемией, отеком или корками вдоль средней носовой раковины.

Лечение/управление

При постановке диагноза вазомоторного ринита крайне важно научить пациента избегать триггеров окружающей среды.[10] Избегание или ограничение воздействия провоцирующих факторов, таких как духи, табачный дым и чистящие средства, может значительно уменьшить симптомы. Избежать триггеров, как правило, не очень сложно. Однако, когда подстрекательские воздействия неизбежны, можно использовать лекарства.[1]

Часто применяется поэтапный фармакологический подход, при котором первоначальное вмешательство направлено на преобладающий симптом.[10] Местные назальные кортикостероиды считаются препаратами первой линии при вазомоторном рините, особенно при заложенности носа и обструктивных симптомах. Топические стероиды воздействуют на слизистую оболочку носа, что приводит к снижению хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, уменьшению высвобождения медиаторов тучными клетками и базофилами и, в конечном итоге, уменьшению отека и воспаления. Топические стероиды, как правило, хорошо переносятся, и побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами являются сухость в носу, корки и раздражение перегородки [18]. Многочисленные исследования показали эффективность топических назальных стероидов при лечении вазомоторного ринита. Комплексный анализ трех двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований показал, что флутиказон в дозах 200 или 400 мкг был значительно эффективнее плацебо.[19] Флутиказона пропионат и беклометазон в настоящее время являются единственными местными стероидными препаратами, одобренными FDA для лечения вазомоторного ринита.[1][19][20] Будесонид также показал свою эффективность и в настоящее время является единственным стероидным препаратом для местного применения с рейтингом категории B при беременности.

Антихолинергические препараты могут облегчить непрекращающуюся ринорею. Однако пероральные препараты имеют тревожные системные побочные эффекты, такие как затуманенное зрение, сухость во рту и сгущение выделений.Местные антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, являются препаратами первого выбора при ринорее. Два отдельных рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали эффективность бромида ипратропия в борьбе с ринореей. Местные антихолинергические средства действуют локально и блокируют парасимпатический вход только в железы слизистой оболочки носа [23]. Системные побочные эффекты встречаются редко. Могут возникнуть носовые кровотечения и сухость в носу.[24] Ипратропия бромид также относится к категории беременности B и может использоваться у детей в возрасте от шести лет.

Пероральные антигистаминные препараты имеют ограниченную роль при вазомоторном рините, для них не утверждена конкретная лекарственная форма. Они, как правило, приносят пользу только тем пациентам с компонентом чихания и зуда. Местные антигистаминные препараты, такие как азеластин, одобрены как для аллергического, так и для неаллергического ринита. Азеластин помогает пациентам с ринореей и заложенностью носа. Азеластин является антагонистом Н2-рецепторов. Он также ингибирует синтез лейкотриенов, кининов, цитокинов и экспрессию молекул адгезии, оказывая противовоспалительное действие, не связанное с гистамином.[25][26] Эта характеристика делает его эффективным при вазомоторном рините. Азеластин обеспечивает значительное уменьшение вазомоторной симптоматики, включая заложенность носа, ринорею и отек носа, что было продемонстрировано в двух рандомизированных контролируемых исследованиях.[27][28] Эти испытания продемонстрировали значительное улучшение всех симптомов в течение первой недели лечения. Азеластин хорошо переносится с низким уровнем прекращения курения.[27][28] Пациенты с хроническим вазомоторным ринитом, как правило, менее чувствительны к фармакологической терапии, чем пациенты с аллергическим ринитом. Комбинация интраназальных стероидов и местных антигистаминных препаратов оказалась эффективной при лечении симптоматики хронического неаллергического ринита.[29] Капсаицин для местного применения также продемонстрировал эффективность в качестве дополнительной терапии при ринорее и заложенности носа.[30] Считается, что этот механизм основан на модуляции С-волокон, связанных с ноцицептивными нейронами. Капсаицин воздействует на транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 1 (TRPV1), ионный канал, который присутствует на эпителиальных клетках, подслизистых железах и нервах слизистой оболочки носа человека и помогает регулировать выделения из носа и заложенность носа.Повторное интраназальное применение капсаицина может снизить чувствительность TRPV1, сделать его менее чувствительным к физическим и химическим ноцицептивным раздражителям. Однако ограничивающим фактором при использовании капсаицина является способность пациента переносить его раздражающее действие.[31]

Симпатомиметические препараты, особенно деконгестанты для местного применения, могут обеспечить кратковременное облегчение симптомов. Местные деконгестанты действуют главным образом за счет стимуляции альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов сосудистой сети слизистой оболочки носа. Это действие приводит к сужению сосудов, уменьшению кровотока, а в последующем уменьшению заложенности и ринореи носовой полости.На сегодняшний день ни одно исследование не определило эффективность местных деконгестантов при хроническом неаллергическом рините. Длительное использование местных деконгестантов может привести к рикошетной вазодилатации и усилению застоя. Это состояние называется медикаментозным ринитом, формой лекарственного ринита. Ограничив использование назальных деконгестантов пятью днями и не превышая рекомендуемую дозировку, можно избежать медикаментозного ринита и привыкания [32].

Ботулинический токсин также продемонстрировал потенциальную роль в лечении вазомоторного ринита благодаря его антихолинергическим эффектам.[4] Ботулинический токсин (БТ) ингибирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. Инъекции ботулотоксина в нижнюю и среднюю носовые раковины уменьшают ринорею и секрецию слизистых желез носа у пациентов с вазомоторным ринитом. Улучшение обычно кратковременно и длится примерно четыре недели.[33] BTX считается безопасным лечением без значительных побочных эффектов. Однако временное облегчение симптомов может быть нецелесообразным для большинства пациентов.[5]

Когда только медикаментозное лечение не позволяет адекватно контролировать симптомы вазомоторного ринита, могут применяться хирургические вмешательства.Операция по уменьшению нижней носовой раковины с сохранением слизистой оболочки улучшает симптомы обструкции и действует синергетически с медикаментозной терапией. За счет улучшения проходимости носовых дыхательных путей, уменьшения отека слизистой оболочки, сохранения функции носовых раковин и уменьшения симптомов обструкции носа, что также позволяет местным стероидам и гистаминам проникать дальше в носовую полость, обеспечивается большее уменьшение симптомов [1].

Терапевтическая перерезка видиева нерва является хорошо известным хирургическим методом лечения вазомоторного ринита.Этот метод направлен на нарушение вегетативной иннервации носовой полости, тем самым уменьшая выделения из носа.[1] Видиевый нерв образуется в результате слияния большого поверхностного каменистого и глубокого каменистого нервов. Глубокая каменистая оболочка содержит симпатические волокна. Большой поверхностный каменистый нерв содержит преганглионарные парасимпатические секретомоторные волокна для слезных, небных и слизистых желез носа, а также нервы, отвечающие за вазодилатацию сосудов слизистой оболочки носа.[35] Первая видианная нейрэктомия была описана Голдингом-Вудом в 1961 году с использованием трансантрального доступа и сопровождалась значительными осложнениями из-за онемения лица, послеоперационного кровотечения и глазных травм.[36][37] С появлением эндоскопических методов улучшенная визуализация крылонебной ямки уменьшила количество осложнений, связанных с нейрэктомией. Сообщалось, что показатели успешного контроля ринита и удовлетворенности пациентов после эндоскопической нейрэктомии видиана достигают 91%. [38] Систематический обзор, проведенный Marshak et al.сообщили, что все опубликованные серии случаев, связанных с видиевой нейрэктомией, уменьшили ринорею и заложенность носа. [35] Наиболее заметное осложнение, связанное с нейрэктомией, включает послеоперационную сухость глаз из-за уменьшения слезотечения с зарегистрированной совокупной частотой 48%, дизестезию и нагрубание слизистой оболочки в положении лежа. Большинство симптомов были временными, сухость глаз проходила через 1–6 месяцев.[1][35]

Лечение неаллергического ринита у беременных и у детей сопряжено с определенными трудностями.В первую очередь лечение должно быть сосредоточено на консервативной терапии. Промывание носа физиологическим раствором практически не несет риска и может быть полезным. Если необходимы лекарства, существует несколько вариантов. Дифенгидрамин может быть вариантом при необходимости, хотя и с осторожностью у детей младше двух лет и в первом триместре беременности. Ипратропия бромид имеет рейтинг категории B и безопасен для детей в возрасте от шести лет. Как обсуждалось выше, будесонид является единственным назальным стероидом для местного применения с рейтингом категории B. Флутиказон безопасен для пациентов в возрасте от четырех лет.Местные деконгестанты можно использовать в ограниченном количестве у детей в возрасте от 6 лет. Оксиметазолин является противоотечным средством выбора как у беременных, так и у детей.

Дифференциальный диагноз

Существуют первичные и вторичные причины неаллергического ринита. Основные причины включают восемь подтипов: лекарственный ринит; вкусовой ринит; гормональный ринит; неаллергический ринит с синдромом эозинофилии; старческий ринит; атрофический ринит; истечение спинномозговой жидкости; и идиопатический неаллергический ринит.[9] Вторичные причины включают гранулематоз с полиангиитом; Синдром Чарга-Стросса, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, аутоиммунный ринит, гипотиреоз, беременность, акромегалия, метаболические синдромы, муковисцидоз, синдром Картагенера, саркоидоз, иммунодефицит, амилоидоз, ларингофарингеальный рефлюкс и синдром хронической усталости.

Лекарственный ринит часто подразделяют на три категории: нейрогенный, воспалительный и идиопатический.Многие лекарства указывают ринит как побочный эффект. Наиболее заметными нарушителями являются антигипертензивные препараты, лекарства от эректильной дисфункции и некоторые психиатрические препараты. Злоупотребление местными деконгестантами приводит к медикаментозному риниту по другому механизму. Системные антигипертензивные препараты вызывают ринит посредством нейрогенных механизмов. Они индуцируют парасимпатическое доминирование слизистой оболочки носа, ингибируя высвобождение норадреналина, что приводит к заложенности носа и ринорее.

Ринит, вызванный гормонами, связан с заложенностью носа, вторичной по отношению к повышенному уровню эстрогена и прогестерона.До 65% женщин сообщают о заложенности носа в какой-либо период беременности.[43] Механизм все еще исследуется. Похоже, что циклический гормональный фон или медленное повышение уровня в плазме могут повлиять на слизистую оболочку носа. Снижение уровня эстрогена и прогестерона после родов коррелирует с быстрым исчезновением послеродовых симптомов ринита.[44]

Профессиональный ринит (ОР) представляет собой раздражение и воспаление носа, возникающее в результате воздействия вредных факторов на рабочем месте. Причины ринита на рабочем месте могут быть аллергическими, раздражающими или их сочетанием.Причины профессионального ринита часто подразделяются на соединения с высокой молекулярной массой, такие как белки растительного или животного происхождения, и соединения с низкой молекулярной массой, которые часто связаны с гаптенами. Некоторые профессии относятся к группе повышенного риска: пекари, животноводы, промышленные рабочие, ветеринары и т. д.[45] Диагноз ОР требует документирования как ринита, так и причинно-следственной связи, связанной с воздействием на рабочем месте. IgE-специфические антитела часто обнаруживаются при воздействии соединений с высокой молекулярной массой, но менее чувствительны к соединениям с низкой молекулярной массой. Воспроизведение назальных симптомов при назальной провокационной пробе остается стандартом лечения при диагностике профессионального ринита.[46]

Прогноз

Неаллергический ринит — стойкое состояние, которое обычно присутствует на протяжении всей жизни. В одном исследовании, проведенном Рондоном и его коллегами [47], было повторно обследовано 180 пациентов с неаллергическим ринитом через 3–7 лет после первоначального диагноза. У 52% пациентов наблюдалось ухудшение заболевания, с 12% увеличением стойкости и 9% усилением тяжести назальных симптомов.Кроме того, у пациентов с неаллергическим ринитом развивались новые сопутствующие заболевания, наиболее частым из которых была астма. Также увеличилось развитие хронического синусита.[48]

Осложнения

Симптомы хронического вазомоторного ринита часто мешают работе и посещению школы из-за потери продуктивности и частых посещений врача. Хронический неаллергический ринит ложится тяжелым физическим и экономическим бременем на больных. При опросе больных ринитом 25% высказались за ограничение выбора профессии или места жительства для уменьшения симптомов ринита.[49] Кроме того, медикаментозное лечение симптомов может вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как сухость в носу, учащенное сердцебиение, носовое кровотечение и сонливость. Эти побочные эффекты усугубляют негативное влияние неаллергического ринита на пациентов.[50] Хронический неаллергический ринит часто связан с другими состояниями, такими как головные боли, дисфункция евстахиевой трубы, полипы в носу, обструктивное апноэ во сне и хронический кашель. Эти симптомы могут значительно усложнить лечение и ухудшить качество жизни.[41]

Сдерживание и обучение пациентов

Обучение пациентов имеет решающее значение для лечения вазомоторного ринита.Пациентам с известными экологическими, неиммунологическими и раздражающими триггерами следует напомнить избегать контакта с этими возбудителями. Избегание раздражающих раздражителей является основой лечения. Избегающих мер и медикаментозной терапии часто бывает достаточно, чтобы уменьшить большинство симптомов и заболеваний слизистых оболочек, связанных с неаллергическим ринитом. Если стимулы неизбежны, информирование пациента о предварительном лечении местными назальными стероидами или гистаминами может ограничить симптомы.

Улучшение результатов работы бригады здравоохранения

Вазомоторный ринит — это диагноз исключения после тщательного изучения анамнеза пациента.Вазомоторный ринит является наиболее часто диагностируемым неаллергическим ринитом не из-за высокой распространенности, а часто из-за того, что медицинские работники прибегают к диагностике без проведения обширного обследования. Аллергический ринит и неаллергический ринит имеют очень сходную симптоматику, такую ​​как заложенность носа, ринорея, напряжение лица и головная боль. Их часто дифференцируют по тому, положительна ли оценка ответа иммуноглобулина Е (IgE). Однако не все пациенты с аллергическим ринитом страдают IgE-воспалительным процессом. Кожные и сывороточные аллергопробы часто неадекватны для описания местного аллергического ринита.

Клиницисты почти всегда участвуют в лечении пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Будь то аллерголог, отоларинголог и/или основной клиницист, ринит очень распространен среди большинства медицинских работников, сталкивающихся с этим заболеванием в своей практике. Когда диагноз становится более сложным, может потребоваться консультация ринолога или специалиста. Как и во всех аспектах здравоохранения, межпрофессиональная координация имеет решающее значение для эффективного лечения пациентов с неаллергическим и аллергическим ринитом.Лаборанты собирают образцы сыворотки для тестирования на IgE и анализируют результаты. Специалисты по аллергии проводят соответствующие кожные тесты на аллергены и интерпретируют результаты. Медсестры являются жизненно важными членами межпрофессиональной группы, поскольку они следят за жизненно важными показателями пациента, пересматривают лекарства пациентов, оценивают терапевтическую эффективность и тяжесть симптомов сортировки. Фармацевты обеспечивают правильное дозирование интраназальных стероидов и гистаминов и другое медикаментозное лечение ринита, проверяя взаимодействие между лекарствами.Фармацевты также могут обсудить альтернативные препараты с лечащим врачом в случае неадекватного терапевтического ответа или нежелательных явлений. Рентгенологи также играют жизненно важную роль в анализе носовых анатомических обструкций при визуализации. Как и при любом заболевании, подход межпрофессиональной команды к диагностике и лечению обеспечивает наилучший потенциал для положительных результатов для пациента. [Уровень 5]

Пациенты с отрицательными оценками системной аллергии и отрицательными результатами визуализации часто относятся к подтипу неаллергического ринита, но имеют клиническую картину, соответствующую местному аллергическому риниту.Недавно было проведено поперечное исследование для оценки клинических характеристик пациентов с неаллергическим ринитом. Пожилые пациенты, которые отрицали астму в анамнезе и не имели триггера ингаляционной аллергии, с большей вероятностью имели истинный неаллергический ринит. Триггеры окружающей среды не считались отличительной чертой местного аллергического ринита и неаллергического ринита. Результаты этого исследования могут помочь в дифференциации между действительно неаллергической этиологией и ложноотрицательными тестами на системную аллергию.[Уровень 4][51]

Ссылки

1.
Yan CH, Hwang PH. Хирургическое лечение неаллергического ринита. Отоларингол Clin North Am. 2018 окт; 51 (5): 945-955. [PubMed: 29937065]
2.
Бернштейн Дж.А. Неаллергический ринит: возможности лечения. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2013 авг; 13 (4): 410-6. [PubMed: 23756873]
3.
Джо С.А. Неаллергический ринит. Пластмасса для лица Surg Clin North Am. 2012 фев; 20 (1): 21-30. [PubMed: 22099614]
4.
Шаари К.М., Сандерс И., Ву Б.Л., Биллер Х.Ф. Ринорея уменьшается у собак после назального применения ботулинического токсина. Отоларингол Head Neck Surg. 1995 г., апрель; 112(4):566-71. [PubMed: 7700663]
5.
Ozcan C, Ismi O. Ботулинический токсин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):58. [PubMed: 27461136]
6.
Settipane RA, Charnock DR. Эпидемиология ринита: аллергический и неаллергический. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:23-34. [PubMed: 17153005]
7.
Settipane RA, Lieberman P. Новые данные о неаллергическом рините. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 г., май; 86(5):494-507; викторина 507-8. [PubMed: 11379801]
8.
Lund VJ, Preziosi P, Hercberg S, Hamoir M, Dubreuil C, Pessey JJ, Stoll D, Zanaret M, Gehanno P. Годовая заболеваемость ринитом, носовым кровотечением и другими назальными симптомами у зрелых женщин. Ринология. 2006 март; 44(1):26-31. [PubMed: 16550946]
9.
Калинер М.А. Классификация синдромов неаллергического ринита с акцентом на вазомоторный ринит, который в дальнейшем предлагается называть неаллергической ринопатией.World Allergy Organ J. 2009 Jun 15;2(6):98-101. [Бесплатная статья PMC: PMC3650985] [PubMed: 24229372]
10.
Паттанаик Д., Либерман П. Вазомоторный ринит. Curr Allergy Asthma Rep. 2010 Mar; 10(2):84-91. [PubMed: 20425499]
11.
Meggs WJ, Cleveland CH. Риноларингоскопическое обследование больных с синдромом множественной химической чувствительности. Арка здоровья окружающей среды. 1993 янв-февраль;48(1):14-8. [PubMed: 8452394]
12.
Грейнер А.Н., Мельцер Е.О.Фармакологическое обоснование лечения аллергического и неаллергического ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 985-98. [PubMed: 17088121]
13.
Брандт Д., Бернштейн Дж.А. Анкетная оценка и выявление факторов риска неаллергического вазомоторного ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2006 г., апрель; 96 (4): 526-32. [PubMed: 16680922]
14.
Gosepath J, Amedee RG, Mann WJ. Назальные провокационные тесты как международный стандарт оценки аллергического и неаллергического ринита.Ларингоскоп. 2005 март; 115 (3): 512-6. [PubMed: 15744168]
15.
Буске Дж., Халтаев Н., Круз А.А., Денбург Дж., Фоккенс В.Дж., Тогиас А., Зубербир Т., Баэна-Каньяни К.Э., Каноника Г.В., ван Вил С., Агаче И., Айт-Халед Н., Бахерт С., Блейсс М.С., Бонини С., Буле Л.П., Буске П.Дж., Камаргос П., Карлсен К.Х., Чен И., Кустович А., Даль Р., Демоли П., Дуаги Х., Дарем С.Р., ван Вейк Р.Г., Калайси О., Калинер М.А. , Ким Й.Ю., Ковальски М.Л., Куна П., Ле Л.Т., Лемьер С., Ли Дж., Локки Р.Ф., Мавале-Мануэль С., Мельцер Э.О., Мохаммад Й., Муллол Дж., Наклерио Р., О’Хехир Р.Е., Охта К., Уэдраого С., Палконен С., Пападопулос Н., Пассалакуа Г., Паванкар Р., Попов Т.А., Рабе К.Ф., Росадо-Пинто Дж., Скэддинг Г.К., Саймонс Ф.Е., Тоскала Э., Валовирта Э., ван Каувенберге П., Ван Д.Ю., Викман М., Зевок Б.П., Йорджиоглу А. , Юсуф О.М., Зар Х., Аннеси-Месано И., Бейтман Э.Д., Бен Хедер А., Боакье Д.А., Бушар Дж., Берни П., Буссе В.В., Чан-Юнг М., Шаванн Н.Х., Чучалин А., Долен В.К., Эмузит Р., Граус Л. , Гумберт М., Джексон С., Джонстон С.Л., Кит П.К., Кемп Дж.П., Клоссек Дж.М., Ларенас-Линнеманн Д., Липв Орт Б., Мало Д.Л., Маршалл Г.Д., Наспиц К., Некам К., Ниггеманн Б., Низанковска-Могилницка Э., Окамото Ю., Орру М.П., ​​Поттер П., Прайс Д., Столофф С.В., Ванденплас О., Вьеги Г., Уильямс Д., Всемирная организация здоровья. ГА(2)ЛЕН. АллерГен. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве со Всемирной организацией здравоохранения, GA(2)LEN и AllerGen). Аллергия. 2008 Апрель;63 Приложение 86:8-160. [PubMed: 18331513]
16.
Розенфельд РМ. КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА. Острый синусит у взрослых. N Engl J Med. 2016 Сентябрь 08;375(10):962-70. [PubMed: 27602668]
17.
Пипкорн Ю., Прауд Д., Лихтенштейн Л.М., Кагей-Соботка А., Норман П.С., Наклерио Р.М.Ингибирование высвобождения медиатора при аллергическом рините путем предварительной обработки местными глюкокортикостероидами. N Engl J Med. 1987 11 июня; 316 (24): 1506-10. [PubMed: 2438553]
18.
Червин А., Андерссон М. Интраназальные стероиды и перфорация перегородки — пропущенное осложнение? Описание хода событий и обсуждение причин. Ринология. 1998 г., сен; 36 (3): 128–32. [PubMed: 9830677]
19.
Webb DR, Meltzer EO, ​​Finn AF, Rickard KA, Pepsin PJ, Westlund R, Cook CK.Интраназальный флутиказона пропионат эффективен при круглогодичном неаллергическом рините с эозинофилией или без нее. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2002 г., апрель; 88 (4): 385–90. [PubMed: 11995670]
20.
Synnerstad B, Lindqvist N. Клиническое сравнение интраназального будесонида с беклометазона дипропионата при круглогодичном неаллергическом рините: 12-месячное исследование. Бр Дж. Клин Практ. 1996 г., октябрь-ноябрь; 50 (7): 363-6. [PubMed:
07]
21.
Creticos P, Fireman P, Settipane G, Bernstein D, Casale T, Schwartz H.Интраназальный водный спрей будесонида (Rhinocort Aqua) для лечения сезонного аллергического ринита. Исследовательская группа Rhinocort Aqua. Аллергия Астма Proc. 1998 сен-октябрь; 19(5):285-94. [PubMed: 9801742]
22.
Wight RG, Jones AS, Beckingham E, Andersson B, Ek L. Двойное слепое сравнение интраназального будесонида 400 мкг и 800 мкг при круглогодичном рините. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1992 авг; 17 (4): 354-8. [PubMed: 1526057]
23.
Гроссман Дж., Банов С., Боггс П., Бронски Э.А., Докхорн Р.Дж., Дрюс Х., Финдли С.Р., Георгитис Дж.В., Хэмпел ФК, Кайзер Х.Использование назального спрея ипратропия бромида при хроническом лечении неаллергического круглогодичного ринита, отдельно и в сочетании с другими лекарствами от круглогодичного ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1123-7. [PubMed: 7538520]
24.
Бронски Э.А., Дрюс Х., Финдли С.Р., Хэмпел Ф.К., Кайзер Х., Ратнер П., Валентайн М.Д., Вуд CC. Клинические испытания назального спрея ипратропия бромида у пациентов с круглогодичным неаллергическим ринитом. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1117-22.[PubMed: 7751528]
25.
Lieberman PL, Settipane RA. Назальный спрей азеластин: обзор фармакологии и клинической эффективности при аллергическом и неаллергическом рините. Аллергия Астма Proc. 2003 март-апрель;24(2):95-105. [PubMed: 12776442]
26.
Либерман П. Интраназальные антигистаминные препараты при аллергическом рините: механизм действия. Аллергия Астма Proc. 2009 г., июль-август;30(4):345-8. [PubMed: 19772756]
27.
Банов CH, Либерман П., Группы по изучению вазомоторного ринита.Эффективность назального спрея азеластина при лечении вазомоторного (круглогодичного неаллергического) ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 Январь; 86 (1): 28-35. [PubMed: 11206234]
28.
Либерман П., Калинер М.А., Уилер В.Дж. Открытая оценка назального спрея азеластина у пациентов с сезонным аллергическим ринитом и неаллергическим вазомоторным ринитом. Curr Med Res Opin. 2005 апр; 21 (4): 611-8. [PubMed: 15899111]
29.
Luo X, Ma R, Wu X, Xian D, Li J, Mou Z, Li H. Азеластин повышает клиническую эффективность глюкокортикоидов, модулируя экспрессию MKP-1 при аллергическом рините.Eur Arch Оториноларингол. 2015 май; 272(5):1165-73. [PubMed: 25060977]
30.
Fokkens W, Hellings P, Segboer C. Капсаицин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):60. [Бесплатная статья PMC: PMC4971034] [PubMed: 27485456]
31.
Геворкян А., Сегбур С., Гориссен Р., ван Друнен С.М., Фоккенс В. Капсаицин при неаллергическом рините. Cochrane Database Syst Rev. 2015 14 июля; (7): CD010591. [PubMed: 26171907]
32.
Lockey RF. Медикаментозный ринит и заложенность носа.J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 1017-8. [PubMed: 17088123]
33.
Браун Т., Гюрков Р., Крамер М.Ф., Краузе Э. Перегородочная инъекция ботулинического нейротоксина А при идиопатическом рините: экспериментальное исследование. Am J Отоларингол. 2012 янв-февраль;33(1):64-7. [PubMed: 21419514]
34.
Пассали Д., Пассали Ф.М., Дамиани В., Пассали Г.К., Беллусси Л. Лечение гипертрофии нижних носовых раковин: рандомизированное клиническое исследование. Энн Отол Ринол Ларингол. 2003 г., август; 112 (8): 683-8. [PubMed: 12940665]
35.
Маршак Т., Юн В.К., Хазут С., Сакс Р., Харви Р.Дж. Систематический обзор доказательной базы видиевой нейрэктомии при лечении ринита. Ж Ларынгол Отол. 2016 июль; 130 Дополнение 4: S7-S28. [PubMed: 27488341]
36.
GOLDING-WOOD PH. Наблюдения за каменистой и видиевой неврэктомией при хроническом вазомоторном рините. Ж Ларынгол Отол. 1961 март; 75: 232-47. [PubMed: 13706533]
37.
Halderman A, Sindwani R. Хирургическое лечение вазомоторного ринита: систематический обзор.Am J Rhinol Аллергия. 2015 март-апрель;29(2):128-34. [PubMed: 25785754]
38.
Ma Y, Tan G, Zhao Z, Li W, Huang L, Liu G. Терапевтическая эффективность эндоскопической видиевой нейрэктомии для лечения вазомоторного ринита. Акта Отоларингол. 2014 март; 134(3):260-7. [PubMed: 24433056]
39.
Ellegård EK, Karlsson NG, Ellegård LH. Ринит при менструальном цикле, беременность и некоторые эндокринные нарушения. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:305-21. [PubMed: 17153022]
40.
Бергер В.Е., Шонфельд Дж.Е. Неаллергический ринит у детей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007 May;7(2):112-6. [PubMed: 17437681]
41.
Greiwe J, Bernstein JA. Неаллергический ринит: диагностика. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):289-303. [PubMed: 27083103]
42.
Fokkens WJ. Мысли о патофизиологии неаллергического ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 May; 2(3):203-9. [Бесплатная статья PMC: PMC7089100] [PubMed: 111]
43.
Эллегард Э.К. Ринит беременных. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2006 Feb;26(1):119-35, vii. [PubMed: 16443147]
44.
Philpott CM, Robinson AM, Murty GE. Назальная патофизиология и ее связь с гормонами женских яичников. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 авг; 37 (4): 540-6. [PubMed: 190]
45.
Hytönen M, Kanerva L, Malmberg H, Martikainen R, Mutanen P, Toikkanen J. Риск профессионального ринита. Int Arch Occup Environ Health.1997;69(6):487-90. [PubMed: 37]
46.
Pałczyński C, Walusiak J, Krakowiak A, Szymczak W, Wittczak T, Ruta U, Górski P, Szymczak W. Исследование промывной жидкости носа в диагностике профессиональной аллергии на хлорамин. Int J Occup Med Environ Health. 2003;16(3):231-40. [PubMed: 14587536]
47.
Rondón C, Doña I, Torres MJ, Campo P, Blanca M. Эволюция пациентов с неаллергическим ринитом поддерживает переход к аллергическому риниту. J Аллергия Клин Иммунол.2009 май; 123(5):1098-102. [PubMed: 19361848]
48.
Lieberman PL, Smith P. Неаллергический ринит: лечение. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):305-19. [PubMed: 27083104]
49.
Райден О., Андерссон Б., Андерссон М. Восприятие болезни и социальное поведение при стойком рините: сравнение пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Аллергия. 2004 г., апрель; 59 (4): 461-4. [PubMed: 15005772]
50.
Левенсон Т., Гринбергер П.А.Патофизиология и терапия аллергического и неаллергического ринита: обновленный обзор. Аллергия Астма Proc. 1997 г., июль-август; 18(4):213-20. [PubMed: 82]
51.
Hamizan AW, Azer M, Alvarado R, Earls P, Barham HP, Tattersall J, Rimmer J, Kalish L, Sewell WA, Harvey R. Отличительные клинические особенности пациентов с неаллергическим ринитом. Am J Rhinol Аллергия. 2019 сен;33(5):524-530. [PubMed: 31106562]

Вазомоторный ринит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Continuing Education Activity

Вазомоторный ринит поражает миллионы американцев и ежегодно обходится в миллиарды долларов в виде расходов на здравоохранение.Вазомоторный ринит является наиболее распространенной формой неаллергического ринита и является диагнозом исключения. Избегание триггеров в сочетании с местными назальными препаратами является основой лечения. В этом мероприятии рассматривается оценка и лечение вазомоторного ринита и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

  • Определите этиологию вазомоторного ринита.

  • Обзор оценки вазомоторного ринита.

  • Опишите доступные варианты лечения и ведения вазомоторного ринита.

  • Обобщить стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения ухода за пациентами с вазомоторным ринитом и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Неаллергический ринит (НАР) описывает синдром хронических симптомов заложенности носа и ринореи, не связанных с конкретным аллергеном.Неаллергический ринит может подразделяться на множество различных подтипов, наиболее распространенным из которых является вазомоторный ринит (ВМР). Вазомоторный ринит — это термин, часто используемый для описания симптомов ринита, связанных с неаллергическими, неинфекционными триггерами без четкой этиологии после завершения тщательного поиска диагноза. Патофизиология неаллергического ринита сложна, и многое еще предстоит выяснить. Это частично связано с дисбалансом между парасимпатическими и симпатическими входами на слизистой оболочке носа.[1] Наиболее важным фактором в постановке правильного диагноза вазомоторного ринита является всесторонний сбор анамнеза и физикальное исследование. Наилучшим общим лечением является предотвращение известного триггера с медикаментозной терапией в качестве дополнения. Когда все другие варианты терпят неудачу, хирургическое вмешательство становится жизнеспособной терапией.

Этиология

Хотя этиология вазомоторного ринита до конца не изучена, считается, что он связан с нарушением регуляции симпатических, парасимпатических и ноцицептивных нервов, иннервирующих слизистую оболочку носа.[1] Дисбаланс среди медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов и секреции слизи из подслизистых носовых желез.[2][3] Секреция слизи регулируется главным образом парасимпатической нервной системой, тогда как симпатическая нервная система контролирует сосудистый тонус.[4] Ацетилхолин является основным парасимпатическим нейротрансмиттером, который регулирует секрецию слизи и ринорею. Норадреналин и нейропептид Y являются симпатическими нейротрансмиттерами, которые контролируют сосудистый тонус сосудов слизистой оболочки носа и модулируют секрецию, инициируемую парасимпатической системой.[5] Сенсорные нейропептиды и ноцицептивные волокна типа С тройничного нерва способствуют дегрануляции тучных клеток, а также рефлексам зуда/чихания.[1]

Эпидемиология

Ринит, будь то аллергический или неаллергический, поражает примерно 20% населения в промышленно развитых странах.[6] По оценкам, от 20 до 40 миллионов человек страдают аллергическим ринитом, который ежегодно обходится более чем в 1,9 миллиарда долларов.[1] По оценкам, от 17 до 19 миллионов американцев страдают неаллергическим ринитом.[7] Неаллергический ринит проявляется в более позднем возрасте, симптомы чаще всего развиваются у пациентов в возрасте от 30 до 60 лет.[6] Неаллергический ринит чаще поражает женщин, чем мужчин. 70% женщин в возрасте от 50 до 64 лет в течение года страдают той или иной формой неаллергического ринита.[8]

Анамнез и физикальное исследование

Клинически диагностирован вазомоторный ринит. Исчерпывающий анамнез, полное обследование головы и шеи и диагностическое тестирование исключат инфекции, аллергические и воспалительные причины.[9] Головная боль, давление в области лица, постназальное затекание, кашель и откашливание являются общими симптомами как аллергического, так и неаллергического ринита.[10] Пациентов с вазомоторным ринитом, как правило, делят на две группы в зависимости от преобладающей симптоматики: «блокаторы» с заложенностью носа и «бегуны» с ринореей. У пациентов с ринореей, как правило, наблюдается усиленный холинергический ответ. У людей с заложенностью носа, как правило, ноцицептивные нейроны с повышенной реакцией на безвредные раздражители. Вазомоторный ринит обычно круглогодичный. Однако сезонное обострение вазомоторного ринита из-за изменений барометрического давления, температуры и влажности может быть неверно истолковано как аллергический ринит.Триггеры окружающей среды, влияющие на пациентов с вазомоторным ринитом, могут включать сильные запахи, воздействие холодного воздуха, употребление алкоголя и/или острую пищу. При физикальном осмотре часто выявляют заболоченную отечную слизистую оболочку с прозрачными слизистыми выделениями. Могут присутствовать инъекция слизистой оболочки и лимфоидная гиперплазия миндалин, аденоидов и язычных миндалин. Имеются сообщения об участках побледневшей слизистой оболочки, окружающих заметные сосуды, чувствительные к химическим веществам.[11] Осмотр полости носа и носоглотки может помочь выявить первичные или вторичные причины ринита.Пример: наличие гнойного отделяемого из среднего носового хода при эндоскопии носа свидетельствовало бы об инфекционном процессе, практически исключающем вазомоторный ринит.

Оценка

Обследование при вазомоторном рините должно включать кожные пробы и/или сывороточные специфические антитела IgE. В качестве диагноза исключения вазомоторный ринит обычно имеет отрицательный кожный тест и сывороточные антитела к соответствующим аллергенам. Назальная цитология может предоставить информацию о типах клеток, составляющих слизистую оболочку, и помогает определить наличие маркеров воспаления.Соскобы из нижних носовых раковин, промывание носа или сморкание могут предоставить эпителиальные клетки для анализа. Присутствие от 5 до 25 эозинофилов в полях сильного увеличения совместимо с диагнозом неаллергического ринита с синдромом эозинофилии (NARES), разновидностью неаллергического ринита.[12] Brandt и Bernstein разработали утвержденный опросник для помощи в диагностике вазомоторного ринита с помощью ряда вопросов. Их результаты показали, что пациенты с появлением симптомов после 35 лет, отрицательным семейным анамнезом аллергии или атопии, отсутствием симптомов, связанных с пребыванием на улице или кошками, и симптомами, связанными с воздействием духов и ароматизаторов, имели 96% вероятность наличия вазомоторных расстройств. ринит.[13] Назальные провокационные тесты стали стандартизированы благодаря коммерчески доступным продуктам. Провокационное тестирование включает воздействие на пациента соответствующего аллергена, оценку клинического ответа и сбор объективных данных с помощью риноманометрии и акустической ринометрии.[14] Компьютерная томография придаточных пазух носа является диагностическим вариантом для пациентов с подозрением на заболевание носовых пазух, а магнитно-резонансная томография может помочь при подозрении на массовые поражения головы и шеи. Однако в случаях вазомоторного ринита визуализация редко выявляет патологию и не особенно полезна.

Отличить вазомоторный ринит от аллергического ринита может быть непросто. Симптоматика и результаты физического осмотра часто очень похожи. Аллергический ринит представляет собой носовое заболевание, связанное с воздействием аллергена, которое вызывает IgE-опосредованную воспалительную реакцию. Время появления симптомов позволяет отличить неаллергический ринит от аллергического ринита. Сезонные пики пыльцы, места с перхотью домашних животных и/или спорами плесени, географическое перемещение, приводящее к симптомам, могут указывать на диагноз аллергического ринита.История болезни дает важную информацию для постановки диагноза. Тестирование на аллергию является клинически полезным инструментом для выявления конкретного аллергена и лечения состояния. Тестирование на аллергию само по себе может быть неспецифическим, но в сочетании с тщательным сбором анамнеза и физикальным обследованием важно провести различие между вазомоторным ринитом и аллергическим ринитом.[15]

Подробный анамнез часто позволяет отличить инфекционный процесс от аллергического или неаллергического. Инфекционный ринит также проявляется сходной с неаллергическим ринитом симптоматикой: гноетечение из носа, постназальное затекание, давление и боль в лице, лихорадка, боль в горле и т. д.Три основных симптома инфекционного ринита включают гнойные выделения из носа, заложенность носа и давление в области лица, и они часто присутствуют в течение десяти дней или дольше. Лихорадка может присутствовать или отсутствовать в зависимости от остроты инфекции и только на 50% чувствительна и специфична. Физикальное обследование часто выявляет гной в области среднего носового хода с гиперемией, отеком или корками вдоль средней носовой раковины.

Лечение/управление

При постановке диагноза вазомоторного ринита крайне важно научить пациента избегать триггеров окружающей среды.[10] Избегание или ограничение воздействия провоцирующих факторов, таких как духи, табачный дым и чистящие средства, может значительно уменьшить симптомы. Избежать триггеров, как правило, не очень сложно. Однако, когда подстрекательские воздействия неизбежны, можно использовать лекарства.[1]

Часто применяется поэтапный фармакологический подход, при котором первоначальное вмешательство направлено на преобладающий симптом.[10] Местные назальные кортикостероиды считаются препаратами первой линии при вазомоторном рините, особенно при заложенности носа и обструктивных симптомах.Топические стероиды воздействуют на слизистую оболочку носа, что приводит к снижению хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, уменьшению высвобождения медиаторов тучными клетками и базофилами и, в конечном итоге, уменьшению отека и воспаления. Топические стероиды, как правило, хорошо переносятся, и побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами являются сухость в носу, корки и раздражение перегородки [18]. Многочисленные исследования показали эффективность топических назальных стероидов при лечении вазомоторного ринита. Комплексный анализ трех двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований показал, что флутиказон в дозах 200 или 400 мкг был значительно эффективнее плацебо.[19] Флутиказона пропионат и беклометазон в настоящее время являются единственными местными стероидными препаратами, одобренными FDA для лечения вазомоторного ринита.[1][19][20] Будесонид также показал свою эффективность и в настоящее время является единственным стероидным препаратом для местного применения с рейтингом категории B при беременности.

Антихолинергические препараты могут облегчить непрекращающуюся ринорею. Однако пероральные препараты имеют тревожные системные побочные эффекты, такие как затуманенное зрение, сухость во рту и сгущение выделений.Местные антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, являются препаратами первого выбора при ринорее. Два отдельных рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали эффективность бромида ипратропия в борьбе с ринореей. Местные антихолинергические средства действуют локально и блокируют парасимпатический вход только в железы слизистой оболочки носа [23]. Системные побочные эффекты встречаются редко. Могут возникнуть носовые кровотечения и сухость в носу.[24] Ипратропия бромид также относится к категории беременности B и может использоваться у детей в возрасте от шести лет.

Пероральные антигистаминные препараты имеют ограниченную роль при вазомоторном рините, для них не утверждена конкретная лекарственная форма. Они, как правило, приносят пользу только тем пациентам с компонентом чихания и зуда. Местные антигистаминные препараты, такие как азеластин, одобрены как для аллергического, так и для неаллергического ринита. Азеластин помогает пациентам с ринореей и заложенностью носа. Азеластин является антагонистом Н2-рецепторов. Он также ингибирует синтез лейкотриенов, кининов, цитокинов и экспрессию молекул адгезии, оказывая противовоспалительное действие, не связанное с гистамином.[25][26] Эта характеристика делает его эффективным при вазомоторном рините. Азеластин обеспечивает значительное уменьшение вазомоторной симптоматики, включая заложенность носа, ринорею и отек носа, что было продемонстрировано в двух рандомизированных контролируемых исследованиях.[27][28] Эти испытания продемонстрировали значительное улучшение всех симптомов в течение первой недели лечения. Азеластин хорошо переносится с низким уровнем прекращения курения.[27][28] Пациенты с хроническим вазомоторным ринитом, как правило, менее чувствительны к фармакологической терапии, чем пациенты с аллергическим ринитом.Комбинация интраназальных стероидов и местных антигистаминных препаратов оказалась эффективной при лечении симптоматики хронического неаллергического ринита.[29] Капсаицин для местного применения также продемонстрировал эффективность в качестве дополнительной терапии при ринорее и заложенности носа.[30] Считается, что этот механизм основан на модуляции С-волокон, связанных с ноцицептивными нейронами. Капсаицин воздействует на транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 1 (TRPV1), ионный канал, который присутствует на эпителиальных клетках, подслизистых железах и нервах слизистой оболочки носа человека и помогает регулировать выделения из носа и заложенность носа.Повторное интраназальное применение капсаицина может снизить чувствительность TRPV1, сделать его менее чувствительным к физическим и химическим ноцицептивным раздражителям. Однако ограничивающим фактором при использовании капсаицина является способность пациента переносить его раздражающее действие.[31]

Симпатомиметические препараты, особенно деконгестанты для местного применения, могут обеспечить кратковременное облегчение симптомов. Местные деконгестанты действуют главным образом за счет стимуляции альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов сосудистой сети слизистой оболочки носа. Это действие приводит к сужению сосудов, уменьшению кровотока, а в последующем уменьшению заложенности и ринореи носовой полости.На сегодняшний день ни одно исследование не определило эффективность местных деконгестантов при хроническом неаллергическом рините. Длительное использование местных деконгестантов может привести к рикошетной вазодилатации и усилению застоя. Это состояние называется медикаментозным ринитом, формой лекарственного ринита. Ограничив использование назальных деконгестантов пятью днями и не превышая рекомендуемую дозировку, можно избежать медикаментозного ринита и привыкания [32].

Ботулинический токсин также продемонстрировал потенциальную роль в лечении вазомоторного ринита благодаря его антихолинергическим эффектам.[4] Ботулинический токсин (БТ) ингибирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. Инъекции ботулотоксина в нижнюю и среднюю носовые раковины уменьшают ринорею и секрецию слизистых желез носа у пациентов с вазомоторным ринитом. Улучшение обычно кратковременно и длится примерно четыре недели.[33] BTX считается безопасным лечением без значительных побочных эффектов. Однако временное облегчение симптомов может быть нецелесообразным для большинства пациентов.[5]

Когда только медикаментозное лечение не позволяет адекватно контролировать симптомы вазомоторного ринита, могут применяться хирургические вмешательства.Операция по уменьшению нижней носовой раковины с сохранением слизистой оболочки улучшает симптомы обструкции и действует синергетически с медикаментозной терапией. За счет улучшения проходимости носовых дыхательных путей, уменьшения отека слизистой оболочки, сохранения функции носовых раковин и уменьшения симптомов обструкции носа, что также позволяет местным стероидам и гистаминам проникать дальше в носовую полость, обеспечивается большее уменьшение симптомов [1].

Терапевтическая перерезка видиева нерва является хорошо известным хирургическим методом лечения вазомоторного ринита.Этот метод направлен на нарушение вегетативной иннервации носовой полости, тем самым уменьшая выделения из носа.[1] Видиевый нерв образуется в результате слияния большого поверхностного каменистого и глубокого каменистого нервов. Глубокая каменистая оболочка содержит симпатические волокна. Большой поверхностный каменистый нерв содержит преганглионарные парасимпатические секретомоторные волокна для слезных, небных и слизистых желез носа, а также нервы, отвечающие за вазодилатацию сосудов слизистой оболочки носа.[35] Первая видианная нейрэктомия была описана Голдингом-Вудом в 1961 году с использованием трансантрального доступа и сопровождалась значительными осложнениями из-за онемения лица, послеоперационного кровотечения и глазных травм.[36][37] С появлением эндоскопических методов улучшенная визуализация крылонебной ямки уменьшила количество осложнений, связанных с нейрэктомией. Сообщалось, что показатели успешного контроля ринита и удовлетворенности пациентов после эндоскопической нейрэктомии видиана достигают 91%. [38] Систематический обзор, проведенный Marshak et al.сообщили, что все опубликованные серии случаев, связанных с видиевой нейрэктомией, уменьшили ринорею и заложенность носа. [35] Наиболее заметное осложнение, связанное с нейрэктомией, включает послеоперационную сухость глаз из-за уменьшения слезотечения с зарегистрированной совокупной частотой 48%, дизестезию и нагрубание слизистой оболочки в положении лежа. Большинство симптомов были временными, сухость глаз проходила через 1–6 месяцев.[1][35]

Лечение неаллергического ринита у беременных и у детей сопряжено с определенными трудностями.В первую очередь лечение должно быть сосредоточено на консервативной терапии. Промывание носа физиологическим раствором практически не несет риска и может быть полезным. Если необходимы лекарства, существует несколько вариантов. Дифенгидрамин может быть вариантом при необходимости, хотя и с осторожностью у детей младше двух лет и в первом триместре беременности. Ипратропия бромид имеет рейтинг категории B и безопасен для детей в возрасте от шести лет. Как обсуждалось выше, будесонид является единственным назальным стероидом для местного применения с рейтингом категории B. Флутиказон безопасен для пациентов в возрасте от четырех лет.Местные деконгестанты можно использовать в ограниченном количестве у детей в возрасте от 6 лет. Оксиметазолин является противоотечным средством выбора как у беременных, так и у детей.

Дифференциальный диагноз

Существуют первичные и вторичные причины неаллергического ринита. Основные причины включают восемь подтипов: лекарственный ринит; вкусовой ринит; гормональный ринит; неаллергический ринит с синдромом эозинофилии; старческий ринит; атрофический ринит; истечение спинномозговой жидкости; и идиопатический неаллергический ринит.[9] Вторичные причины включают гранулематоз с полиангиитом; Синдром Чарга-Стросса, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, аутоиммунный ринит, гипотиреоз, беременность, акромегалия, метаболические синдромы, муковисцидоз, синдром Картагенера, саркоидоз, иммунодефицит, амилоидоз, ларингофарингеальный рефлюкс и синдром хронической усталости.

Лекарственный ринит часто подразделяют на три категории: нейрогенный, воспалительный и идиопатический.Многие лекарства указывают ринит как побочный эффект. Наиболее заметными нарушителями являются антигипертензивные препараты, лекарства от эректильной дисфункции и некоторые психиатрические препараты. Злоупотребление местными деконгестантами приводит к медикаментозному риниту по другому механизму. Системные антигипертензивные препараты вызывают ринит посредством нейрогенных механизмов. Они индуцируют парасимпатическое доминирование слизистой оболочки носа, ингибируя высвобождение норадреналина, что приводит к заложенности носа и ринорее.

Ринит, вызванный гормонами, связан с заложенностью носа, вторичной по отношению к повышенному уровню эстрогена и прогестерона.До 65% женщин сообщают о заложенности носа в какой-либо период беременности.[43] Механизм все еще исследуется. Похоже, что циклический гормональный фон или медленное повышение уровня в плазме могут повлиять на слизистую оболочку носа. Снижение уровня эстрогена и прогестерона после родов коррелирует с быстрым исчезновением послеродовых симптомов ринита.[44]

Профессиональный ринит (ОР) представляет собой раздражение и воспаление носа, возникающее в результате воздействия вредных факторов на рабочем месте. Причины ринита на рабочем месте могут быть аллергическими, раздражающими или их сочетанием.Причины профессионального ринита часто подразделяются на соединения с высокой молекулярной массой, такие как белки растительного или животного происхождения, и соединения с низкой молекулярной массой, которые часто связаны с гаптенами. Некоторые профессии относятся к группе повышенного риска: пекари, животноводы, промышленные рабочие, ветеринары и т. д.[45] Диагноз ОР требует документирования как ринита, так и причинно-следственной связи, связанной с воздействием на рабочем месте. IgE-специфические антитела часто обнаруживаются при воздействии соединений с высокой молекулярной массой, но менее чувствительны к соединениям с низкой молекулярной массой.Воспроизведение назальных симптомов при назальной провокационной пробе остается стандартом лечения при диагностике профессионального ринита.[46]

Прогноз

Неаллергический ринит — стойкое состояние, которое обычно присутствует на протяжении всей жизни. В одном исследовании, проведенном Рондоном и его коллегами [47], было повторно обследовано 180 пациентов с неаллергическим ринитом через 3–7 лет после первоначального диагноза. У 52% пациентов наблюдалось ухудшение заболевания, с 12% увеличением стойкости и 9% усилением тяжести назальных симптомов.Кроме того, у пациентов с неаллергическим ринитом развивались новые сопутствующие заболевания, наиболее частым из которых была астма. Также увеличилось развитие хронического синусита.[48]

Осложнения

Симптомы хронического вазомоторного ринита часто мешают работе и посещению школы из-за потери продуктивности и частых посещений врача. Хронический неаллергический ринит ложится тяжелым физическим и экономическим бременем на больных. При опросе больных ринитом 25% высказались за ограничение выбора профессии или места жительства для уменьшения симптомов ринита.[49] Кроме того, медикаментозное лечение симптомов может вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как сухость в носу, учащенное сердцебиение, носовое кровотечение и сонливость. Эти побочные эффекты усугубляют негативное влияние неаллергического ринита на пациентов.[50] Хронический неаллергический ринит часто связан с другими состояниями, такими как головные боли, дисфункция евстахиевой трубы, полипы в носу, обструктивное апноэ во сне и хронический кашель. Эти симптомы могут значительно усложнить лечение и ухудшить качество жизни.[41]

Сдерживание и обучение пациентов

Обучение пациентов имеет решающее значение для лечения вазомоторного ринита.Пациентам с известными экологическими, неиммунологическими и раздражающими триггерами следует напомнить избегать контакта с этими возбудителями. Избегание раздражающих раздражителей является основой лечения. Избегающих мер и медикаментозной терапии часто бывает достаточно, чтобы уменьшить большинство симптомов и заболеваний слизистых оболочек, связанных с неаллергическим ринитом. Если стимулы неизбежны, информирование пациента о предварительном лечении местными назальными стероидами или гистаминами может ограничить симптомы.

Улучшение результатов работы бригады здравоохранения

Вазомоторный ринит — это диагноз исключения после тщательного изучения анамнеза пациента.Вазомоторный ринит является наиболее часто диагностируемым неаллергическим ринитом не из-за высокой распространенности, а часто из-за того, что медицинские работники прибегают к диагностике без проведения обширного обследования. Аллергический ринит и неаллергический ринит имеют очень сходную симптоматику, такую ​​как заложенность носа, ринорея, напряжение лица и головная боль. Их часто дифференцируют по тому, положительна ли оценка ответа иммуноглобулина Е (IgE). Однако не все пациенты с аллергическим ринитом страдают IgE-воспалительным процессом.Кожные и сывороточные аллергопробы часто неадекватны для описания местного аллергического ринита.

Клиницисты почти всегда участвуют в лечении пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Будь то аллерголог, отоларинголог и/или основной клиницист, ринит очень распространен среди большинства медицинских работников, сталкивающихся с этим заболеванием в своей практике. Когда диагноз становится более сложным, может потребоваться консультация ринолога или специалиста. Как и во всех аспектах здравоохранения, межпрофессиональная координация имеет решающее значение для эффективного лечения пациентов с неаллергическим и аллергическим ринитом.Лаборанты собирают образцы сыворотки для тестирования на IgE и анализируют результаты. Специалисты по аллергии проводят соответствующие кожные тесты на аллергены и интерпретируют результаты. Медсестры являются жизненно важными членами межпрофессиональной группы, поскольку они следят за жизненно важными показателями пациента, пересматривают лекарства пациентов, оценивают терапевтическую эффективность и тяжесть симптомов сортировки. Фармацевты обеспечивают правильное дозирование интраназальных стероидов и гистаминов и другое медикаментозное лечение ринита, проверяя взаимодействие между лекарствами.Фармацевты также могут обсудить альтернативные препараты с лечащим врачом в случае неадекватного терапевтического ответа или нежелательных явлений. Рентгенологи также играют жизненно важную роль в анализе носовых анатомических обструкций при визуализации. Как и при любом заболевании, подход межпрофессиональной команды к диагностике и лечению обеспечивает наилучший потенциал для положительных результатов для пациента. [Уровень 5]

Пациенты с отрицательными оценками системной аллергии и отрицательными результатами визуализации часто относятся к подтипу неаллергического ринита, но имеют клиническую картину, соответствующую местному аллергическому риниту.Недавно было проведено поперечное исследование для оценки клинических характеристик пациентов с неаллергическим ринитом. Пожилые пациенты, которые отрицали астму в анамнезе и не имели триггера ингаляционной аллергии, с большей вероятностью имели истинный неаллергический ринит. Триггеры окружающей среды не считались отличительной чертой местного аллергического ринита и неаллергического ринита. Результаты этого исследования могут помочь в дифференциации между действительно неаллергической этиологией и ложноотрицательными тестами на системную аллергию.[Уровень 4][51]

Ссылки

1.
Yan CH, Hwang PH. Хирургическое лечение неаллергического ринита. Отоларингол Clin North Am. 2018 окт; 51 (5): 945-955. [PubMed: 29937065]
2.
Бернштейн Дж.А. Неаллергический ринит: возможности лечения. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2013 авг; 13 (4): 410-6. [PubMed: 23756873]
3.
Джо С.А. Неаллергический ринит. Пластмасса для лица Surg Clin North Am. 2012 фев; 20 (1): 21-30. [PubMed: 22099614]
4.
Шаари К.М., Сандерс И., Ву Б.Л., Биллер Х.Ф. Ринорея уменьшается у собак после назального применения ботулинического токсина. Отоларингол Head Neck Surg. 1995 г., апрель; 112(4):566-71. [PubMed: 7700663]
5.
Ozcan C, Ismi O. Ботулинический токсин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):58. [PubMed: 27461136]
6.
Settipane RA, Charnock DR. Эпидемиология ринита: аллергический и неаллергический. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:23-34. [PubMed: 17153005]
7.
Settipane RA, Lieberman P. Новые данные о неаллергическом рините. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 г., май; 86(5):494-507; викторина 507-8. [PubMed: 11379801]
8.
Lund VJ, Preziosi P, Hercberg S, Hamoir M, Dubreuil C, Pessey JJ, Stoll D, Zanaret M, Gehanno P. Годовая заболеваемость ринитом, носовым кровотечением и другими назальными симптомами у зрелых женщин. Ринология. 2006 март; 44(1):26-31. [PubMed: 16550946]
9.
Калинер М.А. Классификация синдромов неаллергического ринита с акцентом на вазомоторный ринит, который в дальнейшем предлагается называть неаллергической ринопатией.World Allergy Organ J. 2009 Jun 15;2(6):98-101. [Бесплатная статья PMC: PMC3650985] [PubMed: 24229372]
10.
Паттанаик Д., Либерман П. Вазомоторный ринит. Curr Allergy Asthma Rep. 2010 Mar; 10(2):84-91. [PubMed: 20425499]
11.
Meggs WJ, Cleveland CH. Риноларингоскопическое обследование больных с синдромом множественной химической чувствительности. Арка здоровья окружающей среды. 1993 янв-февраль;48(1):14-8. [PubMed: 8452394]
12.
Грейнер А.Н., Мельцер Е.О.Фармакологическое обоснование лечения аллергического и неаллергического ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 985-98. [PubMed: 17088121]
13.
Брандт Д., Бернштейн Дж.А. Анкетная оценка и выявление факторов риска неаллергического вазомоторного ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2006 г., апрель; 96 (4): 526-32. [PubMed: 16680922]
14.
Gosepath J, Amedee RG, Mann WJ. Назальные провокационные тесты как международный стандарт оценки аллергического и неаллергического ринита.Ларингоскоп. 2005 март; 115 (3): 512-6. [PubMed: 15744168]
15.
Буске Дж., Халтаев Н., Круз А.А., Денбург Дж., Фоккенс В.Дж., Тогиас А., Зубербир Т., Баэна-Каньяни К.Э., Каноника Г.В., ван Вил С., Агаче И., Айт-Халед Н., Бахерт С., Блейсс М.С., Бонини С., Буле Л.П., Буске П.Дж., Камаргос П., Карлсен К.Х., Чен И., Кустович А., Даль Р., Демоли П., Дуаги Х., Дарем С.Р., ван Вейк Р.Г., Калайси О., Калинер М.А. , Ким Й.Ю., Ковальски М.Л., Куна П., Ле Л.Т., Лемьер С., Ли Дж., Локки Р.Ф., Мавале-Мануэль С., Мельцер Э.О., Мохаммад Й., Муллол Дж., Наклерио Р., О’Хехир Р.Е., Охта К., Уэдраого С., Палконен С., Пападопулос Н., Пассалакуа Г., Паванкар Р., Попов Т.А., Рабе К.Ф., Росадо-Пинто Дж., Скэддинг Г.К., Саймонс Ф.Е., Тоскала Э., Валовирта Э., ван Каувенберге П., Ван Д.Ю., Викман М., Зевок Б.П., Йорджиоглу А. , Юсуф О.М., Зар Х., Аннеси-Месано И., Бейтман Э.Д., Бен Хедер А., Боакье Д.А., Бушар Дж., Берни П., Буссе В.В., Чан-Юнг М., Шаванн Н.Х., Чучалин А., Долен В.К., Эмузит Р., Граус Л. , Гумберт М., Джексон С., Джонстон С.Л., Кит П.К., Кемп Дж.П., Клоссек Дж.М., Ларенас-Линнеманн Д., Липв Орт Б., Мало Д.Л., Маршалл Г.Д., Наспиц К., Некам К., Ниггеманн Б., Низанковска-Могилницка Э., Окамото Ю., Орру М.П., ​​Поттер П., Прайс Д., Столофф С.В., Ванденплас О., Вьеги Г., Уильямс Д., Всемирная организация здоровья. ГА(2)ЛЕН. АллерГен. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве со Всемирной организацией здравоохранения, GA(2)LEN и AllerGen). Аллергия. 2008 Апрель;63 Приложение 86:8-160. [PubMed: 18331513]
16.
Розенфельд РМ. КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА. Острый синусит у взрослых. N Engl J Med. 2016 Сентябрь 08;375(10):962-70. [PubMed: 27602668]
17.
Пипкорн Ю., Прауд Д., Лихтенштейн Л.М., Кагей-Соботка А., Норман П.С., Наклерио Р.М.Ингибирование высвобождения медиатора при аллергическом рините путем предварительной обработки местными глюкокортикостероидами. N Engl J Med. 1987 11 июня; 316 (24): 1506-10. [PubMed: 2438553]
18.
Червин А., Андерссон М. Интраназальные стероиды и перфорация перегородки — пропущенное осложнение? Описание хода событий и обсуждение причин. Ринология. 1998 г., сен; 36 (3): 128–32. [PubMed: 9830677]
19.
Webb DR, Meltzer EO, ​​Finn AF, Rickard KA, Pepsin PJ, Westlund R, Cook CK.Интраназальный флутиказона пропионат эффективен при круглогодичном неаллергическом рините с эозинофилией или без нее. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2002 г., апрель; 88 (4): 385–90. [PubMed: 11995670]
20.
Synnerstad B, Lindqvist N. Клиническое сравнение интраназального будесонида с беклометазона дипропионата при круглогодичном неаллергическом рините: 12-месячное исследование. Бр Дж. Клин Практ. 1996 г., октябрь-ноябрь; 50 (7): 363-6. [PubMed:
07]
21.
Creticos P, Fireman P, Settipane G, Bernstein D, Casale T, Schwartz H.Интраназальный водный спрей будесонида (Rhinocort Aqua) для лечения сезонного аллергического ринита. Исследовательская группа Rhinocort Aqua. Аллергия Астма Proc. 1998 сен-октябрь; 19(5):285-94. [PubMed: 9801742]
22.
Wight RG, Jones AS, Beckingham E, Andersson B, Ek L. Двойное слепое сравнение интраназального будесонида 400 мкг и 800 мкг при круглогодичном рините. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1992 авг; 17 (4): 354-8. [PubMed: 1526057]
23.
Гроссман Дж., Банов С., Боггс П., Бронски Э.А., Докхорн Р.Дж., Дрюс Х., Финдли С.Р., Георгитис Дж.В., Хэмпел ФК, Кайзер Х.Использование назального спрея ипратропия бромида при хроническом лечении неаллергического круглогодичного ринита, отдельно и в сочетании с другими лекарствами от круглогодичного ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1123-7. [PubMed: 7538520]
24.
Бронски Э.А., Дрюс Х., Финдли С.Р., Хэмпел Ф.К., Кайзер Х., Ратнер П., Валентайн М.Д., Вуд CC. Клинические испытания назального спрея ипратропия бромида у пациентов с круглогодичным неаллергическим ринитом. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1117-22.[PubMed: 7751528]
25.
Lieberman PL, Settipane RA. Назальный спрей азеластин: обзор фармакологии и клинической эффективности при аллергическом и неаллергическом рините. Аллергия Астма Proc. 2003 март-апрель;24(2):95-105. [PubMed: 12776442]
26.
Либерман П. Интраназальные антигистаминные препараты при аллергическом рините: механизм действия. Аллергия Астма Proc. 2009 г., июль-август;30(4):345-8. [PubMed: 19772756]
27.
Банов CH, Либерман П., Группы по изучению вазомоторного ринита.Эффективность назального спрея азеластина при лечении вазомоторного (круглогодичного неаллергического) ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 Январь; 86 (1): 28-35. [PubMed: 11206234]
28.
Либерман П., Калинер М.А., Уилер В.Дж. Открытая оценка назального спрея азеластина у пациентов с сезонным аллергическим ринитом и неаллергическим вазомоторным ринитом. Curr Med Res Opin. 2005 апр; 21 (4): 611-8. [PubMed: 15899111]
29.
Luo X, Ma R, Wu X, Xian D, Li J, Mou Z, Li H. Азеластин повышает клиническую эффективность глюкокортикоидов, модулируя экспрессию MKP-1 при аллергическом рините.Eur Arch Оториноларингол. 2015 май; 272(5):1165-73. [PubMed: 25060977]
30.
Fokkens W, Hellings P, Segboer C. Капсаицин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):60. [Бесплатная статья PMC: PMC4971034] [PubMed: 27485456]
31.
Геворкян А., Сегбур С., Гориссен Р., ван Друнен С.М., Фоккенс В. Капсаицин при неаллергическом рините. Cochrane Database Syst Rev. 2015 14 июля; (7): CD010591. [PubMed: 26171907]
32.
Lockey RF. Медикаментозный ринит и заложенность носа.J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 1017-8. [PubMed: 17088123]
33.
Браун Т., Гюрков Р., Крамер М.Ф., Краузе Э. Перегородочная инъекция ботулинического нейротоксина А при идиопатическом рините: экспериментальное исследование. Am J Отоларингол. 2012 янв-февраль;33(1):64-7. [PubMed: 21419514]
34.
Пассали Д., Пассали Ф.М., Дамиани В., Пассали Г.К., Беллусси Л. Лечение гипертрофии нижних носовых раковин: рандомизированное клиническое исследование. Энн Отол Ринол Ларингол. 2003 г., август; 112 (8): 683-8. [PubMed: 12940665]
35.
Маршак Т., Юн В.К., Хазут С., Сакс Р., Харви Р.Дж. Систематический обзор доказательной базы видиевой нейрэктомии при лечении ринита. Ж Ларынгол Отол. 2016 июль; 130 Дополнение 4: S7-S28. [PubMed: 27488341]
36.
GOLDING-WOOD PH. Наблюдения за каменистой и видиевой неврэктомией при хроническом вазомоторном рините. Ж Ларынгол Отол. 1961 март; 75: 232-47. [PubMed: 13706533]
37.
Halderman A, Sindwani R. Хирургическое лечение вазомоторного ринита: систематический обзор.Am J Rhinol Аллергия. 2015 март-апрель;29(2):128-34. [PubMed: 25785754]
38.
Ma Y, Tan G, Zhao Z, Li W, Huang L, Liu G. Терапевтическая эффективность эндоскопической видиевой нейрэктомии для лечения вазомоторного ринита. Акта Отоларингол. 2014 март; 134(3):260-7. [PubMed: 24433056]
39.
Ellegård EK, Karlsson NG, Ellegård LH. Ринит при менструальном цикле, беременность и некоторые эндокринные нарушения. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:305-21. [PubMed: 17153022]
40.
Бергер В.Е., Шонфельд Дж.Е. Неаллергический ринит у детей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007 May;7(2):112-6. [PubMed: 17437681]
41.
Greiwe J, Bernstein JA. Неаллергический ринит: диагностика. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):289-303. [PubMed: 27083103]
42.
Fokkens WJ. Мысли о патофизиологии неаллергического ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 May; 2(3):203-9. [Бесплатная статья PMC: PMC7089100] [PubMed: 111]
43.
Эллегард Э.К. Ринит беременных. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2006 Feb;26(1):119-35, vii. [PubMed: 16443147]
44.
Philpott CM, Robinson AM, Murty GE. Назальная патофизиология и ее связь с гормонами женских яичников. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 авг; 37 (4): 540-6. [PubMed: 190]
45.
Hytönen M, Kanerva L, Malmberg H, Martikainen R, Mutanen P, Toikkanen J. Риск профессионального ринита. Int Arch Occup Environ Health.1997;69(6):487-90. [PubMed: 37]
46.
Pałczyński C, Walusiak J, Krakowiak A, Szymczak W, Wittczak T, Ruta U, Górski P, Szymczak W. Исследование промывной жидкости носа в диагностике профессиональной аллергии на хлорамин. Int J Occup Med Environ Health. 2003;16(3):231-40. [PubMed: 14587536]
47.
Rondón C, Doña I, Torres MJ, Campo P, Blanca M. Эволюция пациентов с неаллергическим ринитом поддерживает переход к аллергическому риниту. J Аллергия Клин Иммунол.2009 май; 123(5):1098-102. [PubMed: 19361848]
48.
Lieberman PL, Smith P. Неаллергический ринит: лечение. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):305-19. [PubMed: 27083104]
49.
Райден О., Андерссон Б., Андерссон М. Восприятие болезни и социальное поведение при стойком рините: сравнение пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Аллергия. 2004 г., апрель; 59 (4): 461-4. [PubMed: 15005772]
50.
Левенсон Т., Гринбергер П.А.Патофизиология и терапия аллергического и неаллергического ринита: обновленный обзор. Аллергия Астма Proc. 1997 г., июль-август; 18(4):213-20. [PubMed: 82]
51.
Hamizan AW, Azer M, Alvarado R, Earls P, Barham HP, Tattersall J, Rimmer J, Kalish L, Sewell WA, Harvey R. Отличительные клинические особенности пациентов с неаллергическим ринитом. Am J Rhinol Аллергия. 2019 сен;33(5):524-530. [PubMed: 31106562]

Вазомоторный ринит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Continuing Education Activity

Вазомоторный ринит поражает миллионы американцев и ежегодно обходится в миллиарды долларов в виде расходов на здравоохранение.Вазомоторный ринит является наиболее распространенной формой неаллергического ринита и является диагнозом исключения. Избегание триггеров в сочетании с местными назальными препаратами является основой лечения. В этом мероприятии рассматривается оценка и лечение вазомоторного ринита и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

  • Определите этиологию вазомоторного ринита.

  • Обзор оценки вазомоторного ринита.

  • Опишите доступные варианты лечения и ведения вазомоторного ринита.

  • Обобщить стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для улучшения ухода за пациентами с вазомоторным ринитом и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Неаллергический ринит (НАР) описывает синдром хронических симптомов заложенности носа и ринореи, не связанных с конкретным аллергеном.Неаллергический ринит может подразделяться на множество различных подтипов, наиболее распространенным из которых является вазомоторный ринит (ВМР). Вазомоторный ринит — это термин, часто используемый для описания симптомов ринита, связанных с неаллергическими, неинфекционными триггерами без четкой этиологии после завершения тщательного поиска диагноза. Патофизиология неаллергического ринита сложна, и многое еще предстоит выяснить. Это частично связано с дисбалансом между парасимпатическими и симпатическими входами на слизистой оболочке носа.[1] Наиболее важным фактором в постановке правильного диагноза вазомоторного ринита является всесторонний сбор анамнеза и физикальное исследование. Наилучшим общим лечением является предотвращение известного триггера с медикаментозной терапией в качестве дополнения. Когда все другие варианты терпят неудачу, хирургическое вмешательство становится жизнеспособной терапией.

Этиология

Хотя этиология вазомоторного ринита до конца не изучена, считается, что он связан с нарушением регуляции симпатических, парасимпатических и ноцицептивных нервов, иннервирующих слизистую оболочку носа.[1] Дисбаланс среди медиаторов приводит к увеличению проницаемости сосудов и секреции слизи из подслизистых носовых желез.[2][3] Секреция слизи регулируется главным образом парасимпатической нервной системой, тогда как симпатическая нервная система контролирует сосудистый тонус.[4] Ацетилхолин является основным парасимпатическим нейротрансмиттером, который регулирует секрецию слизи и ринорею. Норадреналин и нейропептид Y являются симпатическими нейротрансмиттерами, которые контролируют сосудистый тонус сосудов слизистой оболочки носа и модулируют секрецию, инициируемую парасимпатической системой.[5] Сенсорные нейропептиды и ноцицептивные волокна типа С тройничного нерва способствуют дегрануляции тучных клеток, а также рефлексам зуда/чихания.[1]

Эпидемиология

Ринит, будь то аллергический или неаллергический, поражает примерно 20% населения в промышленно развитых странах.[6] По оценкам, от 20 до 40 миллионов человек страдают аллергическим ринитом, который ежегодно обходится более чем в 1,9 миллиарда долларов.[1] По оценкам, от 17 до 19 миллионов американцев страдают неаллергическим ринитом.[7] Неаллергический ринит проявляется в более позднем возрасте, симптомы чаще всего развиваются у пациентов в возрасте от 30 до 60 лет.[6] Неаллергический ринит чаще поражает женщин, чем мужчин. 70% женщин в возрасте от 50 до 64 лет в течение года страдают той или иной формой неаллергического ринита.[8]

Анамнез и физикальное исследование

Клинически диагностирован вазомоторный ринит. Исчерпывающий анамнез, полное обследование головы и шеи и диагностическое тестирование исключат инфекции, аллергические и воспалительные причины.[9] Головная боль, давление в области лица, постназальное затекание, кашель и откашливание являются общими симптомами как аллергического, так и неаллергического ринита.[10] Пациентов с вазомоторным ринитом, как правило, делят на две группы в зависимости от преобладающей симптоматики: «блокаторы» с заложенностью носа и «бегуны» с ринореей. У пациентов с ринореей, как правило, наблюдается усиленный холинергический ответ. У людей с заложенностью носа, как правило, ноцицептивные нейроны с повышенной реакцией на безвредные раздражители. Вазомоторный ринит обычно круглогодичный. Однако сезонное обострение вазомоторного ринита из-за изменений барометрического давления, температуры и влажности может быть неверно истолковано как аллергический ринит.Триггеры окружающей среды, влияющие на пациентов с вазомоторным ринитом, могут включать сильные запахи, воздействие холодного воздуха, употребление алкоголя и/или острую пищу. При физикальном осмотре часто выявляют заболоченную отечную слизистую оболочку с прозрачными слизистыми выделениями. Могут присутствовать инъекция слизистой оболочки и лимфоидная гиперплазия миндалин, аденоидов и язычных миндалин. Имеются сообщения об участках побледневшей слизистой оболочки, окружающих заметные сосуды, чувствительные к химическим веществам.[11] Осмотр полости носа и носоглотки может помочь выявить первичные или вторичные причины ринита.Пример: наличие гнойного отделяемого из среднего носового хода при эндоскопии носа свидетельствовало бы об инфекционном процессе, практически исключающем вазомоторный ринит.

Оценка

Обследование при вазомоторном рините должно включать кожные пробы и/или сывороточные специфические антитела IgE. В качестве диагноза исключения вазомоторный ринит обычно имеет отрицательный кожный тест и сывороточные антитела к соответствующим аллергенам. Назальная цитология может предоставить информацию о типах клеток, составляющих слизистую оболочку, и помогает определить наличие маркеров воспаления.Соскобы из нижних носовых раковин, промывание носа или сморкание могут предоставить эпителиальные клетки для анализа. Присутствие от 5 до 25 эозинофилов в полях сильного увеличения совместимо с диагнозом неаллергического ринита с синдромом эозинофилии (NARES), разновидностью неаллергического ринита.[12] Brandt и Bernstein разработали утвержденный опросник для помощи в диагностике вазомоторного ринита с помощью ряда вопросов. Их результаты показали, что пациенты с появлением симптомов после 35 лет, отрицательным семейным анамнезом аллергии или атопии, отсутствием симптомов, связанных с пребыванием на улице или кошками, и симптомами, связанными с воздействием духов и ароматизаторов, имели 96% вероятность наличия вазомоторных расстройств. ринит.[13] Назальные провокационные тесты стали стандартизированы благодаря коммерчески доступным продуктам. Провокационное тестирование включает воздействие на пациента соответствующего аллергена, оценку клинического ответа и сбор объективных данных с помощью риноманометрии и акустической ринометрии.[14] Компьютерная томография придаточных пазух носа является диагностическим вариантом для пациентов с подозрением на заболевание носовых пазух, а магнитно-резонансная томография может помочь при подозрении на массовые поражения головы и шеи. Однако в случаях вазомоторного ринита визуализация редко выявляет патологию и не особенно полезна.

Отличить вазомоторный ринит от аллергического ринита может быть непросто. Симптоматика и результаты физического осмотра часто очень похожи. Аллергический ринит представляет собой носовое заболевание, связанное с воздействием аллергена, которое вызывает IgE-опосредованную воспалительную реакцию. Время появления симптомов позволяет отличить неаллергический ринит от аллергического ринита. Сезонные пики пыльцы, места с перхотью домашних животных и/или спорами плесени, географическое перемещение, приводящее к симптомам, могут указывать на диагноз аллергического ринита.История болезни дает важную информацию для постановки диагноза. Тестирование на аллергию является клинически полезным инструментом для выявления конкретного аллергена и лечения состояния. Тестирование на аллергию само по себе может быть неспецифическим, но в сочетании с тщательным сбором анамнеза и физикальным обследованием важно провести различие между вазомоторным ринитом и аллергическим ринитом.[15]

Подробный анамнез часто позволяет отличить инфекционный процесс от аллергического или неаллергического. Инфекционный ринит также проявляется сходной с неаллергическим ринитом симптоматикой: гноетечение из носа, постназальное затекание, давление и боль в лице, лихорадка, боль в горле и т. д.Три основных симптома инфекционного ринита включают гнойные выделения из носа, заложенность носа и давление в области лица, и они часто присутствуют в течение десяти дней или дольше. Лихорадка может присутствовать или отсутствовать в зависимости от остроты инфекции и только на 50% чувствительна и специфична. Физикальное обследование часто выявляет гной в области среднего носового хода с гиперемией, отеком или корками вдоль средней носовой раковины.

Лечение/управление

При постановке диагноза вазомоторного ринита крайне важно научить пациента избегать триггеров окружающей среды.[10] Избегание или ограничение воздействия провоцирующих факторов, таких как духи, табачный дым и чистящие средства, может значительно уменьшить симптомы. Избежать триггеров, как правило, не очень сложно. Однако, когда подстрекательские воздействия неизбежны, можно использовать лекарства.[1]

Часто применяется поэтапный фармакологический подход, при котором первоначальное вмешательство направлено на преобладающий симптом.[10] Местные назальные кортикостероиды считаются препаратами первой линии при вазомоторном рините, особенно при заложенности носа и обструктивных симптомах.Топические стероиды воздействуют на слизистую оболочку носа, что приводит к снижению хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, уменьшению высвобождения медиаторов тучными клетками и базофилами и, в конечном итоге, уменьшению отека и воспаления. Топические стероиды, как правило, хорошо переносятся, и побочные эффекты возникают редко. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами являются сухость в носу, корки и раздражение перегородки [18]. Многочисленные исследования показали эффективность топических назальных стероидов при лечении вазомоторного ринита. Комплексный анализ трех двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований показал, что флутиказон в дозах 200 или 400 мкг был значительно эффективнее плацебо.[19] Флутиказона пропионат и беклометазон в настоящее время являются единственными местными стероидными препаратами, одобренными FDA для лечения вазомоторного ринита.[1][19][20] Будесонид также показал свою эффективность и в настоящее время является единственным стероидным препаратом для местного применения с рейтингом категории B при беременности.

Антихолинергические препараты могут облегчить непрекращающуюся ринорею. Однако пероральные препараты имеют тревожные системные побочные эффекты, такие как затуманенное зрение, сухость во рту и сгущение выделений.Местные антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, являются препаратами первого выбора при ринорее. Два отдельных рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали эффективность бромида ипратропия в борьбе с ринореей. Местные антихолинергические средства действуют локально и блокируют парасимпатический вход только в железы слизистой оболочки носа [23]. Системные побочные эффекты встречаются редко. Могут возникнуть носовые кровотечения и сухость в носу.[24] Ипратропия бромид также относится к категории беременности B и может использоваться у детей в возрасте от шести лет.

Пероральные антигистаминные препараты имеют ограниченную роль при вазомоторном рините, для них не утверждена конкретная лекарственная форма. Они, как правило, приносят пользу только тем пациентам с компонентом чихания и зуда. Местные антигистаминные препараты, такие как азеластин, одобрены как для аллергического, так и для неаллергического ринита. Азеластин помогает пациентам с ринореей и заложенностью носа. Азеластин является антагонистом Н2-рецепторов. Он также ингибирует синтез лейкотриенов, кининов, цитокинов и экспрессию молекул адгезии, оказывая противовоспалительное действие, не связанное с гистамином.[25][26] Эта характеристика делает его эффективным при вазомоторном рините. Азеластин обеспечивает значительное уменьшение вазомоторной симптоматики, включая заложенность носа, ринорею и отек носа, что было продемонстрировано в двух рандомизированных контролируемых исследованиях.[27][28] Эти испытания продемонстрировали значительное улучшение всех симптомов в течение первой недели лечения. Азеластин хорошо переносится с низким уровнем прекращения курения.[27][28] Пациенты с хроническим вазомоторным ринитом, как правило, менее чувствительны к фармакологической терапии, чем пациенты с аллергическим ринитом.Комбинация интраназальных стероидов и местных антигистаминных препаратов оказалась эффективной при лечении симптоматики хронического неаллергического ринита.[29] Капсаицин для местного применения также продемонстрировал эффективность в качестве дополнительной терапии при ринорее и заложенности носа.[30] Считается, что этот механизм основан на модуляции С-волокон, связанных с ноцицептивными нейронами. Капсаицин воздействует на транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 1 (TRPV1), ионный канал, который присутствует на эпителиальных клетках, подслизистых железах и нервах слизистой оболочки носа человека и помогает регулировать выделения из носа и заложенность носа.Повторное интраназальное применение капсаицина может снизить чувствительность TRPV1, сделать его менее чувствительным к физическим и химическим ноцицептивным раздражителям. Однако ограничивающим фактором при использовании капсаицина является способность пациента переносить его раздражающее действие.[31]

Симпатомиметические препараты, особенно деконгестанты для местного применения, могут обеспечить кратковременное облегчение симптомов. Местные деконгестанты действуют главным образом за счет стимуляции альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов сосудистой сети слизистой оболочки носа. Это действие приводит к сужению сосудов, уменьшению кровотока, а в последующем уменьшению заложенности и ринореи носовой полости.На сегодняшний день ни одно исследование не определило эффективность местных деконгестантов при хроническом неаллергическом рините. Длительное использование местных деконгестантов может привести к рикошетной вазодилатации и усилению застоя. Это состояние называется медикаментозным ринитом, формой лекарственного ринита. Ограничив использование назальных деконгестантов пятью днями и не превышая рекомендуемую дозировку, можно избежать медикаментозного ринита и привыкания [32].

Ботулинический токсин также продемонстрировал потенциальную роль в лечении вазомоторного ринита благодаря его антихолинергическим эффектам.[4] Ботулинический токсин (БТ) ингибирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. Инъекции ботулотоксина в нижнюю и среднюю носовые раковины уменьшают ринорею и секрецию слизистых желез носа у пациентов с вазомоторным ринитом. Улучшение обычно кратковременно и длится примерно четыре недели.[33] BTX считается безопасным лечением без значительных побочных эффектов. Однако временное облегчение симптомов может быть нецелесообразным для большинства пациентов.[5]

Когда только медикаментозное лечение не позволяет адекватно контролировать симптомы вазомоторного ринита, могут применяться хирургические вмешательства.Операция по уменьшению нижней носовой раковины с сохранением слизистой оболочки улучшает симптомы обструкции и действует синергетически с медикаментозной терапией. За счет улучшения проходимости носовых дыхательных путей, уменьшения отека слизистой оболочки, сохранения функции носовых раковин и уменьшения симптомов обструкции носа, что также позволяет местным стероидам и гистаминам проникать дальше в носовую полость, обеспечивается большее уменьшение симптомов [1].

Терапевтическая перерезка видиева нерва является хорошо известным хирургическим методом лечения вазомоторного ринита.Этот метод направлен на нарушение вегетативной иннервации носовой полости, тем самым уменьшая выделения из носа.[1] Видиевый нерв образуется в результате слияния большого поверхностного каменистого и глубокого каменистого нервов. Глубокая каменистая оболочка содержит симпатические волокна. Большой поверхностный каменистый нерв содержит преганглионарные парасимпатические секретомоторные волокна для слезных, небных и слизистых желез носа, а также нервы, отвечающие за вазодилатацию сосудов слизистой оболочки носа.[35] Первая видианная нейрэктомия была описана Голдингом-Вудом в 1961 году с использованием трансантрального доступа и сопровождалась значительными осложнениями из-за онемения лица, послеоперационного кровотечения и глазных травм.[36][37] С появлением эндоскопических методов улучшенная визуализация крылонебной ямки уменьшила количество осложнений, связанных с нейрэктомией. Сообщалось, что показатели успешного контроля ринита и удовлетворенности пациентов после эндоскопической нейрэктомии видиана достигают 91%. [38] Систематический обзор, проведенный Marshak et al.сообщили, что все опубликованные серии случаев, связанных с видиевой нейрэктомией, уменьшили ринорею и заложенность носа. [35] Наиболее заметное осложнение, связанное с нейрэктомией, включает послеоперационную сухость глаз из-за уменьшения слезотечения с зарегистрированной совокупной частотой 48%, дизестезию и нагрубание слизистой оболочки в положении лежа. Большинство симптомов были временными, сухость глаз проходила через 1–6 месяцев.[1][35]

Лечение неаллергического ринита у беременных и у детей сопряжено с определенными трудностями.В первую очередь лечение должно быть сосредоточено на консервативной терапии. Промывание носа физиологическим раствором практически не несет риска и может быть полезным. Если необходимы лекарства, существует несколько вариантов. Дифенгидрамин может быть вариантом при необходимости, хотя и с осторожностью у детей младше двух лет и в первом триместре беременности. Ипратропия бромид имеет рейтинг категории B и безопасен для детей в возрасте от шести лет. Как обсуждалось выше, будесонид является единственным назальным стероидом для местного применения с рейтингом категории B. Флутиказон безопасен для пациентов в возрасте от четырех лет.Местные деконгестанты можно использовать в ограниченном количестве у детей в возрасте от 6 лет. Оксиметазолин является противоотечным средством выбора как у беременных, так и у детей.

Дифференциальный диагноз

Существуют первичные и вторичные причины неаллергического ринита. Основные причины включают восемь подтипов: лекарственный ринит; вкусовой ринит; гормональный ринит; неаллергический ринит с синдромом эозинофилии; старческий ринит; атрофический ринит; истечение спинномозговой жидкости; и идиопатический неаллергический ринит.[9] Вторичные причины включают гранулематоз с полиангиитом; Синдром Чарга-Стросса, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, аутоиммунный ринит, гипотиреоз, беременность, акромегалия, метаболические синдромы, муковисцидоз, синдром Картагенера, саркоидоз, иммунодефицит, амилоидоз, ларингофарингеальный рефлюкс и синдром хронической усталости.

Лекарственный ринит часто подразделяют на три категории: нейрогенный, воспалительный и идиопатический.Многие лекарства указывают ринит как побочный эффект. Наиболее заметными нарушителями являются антигипертензивные препараты, лекарства от эректильной дисфункции и некоторые психиатрические препараты. Злоупотребление местными деконгестантами приводит к медикаментозному риниту по другому механизму. Системные антигипертензивные препараты вызывают ринит посредством нейрогенных механизмов. Они индуцируют парасимпатическое доминирование слизистой оболочки носа, ингибируя высвобождение норадреналина, что приводит к заложенности носа и ринорее.

Ринит, вызванный гормонами, связан с заложенностью носа, вторичной по отношению к повышенному уровню эстрогена и прогестерона.До 65% женщин сообщают о заложенности носа в какой-либо период беременности.[43] Механизм все еще исследуется. Похоже, что циклический гормональный фон или медленное повышение уровня в плазме могут повлиять на слизистую оболочку носа. Снижение уровня эстрогена и прогестерона после родов коррелирует с быстрым исчезновением послеродовых симптомов ринита.[44]

Профессиональный ринит (ОР) представляет собой раздражение и воспаление носа, возникающее в результате воздействия вредных факторов на рабочем месте. Причины ринита на рабочем месте могут быть аллергическими, раздражающими или их сочетанием.Причины профессионального ринита часто подразделяются на соединения с высокой молекулярной массой, такие как белки растительного или животного происхождения, и соединения с низкой молекулярной массой, которые часто связаны с гаптенами. Некоторые профессии относятся к группе повышенного риска: пекари, животноводы, промышленные рабочие, ветеринары и т. д.[45] Диагноз ОР требует документирования как ринита, так и причинно-следственной связи, связанной с воздействием на рабочем месте. IgE-специфические антитела часто обнаруживаются при воздействии соединений с высокой молекулярной массой, но менее чувствительны к соединениям с низкой молекулярной массой.Воспроизведение назальных симптомов при назальной провокационной пробе остается стандартом лечения при диагностике профессионального ринита.[46]

Прогноз

Неаллергический ринит — стойкое состояние, которое обычно присутствует на протяжении всей жизни. В одном исследовании, проведенном Рондоном и его коллегами [47], было повторно обследовано 180 пациентов с неаллергическим ринитом через 3–7 лет после первоначального диагноза. У 52% пациентов наблюдалось ухудшение заболевания, с 12% увеличением стойкости и 9% усилением тяжести назальных симптомов.Кроме того, у пациентов с неаллергическим ринитом развивались новые сопутствующие заболевания, наиболее частым из которых была астма. Также увеличилось развитие хронического синусита.[48]

Осложнения

Симптомы хронического вазомоторного ринита часто мешают работе и посещению школы из-за потери продуктивности и частых посещений врача. Хронический неаллергический ринит ложится тяжелым физическим и экономическим бременем на больных. При опросе больных ринитом 25% высказались за ограничение выбора профессии или места жительства для уменьшения симптомов ринита.[49] Кроме того, медикаментозное лечение симптомов может вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как сухость в носу, учащенное сердцебиение, носовое кровотечение и сонливость. Эти побочные эффекты усугубляют негативное влияние неаллергического ринита на пациентов.[50] Хронический неаллергический ринит часто связан с другими состояниями, такими как головные боли, дисфункция евстахиевой трубы, полипы в носу, обструктивное апноэ во сне и хронический кашель. Эти симптомы могут значительно усложнить лечение и ухудшить качество жизни.[41]

Сдерживание и обучение пациентов

Обучение пациентов имеет решающее значение для лечения вазомоторного ринита.Пациентам с известными экологическими, неиммунологическими и раздражающими триггерами следует напомнить избегать контакта с этими возбудителями. Избегание раздражающих раздражителей является основой лечения. Избегающих мер и медикаментозной терапии часто бывает достаточно, чтобы уменьшить большинство симптомов и заболеваний слизистых оболочек, связанных с неаллергическим ринитом. Если стимулы неизбежны, информирование пациента о предварительном лечении местными назальными стероидами или гистаминами может ограничить симптомы.

Улучшение результатов работы бригады здравоохранения

Вазомоторный ринит — это диагноз исключения после тщательного изучения анамнеза пациента.Вазомоторный ринит является наиболее часто диагностируемым неаллергическим ринитом не из-за высокой распространенности, а часто из-за того, что медицинские работники прибегают к диагностике без проведения обширного обследования. Аллергический ринит и неаллергический ринит имеют очень сходную симптоматику, такую ​​как заложенность носа, ринорея, напряжение лица и головная боль. Их часто дифференцируют по тому, положительна ли оценка ответа иммуноглобулина Е (IgE). Однако не все пациенты с аллергическим ринитом страдают IgE-воспалительным процессом.Кожные и сывороточные аллергопробы часто неадекватны для описания местного аллергического ринита.

Клиницисты почти всегда участвуют в лечении пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Будь то аллерголог, отоларинголог и/или основной клиницист, ринит очень распространен среди большинства медицинских работников, сталкивающихся с этим заболеванием в своей практике. Когда диагноз становится более сложным, может потребоваться консультация ринолога или специалиста. Как и во всех аспектах здравоохранения, межпрофессиональная координация имеет решающее значение для эффективного лечения пациентов с неаллергическим и аллергическим ринитом.Лаборанты собирают образцы сыворотки для тестирования на IgE и анализируют результаты. Специалисты по аллергии проводят соответствующие кожные тесты на аллергены и интерпретируют результаты. Медсестры являются жизненно важными членами межпрофессиональной группы, поскольку они следят за жизненно важными показателями пациента, пересматривают лекарства пациентов, оценивают терапевтическую эффективность и тяжесть симптомов сортировки. Фармацевты обеспечивают правильное дозирование интраназальных стероидов и гистаминов и другое медикаментозное лечение ринита, проверяя взаимодействие между лекарствами.Фармацевты также могут обсудить альтернативные препараты с лечащим врачом в случае неадекватного терапевтического ответа или нежелательных явлений. Рентгенологи также играют жизненно важную роль в анализе носовых анатомических обструкций при визуализации. Как и при любом заболевании, подход межпрофессиональной команды к диагностике и лечению обеспечивает наилучший потенциал для положительных результатов для пациента. [Уровень 5]

Пациенты с отрицательными оценками системной аллергии и отрицательными результатами визуализации часто относятся к подтипу неаллергического ринита, но имеют клиническую картину, соответствующую местному аллергическому риниту.Недавно было проведено поперечное исследование для оценки клинических характеристик пациентов с неаллергическим ринитом. Пожилые пациенты, которые отрицали астму в анамнезе и не имели триггера ингаляционной аллергии, с большей вероятностью имели истинный неаллергический ринит. Триггеры окружающей среды не считались отличительной чертой местного аллергического ринита и неаллергического ринита. Результаты этого исследования могут помочь в дифференциации между действительно неаллергической этиологией и ложноотрицательными тестами на системную аллергию.[Уровень 4][51]

Ссылки

1.
Yan CH, Hwang PH. Хирургическое лечение неаллергического ринита. Отоларингол Clin North Am. 2018 окт; 51 (5): 945-955. [PubMed: 29937065]
2.
Бернштейн Дж.А. Неаллергический ринит: возможности лечения. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2013 авг; 13 (4): 410-6. [PubMed: 23756873]
3.
Джо С.А. Неаллергический ринит. Пластмасса для лица Surg Clin North Am. 2012 фев; 20 (1): 21-30. [PubMed: 22099614]
4.
Шаари К.М., Сандерс И., Ву Б.Л., Биллер Х.Ф. Ринорея уменьшается у собак после назального применения ботулинического токсина. Отоларингол Head Neck Surg. 1995 г., апрель; 112(4):566-71. [PubMed: 7700663]
5.
Ozcan C, Ismi O. Ботулинический токсин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):58. [PubMed: 27461136]
6.
Settipane RA, Charnock DR. Эпидемиология ринита: аллергический и неаллергический. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:23-34. [PubMed: 17153005]
7.
Settipane RA, Lieberman P. Новые данные о неаллергическом рините. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 г., май; 86(5):494-507; викторина 507-8. [PubMed: 11379801]
8.
Lund VJ, Preziosi P, Hercberg S, Hamoir M, Dubreuil C, Pessey JJ, Stoll D, Zanaret M, Gehanno P. Годовая заболеваемость ринитом, носовым кровотечением и другими назальными симптомами у зрелых женщин. Ринология. 2006 март; 44(1):26-31. [PubMed: 16550946]
9.
Калинер М.А. Классификация синдромов неаллергического ринита с акцентом на вазомоторный ринит, который в дальнейшем предлагается называть неаллергической ринопатией.World Allergy Organ J. 2009 Jun 15;2(6):98-101. [Бесплатная статья PMC: PMC3650985] [PubMed: 24229372]
10.
Паттанаик Д., Либерман П. Вазомоторный ринит. Curr Allergy Asthma Rep. 2010 Mar; 10(2):84-91. [PubMed: 20425499]
11.
Meggs WJ, Cleveland CH. Риноларингоскопическое обследование больных с синдромом множественной химической чувствительности. Арка здоровья окружающей среды. 1993 янв-февраль;48(1):14-8. [PubMed: 8452394]
12.
Грейнер А.Н., Мельцер Е.О.Фармакологическое обоснование лечения аллергического и неаллергического ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 985-98. [PubMed: 17088121]
13.
Брандт Д., Бернштейн Дж.А. Анкетная оценка и выявление факторов риска неаллергического вазомоторного ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2006 г., апрель; 96 (4): 526-32. [PubMed: 16680922]
14.
Gosepath J, Amedee RG, Mann WJ. Назальные провокационные тесты как международный стандарт оценки аллергического и неаллергического ринита.Ларингоскоп. 2005 март; 115 (3): 512-6. [PubMed: 15744168]
15.
Буске Дж., Халтаев Н., Круз А.А., Денбург Дж., Фоккенс В.Дж., Тогиас А., Зубербир Т., Баэна-Каньяни К.Э., Каноника Г.В., ван Вил С., Агаче И., Айт-Халед Н., Бахерт С., Блейсс М.С., Бонини С., Буле Л.П., Буске П.Дж., Камаргос П., Карлсен К.Х., Чен И., Кустович А., Даль Р., Демоли П., Дуаги Х., Дарем С.Р., ван Вейк Р.Г., Калайси О., Калинер М.А. , Ким Й.Ю., Ковальски М.Л., Куна П., Ле Л.Т., Лемьер С., Ли Дж., Локки Р.Ф., Мавале-Мануэль С., Мельцер Э.О., Мохаммад Й., Муллол Дж., Наклерио Р., О’Хехир Р.Е., Охта К., Уэдраого С., Палконен С., Пападопулос Н., Пассалакуа Г., Паванкар Р., Попов Т.А., Рабе К.Ф., Росадо-Пинто Дж., Скэддинг Г.К., Саймонс Ф.Е., Тоскала Э., Валовирта Э., ван Каувенберге П., Ван Д.Ю., Викман М., Зевок Б.П., Йорджиоглу А. , Юсуф О.М., Зар Х., Аннеси-Месано И., Бейтман Э.Д., Бен Хедер А., Боакье Д.А., Бушар Дж., Берни П., Буссе В.В., Чан-Юнг М., Шаванн Н.Х., Чучалин А., Долен В.К., Эмузит Р., Граус Л. , Гумберт М., Джексон С., Джонстон С.Л., Кит П.К., Кемп Дж.П., Клоссек Дж.М., Ларенас-Линнеманн Д., Липв Орт Б., Мало Д.Л., Маршалл Г.Д., Наспиц К., Некам К., Ниггеманн Б., Низанковска-Могилницка Э., Окамото Ю., Орру М.П., ​​Поттер П., Прайс Д., Столофф С.В., Ванденплас О., Вьеги Г., Уильямс Д., Всемирная организация здоровья. ГА(2)ЛЕН. АллерГен. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве со Всемирной организацией здравоохранения, GA(2)LEN и AllerGen). Аллергия. 2008 Апрель;63 Приложение 86:8-160. [PubMed: 18331513]
16.
Розенфельд РМ. КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА. Острый синусит у взрослых. N Engl J Med. 2016 Сентябрь 08;375(10):962-70. [PubMed: 27602668]
17.
Пипкорн Ю., Прауд Д., Лихтенштейн Л.М., Кагей-Соботка А., Норман П.С., Наклерио Р.М.Ингибирование высвобождения медиатора при аллергическом рините путем предварительной обработки местными глюкокортикостероидами. N Engl J Med. 1987 11 июня; 316 (24): 1506-10. [PubMed: 2438553]
18.
Червин А., Андерссон М. Интраназальные стероиды и перфорация перегородки — пропущенное осложнение? Описание хода событий и обсуждение причин. Ринология. 1998 г., сен; 36 (3): 128–32. [PubMed: 9830677]
19.
Webb DR, Meltzer EO, ​​Finn AF, Rickard KA, Pepsin PJ, Westlund R, Cook CK.Интраназальный флутиказона пропионат эффективен при круглогодичном неаллергическом рините с эозинофилией или без нее. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2002 г., апрель; 88 (4): 385–90. [PubMed: 11995670]
20.
Synnerstad B, Lindqvist N. Клиническое сравнение интраназального будесонида с беклометазона дипропионата при круглогодичном неаллергическом рините: 12-месячное исследование. Бр Дж. Клин Практ. 1996 г., октябрь-ноябрь; 50 (7): 363-6. [PubMed:
07]
21.
Creticos P, Fireman P, Settipane G, Bernstein D, Casale T, Schwartz H.Интраназальный водный спрей будесонида (Rhinocort Aqua) для лечения сезонного аллергического ринита. Исследовательская группа Rhinocort Aqua. Аллергия Астма Proc. 1998 сен-октябрь; 19(5):285-94. [PubMed: 9801742]
22.
Wight RG, Jones AS, Beckingham E, Andersson B, Ek L. Двойное слепое сравнение интраназального будесонида 400 мкг и 800 мкг при круглогодичном рините. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1992 авг; 17 (4): 354-8. [PubMed: 1526057]
23.
Гроссман Дж., Банов С., Боггс П., Бронски Э.А., Докхорн Р.Дж., Дрюс Х., Финдли С.Р., Георгитис Дж.В., Хэмпел ФК, Кайзер Х.Использование назального спрея ипратропия бромида при хроническом лечении неаллергического круглогодичного ринита, отдельно и в сочетании с другими лекарствами от круглогодичного ринита. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1123-7. [PubMed: 7538520]
24.
Бронски Э.А., Дрюс Х., Финдли С.Р., Хэмпел Ф.К., Кайзер Х., Ратнер П., Валентайн М.Д., Вуд CC. Клинические испытания назального спрея ипратропия бромида у пациентов с круглогодичным неаллергическим ринитом. J Аллергия Клин Иммунол. 1995 г., май; 95 (5 часть 2): 1117-22.[PubMed: 7751528]
25.
Lieberman PL, Settipane RA. Назальный спрей азеластин: обзор фармакологии и клинической эффективности при аллергическом и неаллергическом рините. Аллергия Астма Proc. 2003 март-апрель;24(2):95-105. [PubMed: 12776442]
26.
Либерман П. Интраназальные антигистаминные препараты при аллергическом рините: механизм действия. Аллергия Астма Proc. 2009 г., июль-август;30(4):345-8. [PubMed: 19772756]
27.
Банов CH, Либерман П., Группы по изучению вазомоторного ринита.Эффективность назального спрея азеластина при лечении вазомоторного (круглогодичного неаллергического) ринита. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2001 Январь; 86 (1): 28-35. [PubMed: 11206234]
28.
Либерман П., Калинер М.А., Уилер В.Дж. Открытая оценка назального спрея азеластина у пациентов с сезонным аллергическим ринитом и неаллергическим вазомоторным ринитом. Curr Med Res Opin. 2005 апр; 21 (4): 611-8. [PubMed: 15899111]
29.
Luo X, Ma R, Wu X, Xian D, Li J, Mou Z, Li H. Азеластин повышает клиническую эффективность глюкокортикоидов, модулируя экспрессию MKP-1 при аллергическом рините.Eur Arch Оториноларингол. 2015 май; 272(5):1165-73. [PubMed: 25060977]
30.
Fokkens W, Hellings P, Segboer C. Капсаицин от ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Aug;16(8):60. [Бесплатная статья PMC: PMC4971034] [PubMed: 27485456]
31.
Геворкян А., Сегбур С., Гориссен Р., ван Друнен С.М., Фоккенс В. Капсаицин при неаллергическом рините. Cochrane Database Syst Rev. 2015 14 июля; (7): CD010591. [PubMed: 26171907]
32.
Lockey RF. Медикаментозный ринит и заложенность носа.J Аллергия Клин Иммунол. 2006 ноябрь; 118 (5): 1017-8. [PubMed: 17088123]
33.
Браун Т., Гюрков Р., Крамер М.Ф., Краузе Э. Перегородочная инъекция ботулинического нейротоксина А при идиопатическом рините: экспериментальное исследование. Am J Отоларингол. 2012 янв-февраль;33(1):64-7. [PubMed: 21419514]
34.
Пассали Д., Пассали Ф.М., Дамиани В., Пассали Г.К., Беллусси Л. Лечение гипертрофии нижних носовых раковин: рандомизированное клиническое исследование. Энн Отол Ринол Ларингол. 2003 г., август; 112 (8): 683-8. [PubMed: 12940665]
35.
Маршак Т., Юн В.К., Хазут С., Сакс Р., Харви Р.Дж. Систематический обзор доказательной базы видиевой нейрэктомии при лечении ринита. Ж Ларынгол Отол. 2016 июль; 130 Дополнение 4: S7-S28. [PubMed: 27488341]
36.
GOLDING-WOOD PH. Наблюдения за каменистой и видиевой неврэктомией при хроническом вазомоторном рините. Ж Ларынгол Отол. 1961 март; 75: 232-47. [PubMed: 13706533]
37.
Halderman A, Sindwani R. Хирургическое лечение вазомоторного ринита: систематический обзор.Am J Rhinol Аллергия. 2015 март-апрель;29(2):128-34. [PubMed: 25785754]
38.
Ma Y, Tan G, Zhao Z, Li W, Huang L, Liu G. Терапевтическая эффективность эндоскопической видиевой нейрэктомии для лечения вазомоторного ринита. Акта Отоларингол. 2014 март; 134(3):260-7. [PubMed: 24433056]
39.
Ellegård EK, Karlsson NG, Ellegård LH. Ринит при менструальном цикле, беременность и некоторые эндокринные нарушения. Клин Аллергия Иммунол. 2007;19:305-21. [PubMed: 17153022]
40.
Бергер В.Е., Шонфельд Дж.Е. Неаллергический ринит у детей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007 May;7(2):112-6. [PubMed: 17437681]
41.
Greiwe J, Bernstein JA. Неаллергический ринит: диагностика. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):289-303. [PubMed: 27083103]
42.
Fokkens WJ. Мысли о патофизиологии неаллергического ринита. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 May; 2(3):203-9. [Бесплатная статья PMC: PMC7089100] [PubMed: 111]
43.
Эллегард Э.К. Ринит беременных. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2006 Feb;26(1):119-35, vii. [PubMed: 16443147]
44.
Philpott CM, Robinson AM, Murty GE. Назальная патофизиология и ее связь с гормонами женских яичников. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 авг; 37 (4): 540-6. [PubMed: 190]
45.
Hytönen M, Kanerva L, Malmberg H, Martikainen R, Mutanen P, Toikkanen J. Риск профессионального ринита. Int Arch Occup Environ Health.1997;69(6):487-90. [PubMed: 37]
46.
Pałczyński C, Walusiak J, Krakowiak A, Szymczak W, Wittczak T, Ruta U, Górski P, Szymczak W. Исследование промывной жидкости носа в диагностике профессиональной аллергии на хлорамин. Int J Occup Med Environ Health. 2003;16(3):231-40. [PubMed: 14587536]
47.
Rondón C, Doña I, Torres MJ, Campo P, Blanca M. Эволюция пациентов с неаллергическим ринитом поддерживает переход к аллергическому риниту. J Аллергия Клин Иммунол.2009 май; 123(5):1098-102. [PubMed: 19361848]
48.
Lieberman PL, Smith P. Неаллергический ринит: лечение. Иммунол Аллергия Клин Норт Ам. 2016 май; 36(2):305-19. [PubMed: 27083104]
49.
Райден О., Андерссон Б., Андерссон М. Восприятие болезни и социальное поведение при стойком рините: сравнение пациентов с аллергическим и неаллергическим ринитом. Аллергия. 2004 г., апрель; 59 (4): 461-4. [PubMed: 15005772]
50.
Левенсон Т., Гринбергер П.А.Патофизиология и терапия аллергического и неаллергического ринита: обновленный обзор. Аллергия Астма Proc. 1997 г., июль-август; 18(4):213-20. [PubMed: 82]
51.
Hamizan AW, Azer M, Alvarado R, Earls P, Barham HP, Tattersall J, Rimmer J, Kalish L, Sewell WA, Harvey R. Отличительные клинические особенности пациентов с неаллергическим ринитом. Am J Rhinol Аллергия. 2019 сен;33(5):524-530. [PubMed: 31106562]

Лечение ринита: аллергического и неаллергического

Определение

Ринит определяется как наличие хотя бы одного из следующих симптомов: заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа. 1 , 2 Другие зарегистрированные симптомы включают откашливание, головные боли, лицевые боли, боль в ушах, зуд в горле и небе, храп и нарушения сна. 3 , 4 Разработана система оценки тяжести симптомов с использованием 7-балльной визуальной аналоговой шкалы, которая включает элементы назальных симптомов, неназальных симптомов и эффектов лекарственных препаратов. (См. ссылку на копии оценочных форм). 5 Аллергический ринит возникает, когда эти симптомы вызваны аллергеном.Круглогодичный аллергический ринит чаще всего связывают с пылевыми клещами, спорами плесени и перхотью животных, тогда как сезонный аллергический ринит связывают с большим разнообразием пыльцы, которая варьируется в зависимости от географического региона. 2

Эпидемиология

Аллергический ринит очень распространен во всем мире. 6 В Соединенных Штатах им страдают от 10 до 30% взрослого населения в целом и до 40% детей. Это составляет от 30 до 60 миллионов человек в Соединенных Штатах 1 , и распространенность увеличивается в последние десятилетия, 2 что делает его пятым по распространенности хроническим заболеванием в США. 7 Факторы риска включают атопический семейный анамнез, уровни IgE выше 100 МЕ/мл в возрасте до 6 лет, более высокий социально-экономический статус и положительный тест на кожные аллергены. 1 Однако 44-87% людей с ринитом имеют смешанный аллергический и неаллергический ринит,1 и поэтому все, что чихает, не обязательно имеет чисто аллергическую этиологию.

В то время как многие пациенты преуменьшают симптомы ринита как неудобство, а не болезнь, экономическое бремя весьма значительно.В Соединенных Штатах прямые медицинские расходы (услуги врачей, диагностика, лекарства и т. д.) почти удвоились с 6,1 млрд долларов США в 2000 году до 11,2 млрд долларов США в 2005 году. На прямые расходы было потрачено 1,0–1,5 млрд евро. 2 Кроме того, косвенные расходы (поездки для посещения врача, снижение производительности труда, пропуски занятий в школе и потеря заработной платы родителей из-за пропуска работы по уходу за детьми и т. д.) также значительны.В США 3,5 миллиона потерянных рабочих дней и 2 миллиона потерянных учебных дней из-за аллергического ринита. Подсчитано, что производительность снижается на 600 долларов США на одного пострадавшего работника в год, что является большей потерей, чем астма, диабет и ишемическая болезнь сердца. В целом, аллергический ринит был пятым самым дорогостоящим хроническим заболеванием в Соединенных Штатах, при этом 75% затрат приходится на снижение производительности. 4 , 8 По оценкам, косвенные затраты в Европе превышают прямые затраты в размере 1 евро.5-2,0 млрд. 2

Патофизиология

Клеточные сигналы

Аллергический ринит — IgE-опосредованное заболевание, приводящее к воспалению слизистой оболочки носа. У пациентов с аллергией повышен уровень аллерген-специфического IgE в слизистой оболочке носа по сравнению с контрольной группой. Высвобождение гистамина из резидентных тучных клеток является основным медиатором воспаления при аллергическом рините. Эозинофильное воспаление также играет важную роль. Ответ Th3 следует с высвобождением IL-4 и IL-5.Недавно также были вовлечены стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 (или IL-17E) и IL-33. Поскольку эозинофилы продуцируют ИЛ-5 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), они продлевают свое выживание. После воздействия аллергена ринит может сохраняться в течение нескольких недель. 2 , 9 Различают немедленную и позднюю фазы аллергического ринита. Оба характеризуются одинаковыми симптомами, но преобладающим симптомом поздней фазы является заложенность носа.Эозинофилы высвобождают медиаторы, которые могут вызывать повреждение тканей, а предварительное лечение местными глюкокортикоидами уменьшает инфильтрацию эозинофилов и высвобождение цитокинов. 1

Нейрональные аспекты

Взаимодействие между сенсорными нервными волокнами и эфферентными симпатическими и парасимпатическими нейронами помогает регулировать слизистый барьер носового эпителия. Тонко миелинизированные волокна Aδ передают ощущения боли и холода в центральную нервную систему. Толстая слизистая оболочка снижает способность этих нейронов ощущать проходящий поток воздуха, что способствует ощущению заложенности носа и одышке.При стимуляции ментоловых рецепторов на этих нервах возникает ложное ощущение проходимости носа и уменьшается одышка. После первоначальной быстрой стимуляции Aδ-волокон происходит отсроченная активация немиелиновых медленно проводящих C-волокон. В дополнение к множеству аллергенов волокна С могут стимулироваться никотином, сигаретным дымом, альдегидом, формальдегидом, изоцианатами, диоксидом серы и другими токсикантами. Капсаицин — это природное вещество, содержащееся в остром перце, которое вызывает ощущение тепла и активирует переходный рецепторный потенциал и белки ионных каналов (TRP).Ощущение жжения, сходное с ощущением, вызываемым капсаицином, возникает, когда осмотический тонус быстро меняется на клеточной поверхности. Это может произойти, когда сухая пыльца и пылинки попадают на поверхность слизистой оболочки, вызывая отток воды из эпителиальных клеток.

Ацетилхолин высвобождается из парасимпатических нервных волокон, иннервирующих железы и сосуды слизистой оболочки дыхательных путей. Эозинофилы препятствуют активации пресинаптических мускариновых рецепторов М2, что снижает отрицательную обратную связь при высвобождении ацетилхолина.Результатом является усиление бронхоконстрикции и секреции желез. Чтобы сбалансировать эффекты парасимпатической нервной системы, симпатические нейроны вызывают сужение сосудов в эпителии. Стимуляция α-адренорецепторов назальными деконгестантами (обсуждается ниже) уменьшает толщину слизистой оболочки.

Ноцицептивные С-волокна иннервируют железы и глубокие субэпителиальные сосуды. Высвобождение ими субстанции P может привести к усилению экспрессии E-селектина и VCAM на эндотелиальных клетках. В результате увеличивается инфильтрация лейкоцитами, что является важной частью поздней фазы ответа аллергического ринита.Интересно, что при введении вещества P аллергикам уровни мРНК IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNFα и γ-интерферона по сравнению с повышением только IL-6 и мРНК IL-6 у людей, не страдающих аллергией. Нейронная пластичность также проявляется у аллергиков. Это происходит, когда постоянная стимуляция аллергенами повышает чувствительность вовлеченных нейронов к деполяризации. Нейроны людей с аллергией будут деполяризоваться в присутствии брадикинина и эндотелина, тогда как эти вещества не вызывают реакции у людей, не страдающих аллергией.

Поскольку локализовать висцеральные ощущения труднее, чем периферические, активация нервных волокон, иннервирующих глубокие ткани, часто приводит к отраженной боли. Синусовые головные боли являются распространенным примером. Болезненная стимуляция нижней носовой раковины вызывает ощущение боли в верхнечелюстных зубах, скуловой кости и глазах. Средние носовые раковины направляют боль в висок, скуловую кость, внутренний угол глазной щели и лоб. 10

Генетика

Конкордантность развития аллергического ринита у монозиготных близнецов составляет 45–60%, а у дизиготных близнецов — около 25%.Эти данные указывают на генетическую связь. Однако исследования генетики аллергического ринита отсутствуют, и текущие результаты носят предварительный характер. Хромосома 3 имеет три области, связанные с аллергическим ринитом: 3q13, 3q13.31 и 3p24. Возможной вовлеченной областью на хромосоме 4 является 4q24-q27. Определенные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) связаны с GATA3 и IL-13. 9 Специфические гаплотипы HLA связаны с аллергическими реакциями на определенные аллергены. Это может быть связано не только с ассоциацией, поскольку HLA представляют антигены Т-клеткам.Имеются также данные, указывающие на генетические ассоциации α-цепи Т-клеточного рецептора (TCR) и высокоаффинного рецептора IgE FcεRI с повышенной аллергией. Другие гены-кандидаты для дальнейшего исследования включают гены, участвующие в продукции IgE, IL-4, IL-5 и IL-13. 11

Лечение

Предотвращение

Поскольку аллергический ринит вызывается определенными аллергенами, логично, что предотвращение этих триггеров будет эффективным лечением. Однако это не всегда возможно, как в случае с пыльцой, так и у людей со смешанным аллергическим и неаллергическим ринитом избегание полностью не облегчит их симптомы.Некоторых аллергенов можно и нужно избегать, поскольку тяжесть ринита коррелирует с уровнем аллергенов в окружающей среде. Можно принять меры против пылевых клещей. Вынос ковров, вынос мягких игрушек из спальни, использование непроницаемых для аллергенов чехлов для матраса и подушки, уборка пылесосом с использованием высокоэффективного воздушного фильтра (HEPA), а также стирка постельного белья и простыней в горячей воде (60℃) полезный. Маловероятно, что какой-либо один метод принесет пользу, и пациенту следует рекомендовать использовать несколько вмешательств.Для тех, у кого аллергия на животных, в идеале лучше убрать животное из дома, а также тщательно пропылесосить все ковры, мягкую мебель и матрасы. Может быть невозможно избавиться от кошачьей перхоти или может потребоваться до 20 недель, чтобы уровень кошачьей перхоти снизился до домов, свободных от кошек. Изолирование питомца в отдельной комнате и использование HEPA-фильтра — второй лучший вариант. Исследования не подтвердили пользу регулярного купания кошек. 1 , 2 Удаление яичников или стерилизация кошек и собак увеличивает уровни их основных аллергенов, обнаруженных в домах, Fel d 1 и Can f 1 соответственно.Наличие меньшего количества домашних животных коррелирует с более низким уровнем перхоти. Интересно, что содержание кошек на улице не приводит к значительному снижению присутствия Fel d 1, в то время как меньший доступ собак к дому и спальне коррелирует с меньшим количеством Can f 1, обнаруживаемым в спальне. 12 , 13 Контроль влажности окружающей среды может снизить уровень плесени. Использование пестицидов и тщательный контроль за пищевыми остатками могут уменьшить количество аллергенов тараканов в окружающей среде. Однако для удаления остаточного аллергена тараканов может потребоваться более 6 месяцев. 1

Антигистаминные препараты

Гистамин активирует рецептор H 1 на определенном наборе нейронов, вызывая ощущение зуда. Это приводит к чиханию, трению носа и «аллергическому приветствию». 10 H 1 -антигистаминные препараты являются обратными агонистами, а не H 1 -антагонистами, которые сочетаются с неактивной формой рецептора H 1 и стабилизируют ее, что приводит к смещению равновесия в неактивное состояние. В дополнение к эффекту обратного агониста рецептора H 1 новые агенты второго поколения обладают как противоаллергическими, так и противовоспалительными свойствами.

Антигистаминные препараты первого поколения H 1 , такие как дифенгидрамин, хлорфенирамин, бромфенирамин и гидроксизин, также называют седативными антигистаминными препаратами. Эти агенты эффективны при контроле ринореи, чихания и зуда, связанных с аллергическим ринитом. К сожалению, эти агенты преодолевают гематоэнцефалический барьер, вызывая нежелательные побочные эффекты, такие как угнетение центральной нервной системы, седативный эффект, приводящий к ухудшению работоспособности дома, на работе и в школе, а также кардиотоксичность.Долгосрочных исследований безопасности антигистаминных препаратов первого поколения не проводилось. Эти агенты имеют низкую селективность в отношении рецепторов H 1 и действуют на мускариновые рецепторы, вызывая антихолинергические эффекты, такие как сухость во рту, задержка мочи, запор и тахикардия. Антигистаминные препараты второго поколения, разработанные в начале 1980-х годов, обладают улучшенной селективностью к рецепторам H 1 , отсутствием или снижением седативного эффекта, более быстрым началом и большей продолжительностью действия и меньшим количеством побочных эффектов. Период их полувыведения больше (12-24 часа) по сравнению с первым поколением (4-12 часов). 14 Из антагонистов H 1 второго поколения фексофенадин не оказывает седативного действия даже в дозах, превышающих рекомендованные. Лоратадин и дезлоратадин не обладают седативным действием в рекомендуемых дозах, но могут вызывать седативный эффект в более высоких дозах. Цетиризин и его очищенный энантиомер левоцетиризин обладают большим седативным потенциалом, чем другие H 1 -антагонисты второго поколения. 15 Все симптомы ринита, за исключением обструкции, можно облегчить с помощью H 1 -антигистаминных препаратов, и, по-видимому, нет превосходства какого-либо из препаратов второго поколения H 1 -антигистаминных препаратов над другими.

Местное применение H 1 -антигистаминные препараты (азеластин, олопатадин) обеспечивают более быстрое начало действия (менее 15 минут) и сходную с большей эффективностью по сравнению с пероральными препаратами в отношении ринита и конъюнктивита. Там даже была связь с улучшением перегрузки. Однако их результаты ограничены местными органными эффектами и требуют использования два раза в день для поддержания устойчивого ответа; тогда как пероральные H 1 -антагонисты второго поколения можно принимать ежедневно.Некоторые пациенты могут жаловаться на горький вкус, а интраназальные H 1 -антагонисты менее эффективны, чем интраназальные стероиды. 1 , 2 В прямом сравнительном исследовании между назальным спреем азеластина и пероральным цетиризином было обнаружено, что азеластин значительно улучшает показатели назальных симптомов в отношении конкретных симптомов чихания и заложенности носа по сравнению с цетиризином. 16

Стероиды

В дополнение к пероральным H 1 -антигистаминным препаратам, интраназальные кортикостероиды являются основой лечения.Они являются наиболее эффективными препаратами для контроля всех симптомов ринита. Начало их действия от 3 до 12 часов. Их использование по мере необходимости не так эффективно, как постоянное использование 1 , но может не требоваться постоянно у всех пациентов. Как правило, они безопасны, и существует мало доказательств в поддержку подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при длительном применении. Побочные эффекты, как правило, легкие (корки, сухость и незначительное носовое кровотечение). Их можно свести к минимуму с помощью правильной техники назального спрея.Перфорация перегородки была описана только эпизодически. 2 Для пациентов, симптомы которых не контролируются оптимально с помощью интраназальных стероидов, добавление интраназального (но не перорального) антигистаминного препарата может дать некоторую дополнительную пользу. 3

Системные кортикостероиды следует рассматривать в качестве крайней меры, но они могут быть необходимы при тяжелых или трудноизлечимых симптомах. Если они используются, то пероральный предпочтительнее парентерального из-за более низкого риска системных побочных эффектов и возможности корректировки приема.Стероиды никогда не должны вводиться в носовые раковины. Рекомендации по коротким курсам пероральных стероидов различаются от 5–7 дней до не более 3 недель. 2

Деконгестанты

Деконгестанты также доступны в пероральных и местных формах. Они эффективны для устранения запоров. Однако исследования H 1 -антигистаминных препаратов в сочетании с пероральными деконгестантами не показали улучшения эффективности по сравнению с каждым из них по отдельности. Побочные эффекты включают бессонницу, анорексию, раздражительность и редко повышение артериального давления.Следует избегать пероральных деконгестантов у детей младше 1 года, взрослых старше 60 лет и любых пациентов с сердечными заболеваниями. Основным побочным эффектом местных деконгестантов является развитие медикаментозного ринита, который может проявиться у некоторых пациентов уже через 3 дня применения или вообще не проявиться у других пациентов после шести недель применения. Европейские рекомендации рекомендуют использовать не более 10 дней. 1 , 2

Кромоны

Интраназальные препараты кромолина и недокромила использовались для лечения аллергического ринита, но они менее эффективны, чем местные кортикостероиды.Считается, что кромоны менее эффективны, чем местные антигистаминные препараты 2 , но адекватных сравнительных исследований не проводилось. 1 Хотя точный механизм действия неизвестен, они действуют главным образом путем ингибирования активации тучных клеток. Исследования показали, что недокромил также ингибирует активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов. Может даже иметь место ингибирующий эффект на нервные сигналы, связанные с ринитом. 2 В целом, они безопасны с минимальными побочными эффектами или без них. 1 , 2

Разное

Антихолинергический ипратропия бромид доступен в назальной форме и блокирует парасимпатическую сигнализацию, которая приводит к водянистой ринорее, и было показано, что он эффективен при контроле этого конкретного симптома. Побочных эффектов практически нет. В рекомендациях говорится, что он не уменьшает чихание или заложенность носа, 1 , 2 , но одно исследование у детей показало улучшение ринореи, заложенности носа и чихания, хотя и в меньшей степени, чем интраназальные стероиды. 17

Было показано, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов эффективно борются с аллергическим ринитом, и их эффективность сопоставима с пероральными антигистаминными препаратами. 1 Через 2 недели терапии монтелукаст постепенно снижал балльную оценку симптомов, но все же в меньшей степени, чем интраназальный флутиказон. 18 У пациентов, симптомы которых не контролируются интраназальными кортикостероидами, добавление монтелукаста не принесло дополнительных преимуществ. 19

Анти-IgE-антитела омализумаб могут быть эффективны, но не было доказано, что они превосходят современные методы лечения аллергического ринита.Кроме того, его высокая стоимость ограничивает его использование в качестве стандартного лечения. 1

В целом интраназальные кортикостероиды кажутся наиболее эффективными в борьбе с назальными симптомами. Следующими по эффективности являются пероральные и интраназальные антигистаминные препараты. Однако полностью стратифицировать классы лекарств сложно из-за отсутствия достаточного количества однородных данных. Например, исследования антигистаминных препаратов исключали заложенность носа как компонент оценки симптомов, поскольку не ожидается, что они улучшат этот симптом.Могут быть некоторые различия между сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, где для некоторых пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом пероральные антигистаминные препараты могут быть столь же эффективны, как и назальные стероиды. Кроме того, существует различная реакция на лечение у разных людей. 3 перечисляет эффективность различных лекарств для контроля симптомов аллергического ринита.

Таблица 1

Эффективность различных препаратов для контроля симптомов аллергического ринита

Иммунотерапия

Было показано, что подкожная иммунотерапия (ПКИТ) эффективна при лечении аллергического ринита у пациентов с идентифицируемыми IgE-опосредованными триггерами симптомов.Он имеет некоторые преимущества по сравнению с вышеупомянутыми методами лечения. Эффекты могут сохраняться в течение многих лет, и это может предотвратить развитие чувствительности к новым аллергенам или даже астму. 1 Эффективен не только при аллергическом рините, но и при аллергическом конъюнктивите и астме, вызванной аллергеном. 20 Однако иммунотерапия недостаточно используется: только от 2 до 3 миллионов человек в США проходят ПКИТ из примерно 55 миллионов человек с аллергическими заболеваниями. 21 Что касается специфических вдыхаемых аллергенов, данные поддерживают иммунотерапию против пыльцы, перхоти животных и пылевых клещей.Обширные местные реакции в месте инъекции являются наиболее распространенной побочной реакцией. Риск тяжелых системных реакций во время подкожной иммунотерапии встречается редко, но присутствует менее чем у 1% пациентов, получающих стандартную иммунотерапию. Случаи, близкие к летальному исходу, происходили со скоростью 5,4 случая на миллион инъекций. Высокий уровень пыльцы в окружающей среде и ошибки дозирования были двумя основными факторами риска такой реакции. Рекомендуется, чтобы пациенты получали инъекции иммунотерапии в условиях с персоналом и оборудованием, которые могут справиться с анафилаксией, и чтобы пациент наблюдался в течение 30 минут после каждой инъекции. 20 Другие недостатки включают дискомфорт от инъекций, частоту посещений инъекций и общую стоимость. Тем не менее, иммунотерапия является единственным методом лечения, который может модифицировать болезнь. Когда прямые затраты на лечение симптоматически управляемого аллергического ринита сравниваются со стоимостью иммунотерапии, значения практически не отличаются. 8 С учетом непрямых затрат иммунотерапия может оказаться намного более экономичной.

Подкожно является наиболее распространенным способом проведения иммунотерапии, но также используется сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ).Сообщалось, что СЛИТ вызывает зуд во рту и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, но в большинстве исследований эти показатели, по-видимому, такие же, как и в группе плацебо. 2 В СЛИТ отсутствует стандартизация, так как экстракты пыльцы тимофеевки травы являются единственной коммерчески доступной терапией (Grazax от ALK-Abelló Hørsholm, Дания), а СЛИТ-терапия не одобрена для США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. К преимуществам СЛИТ относятся крайне низкий риск анафилаксии и возможность начинать терапию с поддерживающей дозы без фазы нарастания. 22 SLIT для лечения аллергии на пылевых клещей был специально изучен среди корейского населения и показал свою эффективность в уменьшении количества симптомов. 23 , 24 Хотя анафилаксия не была отмечена в исследованиях СЛИТ, есть сообщения о случаях анафилаксии во время лечения, даже при первой дозе. 21 СЛИТ не так хорошо известна, как ПКИТ, и необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной дозы и отбора пациентов. 2

Мета-анализ 25 , проведенный в январе 2010 г., содержит обзор последних 20 лет исследований СЛИТ. Было включено 19 исследований с участием 2971 субъекта. Было обнаружено, что СЛИТ улучшает как показатели симптомов, так и использование лекарств при аллергическом рините. По-видимому, минимальная доза антигена в 450 мкг на лечение была необходима, а использование более высоких доз давало положительный эффект. При анализе подгрупп СЛИТ оказалась гораздо менее эффективной у детей, чем у взрослых. Этот вывод, возможно, был опровергнут тем фактом, что в большинстве педиатрических исследований использовались дозы менее 276 мкг, а в единственном педиатрическом исследовании, которое показало статистически значимую пользу, использовалась доза 600 мкг.В соответствии с этим мета-анализ показал, что таблетки SLIT были более эффективны, чем капли, в снижении баллов симптомов, с той оговоркой, что эта разница в основном замечается в педиатрических исследованиях, где капли вводили в более низкой дозе, чем таблетки. Кроме того, некоторые педиатрические исследования включали аллергены, отличные от травы. Другими соответствующими выводами были следующие: СЛИТ была более эффективной при использовании в течение 12 месяцев или менее по сравнению с использованием более 1 года; СЛИТ не была более эффективной для контроля ринита у аллергических астматиков, чем у лиц без аллергической астмы; и тем более важным было то, что продолжительность лечения заключалась в том, что время начала СЛИТ было начато не менее чем за три месяца до травяного сезона, что является оптимальным.

Исследование взрослых и подростков с вазомоторным ринитом — просмотр полного текста

Исследовательский центр GSK
Беверли-Хиллз, Калифорния, США,
Исследовательский центр GSK
Хантингтон-Бич, Калифорния, США,
Исследовательский центр GSK
Mission Viejo, California, United States,
GSK Investigation Site
Сан-Диего, Калифорния, США,
Исследовательский центр GSK
Сан-Диего, Калифорния, США,
Исследовательский центр GSK
Санта-Барбара, Калифорния, США, 93105
Исследовательский центр GSK
Колорадо-Спрингс, Колорадо, США, 80907
Исследовательский центр GSK
Энглвуд, Колорадо, США, 80112
Исследовательский центр GSK
Форт-Коллинз, Колорадо, США, 80526
Исследовательский центр GSK
Вудсток, Джорджия, США, 30188
Исследовательский центр GSK
Чикаго, Иллинойс, США, 60637
Исследовательский центр GSK
Эвансвилл, Индиана, США, 47713
Исследовательский центр GSK
Луисвилл, Кентукки, США, 40207
Исследовательский центр GSK
Ковингтон, Луизиана, США, 70433
Исследовательский центр GSK
Шривпорт, Луизиана, США, 71104
Исследовательский центр GSK
Бангор, штат Мэн, США, 04401
Исследовательский центр GSK
Балтимор, Мэриленд, США, 21236
Исследовательский центр GSK
Роквилл, Мэриленд, США, 20850
Исследовательский центр GSK
Нови, Мичиган, США, 48375
Исследовательский центр GSK
Ипсиланти, Мичиган, США, 48197
Исследовательский центр GSK
Миннеаполис, Миннесота, США, 55402
Исследовательский центр GSK
Маунт-Лорел, Нью-Джерси, США, 08054
Исследовательский центр GSK
Ливерпуль, Нью-Йорк, США, 13088
Исследовательский центр GSK
Рочестер, Нью-Йорк, США, 14618
Исследовательский центр GSK
Кантон, Огайо, США, 44718
Исследовательский центр GSK
Цинциннати, Огайо, США, 45231
Исследовательский центр GSK
Норт-Олмстед, Огайо, США, 44070
Исследовательский центр GSK
Лейк-Освего, Орегон, США, 97035
Исследовательский центр GSK
Портленд, штат Орегон, США, 97213
Исследовательский центр GSK
Истон, Пенсильвания, США, 18042
Исследовательский центр GSK
Пальмира, Пенсильвания, США, 17078
Исследовательский центр GSK
Питтсбург, Пенсильвания, США, 15213
Исследовательский центр GSK
Апленд, Пенсильвания, США, 19013
Исследовательский центр GSK
Чарльстон, Южная Каролина, США, 29407
Исследовательский центр GSK
Оринджбург, Южная Каролина, США, 29118
Исследовательский центр GSK
Джермантаун, Теннесси, США, 38138
Исследовательский центр GSK
Ноксвилл, Теннесси, США, 37922
Исследовательский центр GSK
Солт-Лейк-Сити, Юта, США, 84102
Исследовательский центр GSK
Келоуна, Британская Колумбия, Канада, V1Y 9L8
Исследовательский центр GSK
Гамильтон, Онтарио, Канада, L8N 3Z5
Исследовательский центр GSK
Квебек, Канада, G1V 4M6
Исследовательский центр GSK
Литомерице, Чехия, 412 01
Исследовательский центр GSK
Оломоуц, Чехия, 775 25
Исследовательский центр GSK
Табор, Чехия, 390 19
Исследовательский центр GSK
Кассель, Гессен, Германия, 34117
Исследовательский центр GSK
Шверин, Мекленбург-Передняя Померания, Германия, 19055
Исследовательский центр GSK
Ганновер, Нидерсаксен, Германия, 30159
Исследовательский центр GSK
Geesthacht, Schleswig-Holstein, Germany, 21502
GSK Investigation Site
Гамбург, Германия, 20249
Исследовательский центр GSK
Ларвик, Норвегия, N-3256
Исследовательский центр GSK
Несттун, Норвегия, N-5227
Исследовательский центр GSK
Бухарест, Румыния
Исследовательский центр GSK
Deva, Romania, 2700

Проспективное, нерандомизированное, предварительное исследование

Hyeonggaeyeongyo-tang (HYT) — древняя формула восточной медицины, традиционно используемая для лечения ринита; однако клинические доказательства еще не установлены.Целью этого исследования было изучение краткосрочной и долгосрочной эффективности и безопасности HYT при хроническом рините. Были набраны взрослые субъекты с симптомами хронического ринита. Субъекты получали HYT в течение 4 недель и имели период последующего наблюдения 8 недель. Любые лекарства, используемые для лечения назальных симптомов, не разрешались во время исследования. Кожные прик-тесты проводились для того, чтобы отличить пациентов с аллергическим ринитом от пациентов с неаллергическим ринитом. После лечения общая оценка назальных симптомов и оценка качества жизни при риноконъюнктивите значительно улучшились во всей группе субъектов, в группе с аллергическим ринитом и в группе с неаллергическим ринитом без каких-либо побочных эффектов.Это улучшение продолжалось в течение периода наблюдения 8 недель. Уровни общего IgE и эозинофилов не показали существенной разницы после лечения в группе с аллергическим ринитом. HYT улучшил назальные симптомы и качество жизни у пациентов с аллергическим ринитом и неаллергическим ринитом. Это первое клиническое исследование по оценке использования HYT для лечения пациентов с ринитом. Это испытание было зарегистрировано под идентификатором ClinicalTrials.gov NCT02477293.

1. Введение

Ринит определяется его клиническими симптомами: ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание.По данным эпидемиологических исследований, от 10 до 40% населения в промышленно развитых странах имеют ринит [1–4]. Хронический ринит (ХР) представляет собой хроническую форму ринита и исторически делился на аллергический ринит (АР) и неаллергический ринит (НАР).

В Корее для лечения ринита используется несколько лекарственных трав. Hyeonggaeyeongyo-tang (HYT), также известный как Keigai-rengyo-to или Jing Jie Lian Qiao Tang, представляет собой смесь трав, которая сотни лет использовалась для лечения ринита, риносинусита и акне.В предварительном исследовании HYT занял первое место в списке наиболее часто используемых растительных препаратов для лечения аллергического ринита в трех корейских медицинских больницах [5]. В другом исследовании специалисты отдела оториноларингологии корейской медицины выбрали HYT как третье наиболее предпочтительное лекарство для лечения аллергического ринита [6].

В исследованиях на животных было показано, что HYT снижает реакцию проницаемости сосудов на внутрикожное введение гистамина и серотонина и подавляет реакцию гиперчувствительности замедленного типа [7, 8].Park и Hong сообщили, что HYT оказывает противовоспалительное действие на AR посредством подавления активации NF- κ B и продукции iNOS у мышей BALB/c [9]. Хонг и др. сообщили, что HYT уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток и тучных клеток в полость носа и снижает уровни цитокинов и лейкоцитов в крови в модели AR, индуцированной овальбумином [10]. В клиническом исследовании HYT показала эффективность при лечении взрослых пациентов с вульгарными угрями [11]. Насколько нам известно, до сих пор никакие другие клинические исследования не оценивали HYT для назальных симптомов.

Мы провели проспективное нерандомизированное одногрупповое исследование до и после лечения взрослых корейцев с ринитом. Целью данного исследования было изучение краткосрочной и долгосрочной эффективности и безопасности лечения HYT аллергического и неаллергического ринита.

2. Методы
2.1. Дизайн исследования

Это проспективное, нерандомизированное, одногрупповое исследование до и после лечения было проведено в отделении оториноларингологии корейской медицины в университетской больнице Кён Хи в Кандонге.Блок-схема исследования показана в таблице 1. Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом университетской больницы Кён Хи в Кандонге (KHNMC-OH-IRB 2015-04-009). Письменное информированное согласие было получено от всех субъектов до регистрации.



Этап Экспонация Активное лечение (4 недели) Содержимое (8 недельный) Дополнительные (8 недели)
Визит 1 2 3 4 5 6

Недели 0 2 4 8 12

информированного согласия
критерии включения / исключения
тест уколом кожи
TNSS и RQLQ ○ 9120 4
Всего IgE и эозинофилов Количество
Vital знак
Лабораторные тесты для оценки безопасности
Неблагоприятные события

Только для субъектов AR; общий анализ крови, уровни аспартатаминотрансферазы, аланинтрансаминазы, азота мочевины крови, креатинина и скорость оседания эритроцитов.
TNSS, общая оценка назальных симптомов; RQLQ, Опросник качества жизни при риноконъюнктивите; IgE, иммуноглобулин E.
2.2. Субъекты

Всего было включено 40 субъектов с CR. Критерии включения были следующими: (1) возраст от 18 до 65 лет, (2) наличие одного или нескольких назальных симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание) в течение более 12 недель и (3) умеренная от — до тяжелого ринита (по крайней мере, одно из следующих умеренных патологических состояний: нарушение сна, ограничения в повседневной активности, физических упражнениях или досуге, ограничения в работе/учебе, дискомфорт от нескольких симптомов) [12].Критерии исключения были следующими: (1) лечение назальными/пероральными кортикостероидами в течение последнего месяца; назальный кромолин или трициклические антидепрессанты в течение последних двух недель; или назальные/пероральные деконгестанты, назальные/оральные антигистаминные препараты или антилейкотриены в течение последней недели, (2) наличие артериальной гипертензии (систолическое ≥ 180 мм рт.ст. или диастолическое ≥100 мм рт.ст.) или тяжелой анемии (гемоглобин ≤10 г/дл (мужчины) и 9 г/дл (женщины)), (3) наличие нарушения функции печени (аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≥ 100 МЕ/л) или нарушения функции почек (азот мочевины крови (АМК) ≥ 30 мг/дл или креатинин ≥ 1.8 мг/дл (мужчины) и 1,5 мг/дл (женщины)), (4) наличие новообразования, тяжелого системного воспаления или других системных заболеваний, которые влияют на ринит, (5) аллергия на лекарства в анамнезе, (6) анафилаксия в анамнезе для аллергических тестов и (7) беременности или кормления грудью.

2.3. Исследуемый препарат

Пациентов лечили HYT, экстрагированным водой (гранулы Hanpoong Hyeonggaeyeongyo-tang, Hanpoong Pharm & Food Co., Ltd., Чонджу, Республика Корея). Это коричневый, горький, травяной экстракт, который был произведен в соответствии с руководящими принципами надлежащей производственной практики Кореи (GMP), разрешенными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Кореи.Гранулы HYT были запечатаны в непрозрачные алюминиевые пакеты и вводились участникам в дозах 3 г в соответствии со стандартными рекомендациями по назначению лекарственных трав. Фармацевты проинструктировали испытуемых растворять HYT (3 г) из каждой упаковки в воде и принимать растворы через 30 минут после каждого приема пищи три раза в день в течение 4 недель. Состав HYT показан в таблице 2. Во время исследования любые лекарства, которые могли повлиять на назальные симптомы (антигистаминные препараты, кортикостероиды, антихолинергические средства, антилейкотриеновые препараты, деконгестанты, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, нестероидные противовоспалительные препараты или корейские растительные лекарственные средства, которые были оценены исследователями как влияющие на назальные симптомы) не разрешались.Субъекты, сообщившие об использовании любого из этих препаратов, были исключены из исследования.


Компонент Объем (г)

схизонепета tenuifolia 0,50
Форсития плодов 0,50
Saposhnikovia radix 0,50
Angelicae gigantis radix 0.50
Cnidii корневища 0,50
пиона Radix альба 0,50
корн Glycyrrhizae 0,50
Bupleuri Radix 0,50
Ponciri плодов 0,50
Scutellariae radix 0,50
Плоды Gardeniae 0,50
Angelicae dahuricae radix 0.83
Основание Платикоди 0,83

2,4,4. Аллергический кожный прик-тест

Кожный прик-тест проводили в соответствии с обычной процедурой. Одиннадцать распространенных аэроаллергенов ( Dermatophagoides farinae , Dermatophagoides pteronyssinus , собачий мех, кошачий мех, смесь трав, смесь деревьев, полынь, амброзия, Alternaria tenuis , Aspergillus fumigatus и таракан). физиологический раствор) и положительные контроли (0.1% гистаминфосфата) (Allergopharma GmbH & Co. KG, Рейнбек, Германия). Субъекты, показавшие положительную реакцию на кожный прик-тест, были идентифицированы как AR, в то время как субъекты, у которых не было реакции на кожный прик-тест, были идентифицированы как NAR.

2.5. Оценка эффективности

Любое изменение TNSS считалось первичной переменной эффективности, а любое изменение RQLQ считалось вторичной переменной эффективности. TNSS оценивает симптомы ринореи, заложенности носа, зуда в носу и чихания по 4-балльной шкале.Общий диапазон баллов составляет от 0 до 12, где 0 = симптомы отсутствуют, 1 = легкие симптомы (присутствуют, но терпимы), 2 = умеренные симптомы (присутствуют и вызывают дискомфорт) и 3 = тяжелые симптомы. (невыносимо). До и после лечения мы исследовали общий сывороточный IgE и количество эозинофилов у пациентов с АР.

2.6. Оценка безопасности

До и после лечения мы оценивали уровни АСТ/АЛТ, АМК/креатинина, общий анализ крови (ОАК), включая лейкоциты (лейкоциты), эритроциты (эритроциты), гемоглобин, гематокрит, тромбоциты и эритроциты. скорость оседания (СОЭ) для обеспечения безопасности испытуемых.На протяжении всего испытания все нежелательные явления отмечались в отчетах субъектов или в формах истории болезни.

2.7. Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS 21 (IBM Inc., Армонк, штат Нью-Йорк, США), и значения представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Для оценки изменений показателей TNSS и RQLQ в течение 12 недель был проведен тест ANOVA с повторными измерениями с апостериорным тестом Бонферрони. Независимые t -тесты были выполнены для того, чтобы проанализировать межгрупповой анализ в каждый период.Парные тесты t были использованы для сравнения значений до и после лечения в каждой группе. Во всех тестах значение считалось статистически значимым.

3. Результаты
3.1. Субъекты

Всего было обследовано 47 пациентов, и 40 пациентов с CR были включены в это исследование. Семь пациентов были исключены, поскольку у них были легкие симптомы со стороны носа. В период активного лечения 2 субъекта выбыли из исследования по личным причинам. В течение периода наблюдения 3 субъекта были исключены, поскольку они принимали другие лекарства.Было 16 субъектов, которые были идентифицированы как АР после кожного прик-теста. Все пациенты с АР продемонстрировали положительную реакцию как минимум на один или несколько стойких аллергенов. Не было никаких существенных различий по полу, возрасту, исходному уровню TNSS, каждому баллу назальных симптомов и исходному баллу RQLQ между группой AR и группой NAR (таблица 3).

15/25 Личные причины 3 16/24

Количество предметов 40
Мужчина / женщина ()
Возраст (среднее ± SD, лет)
Пропадание
2
использование других препаратов
АР / НАР группа ()
Стойкие аллергены
Dermatophagoides farinae 15
Dermatophagoides pteronyssinus 15
Таракан 1
Собака меха 0
Кошка меха 5
Aspergillus fumigatus 2
Alternaria t enuis 3
сезонных аллергенов
травосмесью 1
полыни 6
Дерево смеси 3
Амброзия 1

SD, стандартные отклонения; АР, аллергический ринит; НАР, неаллергический ринит.
3.2. TNSS

Статистически значимое снижение TNSS наблюдалось после лечения (4-я неделя), и это снижение продолжалось в течение периода наблюдения во всей группе субъектов (CR), группе AR и группе NAR. Не было существенной разницы между группами в любой момент времени (таблица 4 и рисунки 1 (а) и 1 (с)). Все назальные симптомы, ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание, значительно улучшились во время лечения. Не было существенной разницы ни в одном из назальных симптомов между группой AR и группой NAR (таблица 5).

91 704

Неделя 0 Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12

Все субъекты
AR
НАР

Среднее ± стандартное отклонение, повторных измерений ANOVA тест, и Бонферрони постфактум тестовое задание.
Достоверная разница () по сравнению с 0-й неделей (исходный уровень) в каждой группе (отсутствие значимой разницы между 4-й, 8-й и 12-й неделями в каждой группе).
TNSS, общая оценка назальных симптомов; АР, аллергический ринит; НАР, неаллергический ринит.

Неделя 0 Неделя 4 значение

Ринорея
AR 0.036
НАР 0,001
Заложенность носа
AR 0,029
НАР 0,043
Nasal Igching
AR 0.001
NAR 0.002
чихание
AR 0,045
НАР 0,001

Среднее ± стандартное отклонение и парный тест.
Достоверная разница () между неделей 0 (базовый уровень) и неделей 4 в каждой группе.
TNSS, общая оценка назальных симптомов; АР, аллергический ринит; НАР, неаллергический ринит.
3.3. RQLQ

RQLQ показал статистически значимое снижение после лечения, и это улучшение продолжалось в течение периода наблюдения во всей группе субъектов (CR), группе AR и группе NAR. Не было существенной разницы между группами в любой момент времени (таблица 6 и рисунки 1(b) и 1(d)).


Неделя 0 Неделя 4 Неделя 8 Неделя 12

Все субъекты
AR
НАР

Среднее ± стандартное отклонение, повторных измерений ANOVA тест, и Бонферрони постфактум тестовое задание.
Достоверная разница () по сравнению с 0-й неделей (исходный уровень) в каждой группе (отсутствие значимой разницы между 4-й, 8-й и 12-й неделями в каждой группе).
RQLQ, Опросник качества жизни при риноконъюнктивите; АР, аллергический ринит; НАР, неаллергический ринит.
3.4. Общий IgE в сыворотке и количество эозинофилов

После лечения в группе АР не было значительных изменений в общем количестве IgE в сыворотке или количестве эозинофилов (таблица 7).

+ + + + + + +
91 198
+ Неделя 0 Неделя 4 значение

Общий IgE (МЕ / мл) + 0.486
Eosinophil Count (/ μ l) 0.847 0.847

Среднее значение ± стандартное отклонение и сочетание — тест.
IgE, иммуноглобулин E; АР; аллергический ринит.
3.5. Безопасность

В ходе исследования не наблюдалось или не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях. Единственными незначительными побочными эффектами, наблюдавшимися во время лечения, были диспепсия (1) и ксеростомия (2), но эти явления исчезли в течение периода наблюдения.Были статистически значимые различия в BUN, RBC, гемоглобине и гематокрите после лечения. Однако все эти изменения находились в пределах нормы, и ни у одного субъекта не было выявлено отклонений от нормы после оценки лечения (таблица 8).



Нормальный диапазон неделя 0 Неделя 4 значение

АСТ 0 ~ 40 (ед / л) 0.148
ALT 0 ~ 40 (ед / л) 0,167
АМК 8 ~ 23 (мг / дл) 0,005
Креатинин 0,6 ~ 1,2 (мг / дл) 0,354
ТГС
WBC 4,0 ~ 10,0 (× 10 3 / μ М) 0.116
RBC 4,2 ~ 6,3 (× 10 6 / μ л) 0,019
Гемоглобин 13 ~ 17 (г / дл) от 0,002
Гематокрит 36 ~ 48 (%) 0,011
тромбоцитами 150 ~ 350 (× 10 3 / μ л) 0.890
ESR sr ~ 20 (мм / ч) ~ 20 (мм / ч) 0.290 0.290

означают ± стандартное отклонение и спаривание-тест.
Достоверная разница () между неделей 0 (исходный уровень) и неделей 4.
AST, аспартатаминотрансфераза; АЛТ, аланинтрансаминаза; BUN, азот мочевины крови; ОАК, общий анализ крови; WBC, лейкоциты; RBC, эритроцит; СОЭ, скорость оседания эритроцитов.
4. Обсуждение

CR является хронической формой ринита и классифицируется как AR и NAR. Приблизительно 50% пациентов с ПР классифицируются как имеющие АР, а остальные классифицируются как имеющие НАР [13]. АР характеризуется специфическим IgE-ответом на соответствующие аэроаллергены. NAR охватывает все формы ринита, при которых отсутствует специфический IgE-ответ против соответствующих аэроаллергенов.

Основными препаратами, используемыми в настоящее время для лечения аллергического и неаллергического ринита, являются антигистаминные препараты, назальные стероиды, назальные деконгестанты и антагонисты лейкотриеновых рецепторов [14, 15].Во многих случаях CR симптомы сохраняются годами в любое время года; поэтому необходимо найти лекарство, которое не оказывает побочных эффектов при длительном приеме и обладает длительным эффектом. Тем не менее, длительное использование многих лекарств, используемых для лечения CR, может вызвать побочные эффекты. Антигистаминные препараты являются наиболее широко используемым средством лечения как АР, так и НАР. Антигистаминные препараты имеют ограниченную эффективность при лечении заложенности носа и обычно вызывают побочные эффекты, такие как седативный эффект и увеличение веса [16, 17].Назальные деконгестанты полезны при заложенности носа, но их использование более недели не рекомендуется из-за побочных эффектов и лекарственной переносимости [18]. По этим причинам в последнее время большой интерес вызывают традиционные китайские лекарства, приготовленные из натуральных трав [19].

В этом исследовании HYT улучшал назальные симптомы и качество жизни у пациентов с АР и НАР после 4 недель лечения, и эти эффекты сохранялись в течение 8 недель после окончания лечения. Каждый пациент с ринитом имеет различные симптомы в зависимости от его или ее типа ринита и факторов окружающей среды.Некоторые пациенты в основном имеют симптомы водянистой ринореи и чихания, в то время как другие в основном имеют симптомы заложенности носа. В нашем исследовании ринорея и заложенность носа были улучшены у пациентов с АР и НАР.

В других исследованиях сообщалось, что HYT оказывает противовоспалительное действие на АР за счет подавления активации NF- κ B и продукции iNOS у мышей BALB/c [9]. В нескольких предыдущих исследованиях основные компоненты HYT, Schizonepeta tenuifolia , Forsythia плоды, Saposhnikovia divaricata и Bupleurum falcatum , обладали антиоксидантной и противовоспалительной активностью [20-23].Эти антиоксидантные и противовоспалительные действия могут быть причиной эффекта HYT у пациентов с AR и NAR.

В предыдущем исследовании на животных HYT оказывал противоаллергическое действие, подавляя повышение уровней IL-4, IL-13, фактора ингибирования лейкемии (LIF), эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов, базофилов, лимфоцитов и лейкоцитов в овальбумин- модель индуцированной АР [10]. Основываясь на предыдущих исследованиях, мы предположили, что IgE и эозинофилы будут подавлены у пациентов с АР; однако текущее исследование не показало снижения уровня IgE и эозинофилов у пациентов с АР.Ссылаясь на предыдущее клиническое исследование, в котором сообщалось об изменениях сывороточного IgE, цитокинов, стимулированного IL-4 простагландина E2 (PGE2) и полиморфно-ядерных лейкоцитов (PMN) после 12-недельного приема восточных фитопрепаратов, продолжительность лечения должна быть больше в нашем исследовании. исследование для наблюдения за изменениями сывороточного IgE и эозинофилов [24, 25].

Были статистически значимые различия в BUN, RBC, гемоглобине и гематокрите после лечения. Однако все эти изменения находились в пределах нормы, и не было ни одного субъекта, у которого после оценки лечения наблюдались аномальные значения.Для подтверждения долгосрочной безопасности HYT и наблюдения за противоаллергическими эффектами в лабораторных тестах необходимо клиническое исследование с длительным приемом лекарств в течение не менее 8 недель и оценка безопасности.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это исследование до и после, которое проводилось по нерандомизированной схеме без контрольной группы. Во-вторых, размер нашей выборки был относительно небольшим. В-третьих, период лечения был относительно коротким для оценки безопасности.

Несмотря на эти ограничения, это исследование имеет значение как первое клиническое исследование HYT при CR.Исходя из этого исследования, мы предполагаем, что HYT можно исследовать как лекарство для пациентов с АР и НАР. Клиническое исследование с рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым дизайном, большим размером выборки и длительным приемом лекарств должно быть выполнено, чтобы получить более точные сведения о лечении ринита HYT и наблюдать его механизм.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов в отношении публикации данной статьи.

Вклад авторов

Мин-Хи Ким и Чжеун Сон внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Это исследование финансировалось за счет гранта Проекта исследований и разработок традиционной корейской медицины Министерства здравоохранения и социального обеспечения Республики Корея (HI12C1889 и HI13C0530).

%PDF-1.5 % 94 0 объект >>> эндообъект 93 0 объект >поток UUID: 6bd635e9-1dd2-11b2-0a00-6a00a8eda1ffxmp.did: D8377007485EE1118F57B76C4DD0FF16adobe: DocId: INDD: 437f15e5-de85-11de-ab7b-8f9faeb538c5proof: pdfxmp.iid: D6377007485EE1118F57B76C4DD0FF16xmp.did: ACC7AABBC295DF11BA7CDC94C170AB6Cadobe: DocId: INDD: 437f15e5-de85-11de- ab7b-8f9faeb538c5по умолчанию

  • сохраненоxmp.iid:C73EFE9E5B07DF119641CC494E4C377A2010-01-22T08:39:53-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • savexmp.iid:C83EFE9E5B07DF119641CC494E4C377A2010-01-22T08:39:53-05:00Adobe InDesign 6.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:C93EFE9E5B07DF119641CC494E4C377A2010-01-22T08:41:55-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:D03EFE9E5B07DF119641CC494E4C377A2010-01-22T08:45:30-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:541E95E4E91BDF119DCA9A2E1EA2010-02-17T12:28:42-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:D1F1394EDF31DF11B2718A9696A92DAC2010-03-17T12:08:20-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:3F9AD1F8C53DDF1199EAC1661C3A169D2010-04-01T15:37:13-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:4C2D2A974A5CDF11A9CCAE0EEBD4108B2010-05-10T13:54:20-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:9BBD50D4FB5CDF119832ACD89FC7BF2D2010-05-11T09:08:52-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:5914DD35447DDF11B3DEE32177611D822010-06-21T10:49:35-04:00Adobe InDesign 6.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:5A14DD35447DDF11B3DEE32177611D822010-06-21T10:49:35-04:00Adobe InDesign 6.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:CAE69131BD95DF11BA7CDC94C170AB6C2010-07-22T14:55:44-04:00Adobe InDesign 6.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:ACC7AABBC295DF11BA7CDC94C170AB6C2010-07-22T14:55:44-04:00Adobe InDesign 6.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:F5DFE631D0AADF11B4DAC3A9A32213BD2010-08-18T09:55:01-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:3D7BEED410BDDF1192ECA40FCEEC4E462010-09-10T15:48:28-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:D464242CB7DADF11ABB1D8112A0459CC2010-10-18T08:56:49-04:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:54EEED5E8FF1DF118E7ACA840110246F2010-11-16T09:47:48-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • сохраненоxmp.iid:D3EA7B56060DE011AC55CAB6A46264172010-12-21T08:29:29-05:00Adobe InDesign 6.0/
  • savexmp.iid:967767FDD627E011AEF9F33257ECEACB2011-01-24T11:33:16-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:977767FDD627E011AEF9F33257ECEACB2011-01-24T11:33:16-05:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:5978E4D9D23DE0119440A4C56D2993562011-02-21T16:17:21-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:5A78E4D9D23DE0119440A4C56D2993562011-02-21T16:17:21-05:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:7B2A6507E04FE01185A7B6B4C47CDF4C2011-03-16T11:17:03-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:7C2A6507E04FE01185A7B6B4C47CDF4C2011-03-16T11:17:03-04:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:A0BDA499426CE0118990EB60DD1C784A2011-04-21T14:10:12-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:A1BDA499426CE0118990EB60DD1C784A2011-04-21T14:10:12-04:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:D9141D069088E011A91EC26EB7E5CBCE2011-05-27T15:12:09-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:00C4FD379588E011A91EC26EB7E5CBCE2011-05-27T15:12:09-04:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:0CAFE3EC0E99E011913EAC246CB2011-06-17T14:23:40-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:0DAFE3EC0E99E011913EAC246CB2011-06-17T14:23:40-04:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:DB234A0CCFB2E01186369E8A290AF8012011-07-20T08:51:55-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:DC234A0CCFB2E01186369E8A290AF8012011-07-20T08:51:55-04:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:87E130360FC4E011BB77B74C595260432011-08-11T08:47:17-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:09ED9BBA3AE9E01196D1A521069B1DC32011-09-27T14:58:46-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:E288C1616AF6E011B7CDA9C7DACC09352011-10-14T09:44:57-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:F14A418B5A01E1118CFEB9728EC19CF42011-10-28T07:46:59-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:F34A418B5A01E1118CFEB9728EC19CF42011-10-28T07:47:09-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:C99704B5DE15E111BE73D4069FC3A0AF2011-11-23T09:23:26-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:FB3A728CB62CE1119BA3BBDD75C8C8F42011-12-22T11:14:02-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:65205DAC7340E11191FDE454810DCDEC2012-01-16T13:55:35-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:66205DAC7340E11191FDE454810DCDEC2012-01-16T13:55:35-05:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:D5377007485EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T12:58:45-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:D6377007485EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T12:59:29-05:00Adobe InDesign 7.0/метаданные
  • savexmp.iid:D8377007485EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T12:59:29-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:00B288B4485EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T13:09:19-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:319335E54C5EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T13:33:35-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:349335E54C5EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T13:33:43-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:379335E54C5EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T14:53:24-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:B2C9F24F585EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T14:55:18-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:191A955D585EE1118F57B76C4DD0FF162012-02-23T14:55:41-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:E69A19D24E62E1118AB1DEF1565ADD0-02-28T15:57:27-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:424F1CDC4E62E1118AB1DEF1565ADD0-02-28T15:57:43-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:93C74910D862E111AAA7C87D886218D62012-02-29T08:19:52-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:40E668C7DB62E111AFEEFFCC308540F22012-02-29T08:46:28-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:6C123C61DC62E11180C0A3C7A62927C72012-02-29T08:50:46-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:30C22C6ADC62E11180C0A3C7A62927C72012-02-29T08:51:01-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:B83588D7FB69E1119220A65634DA94D82012-03-09T10:23:37-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:5F183B07176AE1119220A65634DA94D82012-03-09T13:38:13-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:D26FBF10176AE1119220A65634DA94D82012-03-09T13:38:29-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • savexmp.iid:40DB1153236AE1119220A65634DA94D82012-03-09T15:06:14-05:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:763A06C97B6CE111BF7D9490F157EF002012-03-12T15:44:30-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • сохраненоxmp.iid:9ED8CB717C6CE111BF7D9490F157EF002012-03-12T15:49:13-04:00Adobe InDesign 7.0/;/метаданные
  • 2012-03-19T10:39:53-04:002022-03-20T17:19:32-07:002022-03-20T17:19:32-07:00Adobe InDesign CS5 (7.0.4)
  • 1JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgIABAgEAGEA /7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAAQUAAgAg/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA AMADAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwD0/D/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJ KUkpSSlJKQ5n9Ev/AOLf/wBSUlKw/wCiUf8AFs/6kJKanV+q5HTPS+z4N2d6u7d6AJ2bdsboa7mU lOd/zp6j/wCUeb/mu/8ASaSncw735WLVkWVOodY3can6Ob5GQElJklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJS klKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklIcz+iX/wDFv/6kpKVh/wBEo/4tn/UhJTh/W3O6fhPwz1HGZkMf 6sbqhaRAZ9GeJJCjyzMaQcWPIfUA08fpn7VwKM3pOD05rbDZv+00kGA6GQGNPYaowPELY/u2H90L /wDNvq//AHD6L/20/wD8gn0r7ti/dh3K/wCbfV/+4fRf+2n/APkEqV92xfuj7Ff82+r/APcPov8A 20//AMglSvu2L90fYr/m31f/ALh9F/7af/5BKlfdsX7o+xX/ADb6v/3D6L/20/8A8glSvu2L90fY r/m31f8A7h9F/wC2n/8AkEqV92xfuj7Ff82+r/8AcPov/bT/APyCVK+7Yv3R9iv+bfV/+4fRf+2n /wDkEqV92xfuj7Ff82+r/wDcPov/AG0//wAglSvu2L90fYr/AJt9X/7h9F/7af8A+QSpX3bF+6Ps V/zb6v8A9w+i/wDbT/8AyCVK+7Yv3R9iv+bfV/8AuH0X/tp//kEqV92xfuj7Ff8ANvq//cPov/bT /wDyCVK+7Yv3R9iv+bfV/wDuH0X/ALaf/wCQSpX3bF+6PsV/zb6v/wBw+i/9tP8A/IJUr7ti/dh3 N7pn1caDZ+18HprhA9P7NUedd27e0JUr7ti/dh3OxiYOHgtczCoroa4y4VtDQT4mEl8IRgPSKTpL lJKUkpDmf0S//i3/APUlJSsP+iUf8Wz/AKkJKZ2U03R61bbI43AGJ+KVKcH6yvzMU4zOnW3YzYfu bjVMeDq3ndZXCSnE+29d/wC5ud/2xV/70JKV9t67/wBzc7/tir/3oSUr7b13/ubnf9sVf+9CSnf/ AOdTf/K/K+5n/pRJSXE+sQy8mvGGFkV+oY3vDNo+MPKSk/X7Mivpdr8Wyyq0FsPqaHvHuEw1zmD8 UlPKfbeu/wDc3O/7Yq/96ElK+29d/wC5ud/2xV/70JKdDpfXczCbYM5uZnF5BaXV1s2gcjS53KSm /wD86m/+V+V9zP8A0okpX/Opv/lflfcz/wBKJKdtlldg3VuDxxLTI/BJTJJSklKSUpJSklKSUpJS klICz+iX/wDFv/6kpKVh/wBEo/4tn/UhJSZJTl9Y6O/qrqnNspr9IOH6bHbfO6ONzmxwkpzv+aNv /cjE/wDYGv8A9KJKdDE+rnTaqGsy8fGyLRO6wUNrB109o3JKS/sDon/cHH/7bb/ckpX7A6J/3Bx/ +22/3JKSUdH6VjWtvx8Smqxn0XsYAROmhASUi6/XZb0u1lVZtcS2GCpt5PuH+De5oP3pKeT+wZv/ AHBf/wC42n/0skpX2DN/7gv/APcbT/6WSU2sDoeVm2OrsqZihrd26/p9TQdeBFpSU3v+aNv/AHIx P/YGv/0okpX/ADRt/wC5GJ/7A1/+lElOv0np1nTMd2O+yuwF5cPSqFDRIH5rXO8OlN5JSklkKSUp JSklKSUpJSklIcz+iX/8W/8A6kpKVh/0Sj/i2f8AUhJSZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU pJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSHM/ol/wDxb/8AqSkpWH/RKP8Ai2f9SElNXrHWsXoldN+ayz0L bPSfcwBzapBdvt9wdt01IBjvokpPVmi7MsxG1Piuqu4Xyw1vbaXhuza8u/MPLQkpspKavVM5vS+m 5XUnsNjMOmzIcxpAJbU0vIE+QSUi6b1VnUb8yhtZrdhPrrcSQQ42VV5AIj+TaElN9JSI3tGQ3G2v LnMc/eGnYNpaILuA47tAkpKkppV9Sa/q93SPTIfTj1ZRskQW2vtrAA8jUUlNmq9tzrWhr2+i/wBM l7S0OO1rpZPI93KSmDsymu59Vs17PTG942sc65xYxrXnQu3CI8wkplVe251rWte30X7CXtLQ72td LCeR7uUlJUlkSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklICz+iX/8AFv8A+pKSlYf9Eo/4tn/UhJSDqGPk5FmJ 6NdVlddxde25xbNbqrajtAreHH9JwYSU44+quViV5eP0/LjFsfiPxca2dtbMe591umMXiT6Lw7aBr AJGo0SU0+ofU3Oyrsp9X2c13YmXXj12PdGLfcaHUOqikw2t9JdOhBcYSUk6l9WeuZ9ubb6uM37Vg 5WEBveJORRRW11h9Ik7LKnfI6AGZSmT/AKudb9XJvrfjxdlU5Jxy92y1teGzEdXY52O8Nh7d7Tsd 8AkpB1P6vZGGMrPcwXgY+DjYs3Wueh2WOZYbnek6WObaA9xn2gyElIsHoPVcqx2Zi11YDmV5FLne qbW2vuvxcv8ARltLZois1diBwNNUp6HM6bk5h2bzOm010YeTk49zGNre40122tdDhZ6bXQHOmdg+ CSnCyfqs/wBavNwjh0j08BuPY650tvpy7Mi81v8ASP8AOtuc0RqZiIKSkz/qlmW9Zys2+vEuxMiz Ls9F7nGTdVhV0uc00lu5rsZx8t2iSkX/ADQ6tfWDnHFyLPS6SLC973C2zpz3vv37qeLA8gHXzCSk uR9VeqWZWXkVXU4vq5lmZSWuL2APqxagLabKdrtaCdCHCfa4apKeg6Vj/Z6r3TW5t+Rbe11TnvBb Y6QSXudr4xp4JKbqSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpDmf0S/wD4t/8A1JSUrD/olH/Fs/6kJKcn6z32 Y7+m2XAnpn2qOokAuaKzXYK/UAB/R+rt3dvHRJSM5+DiZVbejuqrozWuByTrhssqG5jG7XMbus3m YMe3xSU5mL9cerZWRRVYzGwjdk0Yj6LmPdZU/Iwxmhzj6tf0XAs27RPiOElI8f68dRy68e6v7JUy 2vpjnseHOId1F9lD4cLm6VOaHccaacpKbmF9bs/NxsLIqxWE5FGDcaxuJtOXa6m8Un/gIDnTOnMc pKTfV/6zZXVOoMxMk45bfXl2V+iCHNOHlfZfcXWP3b2uDhoI15SU1r/rZ1SrGzs2tmNdXhO6hW+l u4ProD63p2WO9X6NhqDY26Fw5SU2K/rD1Mj07aqLbRbjNFNQcfXoynsBupJefbW2z3afmu4CSnn8 TMyq/q79X8HJ9F2Oyzpb97RsfRZXlY7TTdue73EFxGgjaZSU7H/O3qGQ/Gro+y0HLyW4k3e9+PY6 vItLLqWXNMt9JnLmzu4ECUpL0L65NzjUepvopZk4eHlVmvd7bMuy2j0XS58w9g1051SU6mf1f7P1 Svpj3VY4trbYyzIHtvl7m2U1Q5vvaxu7vyPNJTynSfrPldF+q2Ixhx7vT6Gc7HBBBa7HNVbq7P0h 3bvU0iOElO076xdUrN7Xsx3WY17KvTZu/SUWVssGXWXPH6Nm87ufou17JKc6v625OdiYxy/s26yz o2R+j3sDWZ9gD2aXSXVmsmeI5akp6LonVz1ap95dW0tAFmKARdj2Au3VX+53uGnYJKcpn1l6w/Ex 811NTGOyDh5LRW54FltbTivqsFwD63Wva2Yn3cNIKSmp1P65dW6c/LH6m8Yl+Tj7djw5xx8IZ4dP rHRxDq4jwPaClN1/1l6ndl5VOCMZ4xrqKhTBda9mRRVf6zSLWiK/VkiNQ06hJSDpv1p6q/AwTY2r JusxsC2xwaWm12VYabwwNdAdj6Os/I0JKa+L9eOo2UVZVxwyy2jp+Wa2tc1wZm5BxLK9xudrWRu3 R5R3SU731c61ldYZd9soFFlWxw2Q6tzX7oLLWveHfR7hrh4aElOnmf0S/wD4t/8A1JSUrd/olH/F s/6kJKTJKUkpSSlJKUkpSSmthdPxenssrxGlrbrbMh5LnOmy5xssd7iYlziYSU2UlkSUpJSO2iq8 NbcwPDHNsAdqNzDuaY8jqPNJSRJSklKSUpJSklMLaa7tnqCfTcHtEkDcOJHeElM0lNbH6fi4uTk5 dLS23Ne2y8lziHOYxtTTtJIHtYBokpspKUkpSSkOZ/RL/wDi3/8AUlJSsP8AolH/ABbP+pCSmv1P rXTuj+n9vsNfrbtkNc6du2fog/vBJTTh2y+rhEnLjyNVv/pNJSv+eP1c/wC5f/gVv/pNJSv+eP1c /wC5f/gVv/pNJTsMe2xjXsMtcAQfIpKZJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpp5nVsLCxcjLsfvZiOFdwr9z mucWQI0/fCSBIFyf+ffQ/wDhv8wf+SSSr/n30P8A4b/MH/kklK/599D/AOG/zB/5JJSh9euhnQC7 ufoDt/aSUr/n30P/AIb/ADB/5JJSv+ffQ/8Ahv8AMH/kklK/599D/wCG/wAwf+SSU6PSOvYPW/V+ xb/0G3fvbt+nuiNT+6kpt5n9Ev8A+Lf/ANSUlKw/6JR/xbP+pCSmOVgYOdt+2UV3+nOz1Gh0TExP wSU89ff9Q8e+yi6ultlT3Me30bDDmmHDRkcpKYfbf8X37tP/AGzb/wCQSUr7b/i+/dp/7Zt/8gkp 0W/W/wCrTGhjcuA0QB6VugH/AFtJS/8Azx+rn/cv/wACt/8ASaSlf88fq5/3L/8AArf/AEmkpX/P H6uf9y//AAK3/wBJpKV/zx+rn/cv/wACt/8ASaSlf88fq5/3L/8AArf/AEmkpX/PH6uf9y//AAK3 /wBJpKb/AE7quB1Wt9uBb6raztcdrmwYn89rUlJM3Jrw8S3KtdtZU0uLo3R57QRKSnjrOtdJY284 XULaLMmuttjjS982MduNvvsMbgYhABjjj4ZXbU/av/m8s/8AYX/aiyK/av8A5vLP/YX/AGpKV+1f /N5Z/wCwv+1JSv2r/wCbyz/2F/2pKV+1f/N5Z/7C/wC1JSv2r/5vLP8A2F/2pKV+1f8AzeWf+wv+ 1JT0P1Sy/tX2v9ednbfT+lV6WyfU8zMwkp3Mz+iX/wDFv/6kpKVh/wBEo/4tn/UhJSZJTw3UW3ft DJi/owHrWQLmVGwe4/Tmond4pKa+y/8A7kdD/wAyn/0kkpWy/wD7kdD/AMyn/wBJJKVsv/7kdD/z Kf8A0kkpWy//ALkdD/zKf/SSSlbL/wDuR0P/ADKf/SSSlbL/APuR0P8AzKf/AEkkpWy//uR0P/Mp /wDSSSlbL/8AuR0P/Mp/9JJKVsv/AO5HQ/8AMP/9JJKd36r5Aqfbi35OA59paaa8LY0ktDi8kMay DISU6/WbDV0vJsFvoFtZPqgbtvnHdJTw37Xu/wDLp3/sOf7klK/a93/l07/2HP8AckpX7Xu/8unf +w5/uSUr9r3f+XTv/Yc/3JKV+17v/Lp3/sOf7klK/a93/l07/wBhz/ckpX7Xu/8ALp3/ALDn+5JS v2vd/wCXTv8A2HP9ySno/qhlvyvte/NObs9OJr9PZPqffMJKd3M/ol//ABb/APqSkpWH/RKP+LZ/ 1ISUmSU8J1LFzndRynM6ThWtN1hFj3kOcNx9zv1lup+CSmt9k6h/5TYH/bh/960lK+ydQ/8AKbA/ 7cP/AL1pKV9k6h/5TYH/AG4f/etJTOvp3VbZ9LoeE+OdrnGPuyklM/2T1r/ygxPvd/71JKV+yetf +UGJ97v/AHqSUr9k9a/8oMT73f8AvUkpX7J61/5QYn3u/wDepJSv2T1r/wAoMT73f+9SSm50fA6z jdTx7n9GxsZofD7mF25rXAtcROQ7sfBJT03WH+n0zJf6oo21k+qW7w3z2wZSU8R+0v8AzdV/+wf/ AKiSUr9pf+bqv/2D/wDUSSlftL/zdV/+wf8A6iSUr9pf+bqv/wBg/wD1EkpX7S/83Vf/ALB/+okl K/aX/m6r/wDYP/1EkpX7S/8AN1X/AOwf/qJJSv2l/wCbqv8A9g//AFEkp6H6pZP2j7X+utzdvp/R p9HZPqfyWzMJKdzM/ol//Fv/AOpKSlYf9Eo/4tn/AFISUg6j1npvSfT/AGhd6Prbtntc6dsbvoNd +8ElPN31fUPLusyrck773usfrY33OO46bdOUlMPsP1A/7kn/AD7P/IPKV9h+oH/ck/59n/kUlNrB +r31P6mXjBe641wX7XvETMcgeCSnb6X0bB6O2xmC1zRaQXbnF2o45+KSm+kpSSlJKUkpSSlJKaXW XmrpeTY2wUltZIsc3cG+ZbDp+5JTw37Uu/8ALej/ANHT/wCkElK/al3/AJb0f+wp/wDSCSlftS7/ AMt6P/YU/wDpBJSv2pd/5b0f+wp/9IJKV+1Lv/Lej/2FP/pBJSv2pd/5b0f+wp/9IJKV+1Lv/Lej /wBhT/6QSUr9qXf+W9H/ALCn/wBIJKej+p+U/J+178xmZt9ONlXpbZ9Tn9GyZhJTu5n9Ev8A+Lf/ ANSUlKw/6JR/xbP+pCSmGZ03A6hs+20Mv9Odm8TG6Jj7klPOXu+oGPfZRcxjbKnuY9uy4w5phw0b HKSmHr/4vPBn+Zf/AORSUr1/8Xngz/Mv/wDIpKbWD1v6l9MLzg2tpNkB+2u4zExyw+KSm3/zx+rn /cv/AMCt/wDSaSlf88fq5/3L/wDArf8A0mkpX/PH6uf9y/8AwK3/ANJpKV/zx+rn/cv/AMCt/wDS aSlf88fq5/3L/wDArf8A0mkpX/PH6uf9y/8AwK3/ANJpKV/zx+rn/cv/AMCT/wDSaSm11LJrt6Lb l02tZXZSLGXWML2hrgHBxYWuJ0PG1JTxf27/AM22F/7A/wDvokpX27/zbYX/ALA/++iSlfbv/Nth f+wP/vokpX27/wA22F/7A/8Avokp0ukdX6HQywdXy8bKc4j0yzELdo1mduO1JToft/6l+NP/ALDP /wDSSSlft/6l+NP/ALDP/wDSSSlft/6l+NP/ALDP/wDSSSnR6R1Doud6v7HLD6e31dlZr53bZ3Mb PBSU28z+iX/8W/8A6kpKVh/0Sj/i2f8AUhJSZJTyWb0TrlubkW1YXT31vte5jrGNLy0uJBdpz4pK QfsD6wf9wemf9tt/uSUr9gfWD/uD0z/ttv8AckpX7A+sH/cHpn/bbf7klK/Yh2g/7g9M/wC22/3J KV+wPrB/3B6Z/wBtt/uSUr9gfWD/ALg9M/7bb/ckp6NvQOi7RuwceY1/Rt5+5JS/7A6J/wBwcf8A 7bb/AHJKV+wOif8AcHH/AO22/wBySlfsDon/AHBx/wDttv8AckpfqwbjdGvbQ6vHbVVDC9u6tgbo JYGP0H9UpKeF/aGR/wCWfT//AGEP/vCkpX7QyP8Ayz6f/wCwh/8AeFJSv2hkf+WfT/8A2EP/ALwp KV+0Mj/yz6f/AOwh/wDeFJSv2hkf+WfT/wD2EP8A7wpKV+0Mj/yz6f8A+wh/94UlK/aGR/5Z9P8A /YQ/+8KSlftDI/8ALPp//sIf/eFJT0v1OyLL/tnqZWPk7fSj7PUats+p9KaKZntykp3sz+iX/wDF v/6kpKVh/wBEo/4tn/UhJSZJTzmV9ZOq0ZV1FfRMm5ldjmNtabIeGkgOEUnQpKRf86esf+UGV99n /pBJSv8AnT1j/wAoMr77P/SCSlf86esf+UGV99n/AKQSUr/nT1j/AMoMr77P/SCSlf8AOnrH/lBl ffZ/6QSUr/nT1j/ygyvvs/8ASCSlf86esf8AlBlffZ/6QSUr/nT1j/ygyvvs/wDSCSlf86esf+UG V99n/pBJSfC+sXVMnLqx7ui5OOyxwa61xshgP5xmlv5UlOp1g7el5J3Vtis+68b6x/XG18j5JKeI 9X/u10b/ANhv/fVJS7HOse2tmT0YueQ1o+zck6D/ALSpKdT/AJtfWD9zpP8A2w3/AN50lK/5tfWD 9zpP/bDf/edJSv8Am19YP3Ok/wDbDf8A3nSUr/m19YP3Ok/9sN/950lK/wCbX1g/c6T/ANSN/wDe dJSv+bX1g/c6T/2w3/3nSU6/1f6b1Dp3r/bm4jfU2bPsdYr+jvnfFdc86JKdLM/ol/8Axb/+pKSl Yf8ARKP+LZ/1ISUmSU83l/U+jKyrsk517DdY6wsaRDdxLoh4pKRf8yMf/wAsMj7wkpX/ADIX/wDy xyPvCSlf8yMf/wAscj7wkpX/ADIX/wDywyPvCSno8WpmLi04wfvFNbaw5x1OwBsn7klJdzfEfekp W5viPvSUrc3xCSlbm+I+9JStzfEfekpp9YP+S8ktNQ/RmDeA6v8Atghwj5JKeI3W/wCn6L/21X/6 QSUu2y5jg9mR0ZrmmQRVWCCO4/QJKbn7d69/5bdP+/8A9RJKV+3evf8Alt0/7/8A1EkpX7d69/5b dP8Av/8AUSSlft3r3/lt0/7/AP1EkpX7d69/5bdP+/8A9RJKV+3evf8Alt0/7/8A1Ekp2/q1nZ+b 9p+25ePl7Nmz7P8Amzvnd7W8xokp1sz+iX/8W/8A6kpKVh/0Sj/i2f8AUhJSZJTxHUOp9Xrz8mur reNSxt1jW1ODpYA4gNP6s7UfFJSD9rda/wDL/E+53/vKkpX7W61/5f4n3O/95UlK/a3Wv/L/ABPu d/7ypKV+1utf+X+J9zv/AHlSUr9rda/8v8T7nf8AvKkpX7W61/5f4n3O/wDeVJSm9V645wa3r2IS TAEO5P8A6CpKdX9mfXr/AMssf/X/ANB0lK/Zn16/8ssf/X/0HSU6XRMT6wY1lp61lV5LHNArFfYz RP6NiSm31j/kzJ1qH6M63ia/7fOiSniN38von+Z/5gkpW7+X0T/M/wDMElK3fy+if5n/AJgkpW7+ X0T/ADP/ADBJSt38von+Z/5gkpW7+X0T/M/8wSUrd/L6J/mf+YJKVu/l9E/zP/MElPQ/VIz9r92E 7+b/AKCI/wBJ9P2t+SSnczP6Jf8A8W//AKkpKVh/0Sj/AItn/UhJSZJTnW9K6JZa+y3Ex3WPcXPc 5rJLiZJMpKY/sboH/cLG/waXiSlfsfoH/cLG/waXiSlfsfoH/cLG/waXiSlfsboH/cLG/wAxiSlf sfoH/cLG/wAxiSlfsfoH/cLG/wAxiSlDpHQWkObh54I1BDWJKb/rV/vD7x/ekpXrV+I+8f3pKV61 fiPvH96Smt1j3dKyY9PWsx6xHp/2j4JKeG9J3j0f/Ob/AHpKV6TvHo/+c3+9JSvSd49H/wA5v96S lek7x6P/AJzf70lK9J3j0f8Azm/3pKV6TvHo/wDnN/vSUr0nePR/85v96Slek7x6P/nN/vSU9H9U Glv2ufsevp/0Ig/6T6cfgkp3cz+iX/8AFv8A+pKSlYf9Eo/4tn/UhJSZJT571PFod1LLcej5lpN9 hNjLHBr/AHu9zR9ndofikprfZMf/AMo87/t13/vMkpX2TH/8o87/ALdd/wC8ySlfZMf/AMo87/t1 3/vMkpX2TH/8o87/ALdd/wC8ySlfZMf/AMo87/t13/vMkpX2TH/8o87/ALdd/wC8ySlfZMf/AMo8 7/t13/vMkpX2TH/8o87/ALdd/wC8ySlfZMf/AMo87/t13/vMkp2ei/VbpXVMV2RkYuThObYWCuyy SQA07vdUz95JT0Ofj14vQ7MWoVllNArZ9oPshgDR6h08ElPG7f5HRP8AP/8AM0lK2/yOif5//maS m83oHWnNDm9O6YQRIIDtQf7SSl/+b3W//K7pn3O/8kkpX/N7rf8A5XdM+53/AJJJSv8Am91v/wAr umfc7/ySSlf83ut/+V3TPud/5JJSv+b3W/8Ayu6Z9zv/ACSSna+rnT87A+0fbMbGxvU2bPsoI3bd 87pJ4nRJTqZn9Ev/AOLf/wBSUlKw/wCiUf8AFs/6kJKTJKfPup5nSW9Sy22ZfUmvF9gc2vZsBD3S GzaNPBJTV+29G/7m9V/6H/pZJSvtvRv+5vVf+h/6WSUr7b0b/ub1X/of+lklPT/8zP8AzZ5f+ckp X/Mz/wA2eX/nJKV/zM/82eX/AJySlf8AMz/zZ5f+ckpX/Mz/AM2eX/nJKV/zM/8ANnl/5ySk+D9V vsWXVlfb8m30ju9N7pa74pKdDrI3dLyWgVums6XHbWf67tzYHzSU8L9nd/oej/8AsQ3/AN6ElNmj ovU8qsW43TunXVkwh22FzZHm28pKdhtv15Y0MbjYga0AAT2H/XElL+v9e/8AuPiff/6kSUr1/r3/ ANx8T7//AFIkpXr/AF7/AO4+J9//AKkSUr1/r3/3HxPv/wDUiSlev9e/+4+J9/8A6kSU6XRrOuv9 b9t11Vxt9H0TM/S3z7neSSm7mf0S/wD4t/8A1JSUrD/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkp SSlJKUkpSSkeRRTlUvx8hofXYNr2nuPkkpzf+av1f/7hM+93/kklN/DwsXApGPh2iqoEkNExJ55l JSdJSklKSUpJSklKSUpJSHM/ol//ABb/APqSkpWH/RKP+LZ/1ISUmSUpJSklKSUpJSklKSUpJSkl KSUpJSklNfOw68/Dtw7SWsuaWOLeQD4TKSnBb9RMFg2szMpo8A5o/wC+pKX/AOY+H/3Ny/8APb/5 FJSv+Y+H/wBzcv8Az2/+RSUr/mPh/wDc3L/z2/8AkUlK/wCY+H/3Ny/89v8A5FJSv+Y+H/3Ny/8A Pb/5FJTd6T9WsfpOUcqrIvucWFm21wLdSDOgHgkp2ElKSUhzP6Jf/waW/wD6kpKVh/0Sj/i2f9SE lJklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJTT6wJ6ZkiLT+jOlH85/Y51SU8R6X/A9b+//AMwSUr0v +B639/8A5gkpXpf8D1v7/wDzBJSvS/4Hrf3/APmCSlel/wAD1v7/APzBJSvS/wCB639//mCSlel/ wPW/v/8AMElK9L/get/f/wCYJKeh+qTdv2v2ZrJ9P+nd/wCc+hoPmkp3Mz+iX/8AFv8A+pKSlYf9 Eo/4tn/UhJSZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0utf8lZX85/Nn+Z/nP7Pmkp4P/wByySlf +5ZJSv8A3LJKV/7lklK/9yySlf8AuWSUr/3LJKV/7lklPS/U7/tZ/S/8F/TP+ufQ/ikp3sz+iX/8 W/8A6kpKVh/0Sj/i2f8AUhJSZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0+sGOmZJm0fozrR/Of2O NUlPEer/AMN1v7v/ADNJSvV/4brf3f8AmaSler/w3W/u/wDM0lK9X/hut/d/5mkpv9J6c7q1ljG5 vVcf0wHTedoM+HUKSnS/5pXf+W2b/wBuH+9JSv8Amld/5bZv/bh/vSUr/mld/wCW2b/24f70lOj0 jpL+l+rvy78v1dseu7dt27vo/Hckpt5n9Ev/AOLf/wBSUlKw/wCiUf8AFs/6kJKTJKUkpSSlJKUk pSSlJKUkpSSlJKUkpSSml1p23pWU7dYyKz7qfpj+rqNUlPB/av8Au51b7v8A1MkpX2r/ALudW+7/ ANTJKV9q/wC7nVvu/wDUySlfav8Au51b7v8A1MkpX2r/ALudW+7/ANTJKV9q/wC7nVvu/wDUySlf av8Au51b7v8A1MkpX2r/ALudW+7/ANTJKek+ptvq/bP02XdHpf0sRH859D3v+aSnfzP6Jf8A8W// AKkpKVh/0Sj/AItn/UhJSZJTQy+u9Mwbzj5Vrm2NAJAqseNdRqxjgkpB/wA6Oif6d/8A2xd/6SSU р/нР0Т/Тв/7Ю/8АССм7г9Рв+осдЖвЛ2сО1хсх7Нефз2тСУ2УлКСУпЖСклКСУпЖСклИцых+Ви2 49drqHWN2i1mjm+YghJTh/8ANbqP/l5m/wCc7/0okpX/ADW6j/5eZv8AnO/9KJKV/wA1uo/+Xmb/ AJzv/SiSlf8ANbqP/l5m/wCc7/0okpX/ADW6j/5eZv8AnO/9KJKV/wA1uo/+Xmb/AJzv/SiSkmN9 W8+jIqvf1jLtbW9r3Vvc7a8NIO0/pDoUlO8kpSSkOZ/RL/8Ai3/9SUlKw/6JR/xbP+pCSkySlJKU kpSSlJKUkpSSlJKY2P8ATrdZBdtBdtaJcY1gDxSU5f8AzhZ/3A6h/wCwz0lK/wCcLP8AuB1D/wBh npKV/wA4Wf8AcDqH/sM9JSv+cLP+4HUP/YZ6Slf84Wf9wOof+wz0lK/5ws/7gdQ/9hnpKV/zhZ/3 A6h/7DPSUr/nCz/uB1D/ANhnpKV/zhZ/3A6h/wCwz0lK/wCcLP8AuB1D/wBhnpKV/wA4Wf8AcDqH /sM9JTXyvrLmMewYfSMy9rtHF9b6tvHb03pKbfReq5nU/W+19PtwPS27fV3e/dumN1bONv4pKbuZ /RL/APi3/wDUlJSHDzMQYlAN9f8ANs/Pb+6PNJSb7Zif6ev/AD2/3pKV9sxP9PX/AJ7f70lK+2Yn +nr/AM9v96SlfbMT/T1/57f70lK+2Yn+nr/z2/3pKV9sxP8AT1/57f70lK+2Yn+nr/z2/wB6Slfb MT/T1/57f70lK+2Yn+nr/wA9v96SlfbMT/T1/wCe3+9JSvtmJ/p6/wDPb/ekpX2zE/09f+e3+9JS vtmJ/p6/89v96SlfbMT/AE9f+e3+9JSvtmJ/p6/89v8AekpX2zE/09f+e3+9JSvtmJ/p6/8APb/e kpX2zE/09f8Ant/vSUr7Zif6ev8Az2/3pKV9sxP9PX/nt/vSUr7Zif6ev/Pb/ekpX2zE/wBPX/nt /vSUhzMzEOJeBfX/ADb/AM9v7p80lP8A/9k=
  • 2JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgeEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGSAAAAAAAQUAAgAg/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA AMADAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwD0/D/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJKUkpSSlJ KUkpSSlJKQ5n9Ev/AOLf/wBSUlKw/wCiUf8AFs/6kJKTJKUkpSSnN611XJ6VTXbjYb802OLSyskF oiZ9rHpKcj/nh2T/AMo8j/Of/wCkElWr/nh2T/yjyP8AOf8A+kElWr/nh2T/AMo8j/Of/wCkElWr /nh2T/yjyP8AOf8A+kElW3ekfWHL6jlHHyunWYLAwu9WxzoJBA2+6pnj4pKt2fVq/fb94SVavVq/ fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq /fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVavVq/fb94SVbJrmu+iQY8DKSkWZ/RL/APi3/wDUlJSsP+iU f8Wz/qQkpMkpSSlJKQ5OHiZjQzMoryGtMtbaxrwD4jcCktlCMxqLa/7C6J/5X4v/AGxX/wCRSpZ9 3xfuj7FfsLon/lfi/wDbFf8A5FKlfd8X7o+xX7C6J/5X4v8A2xX/AORSpX3fF+6PsV+wuif+V+L/ ANsV/wDkUqV93xfuj7FfsLon/lfi/wDbFf8A5FKlfd8X7o+xX7C6J/5X4v8A2xX/AORSpX3fF+6P sV+wuif+V+L/ANsV/wDkUqV93xfuj7FfsLon/lfi/wDbFf8A5FKlfd8X7o+xX7C6J/5X4v8A2xX/ AORSpX3fF+6PsV+wuif+V+L/ANsV/wDkUqV93xfuj7FfsLon/lfi/wDbFf8A5FKlfd8X7o+xX7C6 J/5X4v8A2xX/AORSpX3fF+6PsV+wuif+V+L/ANsV/wDkUqV93xfuj7FfsLon/lfi/wDbFf8A5FKl fd8X7o+xX7C6J/5X4v8A2xX/AORSpX3fF+6PsV+wuif+V+L/ANsV/wDkUqV93xfuj7FfsLon/lfi /wDbFf8A5FKlfd8X7o+xPjYWHhBzcOirHD9XCpjWakeO0BJfGEYbCl8z+iX/APFv/wCpKS5WH/RK P+LZ/wBSelJklKSUpJTR6p1jC6PWy3Nc5rbHbW7Wl2oE9klNE/XP6vjQ5DvH+bf3/spKV/z0+r3/ AHId/wBtv/8AIpKV/wA9Pq9/3Id/22//AMikpX/PT6vf9yHf9tv/APIPpKV/z0+r3/ch4/bb/APyK Slf89Pq9/wByHf8Abb//ACKSlf8APT6vf9yHf9tv/wDIpKT4X1n6N1HKZh5lxfdZO1pY4TtBcdS0 dgkp0b7q8aizIuO2uljrHmJhrRuOg8gkpx/+en1e/wC5Dv8Att//AJFJSv8Anp9Xv+5Dv+23/wDk UlK/56fV7/uQ7/tt/wD5FJSv+en1e/7kO/7bf/5FJSv+en1e/wC5Dv8Att//AJFJSv8Anp9Xv+5D v+23/wDkUlK/56fV7/uQ7/tt/wD5FJSv+en1e/7kO/7bf/5FJTe6Z1rp3WPU+wWGz0du+WubG7dH 0gP3SkpsZn9Ev/4t/wD1JSUrD/olH/Fs/wCpCSkySlJKUkpodWzekYVTH9X2em50M31mwTHgGuSU 5n7f+pfjT/7DP/8ASSSlft/6l+NP/sM//wBJJKV+3/qX40/+wz//AEkkpX7f+pfjT/7DP/8ASSSl ft/6l+NP/sM//wBJJKV+3/qX40/+wz//AEkkpX7f+pfjT/7DP/8ASSSmVf1k+p9LxZVZVW8cObjv BE6cipJTp5eTTkdHvyqLQ2qzGfYy1zSWhpYSHFhaSR5Qkp4X7U3/AMt8T/2Dd/7ypKV9qb/5b4n/ ALBu/wDeVJSvtTf/AC3xP/YN3/vKkpX2pv8A5b4n/sG7/wB5UlK+1N/8t8T/ANg3f+8qSlfam/8A lvif+wbv/eVJSvtTf/LfE/8AYN3/ALypKV9qb/5b4n/sG7/3lSU9H9T7Rb9rjMpy49L+ZpNO3+c5 mquZSU72Z/RL/wDi3/8AUlJSsP8AolH/ABbP+pCSkySlJKUkpwfrZd6OLQftNOJNhG66n1wdOAPS thJTzP27/wA22F/7A/8AvokpX27/AM22F/7A/wDvokpX27/zbYX/ALA/++iSlHNc0w/quG09wcHU f+yiSlfbv/Nthf8AsD/76JKV9u/822F/7A/++iSlfbv/ADbYX/sD/wC+iSlfbv8AzbYX/sD/AO+i SnsWWf8AY56vrVn9TLvX9P8AR/QJ3+ls+j327fkkp477d/5tsL/2B/8AfRJSvt3/AJtsL/2B/wDf RJSvt3/m2wv/AGB/99ElK+3f+bbC/wDYH/30SUr7d/5tsL/2B/8AfRJSvt3/AJtsL/2B/wDfRJSv t3/m2wv/AGB/99ElK+3f+bbC/wDYH/30SU9F9Ub/AF/tf63Tl7fT/mKPQ2z6n0v0VUz80lO5mf0S /wD4t/8A1JSUrD/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSnA+t8/ZaIvxqP0h2y6xY06cNDqbtfkkp5X3/8Ac/pP /sMz/wB4klK9/wD3P6T/AOwzP/eJJSvf/wBz+k/+wzP/AHiSUyssvtebLeo9Ke9xlznY7SSfMnCS Ux9//c/pP/sMz/3iSUr3/wDc/pP/ALDM/wDeJJSvf/3P6T/7DM/94klN7pFvTacov6xk9MyMfYQG V4zQd8iDpi1+fdJT1uQ7Hf0S5+G6plDsZ5qcWj0mt2HaSzafb5bfkkp4T3/9z+k/+wzP/eJJSvf/ ANz+k/8AsMz/AN4klK9//c/pP/sMz/3iSUr3/wDc/pP/ALDM/wDeJJSvf/3P6T/7DM/94klK9/8A 3P6T/wCwzP8A3iSUr3/9z+k/+wzP/eJJSvf/ANz+k/8AsMz/AN4klPS/U7d+ubsjEyP5r+h2Crb/ ADn09tFM+XKSnezP6Jf/AMW//qSkpWH/AESj/i2f9SElJklKSUpJTg/Wx23Fo/SYlX6Q65tfqNOn 5o9OzVJTzPq/92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkpXq/ 92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkpXq/92ujf+w3/vqkp7Fh/wCxzdvo/oZO 8N/QfQOuzZ9Dy28dklPHer/3a6N/7Df++qSler/3a6N/7Df++qSler/3a6N/7Df++qSler/3a6N/ 7Df++qSler/3a6N/7Df++qSler/3a6N/7Df++qSler/3a6N/7Df++qSler/3a6N/7Df++qSnovqi /d9r/S4Vsen/AEKv04/nPp/oqp8klO5mf0S//i3/APUlJSsP+iUf8Wz/AKkJKTJKUkpSSnB+toJx aIfi1/pDrmAOadPzZa7VJTy+1/8A3I6P/mN/9IpKVtf/ANyOj/5jf/SKSlbX/wDcjo/+Y3/0ikpW 1/8A3I6P/mN/9IpKZWsaHkVZPSCz80uraD93pFJTHa//ALkdH/zG/wDpFJStr/8AuR0f/Mb/AOkU lK2v/wC5HR/8xv8A6RSU9kwH/m3G6ifsZ9wA9D+bOsbfofLhJTxu1/8A3I6P/mN/9IpKVtf/ANyO j/5jf/SKSlbX/wDcjo/+Y3/0ikpW1/8A3I6P/mN/9IpKVtf/ANyOj/5jf/SKSlbX/wDcjo/+Y3/0 ikpW1/8A3I6P/mN/9IpKVtf/ANyOj/5jf/SKSno/qeCPtc2Ydn83/Q2hsfzn04Yz5JKd3M/ol/8A xb/+pKSlYf8ARKP+LZ/1ISUmSUpJSklOF9azGNRriD9If6aJbx+bodUlPM7v5fRP8z/zBJSt38vo n+Z/5gkptYnTOo54c7Dq6RcGRuLa+J4/MSU2P+bvXf8AuL0r/tv/AMwSUr/m713/ALi9K/7b/wDM ELK/5u9d/wC4vSv+2/8AzBJSv+bvXf8AuL0r/tv/AMwSUr/m713/ALi9K/7b/wDMElPQvqso6E+m 4UssrxXNeI/QAhhmRH0P4JKeM3fy+if5n/mCSlbv5fRP8z/zBJSt38von+Z/5gkpW7+X0T/M/wDM ElK3fy+if5n/AJgkpW7+X0T/ADP/ADBJSt38von+Z/5gkpW7+X0T/M/8wSU9D9UjP2v3YTv5v+gi P9J9P2t+SSnczP6Jf/xb/wDqSkpWH/RKP+LZ/wBSElJklKSUpJTg/W1pdi0R9l/nD/TCA3j82e6S nl/Sd49H/wA5v96Slek7x6P/AJzf70lNzF6l1XCaW4uT0qoEAENe0aCY7+aSk37f+sH/AHO6Z/24 3+9JSv2/9YP+53TP+3G/3pKV+3/rB/3O6Z/243+9JSv2/wDWD/ud0z/txv8AekpX7f8ArB/3O6Z/ 243+9JT0brLb+gPtudS+yzFcXuJHoklhkk/ufwSU8V6TvHo/+c3+9JSvSd49H/zm/wB6Slek7x6P /nN/vSUr0nePR/8AOb/ekpXpO8ej/wCc3+9JTYxel9Qzt32OnpV/pxv9OHRMxMHySUn/AObfXf8A UD07/NSUr/m313/uD07/ADUlO59Wum5/T/tP22jHo9TZs+zCJ2753ffokp1cz+iX/wDFv/6kpKVh /wBEo/4tn/UhJSZJSklKSU4X1rE41GmIf0h/pphvH5uo1SU8zt/kdE/z/wDzNJStv8jon+f/AOZp KVt/kdE/z/8AzNJStv8AI6J/n/8AmaSlbf5HRP8AP/8AM0lK2/yOif5//maSlbf5HRP8/wD8zSUr b/I6J/n/APmaSntMT0P2JX9q9IUfZ/0or1q2bfdt59sJKcwV/Udw3D7GB5kD8pSUr0vqP44X+c3+ 9JSvS+o/jhf5zf70lK9L6j+OF/nN/vSUr0vqP44X+c3+9JTZw836q9P3/YsjFo9SN+x7RO2YnXzS U2f2/wBE/wC52P8A9uN/vSU2cXNw81rn4dzL2tMONbg4A/JJSdJSHM/ol/8Axb/+pKSlYf8ARKP+ LZ/1ISUmSUpJSklOB9bmF+LQAzFfFh0zLBW3j80myvVJTy5ocBPo9I/9iB/70JKbjfq91pzQ5vS8 EgiQQ52oP/XklL/83et/+VWD/nO/9LJKV/zd63/5VYP+c7/0skpX/N3rf/lVg/5zv/SySlf83et/ +VWD/nO/9LJKV/zd63/5VYP+c7/0skpX/N3rf/lVg/5zv/SySnrsPF/yVVhZdTWzSKramTtALdrm jU6fNJTi9Z+rVbK6h0Xp+PYZPqC5zoA/Nj9I3xKSnL/5u9b/APKrB/znf+lklK/5u9b/APKrB/zn f+lklK/5u9b/APKrB/znf+lklJ8H6t57suoZ/TMNuMT+lcxztwHl+lKSnd/5q/V//uEz73f+SSUr /mr9X/8AuEz73f8AkklN3B6bg9NY6vBqFLXnc4NJMnjuSkpspKQ5n9Ev/wCLf/1JSUrD/olH/Fs/ 6kJKTJKUkpSSnH+smNj5OPS3ItxaQ15IOYSGkx+bFleqSnl3VNx75xqujWitwLLTfEkaztOT4pKd EfWTr4EB/SQB/wAO3/3oSUr/AJy/WD9/pP8A2+3/AN6ElK/5y/WD9/pP/b7f/ehJSv8AnL9YP3+k /wDb7f8A3oSUr/nL9YP3+k/9vt/96ElK/wCcv1g/f6T/ANvt/wDehJSv+cv1g/f6T/2+3/3oSU9E 3KyT0f7YTT9o+zm2Q4ejvDd30930J77uElPO/wDOX6wfv9J/7fb/AO9CSlf85frB+/0n/t9v/vQk pX/OX6wfv9J/7fb/AO9CSlf85frB+/0n/t9v/vQkpX/OX6wfv9J/7fb/AO9CSlf85frB+/0n/t9v /vQkpX/OX6wfv9J/7fb/AO9CSlf85frB+/0n/t9v/vQkp1/q/wBS6h2h2/tzsR3p7Nn2OwWfS3zv iyyONElOlmf0S/8A4t//AFJSUrD/AKJR/wAWz/qQkpMkpSSlJKcD630PvxaG149GSRYTtyLfSA05 B9amfvSU8r+z8j/ys6f/AOxZ/wDe5JSv2fkf+VnT/wD2LP8A73JKV+z8j/ys6f8A+xZ/97klK/Z+ R/5WdP8A/Ys/+9ySnpa+g/U41tNjaA8tG4DJdAMa/wCGKSmX7A+pfhT/AOxL/wD0qkpX7A+pfhT/ AOxL/wD0qkpX7A+pfhT/AOxL/wD0qkp1MiihnRLsfDYx9IxnsqY552ObsIa0v3jQ+O75pKeE/Z+R /wCVnT//AGLP/vckpX7PyP8Ays6f/wCxZ/8Ae5JSv2fkf+VnT/8A2LP/AL3JKV+z8j/ys6f/AOxZ /wDe5JSv2fkf+VnT/wD2LP8A73JKV+z8j/ys6f8A+xZ/97klK/Z+R/5WdP8A/Ys/+9ySlfs/I/8A Kzp//sWf/e5JT0v1Ox7KPtnqYuPjbvSj7Pabd0ep9Kb7ojtwkp3sz+iX/wDFv/6kpKVh/wBEo/4t н/UhJSZJSklKSU4P1sp9bFoh3anLiwnbdd6AGnIPq1Skp5n7D/5qcL/2O/8AftJSvsP/AJqcL/2O /wDftJSvsP8A5qcL/wBjv/ftJSvsP/mpwv8A2O/9+0lK+w/+anC/9jv/AH7SUr7D/wCanC/9jv8A 37SUr7D/AOanC/8AY7/37SUr7D/5qcL/ANjv/ftJT2LK/wDsc9L0ax+plvoep+j+gRs9Xf8AR7bt 3zSU8d9h/wDNThf+x3/v2kpX2H/zU4X/ALHf+/aSlfYf/NThf+x3/v2kpX2H/wA1OF/7Hf8Av2kp X2H/AM1OF/7Hf+/aSlfYf/NThf8Asd/79pKV9h/81OF/7Hf+/aSlfYf/ADU4X/sd/wC/aSnovqjR 6h3v9UPxN3p/zF/r7o9T6X6W2I+SSnczP6Jf/wAW/wD6kpKVh/0Sj/i2f9SElJklKSUpJTg/W3Hf k4tDWYrMuLCdr7PSA05nexJTy/7Lu/8AKij/ANij/wCl0lK/Zd3/AJUUf+xR/wDS6Slfsu7/AMqK P/Yo/wDpdJSv2Xd/5UUf+xR/9LpKV+y7v/Kij/2KP/pdJSv2Xd/5UUf+xR/9LpKV+y7v/Kij/wBi j/6XSUr9l3f+VFH/ALFH/wBLpKeyZU4fVv0PRaHfYyz0N/tn0yNm/dx2mUlPG/su7/yoo/8AYo/+ l0lLHplrRJ6RQAOSco/+l0lJW9Cz3tDmdCY5p1BGQ4gj/t9JS/7A6j/5Qs/7fd/6WSUr9gdR/wDK Fn/b7v8A0skpX7A6j/5Qs/7fd/6WSUr9gdR/8oWf9vu/9LJKV+wOo/8AlCz/ALfd/wClklPQfVPA yMH7V9owBgep6e2LDZvjfPL3xEpKdvM/ol//ABb/APqSkpWH/RKP+LZ/1ISU876f19/0uN9zf/Ip KV6f19/0uN9zf/IpKd7pgzxg1jqha7K93qFkbfpO2xEfmwkpzPrXj/aMahv2RuZFhO11vo7dOZ3N lJTzP7N/80tf/sZ/6lSUr9m/+aWv/wBjP/UqSlfs3/zS1/8AsZ/6lSUr9m/+aWv/ANjP/UqSlfs3 /wA0tf8A7Gf+pUlK/Zv/AJpa/wD2M/8AUqSlfs3/AM0tf/sZ/wCpUlK/Zv8A5pa//Yz/ANSpKewZ V/2O+j6AH6oW/Z9+n0CPT9SflMpKeP8A2b/5pa//AGM/9SpKZV4BrsbYOiUksICA7LDmmDorXWEE JKdbG611zEorxqOmUtrqaGMh3hhgDQal6Skn/OL6w/8AlbT/AOxDP/JpKV/zi+sP/lbT/wCxDP8A yaSlf84vrD/5W0/+xDP/ACaSlf8AOL6w/wDlbT/7EM/8mkpX/OL6w/8AlbT/AOxDP/JpKdPovUeo 5/rfb8ZmN6e3ZssbZu3bpnaTEQElN7M/ol//ABb/APqSkpWH/RKP+LZ/1ISU8B9i+pX/AJYZX+Z/ 6iSUr7F9Sv8Aywyv8z/1Ekp7L6u1YNXSKW9OsfdjEvLh3CHh4u3SIb3SU1PrbiuysWhrcQ5m2wna H+nt05lJTy/7Iu/8pXf+xB/vSUr9kXf+Urv/AGIP96Slfsi7/wApXf8AsQf70lK/ZF3/AJSu/wDY g/3pKV+yLv8Ayld/7EH+9JSv2Rd/5Su/9iD/AHpKV+yLv/KV3/sQf70lK/ZF3/lK7/2IP96Sns2U uh2b+z+gQfsZZ9n3az6ZHp7/AMJSU8Z+yLv/ACld/wCxB/vSUr9kXf8AlK7/ANiD/ekpX7Iu/wDK V3/sQf70lK/ZF3/lK7/2IP8AekpX7Iu/8pXf+xB/vSUr9kXf+Urv/Yg/3pKV+yLv/KV3/sQf70lK /ZF3/lK7/wBiD/ekp6P6oYj8X7Xvwjhb/TibPU3x6n3RKSndzP6Jf/xb/wDqSkpWH/RKP+LZ/wBS ElPI+vnf/OtR/wBsj/yCSlevnf8AzrUf9sj/AMgkp3Pq/l51zbKMnpw6bVSB6TWja07i4ugQAkpH 9asR2ZjUMbhPz9rydjLPT26czBSU83+xLf8Aygu/9iT/AORSUr9iW/8AlBd/7En/AMikpX7Et/8A KC7/ANiT/wCRSU2+m/VmnKva3N6VZiVGQXG8uI0JB4HwSU63/MjoH+js/wC3CkpX/MjoH+js/wC3 CkpX/MjoH+js/wC3CkpX/MjoH+js/wC3Ckp0sjEqx+jW4VNZtrZjPqZVuguAYWhu7z8UlPE/sr/z R2f+xX+xJSv2V/5o7P8A2K/2JKV+yv8AzR2f+xX+xJSv2V/5o7P/AGK/2JKV+yv/ADR2f+xX+xJS v2V/5o7P/Yr/AGJKV+yv/NHZ/wCxX+xJSv2V/wCaOz/2K/2JKeh+qWJ9l+1/qLsHd6f0rfV3x6nk IiUlO5mf0S//AIt//UlJSsP+iUf8Wz/qQkp5H0M7/wCemj/t4f8Ak0lMqcLqeRY2mj6y1W2O+ixl m5x76APlJTudF6b1XAstd1HOOY17QGNM+0g6nVJSfq2fmYFVb8PCfnOe6HMY7btEc/RckpzP+cfX P/KG7/tw/wDpFJSv+cfXP/KG7/tw/wDpFJSv+cfXP/KG7/tw/wDpFJSv+cfXP/KG7/tw/wDpFJSv +cfXP/KG7/tw/wDpFJSv+cfXP/KG7/tw/wDpFJT0LSS0EiCRMeCSl0lNbqTDZ07KrDDaX0WN9Nph z5aRtBg6lJTwP7Gt/wDKPL/7dP8A6RSUr9jW/wDlHl/9un/0ikpX7Gt/8o8v/t0/+kUlK/Y1v/lH л/8Abp/9IpKV+xrf/KPL/wC3T/6RSU63SPqlgZ9D7M7EyMJ7X7WsdZMiAd2tbfFJTf8A+YnQ/wDh v88f+RSUr/mJ0P8A4b/PH/kUlOj0joOD0T1fsW/9Pt373bvobojQfvJKbeZ/RL/+Lf8A9SUlKw/6 JR/xbP8AqQkp4D7b9Sv/ACvyv8//ANSpKTYfWfqjgZLMvFwclltRJa4vmJBHBt80lPXdF61j9cx3 5OMx9ba3+mRZEzAd+aT4pKaX1sxftWLQ37FdnbbCdlL9hbpyTsekp5n9j/8Amhzf+3//Ah4SUr9j /wDmhzf+3/8A33SUr9j/APmhzf8At/8A990lK/Y//mhzf+3/AP33SUr9j/8Amhzf+3//Ah4SUr9j /wDmhzf+3/8A33SUr9j/APmhzf8At/8A990lK/Y//mhzf+3/AP33SU9rh5ldvRasG2t9DLMcUvqc ZewObtLS6BqJ8ElPOdW+quB0+uv7FhZOd6hO9rLdu3aNCf0T/FJTm/sf/wA0Ob/2/wD++6Slfsf/ AM0Ob/2//wC+6Slfsf8A80Ob/wBv/wDvukpX7H/80Ob/ANv/APvukpX7H/8ANDm/9v8A/vukpX7H /wDNDm/9v/8AvukpX7H/APNDm/8Ab/8A77pKei+qOH9k+1/qF2Bv9P8An7PU3x6n0f0dcRKSnczP 6Jf/AMW//qSkpWH/AESj/i2f9SElPM/af8YP/cWn76v/AEqkp6tu7aN30oE/FJS6SnnvrljfacTH b9kyMzbYTtxjDm+3l36K7T5JKeT/AGV/5pup/wCf/wC+SSlfsr/zTdT/AM//AN8klK/ZX/mm6n/n /wDvkkpX7K/803U/8/8A98klK/ZX/mm6n/n/APvkkpX7K/8ANN1P/P8A/fJJSv2V/wCabqf+f/75 JKV+yv8AzTdT/wA//wB8klPoPSGen0vEr9N9O2lg9OzV7YA9rvazX5BJTkfXPF+004o+yZOZtc/T FMFshv0v0NySnlf2V/5pup/5/wD75JKV+yv/ADTdT/z/AP3ySUr9lf8Amm6n/n/++SSlfsr/AM03 U/8AP/8AfJJSv2V/5pup/wCf/wC+SSlfsr/zTdT/AM//AN8klK/ZX/mm6n/n/wDvkkp6b6l4n2X7 Z+pZWHu9L+lHdvj1Po/oaeJ15SU9Dmf0S/8A4t//AFJSUrD/AKJR/wAWz/qQkpMkpSSlJKcH62U+ ti0D0MvIiwmMIw4acu/R2aJKeZ+w/wDmu6z/AJ3/AL7JKV9h/wDNd1n/ADv/Ah3SUr7D/wCa7rP+ д/77JKV9h/8ANd1n/O/99klK+w/+a7rP+d/77JKV9h/813Wf87/32SUr7D/5rus/53/vskpX2H/z XdZ/zv8A32SU9rhvdi9FqsZTa51OOHNofrcS1s7D7R7jxwkp5zq2fk9Zrrbf0nqVQpJI9GWk7h4m l3gkpzfsP/mu6z/nf++ySk2Ex+DlV5dfTOrvdUdwbYZafiBjhJTuf86eo/8AlHm/5rv/AEmkpX/O nqP/AJR5v+a7/wBJpKV/zp6j/wCUeb/mu/8ASaSlf86eo/8AlHm/5rv/AEmkpX/OnqP/AJR5v+a7 /wBJpKdHpHVcjqfq/aMG7B9Lbt9cEb926dstbxCSm3mf0S//AIt//UlJSsP+iUf8Wz/qQkpMkpSS lJKef+uFfqYuOPSybosOmIYcNPzvY/RJTy32X/un1b7/AP1CkpX2X/un1b7/AP1CkpX2X/un1b7/ AP1CkpX2X/un1b7/AP1CkpX2X/un1b7/AP1CkpX2X/un1b7/AP1CkpX2X/un1b7/AP1CkpX2X/un 1b7/AP1Ckp7rEtGN0Vl9VFg9Kj1G45JNmjd3p66z2SU8z1jql3Wa6229Nz6fRJI9KQTuHeaj4JKc v7L/AN0+rff/AOoUlK+y/wDdPq33/wDqFJSvsv8A3T6t9/8A6hSur7L/AN0+rff/AOoUlk+y/wDd Pq33/wDqFJTa6Zc/peY3Mr6f1K1zQRssMt9wjtUElO1/zuzP/KbL+53/AKTSU6XRur3dV9b1cK3D 9LbHrAjfu3cS1vG1JTdzP6Jf/wAW/wD6kpKVh/0Sj/i2f9SElJklKSUpJThfWtu7Go9uW/8ASH+h fS4/O0OiSnmfS/4Hrf3/APmCSlel/wAD1v7/APzBJTKxjHvLmY3WamnhjJ2j4S0pKY+l/wAD1v7/ APzBJSvS/wCB639//mCSlel/wPW/v/8AMElK9L/get/f/wCYJKV6X/A9b+//AMwSU9z0sR03GEWD 9EzS7+c4/P8APxSU5X1sbuqxvZmP9zv6FzwPp6FJTzfpf8D1v7//ADBJSvS/4Hrf3/8AmCSlel/w PW/v/wDMElK9L/get/f/AOYJKV6X/A9b+/8A8wSUr0v+B639/wD5gkpXpf8AA9b+/wD8wSU9D9Um 7ftfszWT6f8ATu/859DQfNJTuZn9Ev8A+Lf/ANSUlKw/6JR/xbP+pCSkySlJKUkpwPrf/RaP6T/O H+ifS4/O8klPK/8AuWSUr/3LJKV/7lklOp0nob+qBznZPUMUABzfVcPcCS3j4tSU6P8AzM/82eX/ AJySlf8AMz/zZ5f+ckpX/Mz/AM2eX/nJKV/zM/8ANnl/5ySnexMf7Li1Y291npMDN7/pOgRJSU4f 1w/msb+lfSf/AETnhv0klOJ0vp/7Tyhi+t1PHlpdvtMN07JKdn/mZ/5s8v8AzklK/wCZn/mzy/8A ОСУр/мЗ/5с8в/ОСУр/мЗ/вЦбПЛ/зклК/5мф+бПЛ/АМ5JСв8АмЗ/5с8в/АДклОл0бо37И9б9ауйфВ 2/zxnbt3cfHckpuZn9Ev/wCLf/1JSUrD/olH/Fs/6kJKTJKUkpSSmh2bqrek1MtdRdkeo7btobuI gTJ1CSnM/wCeVP8A5XZv/bY/8kkpX/PKn/yuzf8Atsf+SSUr/nlT/wCV2b/22P8AySSlf88qf/K7 N/7bH/kklK/55U/+V2b/ANtj/wAkkpX/ADyp/wDK7N/7bH/kklK/55U/+V2b/wBtj/ySSnU6V1Rv VaX3Notxwx2zbc3aToDI1OmqSm1k0nIx7aA91ZtY5gezRzdwI3N8wkp5Lq3Sn9JZW52d1PI9Ukfo DuLdvj7h5pKc31f+G6393/maSler/wAN1v7v/M0lK9X/AIbrf3f+ZpKV6v8Aw3W/u/8AM0lK9X/h ut/d/wCZpKV6v/Ddb+7/AMzSUr1f+G6393/maSnofqk7d9r9+a+PT/p3b+c+hqfmkp3Mz+iX/wDF v/6kpKVh/wBEo/4tn/UhJSZJSklKSU8/9cLPTxcc+rk0zYdcQS46fne9miSnlvtX/dzq33f+pklN vpXWa+nZYybLOpZTdpb6drQW699bSkp2f+fGH/3Cy/8AMb/5JJSv+fGH/wBwsv8AzG/+SSUr/nxh /wDcLL/zG/8AkklK/wCfGH/3Cy/8xv8A5JJSv+fGH/3Cy/8AMb/5JJSv+fGH/wBwsv8AzG/+SSU7 +JkNy8WrKa1zG3MDw12jhuEwUlOH9cbfTpxv02VTLn64gknRv0vexJTzh3r/ALudW+7/ANTJKV9q /wC7nVvu/wDUySlfav8Au51b7v8A1Mkpnj2nIvrobm9VabXtYHOGg3GJP6ZJT0P/ADRzP/LnL+93 /pRJSv8Amjmf+XOX97v/AEokpX/NHM/8ucv73f8ApRJTpdG6Rd0r1vVzbcz1dsesSdm3dxLnc7kl N3M/ol//ABb/APqSkpWH/RKP+LZ/1ISUmSUpJSklOD9bLvRxaD6+XjzYROEJcdOHfpK9ElPM/bv/ ADY9Z/zf/flJSvt3/mx6z/m/+/KSlfbv/Nj1n/N/9+UlK+3f+bHrP+b/AO/KSlfbv/Nj1n/N/wDf lJSvt3/mx6z/AJv/AL8pKV9u/wDNj1n/ADf/AH5SUr7d/wCbHrP+b/78pKe1w2Oyui1Vsuta67HD W3v0uBc2N59x9w55SU851bAyejV1uv6t1K0XEgejLiNo7zc3xSU5v27/AM2PWf8AN/8AflJSvt3/ AJses/5v/vykpX27/wA2PWf83/35SUr7d/5ses/5v/vykpX27/zY9Z/zf/flJSvt3/mx6z/m/wDv ykpX27/zY9Z/zf8A35SU9F9Ub/W+1/rGbkbfT/pojbPqfQ/SWc90lO5mf0S//i3/APUlJSsP+iUf 8Wz/AKkJKaXWuq5nTPR+ydPtz/V3bvS3ezbtidtb+d34JKamN9Zc19jxl9HzKWN+i5jh3lx+HpsS U2P+cLP+4HUP/YZ6Slf84Wf9wOof+wz0lK/5ws/7gdQ/9hnpKV/zhZ/3A6h/7DPSUr/nCz/uB1D/ ANhnpKV/zhZ/3A6h/wCwz0lK/wCcLP8AuB1D/wBhnpKV/wA4Wf8AcDqH/sM9JSv+cLP+4HUP/YZ6 Slf84Wf9wOof+wz0lK/5ws/7gdQ/9hnpKdVrtzQ6CJAMHQifFJS6SlJKUkpSSlJKUkpSSlJKQ5n9 Ev8A+Lf/ANSULICPMxBiUA31/wA2z89v7o80lJvtmJ/p6/8APb/ekpX2zE/09f8Ant/vSUr7Zif6 ev8Az2/3pKV9sxP9PX/nt/vSUr7Zif6ev/Pb/ekpX2zE/wBPX/nt/vSUr7Zif6ev/Pb/AHpKV9sx P9PX/nt/vSUr7Zif6ev/AD2/3pKV9sxP9PX/AJ7f70lK+2Yn+nr/AM9v96SlfbMT/T1/57f70lK+ 2Yn+nr/z2/3pKV9sxP8AT1/57f70lK+2Yn+nr/z2/wB6SlfbMT/T1/57f70lK+2Yn+nr/wA9v96S lfbMT/T1/wCe3+9JSvtmJ/p6/wDPb/ekpX2zE/09f+e3+9JSvtmJ/p6/89v96SlfbMT/AE9f+e3+ 9JSHMzMQ4l4F9f8ANv8Az2/unzSU/wD/2Q==
  • 872application/pdfБиблиотека Adobe PDF 9.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.