Афобазол механизм действия: Афобазол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Afobazol таб. 10 мг: 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100 или 120 шт. (8918)

Содержание

Афобазол — Отпускаются из аптеки без рецепта

Афобазол — сравнительно безопасный транквилизатор. Механизм действия в основном связан с нормализацией работы ГАМК-рецепторов, повышая их чувствительность к эндогенным медиаторам торможения центральной нервной системы. Механизм действия похож на другие препараты-анксиолитики, например на Фенибут, однако Афобазол оказывает более слабое и избирательное действие на ГАМК рецепторы. Также воздействует на рецепторы мелатонина, чем объясняется его применение при нарушениях сна. Отличается от других транквилизаторов меньшим числом побочных эффектов, поэтому его применяют без рецепта при многих нарушениях: тревожное расстройство, неврастения, расстройства адаптации, нарушения сна и настроения, заикание.

Исследование 2016 года (1) показало, что в лечении тревожных расстройств Афобазол не менее эффективен, чем Диазепам, но при этом значительно превосходит его по профилю безопасности. Другое исследование (2) показывает, что Афобазол заметно уступает в лечении тревожности таким препаратам, как Грандаксин и даже Глицин.

Помогает в первую очередь при логофобии, тревожности, сильном стрессе, связанном, например, с предстоящим публичным выступлением, однако некоторые отмечают, что препарат довольно слабый и на выраженность заикания влияет незначительно. Эффект раскрывается постепенно, в течение пары недель от начала приема.

Внимательно ознакомьтесь с аннотацией перед применением, Афобазол противопоказан при совместном применении антидепрессантов.

Источники информации:
1) Evaluation of the therapeutic efficacy and safety of the selective anxiolytic afobazole in generalized anxiety dosorder and adhustment disorders: Results of a multicenter randomized comparative study versus diazepam, T.S.Syunyakov, G.G. Neznamov
2) THE COMPARATIVE ANALYSIS OF THERAPEUTIC EFFICIENCY OF GLYCINE IN COMPLEX THERAPY OF PATIENTS FROM CHRONIC VERTEBRO-BAZILYARNOY INSUFFICIENCY, Igor.V.Kravchenko, St. Petersburg State budgetary institution of Health care «City policlinic No. 38»

Нейрорецепторные механизмы действия афобазола | Середенин

Нейрорецепторные механизмы действия афобазола

С. Б. Середенин, М. В. Воронин


Аннотация

Выполнен радиолигандный анализ взаимодействия афобазола {5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид} и его основного метаболита М-11 {2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)-этилтио]-5-этоксибензимидазола гидрохлорид} с нейрорецепторами. Установлено взаимодействие афобазола с σ1 (sigma 1) (Ki = 5,9 · 10-6 M), МТ1 (Ki = 1,6 · 10-5 М), МТ3 (Ki = 9,7 · 10-7 М) рецепторами, регуляторным участком МАО-А (Ki = 3,6 · 10-6 М). Выявлены лигандные свойства М-11 по отношению к МТ3 рецепторам (Ki = 3,9 · 10-7 М). Методом конфокальной микроскопии показана транслокация σ1-рецептора из эндоплазматического ретикулума в область наружной мембраны на модели иммортализированных клеток гиппокампа НТ-22 после 30 и 60 мин инкубации с афобазолом в концентрации 10-8 М. Установлено, что афобазол является обратимым ингибитором МАО-А. Полученные данные соответствуют ранее зарегистрированным анксиолитическим и нейропротекторным свойствам афобазола.


Ключевые слова

афобазол; σ1-рецептор; мелатониновые рецепторы; МАО-А; радиолигандное связывание; иммунофлюоресценция


Полный текст:
PDF

DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2009-72-1-3-11

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.

© Издательский дом «Фолиум», 1993–2022


Наши партнеры:

    


Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через почтовые каталоги агентства «Роспечать» и Объединенный каталог «Пресса России», 
а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Информнаука», «Прессинформ» и «Профиздат»
Адрес pедакции:
Москва, Дмитровское ш., 157, корп. 6
Адрес для корреспонденции:
Россия, 127238 Москва, а/я 42
ИД «Фолиум», журнал «Экспериментальная и клиническая фармакология»
Тел.+7 499 258-08-28, доб. 18
E-mail: [email protected]

Инструкция по применению Тетурам таблетки 150 мг 30 шт

Описание

Таблетки Тетурам используются как средство для лечения алкогольной зависимости.

Действующие вещества

Форма выпуска

Таблетки

Состав

1 таблетка содержит: тетурам 150 мг. Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, стеариновая кислота, аэросил.

Фармакологический эффект

Тетурам ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу, участвующую в метаболизме этанола, увеличивает концентрацию ацетальдегида, являющегося метаболитом этанола и вызывающего ряд неприятных ощущений после его употребления («приливы» крови к коже лица, тошноту, рвоту, чувство недомогания, тахикардию, понижение АД).

Показания

Лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма, в качестве дезинтоксикационного средства при хроническом отравлении никелем.

Противопоказания

Абсолютные: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, органа слуха (невриты слухового нерва), органа зрения (глаукома, неврит зрительного нерва), бронхиальная астма, эмфизема легких, туберкулез легких, тяжелая печеночная недостаточность, болезни кроветворных органов, сахарный диабет, тиреотоксикоз, эпилепсия, судорожный синдром любого генеза, психические заболевания, обострение язвенной болезни, болезни почек, злокачественные опухоли, полиневриты любой этиологии, беременность, повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. Относительные: сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации, пожилой возраст (старше 60 лет), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии ремиссии, остаточные явления после НМК, ранее перенесенные тетурамные (антабусные) психозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан во время беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы

Лечение назначается после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях. Препарат принимается внутрь по 150-500 мг 2 раза в сутки по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней проводят тетурамалкогольную пробу (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза водки 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно, с коррекцией доз алкоголя и/или препарата по необходимости. В дальнейшем можно использовать поддерживающую дозу 150-200 мг в сутки в течение 1-3 лет.

Побочные действия

В период лечения Тетурамом может появиться горький привкус в полости рта, головная боль, головокружение, расстройство памяти, бессонница, тревожность.

Наиболее частыми побочными эффектами Тетурама являются аллергические реакции – крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, бронхоспазм, дерматит. При имплантации таблеток Тетурама может возникнуть отторжение, проявляющее в виде коллапса, аритмии, отека мозга, нагноениях, инфаркте.

Передозировка

Симптомы: комбинация тетурам-этанол может вызвать угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения. Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие с другими препаратами

Противопоказанные комбинации. Алкоголь: реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих спирт.Нежелательные комбинации. Изониазид: нарушения поведения и координации. Нитро-5-имидазолы (метронидазол, ординазол, секнидазол, тинидазол): делириозные расстройства, спутанность сознания.

Фенитоин.: существенный и быстрый подъем уровня фенитоина в плазме с токсическими симптомами (подавление его метаболизма). Если комбинации нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентраций препарата в плазме входа и после лечения тетурамом. Комбинации, требующие осторожности. Варфарин (и другие пероральные антикоагулянты): повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение распада варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов в течение 8 дней после отмены тетурама. Теофиллин: тетурам ингибирует метаболизм теофиллина. Как результат этого, доза теофиллина должна быть скорректирована (сниженная дозировка), в зависимости от клинических симптомов и концентрации препарата в плазме. Бензодиазепины: тетурам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путем ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими проявлениями.
Трициклические антидепрессанты: возможно усиление реакции непереносимости алкоголя (особенно если больные на фоне приёма тетурама, принимают спиртные напитки).

Отпуск по рецепту

Да

Лечение синусовой брадикардии сердца в Екатеринбурге


Что такое синусовая брадикардия. Это урежение частоты сердечных сокращений, исходящих из синусового узла, менее 60 в минуту.

У каждого человека в толще мышцы сердца (миокарде) располагается так называемая проводящая система. Она представляет собой сеть тонких нервных волокон, проводящих импульсы по миокарду и именно, она заставляет биться сердце человека с той или иной частотой.

Принцип ее работы напоминает электрическую проводку-есть инициатор электрического импульса (собственно синусовый узел) и есть проводящие от него импульсы элементы. Если на одном из этапов проведения импульса возникают «неполадки», то развиваются аритмии.


В случае синусовой брадикардии уменьшается частота импульсов, исходящих из самого синусового узла, менее 60 ударов в минуту.

Синусовая брадикардия может быть как физиологической (нормальной), так и патологической, то есть связанной с какими – либо заболеваниями или отклонениями в состоянии здоровья.


Физиологическая синусовая брадикардия — причины:

1. Сон

Во сне отдыхает весь организм, и сердце тоже. Полностью оно, конечно, не останавливается, но замедляет свой ход и это важно для полноценного отдыха всего организма и самого сердца. Ведь сердце – орган, работающий круглосуточно. С разной активностью, в зависимости от времени суток.

Ночь называют «царством вагуса», поскольку именно ночью меньше вырабатывается адреналина, а в основном работает гормон норадреналин и для него характерно пульсурежающее действие. Это адаптивный (защитный механизм), дарованный нам природой и он позволяет отдыхать «вечному труженику» — сердцу.

2. Пережатие крупных сосудисто – нервных пучков (на плече, бедре) при длительном нефизиологическом положении (сидя внаклон, длительное неудобное положение руки)

И в случае повреждающего воздействия, происходит рефлекторное урежение сердечного ритма. Это проходит бесследно при прекращении воздействия провоцирующего фактора. Например, сдавление сосудисто-нервного пучка гематомой, механическое пережатие при вынужденном положении (работа внаклон, сидя внаклон). 

3. Систематические занятия спортом (компенсаторная или адаптивная брадикардия)

 Любое занятие спортом — это выброс адреналина. Для защиты организма от чрезмерного воздействия этого гормона с течением времени компенсаторно начинает вырабатываться норадреналин (антиадреналовый гормон).

Это сопровождается рядом признаков, в том числе и формированием редкого пульса – брадикардии. В этом случае сердце готово к спортивным нагрузкам, работает ровно и экономично, меньше изнашивается. Последняя позиция относительна, большой спорт — это всегда проблемы с сердцем.

Дело в том, что все крупные сосуды в организме (бедренная, плечевая артерия) оплетены мелкими тонкими веточками вегетативной (периферической) нервной системы.

4. Избыточный тонус парасимпатической нервной системы (так называемая ваготония)

У некоторых людей с рождения доминирует норадреналин в организме и это состояние называется ваготонией.

У человека есть центральная и периферическая нервная система. Периферическая нервная система – это «оплетка» всех внутренних органов и сосудов. И в норме к каждому сосуду и внутреннему органу подходит два нерва-адреналовый и норадреналовый.

Если доминирует адреналовая система, то это, как правило, проявляется повышенным пульсом (тахикардией), излишним потоотделением, излишней возбудимостью. В случае же превалирования норадреналовой системы пациент имеет редкий пульс, склонен к потливости, зябкости. Часто страдает патологией желудочно-кишечного тракта (типичные признаки ваготонии).

5. Прием излишнего объёма пищи. Механизм развития брадикардии аналогичен в этом случае всем перечисленным выше позициям.

6. Синдром каротидного синуса – рефлекторная брадикардия при сжатии сонной артерии и расположенного рядом с ней так называемого каротидного синуса. Этот рефлекс используется при тахиаритмиях, когда массаж зоны расположеняи сонной артерии рефлекторно урежает пульс.


Синусовая брадикардия при патологических сотояниях


1. Заболевания сердечно-сосудистой системы:
  • гипертоническая болезнь
  • ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда)
  • травма сердца
  • воспалительные заболевания сердца (миокардиты, перикардиты)
  • инфильтративные заболевания сердца (амилоидоз)
  • кардиомиопатии
  • врожденные заболевания проводящей системы сердца
  • врожденные пороки сердца

В случае тяжелой гипертонии гипертрофической кардиомиопатии, когда развивается выраженное увеличение мышечной массы сердца, нарушается нормальное питание нервных волокон проводящей системы сердца.

Приблизительно по такому же сценарию развивается брадикардия при воспалительных и инфильтративных заболеваниях сердца.

Когда увеличивается масса миокарда за счёт воспаления (миокардит) либо отложения специфических патологических веществ по типу отложения амилоида. И механически сдавливаются нервные волокна отёчной и плотной патологической тканью.

При стенокардии, особенно у пожилых, имеет место тяжёлый кальциноз (то есть отложения кальция) и атеросклероз (то есть отложение бляшек) коронарных артерий. Это затрудняет доставку крови, в том числе и в мелкие сосуды, проходящие в толще миокарда и питающие проводящую систему сердца.

При инфаркте миокарда развивается зона ишемии, которая также нередко затрагивает элементы проводящей системы сердца и приводит к развитию брадикардии. Как правило, по мере заживления зоны инфаркта брадикардия проходит.

2. Нервно-мышечные заболевания (миотония, атаксия)

3. Болезни соединительной ткани (системная красная волчанка)

4. Операции на сердце (протезирование клапанов, радиочастотная аблация)

При наличии нервно-мышечных заболеваний само сердце здорово, но изначально страдает нормальное проведение импульса по нервным волокнам.

При системной красной волчанке повреждающее действие обусловлено аутоиммунным, то есть самоповреждающим механизмом, с развитием мелких очажков воспаления в мышце сердца.

мелких очажков воспаления в мышце сердца. Любые операции на сердце, особенно на клапанах, могут завершиться брадикардией, так как проводящая система сердца расположена достаточно близко к клапанному аппарату сердца.

При проведении аблации, то есть «выжигании» очага аритмии лазерным или криовоздействием, возможно появление  зоны повреждения по типу инфаркта с последующим формированием рубца. Если такой рубец расположен близко к элементам проводящей системы сердца, то в итоге развивается брадикардия.

5. Токсические факторы: пищевой ботулотоксин, угарный газ, наркотические вещества

  В данном случае токсины парализуют проведение импульса по проводящей системе и это приводит к брадикардии.

6. Инфекционные заболевания: дифтерия, лайм-боррелиоз

Механизм повреждающего действия инфекционного агента у таких пациентов сочетает развитие очага воспаления в мышце сердца и паралитическое действие токсина микроба. Либо формирование мелких очажков склероза на месте бывшего воспаления (по типу рубцов при инфаркте миокарда).

7. Лекарственные средства:
А) пульсурежающие препараты:

  • бета-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол, анаприлин, карведилол, небиволол)
  • сердечные гликозиды (дигоксин)
  • антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем)

Б) антиаритмические препараты (пропафенон, кордарон, сотагексал)

В) гипотензивные препараты центрального действия (клофелин, моксонидин)

Г) наркотические средства и средства для наркоза (морфин, тиопентал, пропофол)

Д) антидепрессанты (амитриптилин)

В случае воздействия лекарств брадикардия транзиторная, то есть проходит при отмене препарата и связана с обратимым подавлением поведения импульса по проводящей системе сердца.

8. Нарушения водно-солевого обмена:

— избыток калия (гиперкалиемия) после приема верошпирона, препаратов калия (панангин, аспаркам), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, периндоприл и пр.), сартанов (лозартан, телмисартан и др. )

Избыток калия парализует нормальный обмен ионов клетки сердца, и работа ее нарушается. Сбивается импульс по проводящей системе.

9. Эндокринные заболевания:

-гипотиреоз (пониженная функция щитовидной железы)

Гормоны щитовидной железы – это тот «бензин», на котором движется наш «мотор» — сердце. Они «задают темп» работы всего организма, в том числе и обмен веществ (вернее, его скорость), а также частоту сокращений сердца. В случае гипотиреоза развивается брадикардия.  Для гипотиреоза характерен слизистый белковый отек тканей, что может приводить к чисто механическому отёку тканей сердца и сдавлению элементов проводящей системы сердца. 

10. Патология центральной нервной системы:

  • внутримозговые гематомы
  • гидроцефалия и синдром внутричерепной гипертензии

В данном случае включается центральный механизм брадикардии, когда сдавливается сосудодвигательныйо центр, отвечающий за частоту сердечных сокращений.

11. Переохлаждение

При переохлаждении катастрофически замедлен обмен веществ. Все системы, в т.ч.и сердечно-сосудистая, работают в режиме пониженной активности, что может проявляться брадикардией.


CИНУСОВАЯ БРАДИКАРДИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ имеет те же причины, что и у ВЗРОСЛЫХ. Они перечислены выше. По мере взросления синусовая брадикардия может трансформироваться в нормальную частоту сердечных сокращений или тахикардию. Ведь детский организм очень пластичен и легко меняется под воздействием различных факторов.

У ЖЕНЩИН, особенно во время беременности, возможно развитие синусовой брадикардии, но не всегда. Это не является патологией и ни в коей мере не препятствует родоразрешению как естественным, так и оперативным путем. Такая брадикардия носит транзиторный (временный) характер и проходит после родов.

Особую группу составляют пациенты с СИНУСОВОЙ БРАДИКАРДИЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА. Ведущими причинами развития брадикардии в этой возрастной группе являются ишемическая болезнь сердца и лекарственный фактор (прием пульсурежающих препаратов). Большой «вклад» в развитие брадикардии у пожилых вносит патология почек.

С возрастом стареет весь организм и почки тоже. Их функция по выведению шлаков снижается и принимаемые даже в стандартных дозах лекарства могут накапливаться в организме, вызывать передозировку и побочные эффекты.

У пожилых вызывает урежение пульса повышение уровня калия крови из-за патологии почек. Или следствие приема лекарственных препаратов (верошпирон, ингибиторы АПФ). А также влияет на пульс сочетание этих факторов.

С возрастом также ухудшается питание проводящей системы сердца из-за атеросклероза коронарных артерий, и это тоже приводит к брадикардии.

КЛИНИЧЕСКИ синусовая брадикардия проявляется слабостью, головокружением, иногда обмороками, либо сам пациент обнаруживает у себя редкий пульс


Диагностика синусовой брадикардии


Проводится методом регистрации ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ в течение суток.

Диагностика синусовой брадикардии – дело непростое. Может понадобится дополнительное обследование –эхокардиография (УЗИ сердца), обследование органов брюшной полости, щитовидной железы и т.д. В этом пациенту поможет врач – кардиолог и аритмолог.

В нашей клинике «Новая больница» доступны обследования, необходимые для полноценной диагностики и выбора правильной тактики при синусовой брадикардии.


Профилактика синусовой брадикардии поразумевает

  • здоровый образ жизни
  • профилактические осмотры и обследования у врача-кардиолога и аритмолога
  • своевременное выявление патологии, приводящей к ее развитию


ПРОГНОЗ ПРИ СИНУСОВОЙ БРАДИКАРДИИ в целом благоприятный, особенно если ее причиной послужил обратимый фактор (например, прием лекарств). Однако так бывает не всегда. Например, брадикардия после перенесенного лайм-боррелиоза или дифтерии нередко сохраняется на всю жизнь.

Лечить или не лечить синусовую брадикардию?


Это зависит от ее причины прежде всего. Если брадикардия возникла на фоне приема лекарств, то после их отмены, как правило она исчезает и не требует лечения. Если же брадикардия стойкая, сохраняется длительное время и плохо переносится пациентом, то она, безусловно, требует коррекции, вплоть до имплантации электрокардиостимулятора. В случае нетяжёлой синусовой брадикардии можно обойтись приемом капель Зеленина (20-30 капель в теплой воде 1-2 -3 раза в день, по необходимости).

Информацию о том, как в вашем случае лечить брадикардию, даст лечащий врач.

Можно записаться на прием по тел. (343)355-56-57. Либо через форму записи на сайте «Новая больница»


Стоимость услуг Способы оплаты: оплата наличными средствами; оплата пластиковыми банковскими картами МИР, VISA, MastercardWorldwide

[Возможная роль серотониновых 5-HT2-рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей]

Изучено влияние раздельного и сочетанного введения афобазола и SB-200646A (высокоселективного антагониста 5-HT2B/2C-рецепторов) на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга мышей линий C57/Bl/6 и BALB/C. с помощью нейрохимических методов и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Афобазол (5 мг/кг, внутрибрюшинно) достоверно повышал уровень дофамина (ДА) в гипоталамусе и миндалевидном теле мышей С57/В1/6, в то время как у мышей линии BALB/C изменений содержания ДА не наблюдалось. В то же время концентрации метаболитов ДА диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК) в тех же структурах, а также в стриатуме были снижены по сравнению с контролем. Афобазол также приводил к снижению содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) и индекса 5-ГИУК/5-НТ в лобной коре и миндалевидном теле мышей линии С57/Вl/6; аналогичное снижение последнего параметра наблюдалось в стриатуме мышей линии BALB/C.Введение СБ-200646А (10 мг/кг, внутрибрюшинно) практически не влияло на нейрохимические показатели содержания и метаболизма моноаминов, за исключением повышения содержания ГВК в миндалевидном теле и концентрации ДОФУК и 5-ГИУК в полосатом теле. Мыши C57/Bl/6. Совместное введение афобазола и SB-200646A приводило к увеличению содержания норадреналина (НЭ) в стриатуме мышей BALB/C и в гиппокампе мышей обеих линий. Полученные данные могут свидетельствовать об участии НЭ- и ДА-ергических нейромедиаторных систем в механизмах действия афобазола.Усиление анксиолитического эффекта при совместном введении афобазола и SB-200646A можно интерпретировать как положительную модуляцию анксиолитического действия препарата, связанную с блокированием серортониновых рецепторов 5-НТ2-типа. Результаты также выявляют межлинейные различия нейрохимических ответов, индуцированных комбинацией афобазола и селективного антагониста серотонина.

Купить АФОБАЗОЛ ® (Фабомотизол) — КосмическийНоотроп

Купить Афобазол с 3 7-дневная быстрая доставка по США (5 долларов США) просто выберите «S бедра из: США (+15%)»

Фабомотизол (торговая марка Афобазол ) — новый анксиолитический препарат с ноотропными свойствами, используемый в России для лечения тревоги и некоторых сердечных заболеваний. Одним из важнейших преимуществ фабомотизола перед бензодиазепинами является то, что он не формирует зависимости и имеет меньше побочных эффектов.

Афобазол был открыт в начале 2000-х годов в Институте фармакологии им. Закусова. Этот институт также известен своими открытиями ноотропного дипептида , ноопепта , адаптогена , ладастена (бромантана) и анксиолитического пептида , селанка . Теперь купить Афобазол можно в каждой аптеке России.

Среди других противотревожных препаратов выделяется тем, что Афобазол не оказывает седативного, снотворного, миорелаксирующего действия и не формирует зависимости ни от какой дозировки. Кроме того, исследования на моделях локальной и глобальной ишемии выявили нейропротекторное действие препарата.

Механизм действия афобазола отличается от механизма действия бензодиазепинов. Это не агонист бензодиазепиновых рецепторов; в то же время предотвращает стресс-индуцированные изменения ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса и восстанавливает его чувствительность к эндогенным тормозным медиаторам.Препарат действует на рецепторы сигма-1, рецепторы мелатонина МТ1 и МТ3 и, как было показано, обратимо ингибирует МАО-А. Он также обладает некоторыми нейротрофическими свойствами, хотя они не столь выражены, как у другого неседативного анксиолитика Стрезам . В исследованиях, проведенных на крысах, Афобазол предотвращал вызванное стрессом снижение BDNF и повышал содержание NGF и BDNF в культуре клеток гиппокампа HT22.

В России и других странах СНГ Афобазол отпускается без рецепта.Это один из немногих доступных безрецептурных анксиолитиков. И из-за его эффективности и того факта, что бензодиазепины требуют рецепта, его популярность быстро растет. Продажи выросли со 100 тысяч упаковок в 2006 году до одного миллиона упаковок в 2015 году.

Лечение обычно хорошо переносится пациентами. Возможными побочными эффектами, указанными в официальной инструкции, являются головные боли и аллергические реакции. Препарат не вызывает привыкания и не вызывает синдрома отмены после прекращения приема.

Афобазол (Фабомотизол) применяется в России для лечения следующих симптомов:

  • Симптомы генерализованного тревожного расстройства, напр. плохое самочувствие, напряжение в теле, раздражительность, плаксивость, пугливость и др.;
  • Различные соматические (психофизиологические) расстройства, в т.ч. астма, синдром раздраженного кишечника, системная красная волчанка, ишемическая болезнь сердца и т.д.;
  • Нарушения сна, вызванные тревогой;
  • Предменструальный синдром;
  • Отказ от алкоголя и никотина.

 

Производство Фармстандарт , Россия.


Правовая оговорка
Этот продукт не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Все заявления на этой странице предназначены только для информационных целей и не оценивались FDA США.
Этот продукт не предназначен для диагностики, лечения или профилактики каких-либо заболеваний. Увидеть больше

Способ применения и дозы

Афобазол следует принимать после еды.Обычная суточная доза составляет 30 мг: по 10 мг три раза в день (утром, днем ​​и вечером). Продолжительность курса лечения составляет 2–4 недели. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 60 мг, а продолжительность курса увеличена до 3 мес.

Побочные эффекты

Аллергические реакции, иногда головные боли.

Передозировка

Возможны седативный эффект и сонливость; их следует лечить кофеином.

Производитель

ОАО «Фармстандарт», Россия.

ОФИЦИАЛЬНАЯ ИНСТРУКЦИЯ

Шаперон Sigma1R опосредует нейропротекторное действие афобазола в модели болезни Паркинсона с 6-OHDA

  • Дорси, Э.Р., Шерер Т., Окун М.С. и Блум Б.Р. Новые свидетельства пандемии Паркинсона. J Parkinsons Dis 8 , S3–S8, https://doi.org/10.3233/JPD-181474 (2018).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шапира, А. Х. Этиология и патогенез болезни Паркинсона. Neurol Clin 27 , 583–603, v, https://doi.org/10.1016/j.ncl.2009.04.004 (2009).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Коскун, П. и др. . Митохондриальная этиология болезней Альцгеймера и Паркинсона. Biochim Biophys Acta 1820 , 553–564, https://doi. org/10.1016/j.bbagen.2011.08.008 (2012).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Мишель П.П., Хирш Э.К. и Юнот С.Понимание путей гибели дофаминергических клеток при болезни Паркинсона. Нейрон 90 , 675–691, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.03.038 (2016).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Де Миранда, Б. Р. и Гринамир, Дж. Т. В Окислительный стресс и окислительно-восстановительный сигнал при болезни Паркинсона (редакторы Франко, Р., Дорн, Дж. А. и Роше, Дж. К.) Ch. 1, 1–26 (Королевское химическое общество, 2017).

  • Коннолли Б.С. и Ланг А.Е. Фармакологическое лечение болезни Паркинсона: обзор. JAMA 311 , 1670–1683, https://doi.org/10.1001/jama.2014.3654 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шмидт, Х. Р. и др. . Кристаллическая структура сигма1-рецептора человека. Nature 532 , 527–530, https://doi.org/10.1038/nature17391 (2016).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нгуен Л., Лаке-Уолд Б. П., Мукерджи С., Каушал Н.и Мацумото, Р. Р. Сигма-1-рецепторы и нейродегенеративные заболевания: к гипотезе о сигма-1-рецепторах как усилителях нейродегенерации и нейропротекции. Достижения экспериментальной медицины и биологии 964 , 133–152, https://doi.org/10.1007/978-3-319-50174-1_10 (2017).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hong, J., Wang, L., Zhang, T., Zhang, B. & Chen, L. Нокаут рецептора сигма-1 увеличивает агрегацию и фосфорилирование альфа-синуклеина с потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции. Neurobiol Aging 59 , 171–183, https://doi.org/10.1016/j.нейробиология.2017.08.007 (2017).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Франкардо В. и др. . Придопидин вызывает функциональное нейровосстановление через рецептор сигма-1 в модели болезни Паркинсона на мышах. Нейротерапевтические средства . https://doi.org/10.1007/s13311-018-00699-9 (2019 г.).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хаяси Т.& Su, TP Шапероны рецептора сигма-1 на границе ER-митохондрия регулируют передачу сигналов Ca (2+) и выживание клеток. Cell 131 , 596–610, S0092-8674(07)01099-9 (2007).

  • Хаяши Т. и др. . Регуляция рецепторов сигма-1 и шаперонов эндоплазматического ретикулума в мозге крыс, самостоятельно принимающих метамфетамин. J Pharmacol Exp Ther 332 , 1054–1063, https://doi.org/10.1124/jpet.109.159244 (2010).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Наварро, Г. и др. . Кокаин ингибирует передачу сигналов дофаминового рецептора D2 через гетеромеры рецептора сигма-1-D2. PloS one 8 , e61245, https://doi. org/10.1371/journal.pone.0061245 (2013).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шмидт, Х. Р., Бетц, Р. М., Дрор, Р. О. и Крузе, А. С. Структурная основа распознавания лиганда рецептора сигма1. Природа, структурная и молекулярная биология 25 , 981–987, https://doi.org/10.1038/s41594-018-0137-2 (2018).

    КАС Статья Google ученый

  • Су Т.П., Су Т.С., Накамура Ю. и Цай С.Ю. Рецептор сигма-1 как плюрипотентный модулятор в живых системах. Тенденции фармакологических наук 37 , 262–278, https://doi.org/10.1016/j.tips.2016.01.003 (2016).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Омура Т., Канеко М., Окума Ю., Мацубара К. и Номура Ю. Стресс эндоплазматического ретикулума и болезнь Паркинсона: роль HRD1 в предотвращении апоптоза при нейродегенеративных заболеваниях. Oxid Med Cell Longev 2013 , 239854, https://doi.org/10.1155/2013/239854 (2013).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.P. Шаперон рецептора сигма-1 на границе ER-митохондрия опосредует передачу сигналов митохондрия-ER-ядро для выживания клеток. PloS one 8 , e76941, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076941 (2013).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нацвлишвили Н., Гогуадзе Н., Журавлёва Э., Микеладзе Д. Сигма-1-рецептор непосредственно взаимодействует с Rac1-GTPase в митохондриях головного мозга. Биохимия BMC 16 , 11, https://doi.org/10.1186/s12858-015-0040-y (2015).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нгуен, Л. и др. . Роль рецепторов сигма-1 в нейродегенеративных заболеваниях. Журнал фармакологических наук 127 , 17–29, https://doi.org/10.1016/j.jphs.2014.12.005 (2015).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Скуза Г. Фармакология лигандов сигма (сигма) рецепторов с точки зрения поведения. Современный фармацевтический дизайн 18 , 863–874 (2012 г.).

    КАС Статья Google ученый

  • Громек, К. А. и др. . Олигомерные состояния очищенного сигма-1 рецептора стабилизируются лигандами. Журнал биологической химии 289 , 20333–20344, https://doi.org/10.1074/jbc.M113.537993 (2014).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чу, Х.П. и Сюн, З. Г. Физиологические и патологические функции кислоточувствительных ионных каналов в центральной нервной системе. Текущие цели по наркотикам 13 , 263–271 (2012).

    КАС Статья Google ученый

  • Туберт, К. и др. . Снижение тока, опосредованное каналами Kv1.3, вызывает гипервозбудимость холинергических интернейронов полосатого тела при экспериментальном паркинсонизме. Мобильные отчеты 16 , 2749–2762, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.08.016 (2016 г.).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ричардсон, Дж.R. & Hossain, MM Микроглиальные ионные каналы как потенциальные мишени для нейропротекции при болезни Паркинсона. Нейронная пластичность 2013 , 587418, https://doi.org/10.1155/2013/587418 (2013).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чао, Р. Ю., Ченг, С. Х., Ву, С. Н. и Чен, П. С. Дефектный трафик каналов Kv2.1 при MPTP-индуцированной нигростриарной дегенерации. Журнал нейрохимии , https://doi.org/10.1111/jnc.14282 (2017).

    КАС Статья Google ученый

  • Хисахара С. и Шимохама С. Дофаминовые рецепторы и болезнь Паркинсона. Международный журнал медицинской химии 2011 , 403039, https://doi.org/10.1155/2011/403039 (2011).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Brotchie, JM Передача сигналов каннабиноидного рецептора CB1 при болезни Паркинсона. Современное мнение в области фармакологии 3 , 54–61 (2003).

    КАС Статья Google ученый

  • Бримсон, Дж.М., Сафрани С.Т., Кассам Х. и Тенкомнао Т. Дипентиламмоний связывается с рецептором сигма-1 и защищает от токсичности глутамата, ослабляет токсичность дофамина и усиливает рост нейритов в различных культивируемых клеточных линиях. Neurotox Res 34 , 263–272, https://doi.org/10.1007/s12640-018-9883-5 (2018).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хонг, Дж. и др. . Дефицит рецептора сигма-1 уменьшает вызванный MPTP паркинсонизм и гибель дофаминергических нейронов. Гибель клеток и заболевание 6 , e1832, https://doi.org/10.1038/cddis.2015.194 (2015).

    КАС Статья Google ученый

  • Середенин С.Б. и др. . [Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта]. Вестн Росс Акад Мед Наук , 3–9 (1998).

  • Середенин С. Б., Воронин М. В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Эксп Клин Фармакол 72 , 3–11 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Воронин М.В., Кадников И.А. Вклад сигма-1 рецептора в цитопротекторный эффект афобазола. Фармакологические исследования и перспективы 4 , e00273, https://doi.org/10.1002/prp2.273 (2016).

    КАС Статья Google ученый

  • Зенина Т. А., Гавриш И. В. , Мелкумян Д.С., Середенина Т. С., Середенин С. Б. Нейропротекторные свойства афобазола in vitro . Bull Exp Biol Med 140 , 194–196 (2005).

    КАС Статья Google ученый

  • Галаева И. П., Гарибова Т. Л., Воронина Т. А., Середенин С. Б. Нейропротекторные эффекты афобазола при экспериментальном кровоизлиянии в мозг. Bull Exp Biol Med 140 , 535–537 (2005).

    КАС Статья Google ученый

  • Крайнева В. А., Середенин С. Б. Нейропротекторные свойства афобазола при моделировании повторного геморрагического инсульта у старых крыс. Bull Exp Biol Med 149 , 204–207 (2010).

    КАС Статья Google ученый

  • Воронин М.В., Кадников И.А., Середенин С.Б. Афобазол восстанавливает уровень дофамина на 6-гидроксидофаминовой модели болезни Паркинсона. Neurochemical Journal 13 , 49–56, https://doi.org/10.1134/S181971241

    85 (2019).

    Артикул Google ученый

  • Goes, A.T.R. и др. . Защитная роль хризина в отношении индуцированной 6-гидроксидофамином нейродегенерации на мышиной модели болезни Паркинсона: участие нейровоспаления и нейротрофинов. Chem Biol Interact 279 , 111–120, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2017.10.019 (2018).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Альварес-Фишер, Д. и др. . Характеристика стриарной модели 6-OHDA болезни Паркинсона у мышей дикого типа и мышей с делецией альфа-синуклеина. Exp Neurol 210 , 182–193, https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2007.10.012 (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Chan, H.H., Kumar, S. & Zhuo, L. Нейропротективные и поведенческие оценки соединения имидазолия (DBZIM) в крысиной модели болезни Паркинсона, вызванной 6-OHDA. Европейский журнал фармакологии 715 , 405–413, https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.04.023 (2013).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Мураликришнан, Д. и Моханакумар, К. П. Нейропротекция бромокриптином против нейротоксичности, вызванной 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином, у мышей. FASEB J 12 , 905–912 (1998).

    КАС Статья Google ученый

  • Кадников И. А., Воронин М. В., Середенин С. Б. Влияние афобазола на активность хинонредуктазы 2. Pharm Chem J+ 47 , 514–516, https://doi.org/10.1007/s11094-014-0993-y (2014).

    КАС Статья Google ученый

  • Riederer, P. & Laux, G. Ингибиторы МАО при болезни Паркинсона. Exp Neurobiol 20 , 1–17, https://doi.org/10.5607/en.2011.20.1.1 (2011).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Берретта, Н. и др. . Острые эффекты 6-гидроксидопамина на дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции крысы in vitro . Нейротоксикология 26 , 869–881, https://doi.org/10.1016/j.neuro.2005.01.014 (2005).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Cuevas, J., Behensky, A., Deng, W. & Katnik, C. Афобазол модулирует ответ нейронов на ишемию и ацидоз посредством активации рецепторов сигма-1. J Pharmacol Exp Ther 339 , 152–160, jpet.111.182774 (2011).

  • Маринова-Мутафчиева Л. и др. . Взаимосвязь между активацией микроглии и потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции: исследование динамики болезни Паркинсона на модели 6-гидроксидофамина. Журнал нейрохимии 110 , 966–975, https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06189.x (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Стотт, С. Р. и Баркер, Р. А. Динамика потери дофаминовых нейронов и глиального ответа в модели болезни Паркинсона у мышей с полосатым телом 6-OHDA. Европейский журнал нейробиологии 39 , 1042–1056, https://doi.org/10.1111/ejn.12459 (2014).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Cuevas, J., Rodriguez, A., Behensky, A. & Katnik, C. Афобазол модулирует функцию микроглии посредством активации как сигма-1, так и сигма-2 рецепторов. J Pharmacol Exp Ther 339 , 161–172, jpet.111.182816 (2011).

  • Бехенский А.А. и др. . Активация афобазолом рецепторов сигма-1 модулирует ответы нейронов на амилоид-бета25-35. J Pharmacol Exp Ther 347 , 468–477, https://doi.org/10.1124/jpet.113.208330 (2013).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ханнер, М. и др. . Очистка, молекулярное клонирование и экспрессия sigma1-связывающего сайта млекопитающих. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 93 , 8072–8077 (1996).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Алон А. и др. . Идентификация гена, кодирующего рецептор сигма2. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 , 7160–7165, https://doi.org/10.1073/pnas.1705154114 (2017).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цзэн, К. и др. . TMEM97 и PGRMC1 не опосредуют гибель клеток, индуцированную лигандом сигма-2. Cell Death Discov 5 , 58, https://doi.org/10.1038/s41420-019-0141-2 (2019).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Риад, А. и др. . Рецептор сигма-2/TMEM97 и PGRMC-1 увеличивают скорость интернализации ЛПНП рецептором ЛПНП посредством образования тройного комплекса. Научные отчеты 8 , 16845, 10.1038/s41598-018-35430-3 (2018).

  • Ян, К., Ван, К. и Сан, Т. Роль внутриклеточных белков-шаперонов, сигма-рецепторов, при болезни Паркинсона (БП) и большом депрессивном расстройстве (БДР). Frontiers in Pharmalogy 10 , 528, https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00528 (2019).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Морено, Дж.А. и Тиффани-Кастильони, Э. Шаперон Grp78 при нарушениях укладки белков в нервной системе. Нейрохимические исследования 40 , 329–335, https://doi.org/10.1007/s11064-014-1405-0 (2015).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ортега-Ролдан, Дж. Л., Осса, Ф. и Шнелл, Дж. Р. Характеристика структуры домена шаперона рецептора сигма-1 человека и взаимодействий связывающего белка иммуноглобулина (BiP). Журнал биологической химии 288 , 21448–21457, https://doi.org/10.1074/jbc.M113.450379 (2013).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Miki, Y., Tanji, K., Mori, F. & Wakabayashi, K. Рецептор Sigma-1 участвует в деградации внутриядерных включений в клеточной модели болезни Гентингтона. Neurobiol Dis 74 , 25–31, https://doi.org/10.1016/j.nbd.2014.11.005 (2015 г.).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хонг Л., Хуанг Х.К. и Цзян З.Ф. Связь между бета-амилоидом и убиквитин-протеасомной системой при болезни Альцгеймера. Neurol Res 36 , 276–282, https://doi.org/10.1179/1743132813Y.0000000288 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лай, А.Y. & McLaurin, J. Механизмы поглощения бета-амилоидного пептида нейронами: роль липидных рафтов и белков, связанных с липидными рафтами. Int J Alzheimers Dis 2011 , 548380, https://doi.org/10.4061/2011/548380 (2010).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джин С. и др. . Агрегация бета-амилоида (1-42) инициирует его клеточное поглощение и цитотоксичность. Журнал биологической химии 291 , 19590–19606, https://doi.org/10.1074/jbc.M115.6 (2016 г.).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • LaVoie, MJ & Hastings, TG. Образование хинона дофамина и модификация белка, связанные с полосатой нейротоксичностью метамфетамина: доказательства против роли внеклеточного дофамина. Журнал неврологии: официальный журнал Общества неврологии 19 , 1484–1491 (1999).

    КАС Статья Google ученый

  • Берман, С. Б. и Гастингс, Т. Г. Окисление дофамина изменяет митохондриальное дыхание и вызывает переход проницаемости в митохондриях головного мозга: значение для болезни Паркинсона. Журнал нейрохимии 73 , 1127–1137 (1999).

    КАС Статья Google ученый

  • Блюм, Д. и др. . Молекулярные пути, участвующие в нейротоксичности 6-OHDA, допамина и MPTP: вклад в теорию апоптоза при болезни Паркинсона. Прогресс в нейробиологии 65 , 135–172 (2001).

    КАС Статья Google ученый

  • Диас, В., Юнн, Э. и Мурадян, М.М. Роль окислительного стресса в болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis 3 , 461–491, https://doi.org/10.3233/JPD-130230 (2013 г.).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • ГОСТ 33215-2014. Правила содержания и ухода за животными. Окружающая среда, жилье и управление. Межгосударственный совет по стандартизации, метрологии и сертификации , http://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=202494 (2016).

  • Национальный исследовательский совет (США). Комитет по обновлению Руководства по уходу и использованию лабораторных животных., Институт исследований лабораторных животных (США) и National Academy Press (США). xxv, 220 стр. (National Academies Press, Вашингтон, округ Колумбия, 2011 г.).

  • Flecknell, P. In Анестезия лабораторных животных Ch. 5, 193–256 (Академическая пресса, 2015).

  • Roffler-Tarlov, S., Sharman, DF & Tegerdine, P. 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота и 4-гидрокси-3-метоксифенилуксусная кислота в полосатом теле мыши: отражение внутри- и вненейронального метаболизма дофамин? Британский журнал фармакологии 42 , 343–351 (1971).

    КАС Статья Google ученый

  • ФАБОМОТИЗОЛА ДИГИДРОХЛОРИД

    [Фармакологическая регуляция эмоциональных стрессовых реакций].

    2003

    Нейропротекторные свойства афобазола in vitro.

    2005 Август

    Нейропротекторные эффекты афобазола при экспериментальном кровоизлиянии в мозг.

    2005 ноябрь

    Исследования длительного лечения ноопептом и афобазолом у крыс с неврозом выученной беспомощности.

    2006 Август

    [Влияние афобазола на накопление продуктов свободнорадикального окисления и активность каталазы у крыс с церебральной ишемией].

    2006 июль-август

    [Доказательства нейропротекторных свойств афобазола в экспериментальной модели фокальной ишемии головного мозга].

    2006 июль-август

    [Влияние афобазола на тревогу, вызванную ишемией головного мозга у крыс].

    2006 март-апрель

    [Влияние афобазола на содержание BDNF в структурах головного мозга инбредных мышей с различными фенотипами реакции эмоционального стресса].

    2006 май-июнь

    [Сравнительное исследование влияния афобазола на моноаминовые системы мозга у мышей BALB/C и C57BL/6].

    2006 сентябрь-октябрь

    Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение афобазола.

    2007

    [Фармакокинетика афобазола у крыс].

    2007 март-апрель

    Доступность афобазола и его основных метаболитов в тканях крыс.

    2007 Май

    Применение афобазола в лечении расстройств адаптации у военнослужащих по контракту, уволенных из вооруженных сил.

    2007 ноябрь

    Влияние афобазола (производного 2-меркаптобензимидазола) in vivo на 7,12-диметилбенз[альфа]антрацен-индуцированный онкоген и экспрессию генов-супрессоров.

    2007 ноябрь-декабрь

    [Введение афобазола для коррекции психических расстройств у больных целиакией].

    2008

    [Эффективность афобазола в лечении тревожных расстройств у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью].

    2008

    Выведение афобазола и его метаболитов с мочой и фекалиями у крыс.

    2008 Апрель

    Влияние афобазола на тератогенную активность циклофосфана у крыс.

    2008 Апрель

    Пути к клиническим испытаниям. Декабрь 2008 г.

    2008 Декабрь

    Нейропротекторное действие афобазола на крыс с двусторонним локальным фототромбозом сосудов префронтальной коры.

    2008 Февраль

    [Метаболизм афобазола у крыс].

    2008 март-апрель

    [Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола].

    2009 январь-февраль

    [Особые эффекты селективного анксиолитика афобазола на сердечно-сосудистую систему].

    2009 январь-февраль

    Влияние афобазола на вариабельность сердечного ритма у крыс с различным поведением в тесте «открытое поле».

    2009 январь-февраль

    [Влияние афобазола на уровень стрессового белка HSP70 в ткани головного мозга крыс с глобальной транзиторной ишемией].

    2009 январь-февраль

    [Нейропротекторные эффекты афобазола в модели геморрагического инсульта].

    2009 январь-февраль

    [Влияние афобазола на антиноцицептивные свойства морфина].

    2009 январь-февраль

    [Антидепрессивные свойства афобазола в тестах Порсолта и Номуры].

    2009 январь-февраль

    [Афобазол уменьшает двигательные побочные эффекты, вызванные галоперидолом].

    2009 январь-февраль

    [Селективный анксиолитик афобазол повышает содержание BDNF и NGF в культивируемых нейронах линии HT-22 гиппокампа].

    2009 январь-февраль

    [Нейрорецепторные механизмы действия афобазола].

    2009 январь-февраль

    Взаимодействие афобазола с сигма1-рецепторами.

    2009 июль

    Влияние афобазола на активность митохондриальной моноаминоксидазы А in vitro.

    2009 июль

    [Влияние афобазола на мозговое кровообращение в условиях модели геморрагического инсульта].

    2009 ноябрь-декабрь

    Влияние афобазола на повреждение ДНК у больных системной красной волчанкой.

    2009 Октябрь

    [Эффективность сочетанного применения урсосана и анксиолитика 2-меркаптобензимидазола в ранней стадии желчнокаменной болезни].

    2010

    [Эффективность афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий].

    2010

    [Антифибрилляционная активность афобазола у животных с интактным и денервированным миокардом].

    2010

    [Эффекты афобазола в модели реперфузионной аритмии].

    2010

    Нейропротекторные свойства афобазола при моделировании повторного геморрагического инсульта у старых крыс.

    2010 Август

    Влияние селективного анксиолитика афобазола на активную каспазу-3.

    2010 Август

    [Модельное исследование распределения афобазола у беременных и кормящих самок крыс и крысят].

    2010 Август

    Нейрохимическое исследование влияния новых анксиолитиков афобазола и ладастена на синтез и метаболизм моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс Вистар на модели блокады синтеза моноаминов, индуцированной ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот НСД-1015 ].

    2010 Март

    [Антиаритмические свойства афобазола и других производных 2-меркаптобенсимидазола].

    2010 Май

    Цереброваскулярные эффекты афобазола при сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения.

    2010 Май

    [Сравнительное исследование интероцептивных эффектов афобазола и диазепама].

    2010 Октябрь

    Сравнительный анализ тканевой доступности афобазола и соединения М-11.

    2010 Сентябрь

    О механизме антифибрилляторного действия афобазола.

    2010 Сентябрь

    Влияние афобазола на генотоксические эффекты табачного дыма в плаценте и эмбриональных тканях крыс.

    2010 Сентябрь

    [Анксиолитическое действие афобазола по самооценке пациентов с тревожно-астеническими расстройствами].

    2010 Сентябрь

    (PDF) Нейрорецепторные механизмы, участвующие в действии афобазола

    ФЛП

    1.Э. Я. Марина, Т. Ë. Маргарита, Т. А. Линия и äð., Áþë. ýê-

    номер. бюллетеней., 140(5), 535 – 537 (2005).

    2. Т. А. Чижия, Э. Â. Джардэё, Э. С. Мраморный и äр., Áþë. №

    шт. бюллетеней., 140(8), 194 – 196 (2005).

    3. В. Ô. Пишаия, Ë. Я. Аняня, А.А. Å. Матьяев, Бюллетень,

    65, 1288 – 1294 (2000).

    4. С. А. Средняк, А. Я. Веганский, Т.В. SS. Маяк и др., Ýê-

    номер. è êëèí. газеты., 71(2), 50 – 52 (2008).

    5.С. А. Средняк, Т. А. Ростов, М.В. Ã. Учреждение и др.,

    Россия. РАММ, 11, 3–9 (1998).

    6. М. А. Среда, Авоторо. эш. Эма. ня. Россия, Москва

    (1996).

    7. C.T. Ajmo, Jr., D.O. Vernon, L. Collier, et al., Текущие нейро-

    сосудистые исследования, 3(2), 89 – 98 (2006).

    8. E. Aydar, C.P. Palmer, V.A. Klyachko, and M.B. Jackson, Ne-

    uron, 34(3), 399 – 410 (2002).

    9. Дж. Э. Бермак и Г. Дебоннель, Журнал фармакологических наук

    , 97(3), 317 – 336 (2005).

    10. J.A. Boutin, F. Chatelain-Egger, F. Vella, et al., Chemico-biol-

    взаимодействия, 151(3), 213 – 228 (2005).

    11. C. M. Celli, N. Tran, R. Knox и A. K. Jaiswal, Biochem

    Pharmacol., 72(3), 366 – 376 (2006).

    12. A.M. Cesura, M. Bos, M.D. Galva, et al., Molecular pharma-

    cology, 37(3), 358 – 366 (1990).

    13. С. Чен, К. Ву и Р. Нокс, Свободнорадикальная биология и медицина,

    29(3 – 4), 276 – 284 (2000).

    14. Y. Cheng, W. H. Prusoff, Biochemical Pharmalogy, 22(23),

    3099 – 3108 (1973).

    15. Т. Л. Кольер, Р. Н. Уотерхаус и М. Кассиу, Текущий фармацевтический дизайн

    , 13(1), 51–72 (2007).

    16. М. Да Прада, Р. Кеттлер, Х. Х. Келлер и др., Журнал нейронной

    передачи, 29, 279 – 292 (1990).

    17. М. Л. Дубокович, М. А. Ривера-Бермудес, М. Дж. Гердин и

    М. И. Масана, Front Biosci, 8, d1093 – 1108 (2003).

    18. A. Feldstein, H. Hoagland, M. Rivera Oktem и H. Freeman,

    Int J Neuropsychiatry, 1(4), 384–387 (1965).

    19. Y. Fu, L. Buryanovskyy, and Z. Zhang, J. Biol. Chem., 283(35),

    23829 – 23835 (2008).

    20. M. E. Ganapathy, P. D. Prasad, W. Huang, et al., The Journal of

    фармакология и экспериментальная терапия, 289(1),

    251–260 (1999).

    21. Б. Холливелл, Журнал нейрохимии, 97(6), 1634 – 1658

    (2006).

    22. M. Hanner, FF Moebius, A. Flandorfer, et al., Proceedings of

    the National Academy of Sciences of the United States of America,

    ca,93(15), 8072 – 8077 (1996) .

    23. T. Hayashi and T. Su, The International Journal of Neuropsyc-

    hopharmacology, 11 (Приложение 1), 116 – 117 (2008).

    24. Т. Хаяши и Т. П. Су, Труды Национальной академии

    наук Соединенных Штатов Америки, 101 (41),

    14949 – 14954 (2004).

    25. Т. Хаяши и Т. П. Су, Науки о жизни, 77(14), 1612 – 1624

    (2005).

    26. Хаяси Т. и Су Т.П., Cell, 131(3), 596 – 610 (2007).

    27. Дж. Личинио, М.Л. Вонг (ред.), Биология депрессии. От No-

    vel Insights to Therapeutic Strategies, WILEY-VCH, Weinhe-

    im, (2005).

    28. А. К. Джайсвал, Свободнорадикальная биология и медицина, 29(3 – 4),

    254 – 262 (2000).

    29. O. Jbilo, H. Vidal, R. Paul, et al., J. Biol. Chem., 272(43),

    27107 – 27115 (1997).

    30. C. Katnik, W. R. Guerrero, K. R. Pennypacker, et al., The Journal of Pharmalogy and Experimental Therapys, 319(3),

    1355 – 1365 (2006).

    31. T. Kobayashi, K. Matsuno, M. Murai, and S. Mita, Neurochemical research, 22(9), 1105 – 1109 (1997).

    32. К. Копп, Э. Фогель, М. Реттори и др., Нейрофармакология,

    39(10), 1865 – 1871 (2000).

    33.Дж. Дж. Квик, Т. А. Хейстед и Дж. Рудольф, Биохимия,

    , 43(15), 4538–4547 (2004).

    34. A.S. Lesage, K.L. De Loore, L. Peeters, and J.E. Leysen, Sy-

    napse (New York, NY), 20(2), 156–164 (1995).

    35. R. Li, M. A. Bianchet, P. Talalay, and L. M. Amzel, Proc. Натл.

    акад. Sci USA, 92(19), 8846 – 8850 (1995).

    36. S. Liao, J.T. Dulaney, and H.G. Williams-Ashman, J. Biol.

    Chem., 237, 2981 – 2987 (1962).

    37. B. P. Lockhart, P. Soulard, C. Benicourt, et al., Brain Res,

    675(1–2), 110–120 (1995).

    38. F.Mailliet, G.Ferry, F.Vella и др., Biochem. Pharmacol.,

    71(1 – 2), 74 – 88 (2005).

    39. F. Mailliet, G. Ferry, F. Vella, et al., FEBS Lett, 578(1 – 2),

    116 – 120 (2004).

    40. W. R. Martin, C. G. Eades, J. A. Thompson и др., The Journal

    of Pharmalogy and Experimental Therapys, 197(3),

    517–532 (1976).

    41. M. Martina, ME Turcotte, S. Halman, and R. Bergeron, The

    Journal of physiology, 578 (Pt 1), 143 – 157 (2007).

    42. К. Мацуно, К. Мацунага, Т. Сенда и С. Мита, Журнал

    фармакологии и экспериментальной терапии, 265(2),

    851 – 859 (1993).

    43. Т. Морис, В. Л. Фан, А. Урани и др., Японский журнал

    фармакологии, 81(2), 125 – 155 (1999).

    44. Медведев А.Е., Киркель А.А., Камышанская Н.С., Bi-

    Химическая фармакология, 47(2), 303-308 (1994).

    45. P.J.Mohler, J.Q.Davis, L.H.Davis, et al., J. Biol. Chem.,

    279(13), 12980 – 12987 (2004).

    46. MP Morin-Surun, T. Collin, M. Denavit-Saubie, et al., Proce-

    edings of the National Academy of Sciences of the United States

    of America, 96(14), 8196 – 8199 (1999).

    47. O. Nosjean, M. Ferro, F. Coge и др., J. Biol. Chem., 275(40),

    31311 – 31317 (2000).

    48. O.Nosjean, J.P.Nicolas, F.Klupsch, et al., Biochem. Pharma-

    col., 61(11), 1369-1379 (2001).

    49. D. S. Pickering and L. P. Niles, Eur. J. Pharmacol., 175(1),

    71–77 (1990).

    50. C. Rogers and S. Lemaire, Канадский журнал физиологии и

    фармакологии, 70(11), 1508 – 1514 (1992).

    51. F.J. Roman, B. Martin, and J.L. Junien, European Journal of

    фармакология, 242(3), 305 – 307 (1993).

    52.С. Б. Середенин, Психофармакология и биологическая наркология,

    1 – 2, 494 – 509 (2003).

    53. Г. Ф. Штейнфельс, Г. П. Альберичи, С. W. Tam и L. Cook, Neurop-

    sychopharmacology, 1(4), 321–327 (1988).

    54. Т. П. Су, Европейский журнал фармакологии, 75(1), 81 – 82

    (1981).

    55. Т. П. Су, Журнал фармакологии и экспериментальной терапии

    , 223(2), 284 – 290 (1982).

    56. Т. П. Су, Э. Д. Лондон и Дж.H. Jaffe, Science (Нью-Йорк, N.

    Y.), 240(4849), 219–221 (1988).

    57. M. Takebayashi, T. Hayashi, and T.P. Su, Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 303(3), 1227 – 1237

    (2002).

    58. M. Takebayashi, T. Hayashi, and TP Su, Synapse (New York,

    N. Y, 53(2), 90 – 103 (2004).

    59. SW Tam, Proceedings of the National Академия наук

    Соединенных Штатов Америки, 80(21), 6703 – 6707 (1983).

    60. К. Т. Чедре и Т. Йорио, Исследовательская офтальмология и визуальная наука, 49(6), 2577 – 2588 (2008).

    10 С. А. Среда и М. Â. Рейтинг

    PRIME PubMed | [Возможная роль серотониновых 5-НТ2-рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей]

    Цитирование

    Раевский К.С., и соавт. «[Возможная роль серотониновых 5-HT2-рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей]. Экспериментальная и клиническая фармакология, т. 74, № 12, 2011, с. 3-7.

    Раевский К.С., Наркевич В.Б., Клодт П.М. механизм анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий на мышах // Эксп Клин Фармакол . 2011;74(12):3-7.

    Раевский К.С., Наркевич В.Б., Клодт П.М., Кудрин , VS (2011) [Возможная роль серотониновых 5-НТ2 рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей]. Экспериментальная и Клиническая Фармакология , 74 (12), 3-7.

    Раевский К.С. и др. [Возможная роль серотониновых 5-НТ2 рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей]. Эксп Клин Фармакол. 2011;74(12):3-7. PubMed PMID: 22379873.

    TY — JOUR Т1 — [Возможная роль серотониновых 5-НТ2 рецепторов в механизме анксиолитического действия афобазола: нейрохимическое исследование межлинейных различий у мышей].АУ — Раевский К С, АУ — Наркевич В.Б., AU — Клодт, П М, АУ — Кудрин В С, PY — 2012/3/3/антрез PY — 1/1/2011/опубликовано PY — 27/4/2012/medline СП — 3 ЭП — 7 JF — Экспериментальная и клиническая фармакология ЖО — Эксп Клин Фармакол ВЛ — 74 ИС — 12 N2 — Влияние раздельного и сочетанного введения афобазола и SB-200646A (высокоселективного антагониста 5-НТ2В/2С рецепторов) на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга мышей линий С57/Вl/6 и BALB/C изучено изучались нейрохимическими методами и высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).Афобазол (5 мг/кг, внутрибрюшинно) достоверно повышал уровень дофамина (ДА) в гипоталамусе и миндалевидном теле мышей С57/В1/6, в то время как у мышей линии BALB/C изменений содержания ДА не наблюдалось. В то же время концентрации метаболитов ДА диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК) в тех же структурах, а также в стриатуме были снижены по сравнению с контролем. Афобазол также приводил к снижению содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) и индекса 5-ГИУК/5-НТ в лобной коре и миндалевидном теле мышей линии С57/Вl/6; аналогичное снижение последнего параметра наблюдалось в стриатуме мышей линии BALB/C.Введение СБ-200646А (10 мг/кг, внутрибрюшинно) практически не влияло на нейрохимические показатели содержания и метаболизма моноаминов, за исключением повышения содержания ГВК в миндалевидном теле и концентрации ДОФУК и 5-ГИУК в полосатом теле. Мыши C57/Bl/6. Совместное введение афобазола и SB-200646A приводило к увеличению содержания норадреналина (НЭ) в стриатуме мышей BALB/C и в гиппокампе мышей обеих линий. Полученные данные могут свидетельствовать об участии НЭ- и ДА-ергических нейромедиаторных систем в механизмах действия афобазола.Усиление анксиолитического эффекта при совместном введении афобазола и SB-200646A можно интерпретировать как положительную модуляцию анксиолитического действия препарата, связанную с блокированием серортониновых рецепторов 5-НТ2-типа. Результаты также выявляют межлинейные различия нейрохимических ответов, индуцированных комбинацией афобазола и селективного антагониста серотонина. СН — 0869-2092 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/22379873/[possible_role_of_serotonin_5_ht2_рецепторы_in_механизм_оф_афобазол_анксиолитическое_действие:_нейрохимическое_исследование_меж_линейных_разностей_в_мышах]_ ДБ — ПРАЙМ ДП — Свободная медицина Скорая помощь —

    Небензодиазепиновый анксиолитический препарат этифоксин вызывает быструю, независимую от рецепторов стимуляцию биосинтеза нейростероидов

    Abstract

    Нейростероиды могут модулировать активность рецепторов ГАМК A и, таким образом, влиять на тревожное поведение.Было показано, что небензодиазепиновое анксиолитическое соединение этифоксин увеличивает концентрацию нейростероидов в тканях головного мозга, но способ действия этифоксина на образование нейростероидов еще не выяснен. Таким образом, в настоящем исследовании мы исследовали эффект и механизм действия этифоксина на биосинтез нейростероидов с использованием гипоталамуса лягушки в качестве экспериментальной модели. Воздействие на эксплантаты гипоталамуса лягушки дозированных концентраций этифоксина вызывало дозозависимое увеличение биосинтеза 17-гидроксипрегненолона, дегидроэпиандростерона, прогестерона и тетрагидропрогестерона, связанное со снижением продукции дигидропрогестерона.Временные эксперименты показали, что 15-минутной инкубации эксплантатов гипоталамуса с этифоксином было достаточно, чтобы вызвать сильное увеличение синтеза нейростероидов, предполагая, что этифоксин активирует стероидогенные ферменты на посттрансляционном уровне. На биосинтез нейростероидов, вызванный этифоксином, не влияли антагонист бензодиазепиновых рецепторов центрального типа (CBR) флумазенил, антагонист белка-транслокатора (TSPO) PK11195 или антагонист рецептора GABA A бикукулин.Кроме того, стимулирующие эффекты этифоксина и триаконтатетранейропептида TTN, агониста TSPO, были аддитивными, что указывает на то, что эти два соединения действуют по разным механизмам. Этифоксин также индуцировал быструю стимуляцию биосинтеза нейростероидов из гомогенатов гипоталамуса лягушки, препарата, в котором нарушена передача сигналов мембранных рецепторов. В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что этифоксин стимулирует выработку нейростероидов через независимый от мембранных рецепторов механизм.

    Образец цитирования: do Rego JL, Vaudry D, Vaudry H (2015) Небензодиазепиновый анксиолитический препарат этифоксин вызывает быструю, независимую от рецепторов стимуляцию биосинтеза нейростероидов. ПЛОС ОДИН 10(3): e0120473. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473

    Академический редактор: Лео Т.О. Ли, Университет Гонконга, ГОНКОНГ

    Получено: 13 ноября 2014 г.; Принято: 23 января 2015 г.; Опубликовано: 18 марта 2015 г.

    Авторское право: © 2015 do Rego et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах бумага.

    Финансирование: Эта работа была частично поддержана грантами от Inserm (U413), IFRPM23/IRIB, Руанского университета и региона Верхняя Нормандия. Частичную финансовую поддержку также оказала фармацевтическая компания BIOCODEX, которая не участвовала в разработке исследования, сборе данных, анализе и интерпретации, а также в написании этой рукописи.

    Конкурирующие интересы: У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить. Жан-Люк ду Рего, Давид Водри и Юбер Водри не получили никакой финансовой компенсации или поддержки заработной платы за это исследование.

    Введение

    Этифоксин (2-этиламино-6-хлор-4-метил-4-фенил-4Н-3,1-бензоксазина гидрохлорид; Стрезам) является анксиолитическим и противосудорожным препаратом семейства бензоксазинов [1]. Анксиолитические свойства этого небензодиазепинового соединения были зарегистрированы как у грызунов [2,3], так и у людей [4-6].В частности, этифоксин ослабляет вызванное стрессом тревожное поведение [7,8]. Этифоксин лишен связанных с бензодиазепинами побочных эффектов, таких как седативный эффект, амнезия, миорелаксация, толерантность и зависимость [9–12], и, таким образом, этифоксин сохраняет психомоторные функции, внимание и память [4,6]. Недавно было показано, что этифоксин проявляет мощные регенеративные и противовоспалительные свойства и способствует функциональному восстановлению в экспериментальных моделях травматического повреждения периферических нервов [13,14].Этифоксин также оказывает антигипералгезическое действие на доклинической модели токсической невропатии [15].

    Два основных механизма могут объяснять анксиолитическое действие этифоксина. С одной стороны, этифоксин усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию посредством аллостерического взаимодействия с рецептором ГАМК А [3,16]. Фактически, этифоксин предпочтительно активирует рецепторы GABA A , которые охватывают субъединицы β2 и/или β3 [17], которые не являются мишенью для бензодиазепинов и нейроактивных стероидов.С другой стороны, этифоксин активирует белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) [3,18], ранее называемый бензодиазепиновым рецептором периферического типа (PBR) [19,20]. В поддержку этого представления этифоксин демонстрирует эффективность, сравнимую с бензодиазепиновым лоразепамом, у пациентов, страдающих расстройствами адаптации с тревогой [6, 21], а антагонист TSPO PK11195 частично подавляет эффект этифоксина на ГАМКергическую передачу [3, 18]. Было высказано предположение, что нейротрофические и нейропротекторные эффекты этифоксина могут быть опосредованы TSPO, поскольку они имитируются селективными лигандами TSPO, но не агонистами рецепторов GABA A [13,14].Однако молекулярный механизм, лежащий в основе анксиолитического и нейротрофического действия этифоксина, остается малоизученным.

    В настоящее время твердо установлено, что центральная нервная система способна синтезировать биологически активные стероиды, называемые нейростероидами, которые оказывают различную поведенческую активность [22–26]. В частности, нейростероиды тетрагидропрогестерон (THP; также называемый аллопрегнанолоном), 3α, 5α-восстановленный метаболит прогестерона (P) и дегидроэпиандростерон (DHEA) проявляют анксиолитические свойства и, таким образом, имитируют некоторые эффекты этифоксина [21,27]. –35].В свою очередь, снижение содержания нейроактивных стероидов в плазме и спинномозговой жидкости связано с эмоциональными расстройствами, включая депрессию и тревогу [36]. Эти наблюдения позволяют предположить, что нейростероиды могут передавать анксиолитический эффект этифоксина. В поддержку этой гипотезы было показано, что внутрибрюшинное введение этифоксина адреналэктомированным и кастрированным крысам приводит к значительному увеличению концентрации в головном мозге прегненолона (Δ 5 P), P, дигидропрогестерона (DHP) и THP [18].Также сообщалось, что анксиолитическое действие этифоксина усиливается ТНР, что позволяет предположить, что эти две молекулы могут либо связываться на разных участках рецептора GABA A , либо действовать на разные рецепторы [37,38]. Предыдущие исследования показали, что Δ 5 P и P [39–43], почти так же, как этифоксин [13,14], способствуют восстановлению миелина после повреждения седалищного нерва. Сопутствующее увеличение экспрессии TSPO наблюдалось во время регенерации поврежденных периферических нервов [44-46] и нейронов [19,47].Действительно, в настоящее время хорошо установлено, что TSPO играет ключевую роль в регуляции биосинтеза нейроактивных стероидов в центральной и периферической нервной системе [48–52]. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что нейростероиды могут быть вовлечены в некоторые поведенческие и нейрохимические эффекты этифоксина. Однако мало что известно о механизмах, посредством которых этифоксин может регулировать выработку нейроактивных стероидов в центральной нервной системе.

    Мозг лягушки, который экспрессирует все основные стероидогенные ферменты, включая расщепление боковой цепи цитохрома Р450 (P450scc) [53], 3β-гидроксистероиддегидрогеназу / Δ 5 — Δ 4 изомеразу (3β-HSD) [54], цитохром P450 17α-гидроксилаза/C17, 20-лиаза (P450 C17 ) [55], 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD) [56,57] и гидроксистероидсульфотрансфераза (HST) [58] [25,26, для обзоров ] (Рисунок.1), оказался очень подходящей моделью для изучения регуляции выработки нейроактивных стероидов [49, 59–64]. Таким образом, в настоящей работе мы использовали эксплантаты и гомогенаты гипоталамуса лягушки для исследования эффекта и механизма действия этифоксина на биосинтез нейростероидов.

    Рис. 1. Упрощенная диаграмма, резюмирующая пути биосинтеза нейростероидов в головном мозге позвоночных.

    ГСТ, гидроксистероидсульфотрансфераза; P450 AROM , ароматаза цитохрома P450; P450scc, расщепление боковой цепи цитохрома P450; P450 C17 , цитохром P450 17α-гидроксилаза/C17,20-лиаза; STS, сульфатаза; 3α-HSD, 3α-гидроксистероиддегидрогеназа; 3β-HSD, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа; 5α-R, 5α-редуктаза; 17β-ГСД, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g001

    Материалы и методы

    Животные

    Взрослые самцы лягушек ( Rana esculenta ; масса тела от 30 до 40 г) были получены из коммерческого источника (Couétard, Saint-Hilaire de Riez, Франция). Животных содержали по режиму 12-часовой свет, 12-часовой режим темноты (свет включается с 06:00 до 18:00) в помещении с регулируемой температурой (8 ± 0,5°C). Лягушек выдерживали под проточной водой не менее одной недели, прежде чем их умерщвляли.Чтобы ограничить возможные изменения биосинтеза нейростероидов из-за циркадных ритмов [65], всех животных умерщвляли между 09:30 и 10:30 утра. Лягушек анестезировали 0,1% раствором этилового эфира 3-аминобензойной кислоты (MS222) и умерщвляли. путем обезглавливания. Данное исследование проведено в строгом соответствии с рекомендациями Директивы 2010/63/ЕС Европейского парламента и Совета от 22 сентября 2010 г. по защите животных, используемых в научных целях, опубликованных в Официальном журнале Европейского Союз L276/33 (20.10.2010). Протокол был одобрен Французским местным этическим комитетом Нормандии (CENOMEXA; номер разрешения N/01-09-07/07/09-10) и проводился под наблюдением уполномоченных исследователей (JL do Rego; разрешение № 76/08). /015 Министерства экологии и устойчивого развития).

    Химикаты и реагенты

    Тритированный Δ 5 P ([ 3 H]Δ 5 P) (удельная активность 14 Ки/ммоль), тритированный ДГЭА ([ 3 H]ДГЭА), тритированный андростендион ([ 3 H] Δ 4 ), тритированный P ([ 3 H]P), тритированный THP ([ 3 H]THP), тритированный тетрагидродеоксикортикостерон ([ 3 H]THDOC) и тритированный 17-гидроксипрогестерон ([ 3 H]17OH-P) были приобретены у Perkin Elmer (Париж, Франция).DHP был приобретен у steraloids (Wilton, NH, USA). 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), бикукулин, DL-аминоглютетимид, флумазенил (Ro15-1788), N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфоновая кислота (HEPES), PK11195, пропиленгликоль, трифторуксусная кислота (TFA) были от Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури). Триаконтатетранейропептид (ТТН) был получен от PolyPeptide Laboratories (Страсбург, Франция). Гидрохлорид этифоксина (партии 403, 439 и 508) был подарен компанией Biocodex (Компьень, Франция).Метанол и дихлорметан были получены от Carlo Erba (Валь-де-Рей, Франция). Бычий сывороточный альбумин (БСА) был получен от Boerhinger (Париж, Франция).

    Измерение активности стероидогенных ферментов в эксплантатах ткани головного мозга

    Экспериментальная процедура, применяемая для изучения превращения [ 3 H]Δ 5 P в различные метаболиты, была описана ранее [55,61,62]. Вкратце, для каждого экспериментального значения гипоталамус от 4 лягушек (примерно 10 мг ткани) быстро вырезали, и каждый гипоталамус разрезали на 2 половины.Фрагменты ткани предварительно инкубировали в течение 15 мин в 1 мл раствора Рингера, состоящего из 15 мМ буфера HEPES, 112 мМ NaCl, 15 мМ NaHCO 3 , 2 мМ CaCl 2 , 2 мМ KCl, дополненного 2 мг глюкозы/мл. и 0,3 мг БСА/мл. Среду инкубации насыщали смесью 95% O 2 /5% CO 2 и pH доводили до 7,4. Эксплантаты гипоталамуса инкубировали при 24°C в течение 2 ч (от 0,25 до 4 ч для временных экспериментов) в 500 мкл среды Рингера, содержащей 10 -6 M [ 3 H]Δ 5 P и 4% пропилена. гликоль, в отсутствие или в присутствии испытуемых веществ.Во избежание возможного вмешательства эндогенного Δ 5 P в превращение [ 3 H] Δ 5 P в тритированные нейростероиды, аминоглютетимид (10 -5 M), специфический ингибитор холестериновой стороны Фермент расщепления -цепи P450scc добавляли в инкубационную среду. Аминоглутетимид, плохо растворимый в воде, растворяли в метаноле (0,1 %), а в контрольные образцы добавляли такую ​​же концентрацию СН 3 -ОН. По окончании периода инкубации ткани 4 раза промывали ледяным буфером Рингера и останавливали реакцию добавлением 1 мл трихлоруксусной кислоты.Ткани гомогенизировали с помощью гомогенизатора из стеклянного горшка и трижды экстрагировали стероиды 1 мл дихлорметана. Органическую фазу, содержащую стероиды, выпаривали в атмосфере азота и тканевые экстракты растворяли в растворе, состоящем из 65% воды/ТФУ (99,9:0,1; об./об.; раствор А) и 35% метанола/воды/ТФУ (90:0,1). 9,98:0,02; об./об./об.; раствор В) и предварительно очищенные на картриджах Sep-Pak C 18 (Waters Associates, Milford, MA), уравновешенные раствором, состоящим из 65% раствор.А и 35% р-р. B. Стероиды элюировали 4 мл раствора, приготовленного из 10% золя. А и 90% р-р. B. Растворитель выпаривали в концентраторе Speed-Vac (Savant, Hicksville, NY) и экстракты выдерживали в сухом виде при 4°C до анализа ОФ-ВЭЖХ.

    Измерение активности стероидогенных ферментов в гомогенатах ткани головного мозга

    Для каждого экспериментального значения гипоталамус 4 лягушек промывали в 1 мл среды Рингера, предварительно газированной смесью 95% O 2 /5% CO 2 , и рН доводили до 7.4. Ткани гомогенизировали с помощью стеклянного гомогенизатора Поттера в 480 мкл среды Рингера, содержащей 10 -5 М аминоглютетимида, и гомогенат инкубировали при 24°С в течение от 15 мин до 4 ч с 10 -6 М [ 3 ]. H]Δ 5 P с добавлением 4% пропиленгликоля в отсутствие или в присутствии испытуемых веществ. По окончании периода инкубации реакцию останавливали добавлением 500 мкл ледяной трихлоруксусной кислоты и переносом пробирок на баню с холодной водой (0°С).Стероиды трижды экстрагировали 1 мл дихлорметана и предварительно очищали на картриджах Sep-Pak C 18 , как описано выше.

    Высокоэффективная жидкостная хроматография

    Sep-Pak-предварительно очищенная мозговая ткань и экстракты гомогената были проанализированы с помощью ОФ-ВЭЖХ, как описано ранее [55, 61, 62], с использованием главного насоса Gilson модели 305, действующего в качестве системного контроллера, ведомого насоса Gilson модели 306, управляемого предыдущим насос, УФ-детектор Gilson модели 115 с переменной длиной волны, настроенный на 240 нм (Gilson S.А., Вилье-ле-Бель, Франция) и инжектор Rheodyne модели 7125 (Rheodyne Inc, Калифорния). Колонка Nova-Pak C 18 0,39 X 30 см (Waters Associates), уравновешенная 60% раствором. А и 40% р-р. В использовали для анализа. Каждый сухой экстракт растворяли в 400 мкл раствора, состоящего из 60% золя. А и 40% р-р. B, и весь образец вводили со скоростью потока 1 мл/мин. Радиоактивные стероиды, образованные из [ 3 H]Δ 5 P, разделяли с использованием градиента золя. B (40–100% в течение 104 мин), включая 4 изократических этапа при 40% (0–10 мин), 64% (39–59 мин), 80% (69–79 мин) и 100% раствор.Б (94–104 мин). Соединения трития, элюированные с ВЭЖХ-колонки, обнаруживали с помощью проточного сцинтилляционного анализатора (Radiomatic Flo-One\Beta A-500, Packard, Meridien, CT) и интегрировали радиоактивность, содержащуюся в каждом пике.

    Синтетические стероиды, используемые в качестве эталонных стандартов, хроматографировали в тех же условиях, что и экстракты тканей и гомогенатов, а их позиции элюирования определяли с помощью жидкостной сцинтилляции (тритиевые стандарты) или по УФ-поглощению (нерадиоактивные стандарты).

    Количественная оценка биосинтеза стероидов и статистический анализ

    Количества радиоактивных стероидов, образовавшихся при превращении [ 3 H]Δ 5 P, выражали в процентах от общей радиоактивности, содержащейся во всех пиках, разрешенных ОФ-ВЭЖХ, включая [ 3 H]Δ 5 сам П. Каждое значение является средним из 4 независимых экспериментов с различными экстрактами гипоталамуса. Статистический анализ проводили с помощью ANOVA с последующим тестом множественных сравнений Даннета или Стьюдента-Ньюмана-Кеула.

    Результаты

    Влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов эксплантатами ткани головного мозга

    Инкубация эксплантатов гипоталамуса лягушки с [ 3 H] Δ 5 P, используемым в качестве предшественника стероидов, в сочетании с анализом ВЭЖХ с обращенной фазой в сочетании с проточной сцинтилляционной детекцией была проведена для изучения возможного влияния этифоксина на биосинтез нейростероидов. После 2-часового воздействия эксплантатов гипоталамуса с [ 3 H] Δ 5 P используемый градиент ВЭЖХ позволил разделить несколько радиоактивных метаболитов, которые демонстрировали то же время удерживания, что и 17OH- Δ . 5 P, DHEA, андростендион ( Δ 4 ), 17OH-P, THDOC, P, THP и DHP (рис.2А). Добавление этифоксина в концентрации 3×10 -6 М в среду инкубации заметно стимулировало превращение [ 3 H] Δ 5 P в радиоактивные 17OH- Δ

    9

  • , 7 DHE Δ 4 , 17OH-P, THDOC, P и THP (рис. 2B). Напротив, этифоксин вызывал снижение образования ДГП, промежуточного продукта биосинтетического пути ТГП (рис. 2В). Инкубация эксплантатов гипоталамуса с изменяющимися концентрациями этифоксина (от 3×10 -7 до 3×10 -5 M) вызывала дозозависимое увеличение продукции 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP (рис. .3). При самых высоких исследованных концентрациях (от 3×10 -6 до 3×10 -5 М) этифоксин одновременно ингибировал биосинтез ДГП (рис. 3). Максимальные эффекты наблюдались при дозе 10 -5 М.

    Рис. 2. Анализ радиоактивных стероидов, образовавшихся после 2-часовой инкубации эксплантатов гипоталамуса лягушки с тритированным прегненолоном ([ 3 H]Δ 5 P) в отсутствие (A) или в присутствии 3×10 -6 M этифоксин (Б).

    Ордината указывает радиоактивность, измеренную в элюенте ВЭЖХ.Пунктирные линии представляют собой градиент вторичного растворителя (% раствора B). Стрелками указаны позиции элюирования стандартных стероидов: 17OH- Δ 5 P, 17-гидроксипрегненолон; ДГЭА, дегидроэпиандростерон; Δ 4 , андростендион; 17OH-P, 17-гидроксипрогестерон; тетрагидродезоксикортикостерон, THDOC; Р, прогестерон; Δ 5 P, прегненолон; ДГП, дигидропрогестерон; ТГП, тетрагидропрогестерон.

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0120473.g002

    Рис. 3. Влияние меняющихся концентраций этифоксина на превращение тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-9 Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P), дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки (продолжительность инкубации: 2 часа).

    Значения рассчитаны по площадям под пиками на хроматограммах, подобных приведенным на рис.1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образовавшегося в отсутствие этифоксина. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001; нс, статистически не отличается от контроля (С).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g003

    Временные исследования показали, что 15-минутной инкубации эксплантатов гипоталамуса лягушки с этифоксином (3×10 -6 М) было достаточно, чтобы вызвать значительное стимуляция биосинтеза DHEA, P и THP (рис.4). Максимальный ответ наблюдался через 2–3 ч воздействия; затем в течение следующего часа стимулирующий эффект этифоксина несколько снижался (рис. 4). Напротив, ингибирующее действие этифоксина на биосинтез ДГП обнаруживалось только через 2 ч после начала инкубационного периода (рис. 4).

    Рис. 4. Динамика превращения тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в радиоактивный 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) , дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки в отсутствие (○) или в присутствии 3×10 -6 M этифоксина (●).

    Значения рассчитывали по площадям под пиками на хроматограммах, аналогичных представленным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого образовавшегося стероида по сравнению с общим количеством соединений с радиоактивной меткой, разрешенных анализом ВЭЖХ, включая [ 3 H] Δ 5 P. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; нс, статистически не отличается (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Даннетта).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g004

    Механизм действия этифоксина на продукцию нейростероидов эксплантатами гипоталамуса лягушки исследовали с использованием селективных антагонистов TSPO и CBR. Как сообщалось ранее [49, 60], антагонист TSPO PK11195 (3×10 -5 M) и антагонист CBR флумазенил (3×10 -5 M) сами по себе вызывали значительное ингибирование превращения [ 3 H] Δ 5 P в 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP (рис.5). Однако ни PK11195, ни флумазенил существенно не влияли на стимулирующее действие этифоксина (3×10 -6 М) на биосинтез нейростероидов (рис. 5). В соответствии с предыдущими данными [59], только бикукулин (3×10 -5 М) вызывал умеренную стимуляцию образования нейростероидов. Тем не менее, бикукулин не оказывал существенного влияния на нейростероидогенный ответ на этифоксин (рис. 5). Как было показано ранее [49], специфический агонист TSPO TTN (3×10 -8 M) вызывал сильное увеличение биосинтеза нейростероидов гипоталамическими эксплантатами.Совместное введение ТТН и этифоксина показало, что стимулирующее действие обоих соединений на превращение [ 3 H] Δ 5 P в радиоактивный 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP гипоталамические эксплантаты были значительно выше, чем эффекты этифоксина или ТТН по отдельности (рис. 6).

    Рис. 5. Эффекты этифоксина (3×10 -6 M) в отсутствие или в присутствии антагониста TSPO PK11195 (3×10 -5 M), антагониста бензодиазепиновых рецепторов центрального типа флумазенила (3×10 -5 M) или антагонист рецептора GABA A бикукулин (3×10 -5 M) на превращение тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 7 P

    6 5 9), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) и тетрагидропрогестерон (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки.

    Значения были получены в результате экспериментов, подобных представленным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие лекарств. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; NS, статистически не отличается от контроля; нс, статистически не отличается от уровня, стимулированного этифоксином (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным тестом Стьюдента-Ньюмена-Кеула).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g005

    Рис. 6. Эффекты этифоксина (10 -6 М) в отсутствие или в присутствии триаконтатетранейропептида (ТТН), специфического агониста TSPO (3×10 -8 M), при превращении тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) и тетрагидропрогестерона (THP) эксплантатами гипоталамуса лягушки.

    Значения были получены в результате экспериментов, подобных представленным на рис. 1. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие лекарств. Каждое значение представляет собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. ** p <0,01, *** p <0,001 по сравнению с контролем; ## p <0,01, ### p <0,001 по сравнению с одним этифоксином; §§ p <0,01, §§§ p <0,001 по сравнению с одним TTN (однофакторный ANOVA с последующим апостериорным тестом Стьюдента-Ньюмена-Кеула).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g006

    Влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов гомогенатами мозговой ткани

    Чтобы выяснить возможное прямое влияние этифоксина на биосинтез нейростероидов, мы затем использовали гомогенаты тканей, препарат, в котором нарушена передача сигналов мембранных рецепторов. Инкубация гомогенатов гипоталамуса лягушки в течение 1 ч с [ 3 H] Δ 5 P приводила к образованию различных радиоактивных стероидов (рис.7А). В присутствии этифоксина (10 -6 М) продукция нейростероидов гомогенатами гипоталамуса сильно усиливалась (фиг. 7В). В двух испытанных концентрациях (10 -6 и 3×10 -6 М) этифоксин вызывал значительное увеличение неосинтеза тритированного 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP, связанное со снижением формирование ДГП (рис. 8). В отличие от того, что наблюдалось с эксплантатами гипоталамуса (рис. 6), TTN не влиял на биосинтез нейростероидов в гомогенатах гипоталамуса (рис.8).

    Рис. 7. ВЭЖХ-анализ радиоактивных стероидов, образовавшихся после 1-часовой инкубации гомогенатов гипоталамуса лягушки с тритиевым прегненолоном ([ 3 H]Δ 5 P) в отсутствие (A) или в присутствии 10 -6 Метифоксин (Б).

    Ордината указывает радиоактивность, измеренную в элюенте ВЭЖХ. Пунктирные линии представляют собой градиент вторичного растворителя (% раствора B). Стрелками указаны позиции элюирования стандартных стероидов: 17OH- Δ 5 P, 17-гидроксипрегненолон; ДГЭА, дегидроэпиандростерон; Δ 4 , андростендион; 17OH-P, 17-гидроксипрогестерон; тетрагидродезоксикортикостерон, THDOC; Р, прогестерон; Δ 5 P, прегненолон; ДГП, дигидропрогестерон; ТГП, тетрагидропрогестерон.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g007

    Рис. 8. Эффекты этифоксина (10 -6 M и 3×10 -6 M) или триаконтатетранейропептида (TTN, 10 -6 M). M) на конверсию тритированного прегненолона в 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P), дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) гомогенатами гипоталамуса лягушки (продолжительность инкубации : 1ч).

    Значения рассчитывали по площадям под пиками на хроматограммах, подобных представленным на рис. 6. Результаты выражены в процентах от количества каждого стероида, образующегося в отсутствие этифоксина. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001; NS, статистически не отличается от контроля (C).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g008

    Кинетические эксперименты показали, что этифоксин (10 -6 M) вызывает в течение 15 мин значительное увеличение биосинтеза 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP гомогенатами гипоталамуса (рис.9). В то время как этифоксин вызывал устойчивую стимуляцию 17OH- Δ 5 P, DHEA, P и THP, эффект на DHP был временным и постепенно снижался (рис. 9). После 3-часового воздействия этифоксина [ 3 H]DHP больше не присутствовал в инкубационной среде (фиг. 9).

    Рис. 9. Динамика превращения тритированного прегненолона ([ 3 H]Δ 5 P) в радиоактивный 17-гидроксипрегненолон (17OH-Δ 5 P), дегидроэпиандростерон (DHEA), прогестерон (P) , дигидропрогестерон (DHP) и тетрагидропрогестерон (THP) гомогенатами гипоталамуса лягушки в отсутствие (○) или в присутствии 10 -6 M этифоксина (●).

    Значения были рассчитаны по площадям под пиками на хроматограммах, аналогичных представленным на рис. 6. Результаты выражены в процентах от количества каждого образовавшегося стероида по сравнению с общим количеством соединений с радиоактивной меткой, разрешенных с помощью анализа ВЭЖХ, включая [ 3 H] Δ 5 P. Значения представляют собой среднее значение (± SEM) четырех независимых экспериментов. * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001 по сравнению с соответствующими контрольными значениями; NS, статистически не отличается (однофакторный дисперсионный анализ с последующим апостериорным критерием Даннетта).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120473.g009

    Обсуждение

    Поведенческие и нейрофизиологические исследования показали, что анксиолитическая и нейротрофическая активность этифоксина может быть опосредована, по крайней мере частично, увеличением продукции нейроактивных стероидов [13,14,18,38]. Однако молекулярный механизм, с помощью которого этифоксин может стимулировать биосинтез нейростероидов, остается малоизученным. В этом контексте раскрытие механизма действия этифоксина на нервные клетки, экспрессирующие стероидогенные ферменты, требует чувствительного и специфического подхода.Комбинируя инкубацию эксплантатов или гомогенатов гипоталамуса лягушки в присутствии радиоактивного стероидного предшественника с анализом ВЭЖХ и непрерывной сцинтилляцией потока [59-61], мы здесь демонстрируем, что этифоксин запускает активность различных стероидогенных ферментов через независимый от мембранных рецепторов механизм.

    Впервые мы показали, что этифоксин вызывает зависящее от концентрации увеличение образования нескольких стероидов, включая 17OH-Δ 5 P, DHEA, P и THP, и сопутствующее снижение продукции DHP, которое, вероятно, можно объяснить путем преобразования последнего в THP.В стероидогенных клетках ДГП синтезируется из Р под действием 5α-R, тогда как образование ТГП катализируется 3α-ГСД, бифункциональным ферментом, который обратимо взаимопревращает ДГП в ТГП (рис. 1). Таким образом, увеличение THP, вызванное этифоксином, может быть приписано либо стимуляции реакции восстановления DHP в THP, либо ингибированию реакции окисления THP в DHP. Наши данные показывают, что этифоксин стимулирует биологическую активность некоторых стероидогенных ферментов, таких как 3β-HSD, P450 C17 , 5α-R и/или 3α-HSD в нейронах гипоталамуса лягушки.В соответствии с этим наблюдением, исследований in vivo ранее показали, что внутрибрюшинное введение этифоксина вызывает увеличение содержания в головном мозге Δ 5 P, P и THP у адреналэктомированных и кастрированных крыс [18]. Кроме того, сообщалось, что ингибиторы нейростероидогенных ферментов, такие как трилостан, специфический ингибитор 3β-HSD [66], финастерид, ингибитор 5α-R [67] и индометацин, ингибитор 3α-HSD [68], подавляют анксиолитический эффект этифоксина [38].

    Интересно, что кинетические эксперименты показали, что 15-минутного воздействия этифоксина на эксплантаты гипоталамуса было достаточно, чтобы вызвать сильное увеличение синтеза нейростероидов. Это быстрое изменение означает, что этифоксин не активирует транскрипцию генов стероидогенных ферментов, а скорее действует на посттрансляционном уровне, вероятно, посредством серинового (Ser) и/или треонинового (Thr) фосфорилирования ферментов. В частности, четко установлено, что фосфорилирование остатков Ser 106 и Thr 112 в P450 C17 человека стимулирует активность фермента [69–74].Интересно, что быстрый ответ активности 3α-HSD наблюдался в мозге крыс после введения флуоксетина [75–78], который, как и этифоксин, проявляет анксиолитические свойства [79,80].

    Анксиолитические эффекты этифоксина приписывают либо его потенцирующему действию на ГАМКергическую передачу на уровне рецепторов ГАМК A [3,81], либо косвенному взаимодействию, включающему активацию TSPO [3,18], в то время как нейротрофические эффекты этифоксин, по-видимому, опосредован через TSPO посредством продукции нейростероидов [13,14].Поскольку агонисты CBR и TSPO стимулируют выработку нейростероидов в гипоталамусе лягушки [49, 60], мы предположили, что действие этифоксина на нейростероидогенез может быть опосредовано либо комплексом GABA A /CBR, либо TSPO. Однако специфический антагонист CBR флумазенил и специфический антагонист TSPO PK11195, оба из которых снижали базальный биосинтез нейростероидов, не отменяли стимулирующий эффект этифоксина на превращение [ 3 H]Δ 5 P в радиоактивные нейростероиды.Точно так же селективный антагонист рецептора GABA A бикукулин не модифицировал индуцированную этифоксином продукцию нейростероидов. Эти данные указывают на то, что действие этифоксина на синтез нейростероидов не опосредовано через активацию ГАМК А /CBR или TSPO. В подтверждение этой точки зрения мы обнаружили, что этифоксин и ТТН (агонист TSPO) оказывают аддитивное влияние на нейростероидогенез, что указывает на то, что эти две молекулы действуют через разные механизмы. В целом эти наблюдения показали, что этифоксин может оказывать свое действие на клетки, продуцирующие нейростероиды, либо через рецептор, отличный от ГАМК А /CBR и TSPO, либо посредством прямого действия на активность стероидогенных ферментов в центральной нервной системе.В любом случае, тот факт, что антагонисты CBR и TSPO per se вызывали выраженное ингибирование биосинтеза нейростероидов, но не изменяли стимулирующий эффект этифоксина, позволяет предположить, что это соединение проявляет свое действие после CBR и TSPO.

    Чтобы определить, зависит ли этифоксин-индуцированная стимуляция продукции нейростероидов от активации мембранного рецептора, мы затем использовали гомогенаты гипоталамической ткани, препарат, в котором нарушена передача сигналов рецептора плазматической мембраны.Мы обнаружили, что 1-часовая инкубация гомогенатов гипоталамуса с этифоксином сильно активировала превращение [ 3 H]Δ 5 P в радиоактивные 17OH-Δ 5 P, DHEA, P и THP, тогда как синтез ДХП значительно снизился. Следует отметить, что увеличение биосинтеза нейростероидов, индуцированное этифоксином, было в 3-4 раза выше в гомогенатах гипоталамуса, чем в эксплантатах гипоталамуса, и максимальный ответ наблюдался при концентрации 10 -6 М этифоксина в гомогенатах гипоталамуса по сравнению с 10 -5 . M в эксплантатах гипоталамуса.Напротив, TTN, оказывающий стимулирующее действие на образование нейростероидов посредством активации TSPO [49], не влиял на нейростероидогенез в гомогенатах гипоталамуса. Гомогенаты тканей, вероятно, содержали интактные митохондрии, несущие TSPO, который опосредует транслокацию холестерина с внешней митохондриальной мембраны на внутреннюю митохондриальную мембрану [82–85], где он превращается в Δ 5 P с помощью P450scc [86, 87] (рис. 1). После образования Δ 5 P диффундирует из митохондрий в цитоплазму, где он превращается в P с помощью 3β-HSD и в 17OH-Δ 5 P с помощью P450 C17 .Однако в настоящей работе в качестве предшественника использовали тритированный Δ 5 P, а синтез эндогенного Δ 5 P блокировали аминоглютетимидом, специфическим ингибитором фермента P450scc. Таким образом, наличие в гомогенатах гипоталамуса интактных митохондрий, обладающих активным TSPO, не могло оказать никакого влияния на превращение Δ 5 P в нейроактивные стероиды. В совокупности эти данные ясно указывают на то, что стимулирующий эффект этифоксина на биосинтез нейростероидов не опосредован мембранными рецепторами.Временные эксперименты, проведенные с гомогенатами головного мозга, показали, что этифоксин вызывает значительное увеличение биосинтеза нейростероидов в течение 15 минут, подтверждая, что это соединение активирует стероидогенные ферменты на посттрансляционном уровне.

    Поведенческие и нейрохимические исследования показывают, что THP и DHEA оказывают анксиолитическое и антидепрессивное действие [21,27–36], в то время как Δ 5 P и P способствуют регенерации нервов [39–43]. Тот факт, что этифоксин непосредственно стимулирует образование THP, DHEA и P, убедительно свидетельствует о том, что анксиолитические и нейропротекторные эффекты этифоксина могут быть приписаны его способности активировать биосинтез нейростероидов.Тем не менее, мы не можем исключить, что связывание этифоксина и последующая активация TSPO также частично способствует усилению биосинтеза нейростероидов, как показано в других экспериментальных моделях [3,18].

    В заключение, настоящее исследование предоставляет первые прямые доказательства того, что этифоксин стимулирует биосинтез нейростероидов в центральной нервной системе позвоночных. Эти данные подтверждают мнение о том, что анксиолитическое и нейропротекторное действие этифоксина опосредовано, по крайней мере частично, усилением продукции нейростероидов.Наши данные также показывают, что действие этифоксина не связано с мембранным рецептором, но может быть объяснено прямой стимуляцией активности стероидогенных ферментов на посттрансляционном уровне.

    Благодарности

    Благодарим Colas Calbrix и Huguette Lemonnier за квалифицированную техническую помощь.

    Авторские взносы

    Задумал и разработал эксперименты: JLdR HV. Проводил эксперименты: JLdR. Проанализированы данные: JLdR DV HV. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: JLdR DV HV.Написал статью: JLdR DV HV.

    Каталожные номера

    1. 1. Kruse HJ, Kuch H. Etifoxine: оценка его противосудорожного профиля у мышей по сравнению с вальпроатом натрия, фенитоином и клобазамом. Арцнаймиттельфоршунг. 1985 год; 35: 133–135. пмид:2859023
    2. 2. Boissier JR, Simon P, Zaczinska M, Fichelle J. [Экспериментальное психофармакологическое исследование нового психотропного препарата, 2-этиламино-6-хлор-4-метил-4-фенил-4H-3,1-бензоксазина]. Терапия. 1972 год; 27: 325–338.пмид:5084676
    3. 3. Шлихтер Р., Рыбальченко В., Пуасбо П., Верлей М., Гиллардин Дж. Модуляция ГАМКергической синаптической передачи небензодиазепиновым анксиолитическим этифоксином. Нейрофармакология. 2000 г.; 39: 1523–1535. пмид:10854897
    4. 4. Слуга Д., Грациани П.Л., Мойс Д., Паркет П.Дж. [Лечение расстройства адаптации с тревогой: эффективность и переносимость этифоксина в двойном слепом контролируемом исследовании]. Энцефал. 1998 год; 24: 569–574. пмид:9949940
    5. 5.Micallef J, Soubrouillard C, Guet F, Le Guern ME, Alquier C, Bruguerolle B, et al. Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение седативных и мнесических эффектов этифоксина и лоразепама у здоровых добровольцев [исправлено]. Фундам Клин Фармакол. 2001 г.; 15: 209–216. пмид:11468032
    6. 6. Nguyen N, Fakra E, Pradel V, Jouve E, Alquier C, Le Guern ME, et al. Эффективность этифоксина по сравнению с монотерапией лоразепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации с тревогой: двойное слепое контролируемое исследование в общей практике.Хум Психофармакол. 2006 г.; 21: 139–149. пмид:16625522
    7. 7. Верлей М., Гиллардин Дж. М. Влияние этифоксина на вызванную стрессом гипертермию, замирание и двигательную активацию толстой кишки у крыс. Физиол Поведение. 2004 г.; 82: 891–897. пмид:15451655
    8. 8. Верлей М., Андре Н., Гиллардин Дж. М. Отсутствие взаимодействия этифоксина с рецепторами CRF1 и CRF2 у грызунов. Нейроси Рес. 2006 г.; 56: 53–60. пмид:16769145
    9. 9. Вудс Дж. Х., Кац Дж. Л., Вингер Г.Бензодиазепины: употребление, злоупотребление и последствия. Pharmacol Rev. 1992; 44: 151–347. пмид:1356276
    10. 10. Эштон Х. Руководство по рациональному использованию бензодиазепинов. Когда и что использовать. Наркотики. 1994 год; 48: 25–40. пмид:7525193
    11. 11. Лауриссенс Б.Е., Гринблатт Д.Дж. Фармакокинетические-фармакодинамические отношения для бензодиазепинов. Клин Фармакокинет. 1996 год; 30: 52–76. пмид:8846627
    12. 12. Schweizer E, Rickels K. Бензодиазепиновая зависимость и абстиненция: обзор синдрома и его клинического лечения.Acta Psychiatr Scand Suppl. 1998 год; 393: 95–101. пмид:9777054
    13. 13. Жирар С., Лю С., Кадепонд Ф., Адамс Д., Лакруа С., Верлей М. и др. Этифоксин улучшает регенерацию периферических нервов и функциональное восстановление. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 г.; 105: 20505–20510. пмид:1

      49

    14. 14. Жирар С., Лю С., Адамс Д., Лакруа С., Синеус М., Буше С. и др. Регенерация аксонов и нейровоспаление: роль белка-транслокатора 18 кДа. J Нейроэндокринол. 2011 г.; 24: 71–81.
    15. 15. Aouad M, Charlet A, Rodeau JL, Poisbeau P. Уменьшение и предотвращение вызванных винкристином симптомов невропатической боли с помощью небензодиазепинового анксиолитического этифоксина опосредуются 3α-восстановленными нейростероидами. Боль. 2009 г.; 147: 54–59. пмид:19786322
    16. 16. Verleye M, Pansart Y, Gillardin J. Влияние этифоксина на связывание лиганда с рецепторами GABA A у грызунов. Нейроси Рес. 2002 г.; 44: 167–172. пмид:12354631
    17. 17. Хамон А., Морел А., Хью Б., Верлей М., Гиллардин Дж. М.Модулирующее действие анксиолитического этифоксина на рецепторы GABA A опосредовано бета-субъединицей. Нейрофармакология. 2003 г.; 45: 293–303. пмид:12871647
    18. 18. Verleye M, Akwa Y, Liere P, Ladurelle N, Pianos A, Eychenne B и др. Анксиолитический этифоксин активирует периферические бензодиазепиновые рецепторы и повышает уровень нейростероидов в головном мозге крыс. Фармакол Биохим Поведение. 2005 г.; 82: 712–720. пмид:16388839
    19. 19. Пападопулос В., Баральди М., Гиларте Т.Р., Кнудсен Т.Б., Лакапер Дж.Дж., Линдеманн П. и соавт.Белок-транслокатор (18 кДа): новая номенклатура бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, основанная на его структуре и молекулярной функции. Trends Pharmacol Sci. 2006 г.; 27: 402–409. пмид:16822554
    20. 20. Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, Baghai TC, Fan J, Akula N, et al. Белок-транслокатор (18 кДа) (TSPO) как терапевтическая мишень при неврологических и психических расстройствах. Nat Rev Drug Discov. 2010 г.; 9: 971–988. пмид:21119734
    21. 21. Schüle C, Eser D, Baghai TC, Nothdurfter C, Kessler JS, Rupprecht R, et al.Нейроактивные стероиды при аффективных расстройствах: цель новых антидепрессантов или анксиолитиков? Неврология. 2011 г.; 191: 55–77. пмид:21439354
    22. 22. Цуцуи К., Укена К., Усуи М., Сакамото Х., Такасе М. Новая функция мозга: биосинтез и действия нейростероидов в нейронах. Нейроси Рес. 2000 г.; 36: 261–273. пмид:10771104
    23. 23. Болье Э.Е., Робель П., Шумахер М. Нейростероиды: начало истории. Int Rev Neurobiol. 2000 г.; 46: 1–32.
    24. 24.Меллон С.Х., Водри Х. Биосинтез нейростероидов и регуляция их синтеза. Int Rev Neurobiol. 2001 г.; 48: 33–78.
    25. 25. Do Rego JL, Seong JY, Burel D, Leprince J, Luu-The V, Tsutsui K и др. Биосинтез нейростероидов: ферментативные пути и нейроэндокринная регуляция нейротрансмиттерами и нейропептидами. Передний нейроэндокринол. 2009 г.; 30: 259–301. пмид:19505496
    26. 26. Do Rego JL, Seong JY, Burel D, Leprince J, Vaudry D, Luu-The V и др.Регуляция биосинтеза нейростероидов нейротрансмиттерами и нейропептидами. Фронт Эндокринол (Лозанна). 2012 г.; 3: 4.
    27. 27. Маевская MD. Нейростероиды: эндогенные бимодальные модуляторы рецептора ГАМК А . Механизм действия и физиологическое значение. Прог Нейробиол. 1992 год; 38: 379–395. пмид:1349441
    28. 28. Мельхиор С.Л., Ритцманн Р.Ф. Дегидроэпиандростерон оказывает анксиолитическое действие на мышей в крестообразном лабиринте. Фармакол Биохим Поведение. 1994 год; 47: 437–441.пмид:73
    29. 29. Прасад А., Имамура М., Прасад С. Дегидроэпиандростерон снижает поведенческое отчаяние у крыс с высоким, но не с низким уровнем тревожности. Физиол Поведение. 1997 год; 62: 1053–1057. пмид:9333199
    30. 30. Редди Д.С., Кулкарни СК. Дифференциальные анксиолитические эффекты нейростероидов в поведенческом тесте зеркальной камеры у мышей. Мозг Res. 1997 год; 752: 61–71. пмид:41
    31. 31. Аква Ю., Пурди Р.Х., Кооб Г.Ф., Бриттон К.Т. Миндалевидное тело опосредует анксиолитический эффект нейростероида аллопрегнанолона у крыс.Поведение мозга Res. 1999 г.; 106: 119–125. пмид:10595427
    32. 32. ван Брукховен Ф., Веркес Р.Дж. Нейростероиды при депрессии: обзор. Психофармакология (Берл). 2003 г.; 165: 97–110. пмид:12420152
    33. 33. Дубровский Б. Специфика стрессовых реакций на различные болевые раздражители: нейростероиды и депрессия. Мозг Рес Бык. 2000 г.; 51: 443–455. пмид:10758333
    34. 34. Дубровский БО. Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии.Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2005 г.; 29: 169–192. пмид:15694225
    35. 35. Дубровский Б. Нейростероиды, нейроактивные стероиды и симптомы аффективных расстройств. Фармакол Биохим Поведение. 2006 г.; 84: 644–655. пмид:16962651
    36. 36. Pinna G, Costa E, Guidotti A. Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифически и избирательно увеличивают содержание нейростероидов в головном мозге в дозах, которые не активны при обратном захвате 5-HT. Психофармакология (Берл). 2006 г.; 186: 362–372.пмид:16432684
    37. 37. Верлей М., Шлихтер Р., Нелиат Г., Пансарт Ю., Гиллардин Дж. М. Функциональная модуляция рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (А) этифоксином и аллопрегнанолоном у грызунов. Нейроски Летт. 2001 г.; 301: 191–194. пмид:11257430
    38. 38. Угале Р.Р., Шарма А.Н., Кокаре Д.М., Хирани К., Субхедар Н.К., Чопде К.Т. и соавт. Нейростероид аллопрегнанолон опосредует анксиолитический эффект этифоксина у крыс. Мозг Res. 2007 г.; 1184: 193–201. пмид:17950705
    39. 39.Кениг Х.Л., Шумахер М., Ферзаз Б., Ти А.Н., Рессуш А., Геннун Р. и др. Синтез прогестерона и образование миелина шванновскими клетками. Наука. 1995 год; 268: 1500–1503. пмид:7770777
    40. 40. Koenig HL, Gong WH, Pelissier P. Роль прогестерона в восстановлении периферических нервов. Преподобный Репрод. 2000 г.; 5: 189–199. пмид:11006169
    41. 41. Шумахер М., Робель П., Болье Э.Е. Развитие и регенерация нервной системы: роль нейростероидов. Дев Нейроски.1996 год; 18: 6–21. пмид:8840083
    42. 42. Шумахер М., Аква Ю., Геннун Р., Роберт Ф., Лабомбарда Ф., Десарно Ф. и др. Синтез и метаболизм стероидов в нервной системе: трофические и защитные эффекты. J Нейроцитол. 2000 г.; 29: 307–326. пмид:11424948
    43. 43. Шумахер М., Геннон Р., Мерсье Г., Десарно Ф., Лакор П., Бенавидес Дж. и др. Синтез прогестерона и образование миелина в периферических нервах. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 37: 343–359. пмид:11744099
    44. 44.Lacor P, Benavides J, Ferzaz B. Повышенная экспрессия периферического бензодиазепинового рецептора (PBR) и его эндогенного лиганда октадеканейропептида (ODN) в регенерирующем седалищном нерве взрослой крысы. Нейроски Летт. 1996 год; 220: 61–65. пмид:8977149
    45. 45. Карчевски Л.А., Блехлингер С., Вульф С.Дж. Зависимая от повреждения аксонов индукция периферического бензодиазепинового рецептора в первичных сенсорных нейронах взрослых крыс малого диаметра. Евр Джей Нейроски. 2004 г.; 20: 671–683. пмид:15255978
    46. 46.Миллс К.Д., Битлер Дж.Л., Вульф С.Дж. Роль периферических бензодиазепиновых рецепторов в регенерации сенсорных нейронов. Мол Селл Нейроски. 2005 г.; 30: 228–237. пмид:16099172
    47. 47. Чен М.К., Гиларте Т.Р. Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO): молекулярный сенсор повреждения и восстановления головного мозга. Фармакол Тер. 2008 г.; 118: 1–17. пмид:18374421
    48. 48. Пападопулос В. Рецептор ингибитора связывания бензодиазепина/диазепама периферического типа: биологическая роль в стероидогенной функции клеток.Endocr Rev. 1993; 14: 222–240. пмид:83
    49. 49. Do Rego JL, Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Ferrara P, Pelletier G, Vaudry H. Ингибитор связывания диазепама эндозепина триаконтатетранейропептида [17–50] стимулирует биосинтез нейростероидов в гипоталамусе лягушки. Неврология. 1998 год; 83: 555–570. пмид:9460762
    50. 50. Lesouhaitier O, Feuilloley M, Vaudry H. Влияние триаконтатетранейропептида (TTN) на секрецию кортикостероидов надпочечниками лягушки.Дж Мол Эндокринол. 1998 год; 20: 45–53. пмид:9513081
    51. 51. Пападопулос В., Амри Х., Ли Х., Яо З., Браун Р.С., Видич Б. и др. Структура, функция и регуляция митохондриального бензодиазепинового рецептора периферического типа. Терапия. 2001 г.; 56: 549–556. пмид:11806292
    52. 52. Duparc C, Lefebvre H, Tonon MC, Vaudry H, Kuhn JM. Характеристика эндозепинов в ткани яичка человека: влияние триаконтатетранейропептида на секрецию тестостерона. J Clin Endocrinol Metab.2003 г.; 88: 5521–5528. пмид:14602800
    53. 53. Такасе М., Укена К., Ямадзаки Т., Коминами С., Цуцуи К. Прегненолон, сульфат прегненолона и фермент расщепления боковой цепи цитохрома Р450 в мозге амфибий и их сезонные изменения. Эндокринология. 1999 г.; 140: 1936–1944. пмид:10098534
    54. 54. Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Dupont E, Do Rego JL, Leboulenger F, Tonon MC, et al. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в центральной нервной системе лягушки.Дж. Нейроски. 1994 год; 14: 7306–7318. пмид:7996177
    55. 55. Do Rego JL, Tremblay Y, Luu-The V, Repetto E, Castel H, Vallarino M, et al. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность стероидогенного фермента цитохрома Р450 17α-гидроксилазы/С17, 20-лиазы (Р450 С17 ) в мозге и гипофизе лягушки. Дж. Нейрохим. 2007 г.; 100: 251–268. пмид:17076760
    56. 56. Mensah-Nyagan AG, Feuilloley M, Do Rego JL, Marcual A, Lange C, Tonon MC, et al. Локализация 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и характеристика тестостерона в головном мозге самца лягушки.Proc Natl Acad Sci USA. 1996 год; 93: 1423–1428. пмид:8643647
    57. 57. Mensah-Nyagan AG, Do Rego JL, Feuilloley M, Marcual A, Lange C, Pelletier G, et al. In vivo и in vitro свидетельство биосинтеза тестостерона у самки лягушки. Дж. Нейрохим. 1996 год; 67: 413–422. пмид:8667021
    58. 58. Божан Д., Менса-Няган А.Г., До Рего Дж.Л., Луу-В., Пеллетье Г., Водри Х. Иммуногистохимическая локализация и биологическая активность гидроксистероидсульфотрансферазы в мозге лягушки.Дж. Нейрохим. 1999 г.; 72: 848–857. пмид:9930762
    59. 59. До Рего Дж.Л., Менса-Няган А.Г., Божан Д., Водри Д., Зигхарт В., Луу-В. и др. γ-аминомасляная кислота, действуя через рецепторы ГАМК А , ингибирует биосинтез нейростероидов в гипоталамусе лягушки. Proc Natl Acad Sci USA. 2000 г.; 97: 13925–13930. пмид:11087816
    60. 60. До Рего Дж. Л., Менса-Няган А. Г., Божан Д., Лепринс Дж., Тонон М. С., Луу-В. и др. Октадеканейропептид ODN стимулирует биосинтез нейростероидов за счет активации бензодиазепиновых рецепторов центрального типа.Дж. Нейрохим. 2001 г.; 76: 128–138. пмид:11145985
    61. 61. До-Рего Дж. Л., Ачарджи С., Сон Дж. Ю., Галас Л., Александр Д., Бизе П. и др. Вазотоцин и мезотоцин стимулируют биосинтез нейростероидов в мозгу лягушки. Дж. Нейроски. 2006 г.; 26: 6749–6760. пмид:16793882
    62. 62. Do Rego JL, Leprince J, Luu-The V, Pelletier G, Tonon MC, Vaudry H. Связь между структурой и активностью ряда аналогов эндозепинового октадеканейропептида (ODN 11–18 ) при биосинтезе нейростероидов гипоталамическими эксплантатами.J Med Chem. 2007 г.; 50: 3070–3076. пмид:17550241
    63. 63. Божан Д., До Рего Дж. Л., Галас Л., Менса-Няган А. Г., Фредрикссон Р., Лархаммар Д. и соавт. Нейропептид Y ингибирует биосинтез сульфатированных нейростероидов в гипоталамусе посредством активации рецепторов Y1. Эндокринология. 2002 г.; 143: 1950–1963. пмид:11956178
    64. 64. Burel D, Li JH, Do Rego JL, Wang AF, Luu-The V, Pelletier G и другие. Гонадотропин-рилизинг гормон стимулирует биосинтез прегненолона сульфата и дегидроэпиандростерона сульфата в гипоталамусе.Эндокринология. 2013; 154: 2114–2128. пмид:23554453
    65. 65. Аква И., Янг Дж., Каббадж К., Санчо М.Дж., Зукман Д., Вурч С. и др. Нейростероиды: биосинтез, метаболизм и функция прегненолона и дегидроэпиандростерона в головном мозге. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991 год; 40: 71–81. пмид:1835645
    66. 66. Potts GO, Creange JE, Hardomg HR, Schane HP. Трилостан, перорально активный ингибитор биосинтеза стероидов. Стероиды. 1978 год; 32: 257–267. пмид:715820
    67. 67.Кокате Т.Г., Бэнкс М.К., Маги Т., Ямагучи С., Рогавски М.А. Финастерид, ингибитор 5α-редуктазы, блокирует противосудорожную активность прогестерона у мышей. J Pharmacol Exp Ther. 1999 г.; 288: 679–684. пмид:95
    68. 68. Beyer C, Gonzalez-Flores O, Ramirez-Orduna JM, Gonzalez-Mariscal G. Индометацин ингибирует лордоз, вызванный прогестинами с редуцированным кольцом: возможная роль 3α-оксоредукции в лордозе, вызванном прогестином. Хорм Бехав. 1999 г.; 35: 1–8. пмид:10049597
    69. 69.Лин Д., Блэк С.М., Нагахама Ю., Миллер В.Л. Стероидная 17α-гидроксилазная и 17,20-лиазная активность P450 C17 : вклад серина 106 и редуктазы P450. Эндокринология. 1993 год; 125: 2498–2506.
    70. 70. Чжан Л.Х., Родригес Х., Оно С., Миллер В.Л. Фосфорилирование серина P450 C17 человека увеличивает активность 17,20-лиазы: последствия адренархе и синдрома поликистозных яичников. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 год; 92: 10619–10623. пмид:7479852
    71. 71.Пандей А.В., Миллер В.Л. Регуляция активности 17,20-лиазы цитохромом b 5 и сериновым фосфорилированием P450 C17 . Дж. Биол. Хим. 2005 г.; 280: 13265–13271. пмид:15687493
    72. 72. Тройник М.К., Донг К., Миллер В.Л. Пути, ведущие к фосфорилированию Р450 С17 и к посттрансляционной регуляции биосинтеза андрогенов. Эндокринология. 2008 г.; 149: 2667–2677. пмид:18187541
    73. 73. Тройник М.К., Миллер В.Л. Фосфорилирование цитохрома P450 C17 человека с помощью p38 a селективно увеличивает активность 17,20-лиазы и биосинтез андрогенов.Дж. Биол. Хим. 2013; 288: 23903–23913. пмид:23836902
    74. 74. Миллер В.Л., Тройник М.К. Посттрансляционная регуляция активности 17,20-лиаз. Мол Селл Эндокринол. 2014; 16 сентября. pii: S0303–7207 (14) 00288–3.
    75. 75. Узунов Д.П., Купер Т.Б., Коста Э., Гвидотти А. Вызванные флуоксетином изменения содержания нейростероидов в головном мозге, измеренные с помощью масс-фрагментографии с отрицательными ионами. Proc Natl Acad Sci USA. 1996 год; 93: 12599–12604. пмид:8

      8

    76. 76. Гвидотти А, Коста Э.Могут ли антидисфорические и анксиолитические профили селективных ингибиторов обратного захвата серотонина быть связаны с их способностью повышать доступность 3α, 5α-тетрагидропрогестерона (аллопрегнанолона) в головном мозге? Биол психиатрия. 1998 год; 44: 865–873. пмид:9807641
    77. 77. Гриффин Л.Д., Меллон С.Х. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую изменяют активность нейростероидогенных ферментов. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 г.; 96: 13512–13517. пмид:10557352
    78. 78. Меллон С.Х., Гриффин Л.Д., Компаньоне Н.А.Биосинтез и действие нейростероидов. Brain Res Rev. 2001; 37: 3–12. пмид:11744070
    79. 79. Роберт Г., Драпье Д., Бенту-Феррер Д., Рено А., Рейманн Дж. М. Острый и хронический анксиогеноподобный ответ на флуоксетин у крыс в приподнятом крестообразном лабиринте: медодуляция при стрессовом обращении. Поведение мозга Res. 2011 г.; 220: 344–348. пмид:21315769
    80. 80. Рогоз З., Скуза Г. Анксиолитические эффекты оланзапина, рисперидона и флуоксетина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта у крыс.Фармакол Респ. 2011; 63: 1547–1552. пмид:22358103
    81. 81. Верлей М., Шлихтер Р., Гиллардин Дж. М. Взаимодействие этифоксина с хлоридным каналом, связанным с рецепторным комплексом GABA A . НейроОтчет. 1999 г.; 10: 3207–3210. пмид:10574561
    82. 82. Пападопулос В., Лекану Л., Браун Р.С., Хань З., Яо З.С. Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа в биосинтезе нейростероидов, невропатологии и неврологических расстройствах. Неврология. 2006 г.; 138: 749–756. пмид:16338086
    83. 83.Пападопулос В., Миллер В.Л. Роль митохондрий в стероидогенезе. Best Pract Res Clin Endocrinol Met. 2012 г.; 26: 771–790. пмид:23168279
    84. 84. Мидзак А., Роне М., Агазаде Ю., Калти М., Пападопулос В. Импорт митохондриального белка и генезис стероидогенных митохондрий. Мол Селл Эндокринол. 2011 г.; 336: 70–79. пмид:21147195
    85. 85. Пападопулос В. О роли белка-транслокатора (18 кДа) TSPO в биосинтезе стероидных гормонов. Эндокринология.2014; 155: 15–20. пмид:24364587
    86. 86. Джефкоат С. Высокопоточный транспорт митохондриального холестерина, специализированная функция коры надпочечников. Джей Клин Инвест. 2002 г.; 110: 881–890. пмид:12370263
    87. 87. Миллер В.Л., Охус Р.Дж. Молекулярная биология, биохимия и физиология стероидогенеза человека и его нарушения. Эндокр, ред. 2011 г.; 32: 81–151. пмид:21051590
    .
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.