Антибиотики хеликобактер пилори: Схема лечения хеликобактер пилори: все современные методы эрадикационной терапии

Содержание

Ученые раскрыли секретное оружие Helicobacter pylori

Исследователи Школы фармации Ноттингемского Университета Ноттингема и компании АстраЗенека определили молекулярный механизм прикрепления белка оболочки хеликобактерии к мукополисахаридам желудочной слизи. Исследование опубликовано 14 августа 2015 года в Science Advances. Источник: Abercade.

Болезнетворная бактерия Helicobacter Pylori, открытая в 1982 г., выживает в желудке человека, несмотря на высокую кислотную среду. Считается, что эта бактерия живет в организме каждого второго человека, хотя обычно у большинства инфицированных людей она не вызывает проблем со здоровьем. Однако, инфекция H. pylori считается одной из самых распространенных бактериальных инфекций человека в мире и ведущей причиной развития диспепсии, язвенной болезни и рака желудка.

Кислотная среда желудка человека не оказывает антисептического действия на H. pylori благодаря уникальным эволюционным приспособлениям, приобретенным бактерией: она научилась скрываться в кислотоустойчивом толстом слое слизи, покрывающем стенки желудка. Оказавшись в слое слизи, бактерия с помощью особых адгезионных белков прикрепляется к углеводным молекулам, которые в норме находятся на стенках желудка. Это соединение настолько сильное, что бактерия может противостоять попыткам организма «изгнать» ее, что позволяет патогену безнаказанно колонизировать слизистую оболочку желудка.

Исследователи из Школы Фармакологии при Университете Ноттингема (School of Pharmacy at The University of Nottingham, Великобритания) и компании AstraZeneca обнаружили молекулярный механизм, на котором основана работа наиболее изученного адгезионного белка H.pylori, позволяющего бактерии прикрепляться к сахарам в желудке человека. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances. Об этом пишут Коммерческие биотехнологии.

До этого момента выявление молекулярных взаимодействий, которые позволяют H. pylori выживать в таких суровых условиях, казалось невозможным.

По мнению исследователя Наима Хейджа (Naim Hage), который работал над этим проектом в рамках своей докторской диссертации, несмотря на то, что еще рано делать окончательные выводы, полученные данные являются хорошей новостью для пациентов.

Используя чрезвычайно мощные рентгеновские лучи, ученые смогли на атомном уровне изучить взаимодействие между адгезионным белком H. Pylori BabA и сахарами Lewisb слизистой оболочки желудка. Результаты исследования показали, что на самой вершине белка BabA находится специфическая бороздка, позволяющая белку надежно прикрепиться к сахару Lewisb с использованием сети водородных связей.

Исследовательская группа также продемонстрировала, что эти связи очень чувствительны к малейшим изменениям окружающей среды. Например, если нарушаются некоторые из водородных связей, то взаимодействия больше не происходит, и молекулы белка и сахара не соединяются между собой. Эти данные о молекулярных взаимодействиях, которые необходимы для адгезии, можно использовать для развития новых перспективных стратегий терапии инфекции H. pylori.

Полученные данные послужат основой для будущих исследований специалистами из Университета Ноттингема и компании AstraZeneca в области «анти-адгезионных стратегий». Предполагается, что эта стратегия будет основана на применении ингибиторов соединения BabA:Lewisb, которые будут «очищать» желудок от H. pylori путем отсоединения бактерии от его стенок. Подобные новые стратегии терапии инфекции H. pylori необходимы населению, поскольку бактерия приобретает устойчивость к действию традиционных методов антибиотикотерапии по всему миру.

«Поскольку белок BabA является уникальным для H. pylori, мы можем таргетно на него воздействовать и, возможно, полностью уничтожить эту бактерию, не затрагивая другие бактерии, относящиеся к нормальной флоре человека. В случае успеха эта терапевтическая стратегия будет чрезвычайно эффективной для лечения инфекции H. pylori, которая уже устойчива к действию антибиотиков», – говорит Наим.

«Несмотря на то, что это исследование отвечает на давно возникшие вопросы о том, как H. pylori колонизирует желудок, оно представляет собой лишь первый шаг в направлении разработки новых методов терапии. В ближайшие несколько лет исследования, проводимые в лаборатории, будут иметь решающее значение для определения того, является ли подход, противодействующий адгезии белка BabA, жизнеспособным и может ли он превратиться в клиническую разработку. Аналогичный подход уже позволил получить многообещающие результаты при лечении инфекций мочевыводящих путей на доклинических моделях. Заглядывая вперед, мы рады продолжить тесное сотрудничество с компанией AstraZeneca, которая внесла большой вклад в это исследование», – говорит ответственный исследователь проекта, доктор Франко Фальконе (Franco Falcone).

Источник: Abercade

Хеликобактер пилори | Gastroenterologie Medi-Center Solln

Хеликобактер пилори – это спиралевидная бактерия, слегка изогнутой формы с несколькими жгутиками, при помощи которых она способна чрезвычайно быстро передвигаться. Бактерия вырабатывает фермент уреазу – белок, воздействующий на обмен веществ клеток слизистой оболочки желудка и стимулирующий выработку желудочной кислоты. В нелеченном состоянии инфекция хеликобактер пилори может привести к язвам желудка и двенадцатиперстной кишки, к воспалению слизистой оболочки желудка и даже, в худшем случае, к раку желудка. Многие пациенты имеют эту инфекцию уже с детства. Путь ее передачи до сегодняшнего дня до конца не выяснен. Возбудитель может передаваться от человека к человеку через рот, через загрязненную воду или продукты питания, а также от инфицированных животных. Инфекция сохраняется в организме, как правило, пожизненно. В крови инфицированных пациентов находят антитела к этой бактерии, служащие доказательством ее присутствия.

Наиболее частыми симптомами инфекции хеликобактер пилори являются:

  • Боли в верхней части живота, особенно в утренние часы натощак
  • Изжога
  • Тошнота
  • Рвотный рефлекс

Для диагностики инфекции хеликобактер пилори используются следующие методы:

  • Гастроскопия (эндоскопическое исследование желудка)
  • Дыхательный тест

Терапия

Инфицированные пациенты получают комбинированное лечение, включающее в себя антибиотики и препараты, подавляющие выработку кислоты. Пациент принимает одновременно три различных препарата в течение семи дней. Два антибиотика уничтожают бактерию хеликобактер пилори, а другой сильнодействующий медикамент тормозит выработку желудочной кислоты. После последовательно проведенного лечения инфекция обычно уничтожена, и состояние желудка нормализуется.

« назад

Бактериям объявили войну. ВОЗ провела реформу в лечении антибиотиками | Наука | Общество

Недавно ВОЗ провела серьёзную реформу в лечении антибиотиками. В чём суть новых изменений? Какие уроки из них должны вынести практические врачи?

Новые рекомендации по антибиотикам включены в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. За последние 40 лет это самый большой и серьёзный пересмотр, касающийся этих препаратов. Если говорить совсем кратко о реформе, то в ней врачам детально объясняют, какие антибиотики нужно применять в лечении обычных инфекций, а какие следует оставить для наиболее тяжёлых случаев.

Взгляд эксперта

О том, почему необходимость такой реформы назрела и какова нынешняя ситуация с антибиотикотерапией, нам рассказывает главный внештатный специалист Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, а также президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), член-корреспондент РАН, ведущий специалист по этой проблеме в стране Роман Козлов. Являясь руководителем Сотрудничающего центра ВОЗ по укреплению потенциала в сфере надзора исследований антимикробной резистентности, он принимал самое прямое участие в разработке реформы антибиотиков.

«Россия, как и многие другие страны, расценивает устойчивость микробов к антибиотикам как угрозу национальной безопасности, а ВОЗ – как угрозу глобальной стабильности, – говорит Роман Сергеевич. – Сегодня уже есть некоторые виды бактерий, против которых эффективны всего один-два препарата, их называют «антибиотиками последней надежды».

Но и к ним может вырабатываться резистентность, что приводит к большим сложностям в лечении инфекций, а иногда и к смерти пациентов.

Альтернативные антибиотикам подходы к терапии опасных инфекционных заболеваний точно не помогут. Речь о внутрибольничных инфекциях – в отделениях, где часто используют антибиотики, выживают самые устойчивые бактерии. Нам жизненно необходимы новые лекарства против них. Важный аспект: ВОЗ призывает объединить усилия государств и фармацевтических компаний по созданию таких антибиотиков. К счастью, в нашей стране это понимают и стимулируют бизнес на их разработку.

Мы проводим большую работу среди врачей, чтобы они правильно назначали антибиотики. Но крайне важно правильно применять их и самим пациентам. Если препарат назначен на 7 дней, столько и нужно пить, ни днём меньше, даже если вы чувствуете, что уже вылечились. Самостоятельно укороченный курс лечения – классический способ отбора бактерий, не чувствительных к антибиотикам: в таких условиях выживают самые устойчивые к лекарству бактерии, и они передают эти свойства следующим поколениям микробов.

Когда они снова вызовут инфекцию у этого же человека или его родственников, лечить её будет гораздо труднее. Очень важно чётко соблюдать кратность и условия приёма антибиотиков, указанные в инструкции. Написано пить препарат до еды, после или вместе с едой, исполняйте, это влияет на его эффективность. Категорически не рекомендую принимать антибиотики самостоятельно или по информации в Интернете. Я против рекомендаций провизоров, это должен делать только врач – очень много тонкостей и сложностей, которые может учесть лишь он. Ни в коем случае не используйте оставшиеся от прошлого лечения препараты с истекшим сроком годности».

Чёрный список

Реформа антибиотикотерапии готовилась долго, и её выходу предшествовала публикация списка из 12 бактерий, для борьбы с которыми срочно требуются новые антибиотики. По мнению экспертов ВОЗ, именно они представляют сегодня главную угрозу для здоровья человека. В списке есть бактерии, которые устойчивы к действию сразу нескольких антибиотиков. Они способны вырабатывать всё новые способы и механизмы сопротивления против таких лекарств. А во‑вторых, они могут вместе со своими генами передавать эти качества другим бактериям. Благодаря такому взаимообмену число устойчивых к антибиотикам микроорганизмов будет расти веерообразно. 12 опасных бактерий были разделены на три группы, в зависимости от степени угрозы, которую они представляют.

Самые опасные, по мнению ВОЗ, бактерии, против которых скоро могут перестать действовать антибиотики

Название Устойчивость
1‑я группа приоритетности – самый высокий риск развития устойчивых бактерий
Acinetobacter baumannii к карбапенемам
Pseudomonas aeruginosa к карбапенемам
Enterobacteriaceae к карбапенемам, вырабатывают БЛРС
2‑я группа приоритетности – высокий риск развития устойчивых бактерий
Enterococcus faecium к ванкомицину
Staphylococcus aureus к метициллину, умеренно чувствительны или устойчивы к ванкомицину
Helicobacter pylori к кларитромицину
Campylobacter spp. к фторхинолонам
Salmonellae к фторхинолонам
Neisseria gonorrhoeae к цефалоспоринам, фторхинолонам
3‑я группа приоритетности – средний риск развития устойчивых бактерий
Streptococcus pneumoniae к пенициллину
Haemophilus influenzae к ампициллину
Shigella spp. к фторхинолонам

Суть реформы антибиотиков

Впервые эксперты ВОЗ разбили все антибиотики на три категории. В соответствии с принятой на Западе практикой каждой категории дано яркое символическое название, которое приводят прописными буквами. По-русски это выглядит так – доступ, наблюдение и резерв. Честно говоря, названия для нас получились не очень удачные, не очень говорящие, особенно для двух первых категорий. Почему? Это станет понятно позже.

Главное, что реформа использования антибиотиков призвана обеспечить наличие необходимых препаратов и, наверно, самое важное – способствовать правильному назначению этих препаратов для лечения той или иной конкретной инфекции. 

Именно это, как ожидают эксперты, улучшит результаты терапии, замедлит развитие бактерий, устойчивых к лекарствам, и сохранит эффективность антибиотиков «последней надежды», необходимых тогда, когда все остальные препараты уже не действуют. Пока это относится только к антибиотикам, применяемым для лечения 21 наиболее распространённой общей инфекции. Если реформа сработает, её распространят и на другие инфекционные болезни.

На 1‑й, 2‑й, 3‑й рассчитайсь!

Первая категория, которая называется ДОСТУП, включает антибиотики первой линии – именно их нужно использовать для лечения широко распространённых инфекций в первую очередь (см. таблицу 1). Если они будут неэффективны, то можно назначать другие препараты из этой же или второй категории. Однако если не будут работать и препараты из группы наблюдения (это вторая категория), наступает роль лекарств из третьей категории – из резерва.

Таблица 1. Первая категория

Антибиотики доступа Например
Беталактамы (Beta-lactam medicines)
Амоксициллин (amoxicillin) Цефотаксим (cefotaxime)*
Амоксициллин + клавулановая кислота (amoxicillin + clavulanic acid) Цефтриаксон (ceftriaxone)*
Ампициллин (ampicillin) Клоксациллин (cloxacillin)
Бензатина бензилпенициллин (benzathine benzylpenicillin) Феноксиметилпенициллин (phenoxymethylpenicillin)
Бензилпенициллин (benzylpenicillin) Пиперациллин + Тазобактам (piperacillin + tazobactam)*
Цефалексин (cefalexin) Прокаин-бензилпенициллин (procaine benzyl penicillin)
Цефазолин (cefazolin) Меропенем (meropenem)*
Цефиксим (cefixime)*  
Антибиотики других групп
Амикацин (amikacin) Гентамицин (gentamicin)
Азитромицин (azithromycin) Метронидазол (metronidazole)
Хлорамфеникол (chloramphenicol) Нитрофурантоин (nitrofurantoin)
Ципрофлоксацин (ciprofloxacin)* Стрептомицин (spectinomycin) (EML only)
Кларитромицин (clarithromycin)* Сульфаметоксазол + триметоприм (sulfamethoxazole + trimethoprim)
Клиндамицин (clindamycin)* Ванкомицин, оральные формы (vancomycin, oral)*
Доксициклин (doxycycline) Ванкомицин, для парентерального введения (vancomycin, parenteral)*

* Антибиотики, использование которых ограничено конкретными инфекционными заболеваниями или возбудителями.

Антибиотики из группы наблюдения (см. таблицу 2) можно применять в качестве препаратов первого выбора только для лечения ограниченного числа инфекций. Например, рекомендуется резко сократить применение ципрофлоксацина, широко используемого сейчас врачами для лечения цистита и таких инфекций верхних дыхательных путей, как бактериальные синусит или бронхит. Применение их при подобных болезнях расценивается как ошибка. Это нужно для того, чтобы не допустить дальнейшего развития устойчивости к ципрофлоксацину. Но на качестве лечения не скажется, так как есть очень неплохие антибиотики для этих инфекций из первой группы доступа.

Таблица 2. Вторая категория

Антибиотики НАБЛЮДЕНИЯ Например
Хинолоны и фторхинолоны ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин
Цефалоспорины третьего поколения (с ингибитором бета-лактамазы или без него) цефиксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим
Макролиды азитромицин, кларитромицин, эритромицин
Гликопептидные антибиотики тейкопланин, ванкомицин
Пенициллины с антипсевдомонадной активностью с ингибиторами бета-лактамазы пиперациллин + тазобактам
Карбапенемы меропенем, имипенем + циластатин
Пенемы фаропенем

Препараты третьей группы резерва (см. таблицу 3) должны рассматриваться как «антибиотики последней надежды», и использовать их можно только в самых тяжёлых случаях, когда все остальные способы лечения исчерпаны. Особенно это важно для лечения опасных для жизни инфекций, которые вызывают бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

Таблица 3. Третья категория

Антибиотики РЕЗЕРВА Например
Азтреонам  
Цефалоспорины 4‑го поколения цефепим
Цефалоспорины 5‑го поколения цефтаролин
Полимиксины полимиксин В, колистин
Фосфомицин (IV)  
Оксазолидиноны линезолид
Тигециклин  
Даптомицин  

Для врачей эти рекомендации столь важны, что мы советуем их вырезать и повесить в кабинете, а также внести в смартфон, чтобы они всегда были под рукой.

Смотрите также:

Устойчивость к антибиотикам H. pylori: распространенность, важность и достижения в тестировании

Открытие того, что инфекция Helicobacter pylori является основной причиной большинства гастродуоденальных заболеваний, стало крупным прорывом в гастроэнтерологии. Это резко изменило лечение этих заболеваний, которые теперь считаются инфекционными и лечатся антибиотиками.

Тройная терапия, включающая два антибиотика, амоксициллин и кларитромицин, и ингибитор протонной помпы, принимаемый в течение недели, была рекомендована в качестве лечения выбора на нескольких консенсусных конференциях. 1– 6 Однако это лечение может оказаться неэффективным по нескольким причинам, о которых сообщалось в другом месте. 7 Фактически, основной причиной неудачи оказалась резистентность H pylori к одному из используемых антибиотиков (то есть к кларитромицину). Также были предложены другие методы лечения, в том числе метронидазол, лекарство, устойчивость к которому также является проблемой, хотя и в меньшей степени, а также тетрациклин, фторхинолоны и рифамицины, устойчивость к которым стала проблемой. 8, 9

Наша цель состояла в том, чтобы рассмотреть распространенность устойчивости H pylori к этим различным антибиотикам, их клиническое значение и методы тестирования, особенно в свете механизма устойчивости, который позволяет применять молекулярные методы.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

H PYLORI УСТОЙЧИВОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ

Были проведены многочисленные исследования для определения распространенности резистентности H pylori к антибиотикам.Однако многие из них имеют недостатки, в частности, связанные с количеством и репрезентативностью тестируемых штаммов.

Большинство исследований было проведено в специализированных центрах с набором особых случаев, которые не всегда репрезентативны для пациентов в целом, и, поскольку эти исследования являются моноцентрическими, число пациентов может быть низким, что приводит к широким доверительным интервалам распространенности полученные ставки.

Идеальных исследований с участием пациентов, представляющих данный регион, немного.Альтернативой был анализ данных о распространенности, полученных в ходе клинических испытаний с целью оценки новых режимов. Поскольку распространенность, по сути, является развивающимся явлением, в этом обзоре учитывались только самые последние статьи. Однако, учитывая задержку с публикацией, практически доступны только данные конца последнего десятилетия.

Распространенность

устойчивости H. pylori к кларитромицину

Рассматривалась только первичная резистентность, взрослые и дети рассматривались отдельно.Важное различие отмечается между северной и южной частями Европы (табл. 1). Для взрослых в Северной Европе глобальная распространенность составляла менее 5%, тогда как в Южной Европе она достигала 20% и более. Сообщается также о высокой распространенности среди детей из всех европейских стран, которая колеблется от 12,4% до 23,5% (таблица 2).

Таблица 1

 Первичная устойчивость Helicobacter pylori к кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину и амоксициллину у взрослых в разных частях мира

Таблица 2

 Первичная резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину у детей в Европе

В 1998 г. в Европе также было проведено проспективное многоцентровое исследование.Были задействованы исследователи из 22 различных центров, расположенных в 17 странах, которые использовали аналогичный протокол с Etest в качестве метода тестирования. В целом минимальные ингибирующие концентрации (МИК) 1274 изолятов были определены в среднем по 64 изолята на центр в диапазоне от 21 до 115. Общая частота первичной резистентности к кларитромицину составила 9,9% (95% доверительный интервал (ДИ) 8,3–11,7). ). Интересно, что когда результаты были разбиты по разным регионам Европы, наблюдались значительные различия, которые согласуются с данными, указанными выше (то есть распространенность резистентности к кларитромицину в Северной Европе была низкой (4. 2% (95% ДИ 0–10,8), он был выше в Центральной/Восточной Европе (9,3% (95% ДИ 0–22) и был самым высоким в Южной Европе (18% (95% ДИ 2,1–34,8)) 44

Аналогичное исследование с участием детей в Европе было проведено совсем недавно. Исследователи из 16 педиатрических центров из 14 стран собирали данные за четырехлетний период (1999–2002 гг.). Первичная резистентность составила 24% (Колецко, личное сообщение). Бояновой и ее коллегами также было проведено ретроспективное исследование в Восточной Европе. 45 Результаты по устойчивости к антибиотикам из 18 центров в странах Восточной Европы были собраны с 1998 по 2000 год (1337 изолятов). Распространенность резистентности к кларитромицину составила 9,5% (95% ДИ 7,9–11,1) без существенных различий между разными странами. За пределами Европы распространенность резистентности к кларитромицину, как правило, ниже. Систематический обзор исследований, проведенных в Канаде до 2000 года, показал, что устойчивость составляет менее 4%. 46 Однако в США она уже достигла 10–15% по данным клинических испытаний и вне зависимости от региона.На Ближнем Востоке распространенность составляет 5,4% в Израиле 29 и 17% в Иране 28 . На Дальнем Востоке распространенность выше в Японии (11–12%), чем в Гонконге (4,5%) и Корее (5–6%) (табл. 1).

В большинстве исследований представлены данные за несколько лет, поэтому можно проследить эволюцию резистентности. Однако количество штаммов в год обычно невелико, поэтому можно рассматривать только тенденцию, и эта тенденция заключается в увеличении распространенности с течением времени.

Основным фактором риска резистентности к кларитромицину является предшествующее потребление макролидов, 12, 18 , и если резистентность выше у детей, это связано с увеличением назначения этих препаратов, особенно детям в течение последнего десятилетия, в основном для лечения респираторного тракта. инфекции. Исследование, проведенное в японских семьях, показало, что, несмотря на то, что детские штаммы обычно были идентичны родительскому штамму по данным молекулярного фингерпринтинга, детские штаммы часто становились устойчивыми к кларитромицину после лечения кларитромицином. 47 В большинстве исследований не было отмечено связи с возрастом у взрослых или значительных региональных различий в большой стране, такой как США. Интересно, что в некоторых исследованиях сравнивали потребление макролидов и резистентность в соответствующих странах на протяжении многих лет. Например, появление резистентности к кларитромицину в Эстонии в 1998 г. последовало за появлением этого препарата в 1997 г. 48 В Японии потребление кларитромицина увеличилось в четыре раза в период с 1993 по 2000 г., что привело к четырехкратному увеличению резистентности к кларитромицину. 31 Однако в Нидерландах этого не произошло; несмотря на трехкратное увеличение числа назначений кларитромицина в период с 1993 по 1997 год, значительного увеличения резистентности к макролидам не наблюдалось. 17 Этот факт можно объяснить разумным использованием антибиотиков в этой стране. Действительно, когда сравнивали потребление антибиотиков в странах Европейского сообщества, у голландцев было самое низкое потребление. 49 Принимая во внимание потребление макролидов, оцененное в этом последнем исследовании в конкретных европейских регионах, можно установить идеальную корреляцию с распространенностью резистентности к кларитромицину, наблюдаемой в многоцентровом исследовании Glupczynski et al. 44

Хотя известно, что существует перекрестная резистентность in vitro между всеми макролидами, неясно, обладают ли все макролиды одинаковым потенциалом селекции резистентных штаммов in vivo в зависимости от их диффузии в слизистой оболочке желудка. Теоретически, на основании данных in vitro, когда кларитромицин присутствует в слизистой оболочке желудка в субингибиторных концентрациях, он может вызывать селекцию резистентных штаммов. Однако другие макролиды, которые могут даже не достигать такой субингибирующей концентрации, часто оказывают незначительное влияние на процесс селекции резистентности.При неэффективности лечения кларитромицином возникновение резистентности происходит не менее чем у двух третей штаммов. 50 Это не относится к азитромицину. Во французском исследовании частота вторичной резистентности после терапии азитромицином составила всего 23%, несмотря на высокую частоту неудач (62%). 51 Воздействие эритромицина на селекцию резистентных штаммов может быть более важным. В Иране уровень резистентности к кларитромицину уже составляет 17%, несмотря на то, что этот препарат не был представлен в этой стране, а используется эритромицин. 28 Аналогичная ситуация наблюдалась во Франции в 1993 г. (т. е. уже отмечалась резистентность H pylori к кларитромицину на уровне 8%, вероятно, из-за интенсивного применения макролидов (эритромицина, джозамицина и др.) в предыдущее десятилетие. 52

В большинстве исследований не упоминалось о каких-либо различиях в распространенности в зависимости от статуса заболевания пациента, за исключением двух исследований во Франции и одного исследования в Германии. Во-первых, в нашем проспективном исследовании устойчивости к противомикробным препаратам, хотя риск наличия резистентного штамма для пациентов с неязвенной диспепсией (НЯД) или другими заболеваниями был равен 1, он был равен всего 0. 08 (95% ДИ 0,011–0,66) для пациентов с язвенной болезнью. 12 Аналогичные результаты наблюдались при изучении факторов риска неудачи терапии H pylori во всех французских клинических испытаниях. 53 В подвыборке, в которой определяли чувствительность к кларитромицину, штаммы от 5,6% пациентов с пептической язвой были резистентными по сравнению с 16,7% штаммов от пациентов с НЯД (p = 0,0005). То же наблюдение было сделано в Германии. 54 Это может быть связано с тем фактом, что практически все пациенты с язвенной болезнью были инфицированы cag положительными штаммами по сравнению только с половиной пациентов с НЯБ, и эти штаммы могут быть легче эрадикированы, 55 возможно, потому что их время генерации короче или потому, что они могут находиться в более тесном контакте с клетками и, следовательно, более доступны для антибиотика.Другая возможность состоит в том, что пациенты с НЯД просто чаще употребляют антибиотики; в хорватском исследовании, например, после многократного лечения этих двух групп пациентов распространенность резистентности была значительно выше у пациентов с НЯД. 56

Еще одним спорным моментом является стабильность точковой мутации, приводящей к резистентности. Действительно, есть всего несколько позиций, особенно в домене V 23S рДНК, где обнаруживаются мутации и где они изменяют пространственную конфигурацию рибосомы, а мутации в других местах, вероятно, приводят к нежизнеспособным организмам. 57 Тем не менее удалось получить некоторые другие мутанты in vitro. 58 Ключевой вопрос заключается во влиянии мутаций на приспособленность бактерии. Ясно, что если мутация имеет биологическую цену, она не сохранится, когда прекратится давление отбора. В двух исследованиях наблюдали за резистентными мутантами после пересева in vitro, а также в разные моменты времени in vivo, но резистентность сохранялась. 59, 60 Однако другие утверждают, что устойчивость к кларитромицину не является стабильной в течение длительного времени. 61

Интересно рассмотреть точечную мутацию, связанную с резистентностью. Его определение проводили с помощью полимеразной цепной реакции — полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ) или секвенирования в 12 исследованиях (таблица 3). Наиболее частой мутацией была A2143G (69,8%), но ее распространенность варьировала от 53% до 95%, за ней следовали A2142G (11,7%) и A2142C (2,6%). Эта последняя мутация, вероятно, недооценена, потому что соответствующий рестрикционный фермент для ее обнаружения не использовался в большинстве исследований.Однако в одном исследовании сообщалось о совершенно иных результатах (то есть о семи случаях новой мутации T2717C, связанной с низким МИК (1 мг/л), и о пяти случаях, когда мутация не была обнаружена). Такие результаты требуют подтверждения.

Таблица 3

 Распространенность различных мутаций, связанных с устойчивостью к кларитромицину, в недавних исследованиях

Несмотря на то, что между штаммами, содержащими эти разные мутации, существуют различия в MIC, причем A2142G является самой высокой, клиническая значимость представляется минимальной.

Распространенность

устойчивости H. pylori к амоксициллину

Во всех исследованиях, представленных в таблице 1, резистентность к амоксициллину либо равна нулю, либо составляет менее 1%, что указывает на то, что это еще не проблема. К счастью, резистентность к бета-лактамазам, переносимая плазмидами, никогда не встречалась. Напротив, был обнаружен штамм с МПК 8 мг/л из-за мутации pbp -1A гена 67 , вероятно, отобранной после многократного лечения амоксициллином. 68 Путем культивирования чувствительного к амоксициллину штамма со все более высокими концентрациями амоксициллина также можно было получить штаммы с МИК 4–8 мг/л, которые проявляли пониженное сродство к этому лекарственному средству. 69 Штаммы с высокими МИК, полученные in vivo 67, 70 или in vitro 71 , использовались для трансформации чувствительных штаммов. Во всех случаях авторы получили трансформанты с повышенными значениями МИК, но не выше 0,5–2 мг/л. Однако секвенирование pbp -1A в этих разных экспериментах 67, 70, 71 показало разные мутации, связанные с устойчивостью.

Иногда встречаются другие штаммы с пониженной чувствительностью (МИК 0,5 мг/л вместо 0,05 мг/л). Их механизм не изучен, но они могут быть результатом трансформации. Их влияние на эрадикацию H. pylori также неизвестно. Существование толерантных штаммов поднималось в прошлом, и в то время в качестве механизма предлагалось отсутствие четвертого PBP, PBP-D. 72 Недавно были изучены четыре из этих штаммов.Трансформанты достигли МПК 8 мг/л, что все еще ниже, чем у клинических изолятов. Было высказано предположение, что устойчивость обусловлена ​​мозаичным блоком PBP-1A, который содержит 10 аминокислотных замен. 73 Снижение чувствительности, также наблюдаемое для других антибиотиков, не может быть явно связано с механизмом оттока.

В некоторых исследованиях распространенности сообщалось об очень высоких показателях резистентности к амоксициллину. 74, 75 Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью до тех пор, пока штаммы не будут тщательно изучены.

Распространенность

устойчивости H. pylori к тетрациклину

Устойчивость к тетрациклину также очень низкая или даже отсутствует в большинстве стран. Случаи были зарегистрированы в Испании (0,7%), 19 Великобритании (0,5%), 21 и Гонконге (0,5%) 30 , но также чаще (5,3%) в Корее 33 ( Таблица 1).

К тетрациклину, как и к другим антибиотикам, резистентность возрастает при применении этих препаратов из-за давления отбора.Механизм устойчивости был описан как изменение трех смежных нуклеотидов в гене 16S рРНК (AGA 926–928→TTC). 76, 77

Эксперименты in vitro показали, что когда мутации происходят только в одном или двух из этих нуклеотидов, резистентность находится на низком уровне (4 мг/л), что клинически незначимо; только тройная мутация приводит к стабильному и высокому уровню устойчивости. 78, 79 Необходимость тройной мутации может объяснить редкость устойчивости к тетрациклину.

Распространенность

устойчивости H. pylori к метронидазолу

Распространенность резистентности H pylori к метронидазолу колеблется от 20% до 40% в Европе и США, за одним исключением в Северной Италии. 16 Хорошо известно, что распространенность намного выше в развивающихся странах (50–80%), например в Мексике (76,3%) 23 (таблица 1). Напротив, уровень распространенности в Японии довольно низок (9–12%). 31, 32

В упомянутом ранее европейском многоцентровом исследовании 44 глобальный показатель резистентности к метронидазолу составил 33.1% (95% ДИ 7,5–58,9) без существенной разницы между севером (33% (95% ДИ 7,1–69,2)) и югом (40,8% (95% ДИ 27,3–54,3)) и восточные районы (29,2% (95% ДИ 17,9–41,5)) (p<0,01). Глобальный уровень резистентности показывает небольшое увеличение по сравнению с предыдущим исследованием, проведенным семью годами ранее (1991 г. ) в Европе, но где центры были не совсем такими же (27,5% (122/443) (95% ДИ 23,4–32,0). )). 80

Исследование, проведенное Бояновой и коллегами 45 в Восточной Европе, показало несколько более высокую распространенность при использовании Etest (34.7% (95% ДИ 29,9–39,5)). Распространенность в Канаде в систематическом обзоре Fallone составила 18–22%. 46

Следует подчеркнуть плохую корреляцию между различными методами, используемыми для тестирования устойчивости H pylori к метронидазолу, с расхождениями до 10–20%. Кроме того, воспроизводимость с использованием данного метода также не является хорошей. 20, 24, 81 Тем не менее, хотя полученные точные показатели распространенности следует интерпретировать с осторожностью, наблюдаемые тенденции высокой, средней или низкой резистентности кажутся реальными.

В отличие от механизмов устойчивости к другим антибиотикам, механизм устойчивости к метронидазолу не так прост. 82, 83 Ясно, что изменения rdx A гена имеют первостепенное значение, но не удалось идентифицировать четкую панель точечных мутаций, которые могли бы объяснить это явление. Более того, другие гены, такие как frx A, по-видимому, также вовлечены. 84

При изучении факторов риска вновь принимается во внимание использование в прошлом метронидазола, который распространен в тропических странах при паразитарных заболеваниях.В развитых странах в большинстве исследований сообщается о более высоком уровне резистентности у женщин, чем у мужчин, вероятно, из-за использования препаратов нитроимидазола для лечения гинекологических инфекций. 44 Применение нитроимидазола при стоматологических инфекциях также может усилить давление отбора. В США не было выраженных региональных различий.

Интересно, что штаммы, устойчивые к метронидазолу, значительно чаще обнаруживались у пациентов с НЯД разного этнического происхождения, чем у пациентов с пептической язвой (56. 4% против 19,8% соответственно; p<0,001) в недавнем исследовании из Сингапура, хотя в предыдущих публикациях он не упоминался. 36

Распространенность

устойчивости H. pylori к фторхинолонам

Как и у других бактерий, устойчивость H pylori к фторхинолонам обусловлена ​​точечными мутациями в определяющих устойчивость к хинолонам областях gyr A. 85 Распространенность этой устойчивости была определена только в ограниченном числе исследований.Только одна страна, Португалия, сообщила о высоком уровне резистентности: 20,9% штаммов, выделенных от 110 взрослых пациентов. 18 В Нидерландах этот показатель составил 4,7% (испытан 231 штамм) с препаратом тровафлоксацин, еще не представленным на рынке, что подтверждает перекрестную резистентность между различными молекулами из этой группы антибиотиков. 17 Во Франции в период с 1993 по 1999 год сообщалось о частоте 3,8% для 655 штаммов 52 , которая недавно была подтверждена в другом исследовании (3,3%). 86 В пяти странах Восточной Европы этот показатель также составил 3,9%. 45

Опять же, резистентность к фторхинолонам отражает использование этих препаратов. Несмотря на высокий уровень резистентности среди взрослых в Португалии, у детей, не получавших лечения хинолонами, не было резистентных штаммов. 18

Это также указывает на высокий риск селекции резистентных штаммов, которые могут поставить под угрозу новые многообещающие препараты на основе фторхинолонов (ингибиторы протонной помпы-амоксициллин-левофлоксацин или моксифлоксацин).

Распространенность

устойчивости H. pylori к рифабутину

Распространенность устойчивости H pylori к этой группе антибиотиков неизвестна, но, вероятно, она чрезвычайно низка, поскольку до недавнего времени эти препараты использовались только у ограниченного числа пациентов для лечения микобактериальных инфекций. Например, Heep et al не обнаружил ни одного резистентного штамма из 81, протестированных в 1999 г. 87 в Германии, а также Fujimura et al среди 52 штаммов в Японии. 88 Однако применение этих препаратов также могло привести к возникновению резистентных штаммов, что наблюдалось в одном случае неэффективности лечения. 89 Опять же, резистентность обусловлена ​​точечными мутациями в гене rpo B, как и у других бактерий, и касается всех препаратов рифамицина. 90, 91

Штаммы с двойной устойчивостью

Поскольку кларитромицин и метронидазол являются антибиотиками, наиболее часто используемыми с амоксициллином, было интересно посмотреть, равномерно ли распределялась устойчивость к обоим препаратам.Большинство исследований, представленных в таблицах 1 и 2, указывают на распространенность этих штаммов с двойной устойчивостью. Оказалось, что они были в два раза чаще, чем ожидалось. Однако, учитывая их долю в общем числе штаммов, их распространенность все еще низка в Европе (0,8–9,1%) и в Азии (2–3%) и намного выше в развивающихся странах, таких как Мексика (18%). Ситуация меняется после неудачной терапии с использованием как кларитромицина, так и метронидазола, и до 50% штаммов могут иметь двойную резистентность. 50

ПОСЛЕДСТВИЯ

HELICOBACTER PYLORI РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ

Устойчивость к антибиотикам важна, если она приводит к неэффективности лечения. Мы рассмотрели клиническую значимость в 1998 г., когда данных о тестировании чувствительности было мало. 92 Год спустя был опубликован систематический обзор, основанный на данных 16 из 172 групп, в которых проводилась терапия ингибитором протонной помпы, кларитромицином и амоксициллином, и для которых проводилось тестирование чувствительности. 93 Таблица 4 не является систематическим обзором, но представляет данные 20 недавних исследований (1999–2003 гг.) и 1975 пациентов, получавших такое же лечение, в которых проводилось тестирование чувствительности. К сожалению, эти исследования по-прежнему составляют небольшую долю проведенных исследований (например, 436 из 2751 пациента среди французских исследований 53 ), и иногда данные не представлены адекватным образом. Была обнаружена большая разница в показателях эрадикации: 87,8%, когда штаммы были чувствительны к кларитромицину, по сравнению с 18.3%, когда штаммы были устойчивы к кларитромицину. Объединенное отношение шансов Мантеля-Хензеля (ОШ) было очень значимым (ОШ 24,5 (95% ДИ 17,2–35,0), р<0,001). Он составил 22,5 при использовании модели с фиксированным эффектом и 28,7 при использовании модели со случайным эффектом.

Таблица 4

Helicobacter pylori эрадикация с помощью тройной терапии (ингибитор протонной помпы-амоксициллин-кларитромицин) в зависимости от чувствительности или резистентности к кларитромицину

Это снижение клинического успеха на 70% выше, чем снижение на 53%, о котором сообщалось в мета-анализе Houben et al. 93 , и подтверждает высокую клиническую значимость резистентности к кларитромицину.К счастью, распространенность резистентности к кларитромицину во многих местах по-прежнему низка, как показано в таблице 1, но требует наблюдения по крайней мере в некоторых центрах.

И наоборот, эти результаты указывают на высокий уровень успеха этого лечения (87,8%), когда штаммы чувствительны, независимо от ингибитора протонной помпы, дозировки различных препаратов и продолжительности лечения.

Также были проанализированы данные восьми исследований, в которых соединение нитроимидазола вводили с кларитромицином вместо амоксициллина (таблица 5).При рассмотрении только резистентности к нитроимидазолу наблюдалось 25-процентное снижение показателя успеха по сравнению со штаммами, чувствительными к нитроимидазолу (72,6% против 97%), что идентично наблюдаемому Houben и коллегами 93 , что указывает на то, что устойчивость к нитроимидазолу меньше. клинически значимо, чем резистентность к кларитромицину. Объединенное ОШ Мантеля-Хензеля составило 11,3 (95% ДИ 5,7–22,3; р<0,001). Он составил 10,4 при использовании модели с фиксированным эффектом и 9,8 при использовании модели со случайным эффектом.

Таблица 5

Helicobacter pylori эрадикация с помощью тройной терапии (ингибитор протонной помпы-кларитромицин-метронидазол) в зависимости от чувствительности или резистентности к обоим антибиотикам

Кроме того, в контексте этого лечения резистентность к кларитромицину реже приводит к неэффективности лечения (50% против 18,3%). Небольшое количество штаммов было устойчивым к обоим антибиотикам, и ни один из них не мог быть искоренен, что усиливало страх перед использованием этой комбинации в качестве лечения первой линии, поскольку может быть выбрана устойчивость к обоим препаратам.

В нескольких исследованиях вместо ингибитора протонной помпы использовался ранитидинвисмутцитрат (RBC), но имеющиеся данные указывают на лучшую эффективность этой комбинации, особенно в отношении штаммов, устойчивых к метронидазолу (таблица 6). Этот результат может быть связан с синергизмом между эритроцитами и антибиотиками. 118 Такой синергизм может также наблюдаться при использовании квадротерапии на основе висмута. 26, 119

Таблица 6

Helicobacter pylori эрадикация с помощью тройной терапии (ранитидинвисмутцитрат-кларитромицин-метронидазол) в зависимости от чувствительности или резистентности к обоим антибиотикам

Комбинация ингибитора протонной помпы, амоксициллина и метронидазола также использовалась в шести исследованиях (таблица 7). Для штаммов, чувствительных к метронидазолу, частота эрадикации была аналогична комбинации амоксициллин-кларитромицин (чувствительные штаммы: 89,4% против 87,8%), что уступает комбинации с кларитромицином (когда штаммы также чувствительны: 89,4% против 97). %; (p<0,001).Падение эффективности на 25% также наблюдалось, когда штаммы были устойчивы к метронидазолу.

Таблица 7

Helicobacter pylori эрадикация с помощью тройной терапии (ингибитор протонной помпы-амоксициллин-метронидазол) в зависимости от чувствительности или резистентности к метронидазолу

Интересно, что некоторые авторы сравнивали стратегию тестирования чувствительности с эмпирическим лечением (таблица 8).Было заметное преимущество в использовании стратегии тестирования чувствительности в двух исследованиях. Действительно, стратегия очень сильно зависит от используемого лечения. Для Neri et al эмпирическое лечение с использованием эритроцитов было наиболее эффективным. 125

Таблица 8

 Сравнение эмпирического лечения со стратегией тестирования чувствительности для эрадикации Helicobacter pylori

ДОСТИЖЕНИЯ В ТЕСТИРОВАНИИ

Неопровержимые доказательства указывают на то, что устойчивость к антибиотикам у H. pylori в основном обусловлена ​​хромосомными мутациями.Важным следствием этого вывода является то, что передача устойчивости по существу происходит вертикально от организма, в котором проявляется мутация, к его потомкам, и, следовательно, наблюдается прогрессивное увеличение устойчивости в соответствии с давлением отбора, а не быстрое вспышечное распространение, когда устойчивость в переносимая плазмидой. Однако между различными штаммами H. pylori существует множество генетических обменов, и, следовательно, существует возможность передачи резистентности.Эта возможность, вероятно, уменьшается в наших западных обществах, учитывая, что желудочные инфекции в настоящее время в основном связаны с уникальным штаммом. Исследования in vitro показали, например, что устойчивость к метронидазолу может передаваться путем трансформации. 128

Гены, участвующие в мутациях, были легко идентифицированы и представлены ранее в этой статье. Они приведены в таблице 9. В большинстве случаев имеется ограниченное количество точечных мутаций, что позволяет использовать для их обнаружения разработку молекулярных методов.

Таблица 9

 Гены, вовлеченные в точечные мутации или другие генетические события, приводящие к устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori

До сих пор широко используются обычные методы фенотипического выявления резистентности. Недавняя европейская стандартизация 81 привела к рекомендации протокола, аналогичного протоколу NCCLS США. Учитывая важную разницу, наблюдаемую в МИК между чувствительными к кларитромицину и резистентными штаммами, был одобрен простой и дешевый метод дисковой диффузии. Наилучшие результаты были получены при использовании эритромицинового диска. 129 Разработаны новые методы. Эти методы в основном являются молекулярными, учитывая, что точечные мутации являются уникальным механизмом резистентности H. pylori , и чаще всего используются методы, основанные на ПЦР. Эти методы были подробно рассмотрены в 2002 году в этом журнале. 130 Однако для метронидазола сложность явления не позволяет использовать этот подход, и был предложен новый фенотипический метод.

Обнаружение устойчивости к кларитромицину

Среди многочисленных описанных методов (таблица 10) наиболее перспективным в будущем является применение ПЦР в реальном времени. Первый прибор, Lightcycler, был разработан для проведения количественной ПЦР 146 , но теперь он широко применяется для обнаружения точечных мутаций. Может применяться технология, называемая переносом энергии флуоресцентного резонанса (FRET). В первой статье Gibson et al. 140 в 1999 г. для тестирования штаммов H. pylori были использованы специфичный для двухцепочечной ДНК флуорофор SYBR Green 1 и второй флуорокраситель Cy5 на зонде.Затем этот метод был применен к биопсии желудка. 141 Позже был использован другой подход: помимо специфических праймеров, нацеленных на 23S рДНК, были сконструированы два зонда: (1) сенсорный зонд, 5′-меченный LC-Red 640 и фосфорилированный 3′, который гибридизуется с участком, содержащим сайт мутации и (2) якорный зонд 3′, меченный флуоресцеином, который гибридизуется на три основания выше первого. При возбуждении якорного зонда происходит передача энергии зонду-датчику и излучается сигнал.После амплификации проводят стадию плавления, которая приводит к различным точкам плавления для дикого типа и мутантов. 142– 144 Этот метод позволяет обнаружить H pylori и определить его чувствительность к кларитромицину непосредственно из образцов биопсии за одну реакцию, которая занимает два часа и ограничивает возможность контаминации продуктами ПЦР, поскольку вся реакция происходит в одном и том же месте. трубка. Он оказался очень чувствительным и специфичным. Однако из-за того, что в банках данных имеется не так много последовательностей 23S рРНК других хеликобактерий, а также потому, что другие хеликобактерии встречаются редко, специфичность среди необычных видов Helicobacter тщательно не тестировалась.

Стол 10

 Молекулярные методы тестирования Helicobacter pylori на устойчивость к кларитромицину

Недавней разработкой является применение этой технологии не к образцам биопсии желудка, а к образцам стула, что предлагает неинвазивный метод проведения тестирования на чувствительность. Предварительные результаты были представлены 147 и выглядят многообещающе.

Дополнительным прогрессом для тех, кто использовал более традиционный метод ПЦР-ПДРФ, стало описание нового фермента рестрикции, позволяющего обнаруживать мутацию A2142C. 148

Также существует возможность обнаружения устойчивости к кларитромицину без проведения ПЦР с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Этот метод был применен Trebesius и его коллегами для обнаружения H. pylori и его устойчивости к кларитромицину. 145 Он состоит из гибридизации целой клетки на основе рРНК in situ с использованием набора олигонуклеотидных зондов с флуоресцентной меткой. Мечение интактных отдельных бактерий контролируют с помощью флуоресцентной микроскопии.Этот метод позволяет одновременно обнаруживать H. pylori с помощью 16S рРНК-зонда, меченного флуоресцеином Cy3 (красный), и устойчивых мутантов с помощью 23S рРНК-зонда, меченного флуоресцеином (зеленый). Этот метод оказался чувствительным и специфичным по сравнению со стандартными методами посева и определения чувствительности. В 45 случаях несоответствующих результатов отмечено не было. 149 В другом исследовании было получено 11 расходящихся результатов среди 69 случаев. Эти случаи соответствовали смешанным инфекциям с чувствительными и резистентными штаммами. 150 Преимущество этого метода заключается в том, что он не зависит от препаратов нуклеиновых кислот, не подвержен ингибированию, как ПЦР, и является быстрым. Он также позволяет визуализировать бактерии, в том числе коккоидные формы, и может быть выполнен на образцах биопсии, залитых парафином. 151 Ограничением может быть результат, зависящий от наблюдателя, а иногда и трудности с чтением.

Все описанные методики подчеркивают тот факт, что часто встречаются смешанные инфекции между чувствительными и резистентными бактериями к кларитромицину.В исследовании, проведенном в нашей лаборатории, множественные генотипы были обнаружены в 21,1% случаев. 143 Обычно основная часть бактериальной популяции соответствует восприимчивому генотипу, что свидетельствует о том, что резистентность возникает спонтанно, сохраняется в низкой концентрации и впоследствии отбирается введением препарата.

Обнаружение устойчивости к метронидазолу

Был предложен интересный подход, основанный на обнаружении белка RdxA с помощью иммуноблоттинга со специфическими кроличьими антителами против RdxA. 152 Иммунореактивная полоса массой 24 кДа, соответствующая белку RdxA, наблюдается во всех чувствительных к метронидазолу изолятах, но не обнаруживается в большинстве устойчивых к метронидазолу изолятов. Однако эта полоса присутствовала примерно у 10% устойчивых к метронидазолу изолятов в двух проведенных исследованиях. Дополнительные эксперименты показали, что эти изоляты содержали мутации, связанные с инактивацией гена rdx A. 153

Несмотря на это ограничение, этот новый подход выглядит многообещающе, учитывая высокие расхождения, наблюдаемые при использовании различных фенотипических методов, и даже отсутствие воспроизводимости с данным методом.

Обнаружение других сопротивлений

Хотя первичный материал для разработки молекулярных тестов для других антибиотиков (тетрациклин, хинолоны, рифамицин) существует, эти тесты еще не разработаны, вероятно, из-за низкой частоты резистентных штаммов. Лучшее знание домена гена pbp 1, в котором происходят мутации 154 , должно помочь в разработке молекулярного метода для редкой резистентной к амоксициллину H. pylori .

границ | Механизмы устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам и молекулярное тестирование

Введение

H. pylori определяется Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ/IARC) как канцероген группы 1 и связан с развитием рака желудка. Сообщается, что эрадикация инфекции H. pylori является эффективной стратегией лечения пептических язв и лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка, а также профилактики рака желудка (Fukase et al., 2008).

Тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы-амоксициллин и кларитромицин или метронидазол, предложенная на первой Маастрихтской конференции, признана во всем мире в качестве метода, используемого для лечения инфекции H. pylori . Однако последние данные показывают, что эффективность этой комбинации снизилась, при этом успешное излечение наблюдается только у 70% пациентов (Nishizawa et al., 2014). 4-е издание Маастрихтского консенсуса рекомендовало пороговое значение 15-20% для разделения регионов с высокой и низкой устойчивостью к кларитромицину (Malfertheiner et al., 2012). В районах с низкой резистентностью к кларитромицину в качестве эмпирической терапии первой линии рекомендуются препараты, содержащие кларитромицин. После неэффективности кларитромицинсодержащей терапии рекомендуется либо висмутсодержащая квадротерапия, либо левофлоксацинсодержащая тройная терапия. В районах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве эмпирической терапии первой линии рекомендуются четырехкомпонентные препараты, содержащие висмут (субсалицилат висмута, ИПП, тетрациклин и метронидазол). После неэффективности квадротерапии рекомендуется тройная терапия, содержащая левофлоксацин.После неэффективности второй линии лечения последующие методы лечения должны основываться, по возможности, на определении чувствительности к противомикробным препаратам. Альтернативными кандидатами для терапии третьей линии являются рифабутин, фторхинолоны, тетрациклин, фуразолидон и терапия высокими дозами ИПП/амоксициллина (Nishizawa et al., 2008, 2012; Zhang et al., 2014). Традиционный культуральный тест на чувствительность бактерий к антибиотикам занимает 10–14 дней и обычно не проводится в клинической практике.Индивидуальное лечение инфекции H. pylori на основе минимальной концентрации ингибитора (МИК) не распространено среди врачей общей практики. Молекулярные методы определения чувствительности к антибиотикам позволяют определить чувствительность бактерий к некоторым антибиотикам в течение нескольких дней. Мы рассмотрели механизмы устойчивости к антибиотикам у H. pylori и молекулярные методы тестирования чувствительности к антибиотикам.

Кларитромицин

Резистентность к кларитромицину, возможно, является результатом использования антибиотика в педиатрии, респираторной и оториноларингологической областях (Kaneko et al. , 2004). Глобальные показатели устойчивости к кларитромицину увеличились с 9% в 1998 г. до 17,6% в 2008 г. в Европе и с 7% в 2000 г. до 27,7% в 2006 г. в Японии (Asaka et al., 2010). Сообщалось, что у пациентов с резистентной к кларитромицину H. pylori скорость эрадикации, достигаемая с помощью схем на основе кларитромицина, заметно снижается (Nishizawa et al., 2014). Таким образом, выбор кларитромицина после определения лекарственной чувствительности является многообещающим подходом.

Бактериостатическая активность макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, зависит от способности ингибировать синтез белка путем связывания с 23S рибосомной субъединицей (23S рРНК).Обширные исследования показали, что точечные мутации в области пептидилтрансферазы, закодированной в домене V 23S рРНК, ответственны за устойчивость к макролидам. Эти мутации приводят к ингибированию связывания кларитромицина с субъединицей рибосомы, ответственной за синтез специфического белка, связанного с антибиотиками (Versalovic et al. , 1996). В частности, основные мутации 23S рРНК включают переход аденина в гуанин в положениях 2142 (11,7%) и 2143 (69,8%), а также переход аденина в цитозин в положении 2142 (2.6%).

Было идентифицировано несколько других точечных мутаций, таких как A2115G, T2117C, G2141A, T2182C, G2224A, C2245T, T2289C, C2611A и T2717C (Francesco et al., 2011). Помимо низкой частоты, до сих пор не доказана клиническая значимость мутаций A2115G, T2117C, G2141A, G2224A, T2289C, C2245T. T2182C, C2611A и T2717C связаны с низким уровнем резистентности (Francesco et al., 2011).

Другой значимый механизм устойчивости к макролидам связан с насосной системой оттока.Было идентифицировано по крайней мере 4 консервативных семейства систем оттока, связанных с устойчивостью бактерий к антибиотикам (Bina et al., 2000). Одной из них, широко распространенных среди грамотрицательных бактерий, является семейство эффлюксных систем резистентность-нодуляция-клеточное деление (RND) (Ma et al., 1995). Бина и др. идентифицировали систему оттока RND у H. pylori. HP0605 из H. pylori является гомологом гена E. coli ( TolC ), кодирующего белок наружной мембраны, TolC, тогда как HP0607 и HP0606 являются гомологами гена E. E..coli гены acrA и acrB , кодирующие слияние мембран и белок цитоплазматического насоса RND, соответственно (Bina et al., 2000). Кучке и др. сообщили, что нокаутные мутанты HP0607 проявляли повышенную чувствительность к пенициллину G, цефотаксиму, эритромицину, кларитромицину, тетрациклину, клиндамицину, новобиоцину и бромиду этидия (Kutschke and de Jonge, 2005). Ранее мы исследовали эффективность ингибитора откачивающей помпы (Phe-Arg-бета-нафтиламид) у 15 резистентных к кларитромицину штаммов H.пилори . Во всех 15 штаммах экспрессировалась мРНК помпы оттока, а МИК кларитромицина снижалась при использовании ингибитора помпы оттока, несмотря на точечные мутации 23s рРНК . Кроме того, МИК кларитромицина снижалась под действием ингибитора откачивающей помпы в зависимости от концентрации (Hirata et al., 2010).

Большинство устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori имеют мутацию A2142G или A2143G. Фурута и др. разработали прямой праймер FP2143G и обратный праймер RP2142G, которые специфически гибридизуются с мутантными последовательностями A2143G и A2142G H.pylori 23S ген рРНК (Furuta et al., 2007). Штаммы H. pylori с генотипом A2142G, A2143G и дикого типа можно дифференцировать по размеру ампликона с помощью аллель-специфического метода праймер-полимеразной цепной реакции (ПЦР), который является полезным и требует только одного цикла ПЦР.

Ван и др. сообщили о мультиплексном анализе последовательностей (Wang et al., 1999), где положения 2142 и 2143 имеют последовательность AA в клетках дикого типа, тогда как мутантные клетки демонстрируют изменение на GA (A2142G) и AG (A2143G) соответственно.В присутствии dCTP, dATP и ddGTP удлинение цепи терминирующей ДНК приводит к продуктам уникальной длины в зависимости от типа мутации.

ПЦР с двойным праймированием олигонуклеотидов (ДПО) представляет собой мультиплексный ПЦР-анализ, который повышает специфичность и чувствительность обнаружения по сравнению с обычной ПЦР, блокируя неспецифические сайты связывания, тем самым устраняя несовершенный отжиг праймеров. Seeplex ® ClaR- H. pylori ACE обнаружения (Seegene, Inc., Сеул, Корея) представляет собой коммерчески доступный набор DPO-PCR для обнаружения H.pylori и мутации A2142G, A2143G. Хотя набор для обнаружения ACE Seeplex ® ClaR- H. pylori не позволяет обнаружить мутацию A2142C, эта мутация встречается реже (<5% устойчивых изолятов). Лехорс и др. сообщалось, что Е-тест и ДПО-ПЦР соответствовали чувствительности к кларитромицину в 95,3% случаев (41/43) (Lehours et al., 2011) (таблица 1).

Таблица 1. Имеющиеся в продаже молекулярные методы определения устойчивости H. pylori к антибиотикам .

Версалович и др. разработали метод, основанный на экспресс-рестрикционном анализе ампликона, полученного из H.pylori (Versalovic et al., 1996). Одиночные точечные мутации в положениях 2143, 2142 и 2717 создают специфические сайты рестрикции, а именно Bsa I, Mbo II и Hha I соответственно, которые можно использовать для быстрого скрининга устойчивости к кларитромицину (Masaoka et al. , 2004). Фонтана и др. разработали новый метод, включающий полугнездовую ПЦР и расщепление Mbo II, Bsa I и Hha I с использованием образцов стула.Этот метод неинвазивен и прост в исполнении (Fontana et al., 2003).

Клесевич и др. оценили возникновение мутаций A2143G и A2142G в 21 штаммах H. pylori , устойчивых к кларитромицину. Точечные мутации выявляли с помощью ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Девять штаммов H. pylori проявляли мутацию A2143G, а девять штаммов H. pylori проявляли мутацию A2142G. Результаты RFLP-анализа 3 штаммов, устойчивых к кларитромицину, были отрицательными для обеих мутаций (Klesiewicz et al., 2014).

Ву и др. оценили полезность теста строки для обнаружения генотипической резистентности к кларитромицину H. pylori с помощью ПЦР-ПДРФ. В тесте на струну использовалась нейлоновая струна длиной 90 см, намотанная внутри желатиновой капсулы. Нить с петлей со свободным концом выходит через отверстие на другом конце капсулы. Перед проглатыванием капсулы вытягивали 10–20 см свободного конца нити и фиксировали ее положение путем приклеивания небольшого кусочка тейпа к щеке пациента. Его проглатывали, запивая 300 мл воды после 8-часового голодания.Через час после проглатывания нить была извлечена. Приблизительно 0,5 мл желудочного сока с H. pylori , прикрепленными через каждые 10 см нити, подходило для молекулярно-биологического анализа. Сорок три изолята были успешно культивированы у 79 пациентов, у которых была успешно амплифицирована 23S рРНК . Из 5 пациентов с устойчивыми к кларитромицину H. pylori 23S рРНК из изолятов H. pylori от 4 пациентов могли быть переварены Bsa I.В 38 восприимчивых изолятах 23S рРНК из изолятов H. pylori от 36 пациентов не могли быть расщеплены ни Bsa I, ни Bbs I. Чувствительность и специфичность цепочного теста для выявления генотипической устойчивости к кларитромицину составила 66,7. и 97,3% соответственно (Wu et al., 2014).

Фермент рестрикции способен идентифицировать мутацию A-to-G путем создания сайта рестрикции, но если происходит мутация A-to-C, фермент рестрикции может не ограничивать ДНК в этом сайте.Стоун и др. разработали экспресс-анализ, основанный на ПЦР с последующим лигированием олигонуклеотидов для быстрого обнаружения этих точечных мутаций, который позволяет различать штаммов H. pylori с генотипом A2142G, A2143G, A2142C и генотипом дикого типа (Stone et al., 1997).

Впоследствии сообщалось о нескольких количественных ПЦР-анализах для определения чувствительности к кларитромицину H. pylori . К ним относится двухэтапный процесс, включающий ПЦР LightCycler для обнаружения H.pylori с последующим анализом кривой плавления с использованием гибридизации зондов для выявления резистентности (Oleastro et al., 2003).

GENECUBE ® (TOYOBO Co., LTD. Япония) — это новый полностью автоматизированный экспресс-генетический анализатор, способный выделять нуклеиновые кислоты из биологического материала, готовить реакционные смеси и амплифицировать целевой ген в течение 30 минут. Амплифицированную ДНК-мишень гибридизуют с флуоресцентно-меченым олигонуклеотидом (Q-зонд). После связывания с ДНК-мишенью флуоресценция Qprobe гасится гуаниновыми основаниями в мишени.Однако флуоресценция снова появляется, когда Qprobe отделяется от плавящейся мишени. При обнаружении этого изменения интенсивности флуоресценции обнаруживаются мутации A2143G и A2142G. Фурута и др. сообщили, что результаты генотипирования GENECUBE ® гена 23S рРНК из образцов ткани желудка ( n = 50) полностью согласуются с результатами прямого секвенирования. Кроме того, образцы желудочного сока были собраны во время гастродуоденоскопии у 132 пациентов. Двадцать шесть из 132 образцов были 90 507 H.pylori — отрицательный на основании анализа сыворотки анти- H. pylori -IgG, уреазы и дыхательного теста 13 C-мочевины, а остальные 106 были H. pylori -положительными. GENECUBE ® может обнаруживать инфекцию H. pylori у всех пациентов, инфицированных H. pylori , на основе анализа сывороточных анти- H. pylori -IgG, уреазы и дыхательного теста 13 C-мочевины. Таким образом, чувствительность, специфичность и достоверность анализа GENECUBE ® составляли 100 % (Furuta et al., 2013). GENECUBE ® имеется в продаже, он не одобрен для использования в клинической диагностике (только для исследовательских целей).

Анализ ClariRes ® (Ingenetix, Вена, Австрия) представляет собой новый коммерчески доступный количественный ПЦР-анализ, позволяющий обнаруживать H. pylori и тестировать чувствительность к кларитромицину в образцах биопсии желудка или кала. В протоколе количественной ПЦР biprobe с последующим анализом температуры плавления гибридизации обнаруживаются мутации A2143G, A2142G и A2142C.

Шаберейтер и др. оценили клиническую полезность теста ClariRes ® у 92 пациентов, перенесших эндоскопию. 45 оказались зараженными 90 507 H. pylori 90 508 и неизменно были также положительными культурами. Что касается обнаружения инфекции H. pylori , тест ClariRes ® показал чувствительность 100% и специфичность 98%. Из 45 изолятов 11 оказались устойчивыми к кларитромицину с помощью Е-теста. По сравнению с Е-тестом чувствительность и специфичность теста ClariRes ® на устойчивость к кларитромицину составила 82% и 100% (Schabereiter-Gurtner et al., 2004). Скалецкий и др. оценили клиническую полезность теста ClariRes ® у бразильских детей. Сорок пять из 217 образцов были H. pylori -положительными на основании анализа культуры, экспресс-теста на уреазу или гистологического исследования, а остальные 172 были H.pylori -отрицательными. Чувствительность, специфичность и достоверность анализа ClariRes ® составляли 100% для обнаружения инфекции H. pylori . У 45 пациентов с положительной культурой результаты генотипирования ClariRes ® гена 23S рРНК из образцов ткани желудка полностью соответствовали результатам E-теста (Scaletsky et al., 2011).

Кан и др. разработали метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для выявления H. pylori и определения устойчивости к кларитромицину в фиксированных формалином и залитых парафином образцах биопсии желудка (Can et al., 2005). Серкейра и др. оценили метод пептидной нуклеиновой кислоты-FISH для обнаружения резистентности H. pylori к кларитромицину в образцах биопсии желудка, залитых парафином. В ретроспективном исследовании ( n = 30 пациентов) наблюдалось полное совпадение между пептидной нуклеиновой кислотой-FISH и ПЦР-секвенированием.По сравнению с культурой с последующим Е-тестом специфичность и чувствительность пептидной нуклеиновой кислоты-FISH составили 90,9 и 84,2% соответственно. В проспективной когорте ( х = 93 пациента) 21 случай был положительным при посеве. Для пациентов с резистентной к кларитромицину H. pylori метод показал чувствительность 80,0% и специфичность 93,8% (Cerqueira et al., 2013).

Сюань и др. разработали ферментативный колориметрический ДНК-чип (Xuan et al., 2009), включающий мутации A2142G, A2142C, A2143G, A2143C и G2224A, где результаты составили 96.8% (61/63) соответствуют результатам секвенирования ДНК. Благодаря своей простоте и быстроте колориметрический ДНК-чип может быть технически осуществим для использования в общей клинической практике.

Фторхинолоны

Сообщалось, что первичная устойчивость H. pylori к фторхинолонам колеблется от 2 до 22% в разных странах или регионах (Suzuki et al., 2010). Устойчивость к фторхинолонам приобретается легко, и уровень устойчивости относительно высок в странах с высоким потреблением этих препаратов (Nishizawa et al., 2006).

Фторхинолоны проявляют свою противомикробную активность, ингибируя функцию фермента ДНК-гиразы (Moore et al., 1995). Бактериальная гираза необходима для поддержания геликоидальной структуры ДНК, а также участвует в репликации, рекомбинации и транскрипции ДНК. Гираза представляет собой тетрамер, состоящий из двух субъединиц А и двух субъединиц В, кодируемых генами gyrA и gyrB соответственно. Субъединица А ДНК-гиразы отвечает за расщепление и воссоединение ДНК, а также является местом действия фторхинолонов (Matsuzaki et al., 2010). Точечные мутации в определяющей устойчивость к хинолонам области (QRDR) gyrA предотвращают связывание между антибиотиком и ферментом, придавая бактериальную устойчивость к антибиотикам (Nishizawa et al., 2009). H. pylori не содержит гена, кодирующего топоизомеразу IV, важную мишень для фторхинолонов других бактерий. Точечные мутации в QRDR гена gyrA в основном происходят в аминокислоте 87 (Asn в Lys или Tyr) или 91 (Asp в Gly, Asn или Tyr). Ранее мы сообщали, что МПК ситафлоксацина в штаммах с положительной мутацией gyrA различались в зависимости от положения мутации gyrA (Suzuki et al., 2009а; Мацудзаки и др., 2012). МИК были выше у штаммов с мутацией N87 (0,21 ± 0,16 мкг/мл), чем у штаммов с мутацией D91 (0,12 ± 0,11 мкг/мл, P = 0,03) (Matsuzaki et al., 2012). Римбара и др. предположили, что мутация в положении 463 в gyrB будет новым механизмом устойчивости к фторхинолонам в H. pylori (Rimbara et al., 2012).

Ранее мы разработали аллель-специфический праймер, который специфически гибридизировался с C261A, C261G (87 Asn в Lys), G271A (91 Asp в Asn), G271T (91 Asp в Tyr) и A272G (91 Asp в Gly). последовательности гена gyrA в H.pylori (Nishizawa et al., 2007). В методе аллель-специфической ПЦР амплификацию ПЦР проводили с использованием аллель-специфических праймеров, в которых второй нуклеотид с 3′-конца был сконструирован таким образом, чтобы соответствовать сайту точковой мутации.

Глокер и др. разработали надежный метод количественной ПЦР на основе переноса энергии флуоресцентного резонанса для обнаружения мутаций в гене gyrA (Glocker and Kist, 2004). Этот метод был разработан на основе экстрактов ДНК из изолятов H. pylori , полученных от пациентов из Германии.Из-за известной генетической неоднородности H. pylori (Suerbaum, 2000) анализ может быть неудачным со штаммами, выделенными за пределами Германии, но тест может быть изменен для адаптации к генетическим вариантам gyrA , обнаруженным в разных географических регионах.

Камбау и др. разработали HelicoDR ® , тест генотипирования с полосками ДНК, сочетающий ПЦР и гибридизацию (Cambau et al., 2009), который позволяет обнаруживать мутации на молекулярном уровне в гене gyrA и 23S рРНК в течение 6 часов.Чувствительность и специфичность определения резистентности с помощью этого метода составляли 94 и 99% для кларитромицина и 87% и 98,5% для левофлоксацина соответственно. HelicoDR ® (Hain Life Science, Германия) имеется в продаже.

Ли и др. оценили клиническую полезность теста HelicoDR ® в Корее. Секвенирование ДНК после теста MIC и теста HelicoDR ® было выполнено на изолятах H. pylori из слизистой оболочки желудка 101 пациента. Среди 42 изолятов с мутацией A2143G, полученных HelicoDR ®, 83.3% (35/42) степени соответствия было оценено методом прямого секвенирования и 85,7% (36/42) для теста МИК. Среди 43 изолятов с мутацией аминокислоты 87 (от Asn до Lys) с помощью HelicoDR ® , 71,1% (31/43) степени соответствия было оценено при прямом секвенировании и 88,4% (38/43) при тесте МИК. По сравнению с прямым секвенированием чувствительность и специфичность теста HelicoDR ® для мутации 23S рРНК составила 94,9 и 87,1%, а для gyrA 98,2 и 80,0%. По сравнению с тестом МИК чувствительность и специфичность теста HelicoDR ® на устойчивость к кларитромицину составляли 55.0 и 80,0%, а для фторхинолона — 74,4 и 70,0% (Lee et al., 2004).

Метронидазол

Сообщалось, что распространенность резистентности к метронидазолу у H. pylori колеблется от 8 до 80% в разных странах (Suzuki et al., 2010). Устойчивость к метронидазолу намного выше в развивающихся странах (более 60%), чем в развитых странах (Banatvala et al., 1994). Метронидазол является пролекарством, которое необходимо активировать путем восстановления нитрогруппы, присоединенной к имидазольному кольцу.Эта стадия восстановления приводит к образованию повреждающих ДНК соединений, содержащих нитрозо- и гидроксиламин. Восстановление метронидазола в основном опосредуется нечувствительной к кислороду НАДФН-нитроредуктазой (RdxA), НАДФН-флавин-оксидоредуктазой (FrxA) и ферредоксиноподобными ферментами (FrxB) в H. pylori (Francesco et al., 2011). Различные мутации, затрагивающие ген rdxA , были идентифицированы в штаммах, устойчивых к метронидазолу (Masaoka et al., 2006). В гене rdxA могут одновременно присутствовать сложные генетические события (инсерции и делеции транспозонов, миссенс-мутации и сдвиг рамки считывания).Эти мутации признаны основным механизмом, обеспечивающим устойчивость к метронидазолу у H. pylori . Точечные мутации в frxA и frxB могут повышать устойчивость бактерий исключительно при наличии мутаций в гене rdxA . Ранее мы продемонстрировали новый механизм устойчивости к метронидазолу у H. pylori , а именно аберрантное увеличение экспрессии супероксиддисмутазы в результате мутации регулятора захвата железа (Fur) (Tsugawa et al., 2011). Супероксиддисмутаза необходима для защиты от супероксидной атаки. Супероксиддисмутаза дерепрессируется Fur мутантного типа, что связано с развитием резистентности к метронидазолу.

Из-за различных мутаций rdxA молекулярное тестирование чувствительности к антибиотикам не применимо к метронидазолу.

Амоксициллин

Распространенность резистентности к амоксициллину, к счастью, остается низкой: в большинстве исследований сообщается о менее 2% во всех странах, кроме Бангладеш (6.6%) (Нахар и др., 2004). Амоксициллин действует, препятствуя синтезу пептидогликана, особенно путем блокирования транспортеров, а именно пенициллин-связывающих белков (ПСБ). Множественные мутации в гене pbp1 являются основной причиной устойчивости к амоксициллину. Хотя резистентность к амоксициллину у H. pylori встречается редко, ранее мы сообщали, что МИК 90 амоксициллина увеличивалась в 2 раза при неудаче каждой эрадикационной терапии (Nishizawa et al., 2011a). Штаммы с низким уровнем устойчивости (МИК: 0.06–0,25 мкг/мл) имели 0–2 замены, а высокорезистентные штаммы – 1–3 замены. Низкий уровень устойчивости к амоксициллину связан с точечной мутацией pbp1 , а накопление мутаций PBP1 может привести к постепенному увеличению устойчивости к амоксициллину. Хотя продукция β-лактамазы редка и почти неактивна в H. pylori , Tseng et al. сообщили, что высокий уровень устойчивости к амоксициллину связан с продукцией β-лактамазы у H.pylori (Tseng et al., 2009). Из-за различных мутаций PBP1 молекулярные тесты на чувствительность к антибиотикам неприменимы для амоксициллина.

Тетрациклин

К счастью, распространенность резистентности к тетрациклину также остается низкой; в большинстве исследований сообщалось, что он составляет менее 2% (Suzuki et al., 2010). Тетрациклины — бактериостатические препараты, оказывающие противомикробное действие на 30S-субъединицу рибосомы и блокирующие связывание аминоацил-тРНК, что приводит к нарушению биосинтеза белка.Сообщается, что устойчивость H. pylori к тетрациклинам вызывается мутациями в 16S рРНК (Gerrits et al., 2002). Признано, что одновременные тройные точечные мутации в положениях 965–967 являются основной причиной устойчивости к тетрациклину. Уровни устойчивости пропорциональны количеству изменений в AGA 965–967. Одиночные и двойные точечные мутации связаны с низкими и промежуточными значениями MIC соответственно. Высокие уровни резистентности наблюдаются при замене AGA триплетом TTC.

Рибейро и др. разработали анализ ПЦР-ПДРФ, позволяющий быстро и воспроизводимо идентифицировать мутации, опосредующие высокую устойчивость к тетрациклину в H. pylori (Ribeiro et al., 2004). Замена AGA триплетом TTC создает дополнительный сайт рестрикции Hinf I. Этот анализ ПЦР-ПДРФ отличает изоляты с высоким уровнем устойчивости к тетрациклину от штаммов H. pylori с низким уровнем устойчивости к тетрациклину и чувствительности к тетрациклину.

Глокер и др.разработали ПЦР в реальном времени для обнаружения мутаций гена 16S рРНК , которая была способна различать штаммы дикого типа и устойчивые штаммы, проявляющие мутации с одной, двумя или тремя парами оснований (Glocker et al., 2005). Будущие исследования должны решить вопрос о том, играют ли роль дополнительные мутации в устойчивости H. pylori к тетрациклину.

Рифабутин

Средний показатель устойчивости к рифабутину H. pylori (рассчитанный на основе 11 исследований, включающих 2982 пациента) составил 1.3% (Гисберт и Кальвет, 2012 г.). Когда рассматривались только исследования, включающие пациентов, ранее не получавших эрадикационную терапию H. pylori , этот показатель был еще ниже (0,6%). Ранее мы исследовали устойчивость к рифабутину штамма H. pylori , выделенного как из больницы общего профиля, так и из больницы, специализирующейся на лечении хронических респираторных заболеваний, включая туберкулез легких. Среди 94 протестированных штаммов 7 (7,4%) были выделены от пациентов, ранее получавших рифампицин. Все эти 7 штаммов показали высокую устойчивость к рифабутину (Suzuki et al., 2009б). Рифабутин является противотуберкулезным средством, производным рифамицина-S, структурно сходного с рифампицином. Рифабутин ингибирует экспрессию бета-субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы H. pylori , которая кодируется геном rpoB (Nishizawa et al., 2011b). Устойчивые к рифабутину изоляты H. pylori показали мутации в кодоне 149, кодонах с 525 по 545 или кодоне 586 (Heep et al., 2002). Из-за различных мутаций rpoB молекулярный тест на чувствительность к антибиотикам неприменим для рифабутина.

Заключение

Обычные методы, используемые для оценки уровня устойчивости к антибиотикам H. pylori , представляют собой культуральные методы, используемые в сочетании с разведением агара или Е-тестом. Однако из-за медленного роста и особых требований к культуре H. pylori этот подход не является надежным для использования в большинстве обычных клинических лабораторий. Поскольку резистентность к кларитромицину, фторхинолонам и тетрациклину, по-видимому, является результатом специфических мутаций в небольшой области ответственного гена, молекулярные методы предлагают привлекательную альтернативу.Некоторые надежные молекулярные методы коммерчески доступны. Тем не менее, необходимо провести масштабные проспективные исследования для оценки полного клинического потенциала этих молекулярных методов и их экономической целесообразности. Пользователи должны иметь в виду, что, когда это возможно, следует проводить посев H. pylori , и только в тех случаях, когда стандартная микробиология не дает результатов, действительно показано использование молекулярных методов.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом в поддержку научных исследований (B) (252 для Hidekazu Suzuki) от Японского общества содействия науке (JSPS), исследовательского фонда Daiwa Securities Health Foundation, Princess Takamatsu Cancer Research. гранты (Хидеказу Судзуки), грант от Фонда исследования курения (Хидеказу Судзуки) и Фонда академического развития Кейо Гидзюку (Хидеказу Судзуки).

Каталожные номера

Асака, М., Като М., Такахаши С., Фукуда Ю., Сугияма Т., Ота Х. и др. (2010). Руководство по лечению инфекции Helicobacter pylori в Японии: пересмотренное издание 2009 г. Хеликобактер 15, 1–20. doi: 10.1111/j.1523-5378.2009.00738.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Банатвала, Н., Дэвис, Г. Р., Абди, Ю., Клементс, Л., Рэмптон, Д. С., Харди, Дж. М., и соавт. (1994). Высокая распространенность устойчивости к метронидазолу Helicobacter pylori у мигрантов в восточный Лондон: связь с предыдущим воздействием нитроимидазола и гастродуоденальной болезнью. Гут 35, 1562–1566. doi: 10.1136/gut.35.11.1562

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бина, Дж. Э., Алм, Р. А., Урия-Никельсен, М., Томас, С. Р., Траст, Т. Дж., и Хэнкок, Р. Э. (2000). Поглощение и отток Helicobacter pylori : основа внутренней чувствительности к антибиотикам in vitro . Антимикроб. Агенты Чемотер . 44, 248–254. doi: 10.1128/AAC.44.2.248-254.2000

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Камбау, Э., Allerheiligen, V., Coulon, C., Corbel, C., Lascols, C., Deforges, L., et al. (2009). Оценка нового теста генотипа HelicoDR для молекулярного определения устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori . Дж. Клин. Микробиол . 47, 3600–3607. doi: 10.1128/JCM.00744-09

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джан Ф., Йылмаз З., Демирбилек М., Билезикчи Б., Кунефеджи Г., Атак Ф. Б. и соавт. (2005). Диагностика инфекции Helicobacter pylori и определение устойчивости к кларитромицину с помощью флуоресценции гибридизации in situ из фиксированных формалином и залитых парафином образцов биопсии желудка. Кан. Дж. Микробиол . 51, 569–573. doi: 10.1139/w05-035

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cerqueira, L., Fernandes, R.M., Ferreira, R.M., Oleastro, M., Carneiro, F., Brandao, C., et al. (2013). Валидация метода флуоресцентной гибридизации in situ с использованием зондов пептидных нуклеиновых кислот для обнаружения устойчивости Helicobacter pylori к кларитромицину в образцах биопсии желудка. Дж. Клин.Микробиол . 51, 1887–1893 гг. doi: 10.1128/JCM.00302-13

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фонтана, К., Фаваро, М., Пьетроиусти, А., Пистойя, Э.С., Галанте, А., и Фавалли, К. (2003). Обнаружение устойчивых к кларитромицину Helicobacter pylori в образцах стула. Дж. Клин. Микробиол . 41, 3636–3640. doi: 10.1128/JCM.41.8.3636-3640.2003

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Франческо, В.Д., Зулло А., Хассан К., Джорджио Ф., Розания Р. и Иерарди Э. (2011). Механизмы устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori : обновленная оценка. Мир J. Гастроинтест. Патофизиол . 2, 35–41. дои: 10.4291/wjgp.v2.i3.35

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фукасе К., Като М., Кикучи С., Иноуэ К., Уэмура Н., Окамото С. и др. (2008). Влияние эрадикации Helicobacter pylori на заболеваемость метахронной карциномой желудка после эндоскопической резекции раннего рака желудка: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 372, 392–397. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61159-9

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фурута Т., Соя Ю., Сугимото М., Нишино М., Ямаде М., Уотани Т. и др. (2013). Быстрое автоматизированное генотипирование генов CYP2C19 и Helicobacter pylori 23S рРНК в желудочном соке. Дж. Гасторэнтерол. Гепатол. Рез . 2, 508–512. doi: 10.6051/j.issn.2224-3992.2013.02.221

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фурута, Т., Soya, Y., Sugimoto, M., Shirai, N., Nakamura, A., Kodaira, C., et al. (2007). Модифицированный аллель-специфический метод праймер-полимеразной цепной реакции для анализа чувствительности штаммов Helicobacter pylori к кларитромицину. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол . 22, 1810–1815 гг. doi: 10.1111/j.1440-1746.2007.04919.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Герритс, М. М., де Зут, М. Р., Арентс, Н. Л., Куйперс, Э. Дж., и Кустерс, Дж.Г. (2002). Устойчивость к тетрациклину, опосредованная мутацией 16S рРНК , у Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 46, 2996–3000. doi: 10.1128/AAC.46.9.2996-3000.2002

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Глокер, Э., Бернинг, М., Герритс, М.М., Кустерс, Дж.Г., и Кист, М. (2005). Скрининг ПЦР в реальном времени на мутаций 16S рРНК , связанных с устойчивостью к тетрациклину у Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 49, 3166–3170. doi: 10.1128/AAC.49.8.3166-3170.2005

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Глокер, Э., и Кист, М. (2004). Быстрое обнаружение точечных мутаций в гене gyrA Helicobacter pylori , придающих устойчивость к ципрофлоксацину, методом ПЦР в реальном времени на основе переноса энергии флуоресцентного резонанса. Дж. Клин. Микробиол . 42, 2241–2246. дои: 10.1128/JCM.42.5.2241-2246.2004

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хип, М., Лен, Н., Брандштеттер, Б., Ригер, У., Зенценбергер, С., и Верл, В. (2002). Обнаружение устойчивости к рифабутину и ассоциации мутаций rpoB с устойчивостью к четырем производным рифамицина у Helicobacter pylori . евро. Дж. Клин. микробиол. Заразить. Дис . 21, 143–145. doi: 10.1007/s10096-001-0672-2

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хирата, К., Suzuki, H., Nishizawa, T., Tsugawa, H., Muraoka, H., Saito, Y., et al. (2010). Вклад насосов оттока в устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . Дж. Гастроэнтерол. Гепатол . 25 (Прил. 1), S75–S79. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.06220.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Канеко Ф., Судзуки Х., Хасегава Н., Курабайши К., Сайто Х., Отани С. и др. (2004). Высокий уровень распространенности устойчивости Helicobacter pylori к кларитромицину при длительной множественной антибактериальной терапии хронических респираторных заболеваний, вызванных нетуберкулезными микобактериями. Алимент. Фармакол. Номер . 20 (Прил. 1), 62–67. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.01993.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клесевич К., Новак П., Карчевска Э., Скиба И., Войтас-Бониор И., Сито Э. и др. (2014). ПЦР-ПДРФ обнаружение точечных мутаций A2143G и A2142G в гене 23S рРНК , придающих устойчивость к кларитромицину в штаммах Helicobacter pylori . Акта Биохим. Пол .61, 311–315.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Академия Google

Lee, J.W., Kim, N., Nam, R.H., Park, J.H., Choi, Y.J., Kim, J.M., et al. (2004). Тест GenoType HelicoDR для определения устойчивости к противомикробным препаратам Helicobacter pylori в Корее. Скан. Дж. Гастроэнтерол . 49, 1058–1067. дои: 10.3109/00365521.2014.8

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Леурс, П., Сиффре, Э., и Мегро, Ф. (2011). Мультиплексная ПЦР на ДПО в качестве альтернативы культивированию и тестированию на чувствительность для выявления Helicobacter pylori и его устойчивости к кларитромицину. ВМС Гастроэнтерол . 11:112. дои: 10.1186/1471-230X-11-112

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ма Д., Кук Д. Н., Альберти М., Пон Н. Г., Никайдо Х. и Херст Дж. Э. (1995). Гены acrA и acrB кодируют вызванную стрессом систему оттока Escherichia coli . Мол. Микробиол . 16, 45–55. doi: 10.1111/j.1365-2958.1995.tb02390.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Malfertheiner, P., Megraud, F., O’Morain, C.A., Atherton, J., Axon, A.T., Bazzoli, F., et al. (2012). Ведение инфекции Helicobacter pylori – Консенсусный отчет Maastricht IV/Florence. Гут 61, 646–664. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302084

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Масаока, Т., Suzuki, H., Kurabayashi, K., Kamiya, A., and Ishii, H. (2004). Вторая линия лечения инфекции Helicobacter pylori после методов разбавления агара и анализа ПЦР-ПДРФ. Алимент. Фармакол. Номер . 20 (Прил. 1), 68–73. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.01994.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Масаока Т., Судзуки Х., Курабаяси К., Номото Ю., Нисидзава Т., Мори М. и др. (2006). Могут ли мутации со сдвигом рамки считывания в генах frxA и rdxA Helicobacter pylori быть маркером устойчивости к метронидазолу? Алимент.Фармакол. Номер . 24 (прил. 4), 81–87. doi: 10.1111/j.1746-6342.2006.00029.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мацудзаки Дж., Судзуки Х., Нисидзава Т., Хирата К., Цугава Х., Сайто Ю. и другие. (2012). Эффективность спасательной терапии на основе ситафлоксацина в отношении Helicobacter pylori после неэффективности терапии первой и второй линии. Антимикроб. Агенты Чемотер . 56, 1643–1645. doi: 10.1128/AAC.05941-11

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мацудзаки, Дж., Судзуки Х., Цугава Х., Нисидзава Т. и Хиби Т. (2010). Гомологическая модель фермента ДНК-гиразы Helicobacter pylori , мишени эрадикационной терапии на основе хинолонов. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол . 25 (Прил. 1), С7–С10. doi: 10.1111/j.1440-1746.2010.06245.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мур Р.А., Бектольд Б., Вонг С., Курейши А. и Брайан Л.Е. (1995). Нуклеотидная последовательность гена gyrA и характеристика устойчивых к ципрофлоксацину мутантов Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 39, 107–111. doi: 10.1128/AAC.39.1.107

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нахар С., Мукхопадхьяй А.К., Хан Р., Ахмад М.М., Датта С., Чаттопадхьяй С. и др. (2004). Антимикробная чувствительность штаммов Helicobacter pylori , выделенных в Бангладеш. Дж. Клин. Микробиол . 42, 4856–4858. doi: 10.1128/JCM.42.10.4856-4858.2004

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава, Т., Maekawa, T., Watanabe, N., Harada, N., Hosoda, Y., Yoshinaga, M., et al. (2014). Кларитромицин в сравнении с метронидазолом в качестве препаратов первой линии Helicobacter pylori Ликвидация: многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Дж. Клин. Гастроэнтерол . doi: 10.1097/MCG.0000000000000165. [Epub перед печатью].

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава Т., Судзуки Х., Курабаяши К., Масаока Т., Мураока Х., Мори М. и соавт. (2006). Устойчивость к гатифлоксацину и мутации в gyra после неудачной эрадикации Helicobacter pylori в Японии. Антимикроб. Агенты Чемотер . 50, 1538–1540. doi: 10.1128/AAC.50.4.1538-1540.2006

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава Т., Судзуки Х., Маекава Т., Харада Н., Тойокава Т., Куваи Т. и другие. (2012). Двойная терапия для эрадикации Helicobacter pylori третьей линии и прогнозирования уреазного дыхательного теста. World J. Gastroenterol . 18, 2735–2738. дои: 10.3748/wjg.v18.i21.2735

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава Т., Судзуки Х., Мацудзаки Дж., Мураока Х., Цугава Х., Хирата К. и др. (2011б). Устойчивость Helicobacter pylori к рифабутину за последние 7 лет. Антимикроб. Агенты Чемотер . 55, 5374–5375. doi: 10.1128/AAC.05437-11

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава, Т., Судзуки Х., Накагава И., Ивасаки Э., Масаока Т. и Хиби Т. (2008). Тройная терапия на основе гатифлоксацина в качестве схемы третьей линии для эрадикации Helicobacter pylori . Дж. Гастроэнтерол. Гепатол . 23 (Прил. 2), С167–С170. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05407.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава Т., Судзуки Х., Цугава Х., Мураока Х., Мацудзаки Дж., Хирата К. и др. (2011а). Повышение резистентности к амоксициллину после неудачной эрадикации Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 55, 3012–3014. doi: 10.1128/AAC.00188-11

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисидзава Т., Судзуки Х., Умедзава А., Мураока Х., Ивасаки Э., Масаока Т. и другие. (2007). Быстрое обнаружение точечных мутаций, придающих устойчивость к фторхинолонам в gyrA из Helicobacter pylori с помощью аллель-специфической ПЦР. Дж. Клин. Микробиол . 45, 303–305. doi: 10.1128/JCM.01997-06

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Олеастро, М., Менар, А., Сантос, А., Ламулиат, Х., Монтейро, Л., Бартелеми, П., и другие. (2003). ПЦР в реальном времени для быстрого и точного обнаружения точечных мутаций, придающих устойчивость к кларитромицину в Helicobacter pylori . Дж. Клин. Микробиол . 41, 397–402. doi: 10.1128/JCM.41.1.397-402.2003

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рибейро, М.L., Gerrits, M.M., Benvengo, Y.H., Berning, M., Godoy, A.P., Kuipers, E.J., et al. (2004). Обнаружение высокого уровня устойчивости к тетрациклину в клинических изолятах Helicobacter pylori с использованием ПЦР-ПДРФ. ФЭМС Иммунол. Мед. Микробиол . 40, 57–61. doi: 10.1016/S0928-8244(03)00277-3

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Римбара Э., Ногучи Н., Каваи Т. и Сасацу М. (2012). Устойчивость к фторхинолонам у Helicobacter pylori : роль мутаций в положениях 87 и 91 GyrA на уровень устойчивости и идентификация мутации , придающей устойчивость GyrB . Хеликобактер 17, 36–42. doi: 10.1111/j.1523-5378.2011.00912.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Scaletsky, I.C., Aranda, K.R., Garcia, G.T., Goncalves, M.E., Cardoso, S.R., Iriya, K., et al. (2011). Применение ПЦР в реальном времени для выявления Helicobacter pylori и определения чувствительности к кларитромицину у бразильских детей. Helicobacter 16, 311–315. doi: 10.1111/j.1523-5378.2011.00845.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шаберейтер-Гуртнер, К., Хиршль, А.М., Драгосикс, Б., Хуфнагл, П., Пуз, С., Ковач, З., и соавт. (2004). Новый ПЦР-анализ в режиме реального времени для выявления инфекции Helicobacter pylori и одновременного тестирования чувствительности образцов кала и биопсии к кларитромицину. Дж. Клин. Микробиол . 42, 4512–4518. doi: 10.1128/JCM.42.10.4512-4518.2004

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стоун, Г.G., Shortridge, D., Versalovic, J., Beyer, J., Flamm, R.K., Graham, D.Y., et al. (1997). Анализ лигирования ПЦР-олигонуклеотидов для определения распространенности мутаций гена 23S рРНК у резистентных к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 41, 712–714.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Академия Google

Судзуки Х., Нисидзава Т., Мураока Х. и Хиби Т. (2009a). Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолевать устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori с мутацией gyrA . Антимикроб. Агенты Чемотер . 53, 1720–1721. doi: 10.1128/AAC.00049-09

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Судзуки С., Судзуки Х., Нисидзава Т., Канеко Ф., Оотани С., Мураока Х. и др. (2009б). Предыдущая доза рифампицина определяет устойчивость к рифабутину Helicobacter pylori . Переваривание . 79, 1–4. дои: 10.1159/0001

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полнотекстовая перекрестная ссылка

Ценг Ю.S., Wu, D.C., Chang, C.Y., Kuo, C.H., Yang, Y.C., Jan, C.M., et al. (2009). Устойчивость к амоксициллину с продукцией бета-лактамазы у Helicobacter pylori . евро. Дж. Клин. Инвестировать . 39, 807–812. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02166.x

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цугава Х., Судзуки Х., Сатох К., Хирата К., Мацудзаки Дж., Сайто Ю. и др. (2011). Мутация двух аминокислот в регуляторе захвата железа определяет устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу. Антиоксидант. Окислительно-восстановительный сигнал . 14, 15–23. doi: 10.1089/ars.2010.3146

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Versalovic, J., Shortridge, D., Kibler, K., Griffy, M.V., Beyer, J., Flamm, R.K., et al. (1996). Мутации в 23S рРНК связаны с устойчивостью к кларитромицину у Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 40, 477–480.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Академия Google

Ван, Г., Рахман, М.С., Хумаюн, М.З., и Тейлор, Д.Е. (1999). Мультиплексный анализ последовательности демонстрирует конкурентное преимущество в росте мутантов A-to-G устойчивого к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикроб. Агенты Чемотер . 43, 683–685.

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Академия Google

Wu, J.Y., Wang, S.S., Lee, Y.C., Yamaoka, Y., Graham, D.Y., Jan, C.M., et al. (2014). Обнаружение генотипической устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori с помощью цепочных тестов. World J. Gastroenterol . 20, 3343–3349. дои: 10.3748/wjg.v20.i12.3343

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Xuan, S.H., Zhou, Y.G., Shao, B., Cui, Y.L., Li, J., Yin, H.B., et al. (2009). ДНК-чип на основе ферментативной колориметрии: быстрый и точный анализ для выявления мутаций устойчивости к кларитромицину в гене 23S рРНК Helicobacter pylori . J. Med. Микробиол . 58 (часть 11), 1443–1448 гг.doi: 10.1099/jmm.0.010785-0

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан Ю., Гао В., Ченг Х., Чжан С. и Ху Ф. (2014). Четырехкомпонентная схема, содержащая тетрациклин и фуразолидон, в качестве средства экстренной помощи при инфекции Helicobacter pylori : ретроспективное исследование в одном центре. Helicobacter 19, 382–386. doi: 10.1111/hel.12143

Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эффективные схемы лечения в двух странах Южной Азии с высокой устойчивостью к основным антибиотикам Helicobacter pylori | Устойчивость к противомикробным препаратам и инфекционный контроль

  • Рабочая группа IARC Helicobacter pylori.Эрадикация Helicobacter pylori как стратегия профилактики рака желудка. Международное агентство по изучению рака (Отчеты рабочей группы IARC, № 8) 2014 г. http://www.iarc.fr. По состоянию на 21 июня 2018 г.

  • Мацухиса Т., Афтаб Х. Наблюдение за слизистой оболочкой желудка в Бангладеш, стране с самой низкой заболеваемостью раком желудка, и Японии, стране с самой высокой заболеваемостью. Хеликобактер. 2012;17(5):396–401.

    Артикул Google ученый

  • Ахмад М.М., Ахмед Д.С., Роушон А.Х., Дхар С.К., Рахман М., Хасан М. и др.Долгосрочная частота повторного заражения после эрадикации Helicobacter pylori у взрослых в Бангладеш. пищеварение. 2007;75(4):173–6.

    Артикул Google ученый

  • Вилаичон Р.К., Махачай В., Шиота С., Учида Т., Ратаначу-эк Т., Церинг Л. и др. Чрезвычайно высокая распространенность инфекции Helicobacter pylori в Бутане. Мир J Гастроэнтерол. 2013;19(18):2806–10.

    Артикул Google ученый

  • Ямаока Ю.Как устранить смертность от рака желудка во всем мире? Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):407–8.

    Артикул Google ученый

  • Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка у здоровых бессимптомных инфицированных: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. БМЖ. 2014;348:g3174.

    Артикул Google ученый

  • Афтаб Х., Мифтахуссурур М., Сабсомвонг П., Ахмед Ф., Хан А.К., Ямаока Ю.Модели чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам в Бангладеш: возникающая устойчивость к левофлоксацину. J Infect Dev Cries. 2016;10(3):245–53.

    КАС Статья Google ученый

  • Малфертейнер П., Меграуд Ф., О’Морейн К.А., Гисберт Дж.П. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht V/Florence. Кишка. 2017;66(1):6–30.

    КАС Статья Google ученый

  • Мифтахуссурур М., Шреста П.К., Сабсомвонг П., Шарма Р.П., Ямаока Ю.Возникающая устойчивость Helicobacter pylori к левофлоксацину и новая генетическая мутация в Непале. БМС микробиол. 2016;16(1):256.

    Артикул Google ученый

  • Тирумурти С., Грэм Д.Ю. Инфекция Helicobacter pylori в Индии с западной точки зрения. Индийская J Med Res. 2012;136(4):549–62.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Грэм Д.Ю., Фишбах Л.Лечение Helicobacter pylori в эпоху растущей антибиотикорезистентности. Кишка. 2010;59(8):1143–53.

    КАС Статья Google ученый

  • Хант Р., Сяо С., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баззоли Ф., Ван дер Мерве С. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. J Желудочно-кишечный тракт печени Dis. 2011;20(3):299–304.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кунин С.М.Антимикробная активность рифабутина. Клин Инфекция Дис. 1996; 22 (Приложение 1): S3–13, обсуждение S-4.

    КАС Статья Google ученый

  • Брогден Р.Н., Фиттон А. Рифабутин. Обзор его противомикробной активности, фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности. Наркотики. 1994;47(6):983–1009.

    КАС Статья Google ученый

  • Акада Дж.К., Шираи М., Фуджи К., Окита К., Наказава Т.In vitro антихеликобактерная активность новых производных рифамицина, KRM-1648 и KRM-1657. Противомикробные агенты Chemother. 1999;43(5):1072-6.

    КАС Статья Google ученый

  • Mori H, Suzuki H, Matsuzaki J, Masaoka T, Kanai T. Устойчивость к антибиотикам и мутация gyrA влияют на эффективность 10-дневной терапии ситафлоксацином-метронидазолом-эзомепразолом против Helicobacter pylori у пациентов с аллергией на пенициллин. Объединенный европейский гастроэнтерол J.2017;5(6):796–804.

    КАС Статья Google ученый

  • Scarpignato C, Pelosini I. Рифаксимин, плохо всасывающийся антибиотик: фармакология и клинический потенциал. Химиотерапия. 2005; 51 (Приложение 1): 36–66.

    КАС Статья Google ученый

  • Fung-Tomc JC, Minassian B, Kolek B, Huczko E, Alexunes L, Stickle T, et al. Антибактериальный спектр нового десфтор(6)хинолона, BMS-284756.Противомикробные агенты Chemother. 2000;44(12):3351–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Suzuki H, Nishizawa T, Muraoka H, ​​Hibi T. Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолеть устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori с мутацией gyrA. Противомикробные агенты Chemother. 2009;53(4):1720–1.

    Артикул Google ученый

  • Мураками К., Окимото Т., Кодама М., Танахаши Дж., Фудзиока Т., Икеда Ф. и др.Активность ситафлоксацина в отношении изолятов Helicobacter pylori, в том числе с мутациями gyrA. Противомикробные агенты Chemother. 2009;53(7):3097–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Альба С., Бланко А., Аларкон Т. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам. Curr Opin Infect Dis. 2017;30(5):489–97.

    КАС Статья Google ученый

  • Грэм Д.Ю., Лу Х.Фуразолидон в терапии Helicobacter pylori: неправильно понятый и часто несправедливо оклеветанный препарат, рассказанный в истории о французском хлебе. Саудовская J Гастроэнтерол. 2012;18(1):1–2.

    Артикул Google ученый

  • Eucast D. Документ EDEF. 3.1, июнь 2000 г.: определение минимальных ингибирующих концентраций (МИК) антибактериальных средств путем разведения в агаре. Клин Микробиол Инфект. 2000; 6: 509–15.

    Артикул Google ученый

  • Ogata SK, Gales AC, Kawakami E.Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам изолятов Helicobacter pylori от бразильских детей и подростков: сравнение разбавления агара, Е-теста и диско-диффузионного анализа. Браз Дж. Микробиология. 2014;45(4):1439–48.

    КАС Статья Google ученый

  • Адачи JA, DuPont HL. Рифаксимин: новый невсасывающийся рифамицин для лечения желудочно-кишечных расстройств. Клин Инфекция Дис. 2006;42(4):541–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Нисидзава Т., Судзуки Х., Мацудзаки Дж., Мураока Х., Цугава Х., Хирата К. и др.Устойчивость Helicobacter pylori к рифабутину за последние 7 лет. Противомикробные агенты Chemother. 2011;55(11):5374–5.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhang Y-X, Zhou L-Y, Song Z-Q, Zhang J-Z, He L-H, Ding Y. Первичная устойчивость к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов с диспептическими симптомами в Пекине: проспективное серийное исследование. Мир J Гастроэнтерол. 2015;21(9):2786–92.

    КАС Статья Google ученый

  • Дек М., Верницкий А., Пухальски А., Урбан-Хмель Р.Антибиотикочувствительность штаммов лактобацилл, выделенных от домашних гусей. Бр Поулт Наука. 2015;56(4):416–24.

    КАС Статья Google ученый

  • Hays C, Burucoa C, Lehours P, Tran CT, Leleu A, Raymond J. Молекулярная характеристика устойчивости Helicobacter pylori к рифамицинам. Хеликобактер. 2018;23(1):e12451.

  • Heep M, Odenbreit S, Beck D, Decker J, Prohaska E, Rieger U, et al. Мутации в четырех различных областях гена rpoB могут снижать чувствительность Helicobacter pylori к рифамицинам.Противомикробные агенты Chemother. 2000;44(6):1713–175.

    КАС Статья Google ученый

  • Ху И, Чжан М, Лу Б, Дай Дж. Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам, постоянная и неразрешимая проблема. Хеликобактер. 2016;21(5):349–63.

    КАС Статья Google ученый

  • D’Elios MM, Silvestri E, Emmi G, Barnini T, Prisco D. Helicobacter pylori: полезность эмпирической схемы лечения четвертой линии на основе рифабутина.Экспертиза Гастроэнтерол Гепатол. 2012;6(4):437–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Ciccaglione AF, Tavani R, Grossi L, Cellini L, Manzoli L, Marzio L. Рифабутин, содержащий тройную терапию, и рифабутин с висмутом, содержащий четверную терапию для лечения третьей линии инфекции Helicobacter pylori: два пилотных исследования. Хеликобактер. 2016;21(5):375–81.

    КАС Статья Google ученый

  • Жабес Д., Делла Бруна С., Росси Р., Оллиаро П.Эффективность рифабутина отдельно или в комбинации с изониазидом в профилактической терапии туберкулеза мышей. Противомикробные агенты Chemother. 1994;38(10):2346–50.

    Артикул Google ученый

  • Соуза М., Позняк А., Боффито М. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных взаимодействий с участием рифампицина, рифабутина и противомалярийных препаратов. J Антимикробная химиотерапия. 2008;62(5):872–8.

    КАС Статья Google ученый

  • Basnyat B, Caws M, Udwadia Z.Туберкулез в Южной Азии: прилив в делах мужчин. Мультидисциплинарный респираторный мед. 2018;13:10.

    Артикул Google ученый

  • Tan Y, Hu Z, Zhao Y, Cai X, Luo C, Zou C и др. Начало гена rpoB в дополнение к области определения устойчивости к рифампину может быть необходимо для выявления перекрестной устойчивости к рифампину/рифабутину у изолятов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью из южного Китая. Дж. Клин Микробиол.2012;50(1):81–5.

    КАС Статья Google ученый

  • Berrada ZL, Lin S-YG, Rodwell TC, Nguyen D, Schecter GF, Pham L, et al. Уровни устойчивости к рифабутину и рифампину и связанные с ними мутации rpoB в клинических изолятах комплекса микобактерий туберкулеза. Diag Microbiol Infect Dis. 2016;85(2):177–81.

    КАС Статья Google ученый

  • Gisbert JP, Calvet X.Обзорная статья: рифабутин в лечении рефрактерной инфекции Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2012;35(2):209–21.

    КАС Статья Google ученый

  • Хаджагамохаммади А., Сафиабади Тали С.Х., Самими Р., Овейси С., Каземифар А.М. Низкие дозы фуразолидона для эрадикации H-pylori вместо кларитромицина: клиническое исследование. Глоб Дж. Науки о здоровье. 2014;7(1):235–9.

    Артикул Google ученый

  • Xie Y, Zhang Z, Hong J, Liu W, Lu H, Du Y и др.Фуразолидонсодержащая тройная и четырехкратная эрадикационная терапия для начального лечения инфекции Helicobacter pylori: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Китае. Хеликобактер. 2018;23:e12496.

    Артикул Google ученый

  • Xie Y, Zhu Y, Zhou H, Lu ZF, Yang Z, Shu X и ​​др. Тройная и четырехкратная эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции на основе фуразолидона. Мир J Гастроэнтерол. 2014;20(32):11415–21.

    Артикул Google ученый

  • Мохаммади М., Аттаран Б., Малекзаде Р., Грэм Д.Ю. Фуразолидон, малоиспользуемый препарат для эрадикации H. Pylori: уроки из Ирана. Dig Dis Sci. 2017;62(8):1890–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhuge L, Wang Y, Wu S, Zhao RL, Li Z, Xie Y. Лечение фуразолидоном инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ.Хеликобактер. 2018;23(2):e12468.

    Артикул Google ученый

  • Ауро А., Сумано Х., Окампо Л., Барраган А. Оценка канцерогенного действия фуразолидона и его метаболитов у двух видов рыб. Фармакогеномика Дж. 2003; 4:24.

    Артикул Google ученый

  • Рак IAfRo. Некоторые пищевые добавки, кормовые добавки и вещества природного происхождения, т.1982. Лион: Представитель: Рабочая группа IARC по оценке канцерогенного риска химических веществ для человека: некоторые пищевые добавки; 1982.

    Google ученый

  • Сугимото М., Сахара С., Итикава Х., Кагами Т., Уотани Т., Фурута Т. Высокая эффективность лечения Helicobacter pylori тройной терапией на основе ситафлоксацина. Алимент Фармакол Тер. 2015;42(4):477–83.

    КАС Статья Google ученый

  • Гаджар Д.А., Белло А., Ге З., Кристофер Л., Грасела Д.М.Безопасность многократных доз и фармакокинетика перорального гареноксацина у здоровых добровольцев. Противомикробные агенты Chemother. 2003;47(7):2256–63.

    КАС Статья Google ученый

  • Ji Z, Han F, Meng F, Tu M, Yang N, Zhang J. Ассоциация возраста и устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: исследование в городе Цзясин, провинция Чжэцзян. Китайская медицина. 2016;95(8):e2831.

    КАС пабмед Google ученый

  • Роуз Л., Коултер М.М., Чан С., Хоссейн Дж., Ди Пентима М.С.Поиск лучшей метрики использования антибиотиков и ее корреляция с появлением устойчивости к фторхинолонам у детей. Ped Infect Dis J. 2014;33(6):e158–61.

    Артикул Google ученый

  • Шанкар П.Р., Упадхьяй Д.К., Мишра П., Субиш П., Дубей А.К., Саха А.С. Использование фторхинолонов среди стационарных пациентов клинической больницы в западном Непале. J Pak Med Assoc. 2007;57(2):78.

    ПабМед Google ученый

  • Баснят Б., Похарел П., Диксит С., Гири С.Использование антибиотиков, их резистентность в Непале и рекомендации к действию: анализ ситуации. J Непал Health Res Counc. 2015;13(30):102–11.

    КАС пабмед Google ученый

  • Крамп Дж.А., Шёлунд-Карлссон М., Гордон М.А., Парри К.М. Эпидемиология, клиническая картина, лабораторная диагностика, устойчивость к противомикробным препаратам и антимикробное лечение инвазивных сальмонеллезных инфекций. Clin Microbiol Rev. 2015;28(4):901–37.

    КАС Статья Google ученый

  • Бхетвал А., Махарджан А., Ханал П.Р., Параджули Н.П.Брюшной тиф, вызванный Salmonella enterica Serovars со сниженной чувствительностью к фторхинолонам, в клинической больнице Непала. Int J Microbiol. 2017;2017:6.

    Артикул Google ученый

  • Сотджиу Г., Тибери С., Сентис Р., Д’Амброзио Л., Фуэнтес З., Зумла А. и др. Применимость более короткого ‘бангладешского режима’ в условиях высокой множественной лекарственной устойчивости туберкулеза. Int J Infect Dis. 2017;56:190–3.

    Артикул Google ученый

  • Аммор М.С., Флорес А.Б., Ван Хук А.Х., Клара Г., Аартс Х.Дж., Марголлес А. и др. Молекулярная характеристика врожденной и приобретенной антибиотикорезистентности молочнокислых и бифидобактерий. J Mol Microbiol Biotechnol. 2008;14(1–3):6–15.

    КАС Статья Google ученый

  • Римбара Э., Ногучи Н., Каваи Т., Сасацу М.Устойчивость к фторхинолонам у Helicobacter pylori: роль мутаций в положениях 87 и 91 GyrA на уровень устойчивости и идентификация мутации, вызывающей устойчивость в GyrB. Хеликобактер. 2012;17(1):36–42.

    КАС Статья Google ученый

  • Хупер, округ Колумбия, Джейкоби, Джорджия. Механизмы лекарственной устойчивости: устойчивость к хинолонам. Энн Н.Ю. Академия наук. 2015;1354(1):12–31.

    КАС Статья Google ученый

  • Квон Д.Х., Доре М., Ким Дж., Като М., Ли М., Ву Дж. и др.Высокий уровень устойчивости к бета-лактамам, связанный с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью Helicobacter pylori. Противомикробные агенты Chemother. 2003;47(7):2169–78.

    КАС Статья Google ученый

  • Лю Z-Q, Чжэн P-Y, Ян P-C. Ген эффлюксной помпы hefA Helicobacter pylori играет важную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости. Мир J Гастроэнтерол. 2008;14(33):5217–22.

    КАС Статья Google ученый

  • Кучке А., де Йонге Б.Л.М.Отток соединений в helicobacter pylori. Противомикробные агенты Chemother. 2005;49(7):3009–10.

    КАС Статья Google ученый

  • Саидиям М., Бенедетти Г., Рен К., Сюй З., Хойл С.Дж., Палмер С.Л. и др. Микробные белки оттока лекарств из основного суперсемейства фасилитаторов. Curr Цели наркотиков. 2006;7(7):793–811.

    КАС Статья Google ученый

  • Холтон Дж., Вайра Д., Менегатти М., Барбара Л.Чувствительность Helicobacter pylori к рифамицину, рифаксимину. J Антимикробная химиотерапия. 1995;35(4):545–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Джерард Л., Гэри К.В., DuPont HL. Рифаксимин: невсасывающийся рифамициновый антибиотик для применения при несистемных желудочно-кишечных инфекциях. Expert Rev Anti-Infect Ther. 2005;3(2):201–11.

    КАС Статья Google ученый

  • Де Джорджио Р., Стангеллини В., Барбара Г., Геррини С., Феррьери А., Коринальдези Р.Рифаксимин и эрадикация Helicobacter pylori. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 1997;1(4):105–10.

    ПабМед Google ученый

  • Gasbarrini A, Gasbarrini G, Pelosini I, Scarpignato C. Эрадикация Helicobacter pylori: эффективны ли схемы на основе рифаксимина? пищеварение. 2006; 73 (Приложение 1): 129–35.

    КАС Статья Google ученый

  • Нижевич А.А., Щербаков П.Л., Ахмадеева Е.Н., Хасанов Р.Рифаксимин в комплексном лечении хеликобактерной инфекции у детей. Exp Clin Гастроэнтерол. 2011;1:85–87.

    Google ученый

  • Heep M, Beck D, Bayerdörffer E, Lehn N. Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину у Helicobacter pylori. Противомикробные агенты Chemother. 1999;43(6):1497–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Адамек Р.Дж., Суербаум С., Пфаффенбах Б., Опферкух В.Влияние первичной и приобретенной устойчивости Helicobacter pylori к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину на исход лечения. Am J Гастроэнтерол. 1998;93(3):386–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Джейкоби Г.А. Механизмы устойчивости к хинолонам. Клин Инфекция Дис. 2005; 41 (Приложение 2): S120–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Анализ уровня резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам и исследование ее ликвидации. План лечения

    Выбор правильного плана является ключом к лечению, и при этом необходимо учитывать местную эрадикацию Helicobacter pylori и лекарственную устойчивость Helicobacter pylori .Для более эффективной эрадикации Helicobacter pylori в текущем клиническом процессе лечения используется большинство комбинированных методов лечения тройными препаратами, но терапевтический эффект все же не идеален. Кроме того, многие исследования были сосредоточены на изменении типов и дозировок лекарств, но они еще не достигли хороших результатов. В этой статье сочетаются экспериментальные исследования по анализу уровня лекарственной устойчивости Helicobacter pylori и получение образцов слизистой оболочки желудка пациентов с помощью гастроскопии для культивирования клинических изолятов H.pylori. Кроме того, в этом исследовании использовался метод диска чувствительности к лекарственным препаратам Кирби-Бауэра для определения чувствительности клинических изолятов H. pylori к ряду регулярно используемых клинических антибиотиков, а также ряд случаев устойчивости к антибиотикам H. pylori. Наконец, это исследование объединяет экспериментальный анализ и различные успешные планы эрадикационной терапии, чтобы обеспечить уникальную стратегию эрадикационной терапии.

    1. Введение

    Helicobacter pylori (H. pylori) представляет собой спиралевидную микроаэробную грамотрицательную бактерию.Helicobacter pylori является признанным возбудителем хронического гастрита, пептической язвы и лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка (MALT), у человека и тесно связан с возникновением рака желудка. Существует множество механизмов резистентности H. pylori, и основные причины заключаются в следующем. Одним из них является мутация соответствующего гена лекарственной устойчивости, которая может вызвать лекарственную устойчивость путем изменения ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, или путем изменения места действия лекарственного средства и снижения проницаемости клеточной мембраны.Второй заключается в активном выкачивании внутриклеточных препаратов из клетки через эффлюксный насос. Бактериальные эффлюксные насосы представляют собой класс транспортных систем, которые могут удалять опасные субстраты из бактерий. Они могут выделять широкий спектр лекарств и метаболитов, токсичных для бактерий. Это результат приспособления бактерий к окружающей среде. Кроме того, эффлюксные помпы обнаруживаются повсюду у бактерий и имеют широкий спектр субстратов, и их экспрессия жизненно важна для ряда бактерий, обладающих первичной и вторичной лекарственной устойчивостью.Эффлюксный насос в основном использует следующие два способа сделать бактерии устойчивыми. Один из них заключается в том, чтобы позволить бактериям успешно выживать при определенной концентрации антибиотиков за счет функции оттока антибиотиков. Во-вторых, предоставить выжившим бактериям дополнительные возможности для специфической лекарственной устойчивости (например, мутации-мишени для лекарств) [1]. Система эффлюксной помпы, связанная с устойчивостью бактерий к лекарственным препаратам, в основном состоит из следующих пяти семейств [2]: (1) транспортеры АТФ-связывающих кассет (тип ABC), (2) суперсемейство основных посредников (тип MFS), (3) суперсемейство переносчиков лекарств/метаболитов (тип DMT), (4) экструзия многих лекарств и опасных соединений (категория MATE), (5) семейство резистентности-узлообразования-деления (категория RND) [3].За исключением ABC, питающегося от АТФ, и MATE, который торгует лекарствами через Na+, остальные три вида транспортеров питаются от протонной движущей силы и действуют как антипортеры для протонов и фармацевтических препаратов. То есть во время транзита протонов и лекарств протоны входят в клетку, а лекарства выбрасываются наружу, причем последние являются преобладающими у прокариот.

    Существует несколько активных эффлюксных переносчиков антибиотиков. Среди них только грамотрицательные бактерии имеют семейство эффлюксных насосов RND.Эффлюксная помпа AcrAB-TolC является основной причиной множественной лекарственной устойчивости грамотрицательных бактерий среди RND. Многочисленные грамотрицательные бактерии, такие как Acinetobacter baumannii и Escherichia coli, приобретают лекарственную устойчивость, особенно множественную лекарственную устойчивость, через доминирующую систему оттока. Он способен реагировать с широким спектром субстратов, включая тетрациклин, хлорамфеникол и эритромицин, а также с бета-лактамами, пуромицином, рифампицином, фторхинолонами, окислителями, органическими растворителями и основными красителями.В состав эффлюксной системы AcrAB-TolC входят три компонента: AcrB, AcrA и TolC. AcrB представляет собой белок насоса оттока в системе оттока AcrAB-TolC, широко известный как переносчик внутренней мембраны, который может выделять ряд лекарств, используя протоны в качестве движущей силы. TolC представляет собой белок канала наружной мембраны системы оттока AcrAB-TolC, который образован тремя субъединицами; AcrA представляет собой слитый с мембраной белок системы оттока AcrAB-TolC, и его основная цель состоит в том, чтобы соединить AcrB и TolC для создания триадного комплекса.Порин представляет собой белок, простирающийся от наружной мембраны до периплазмы. Внеклеточный конец TolC представляет собой открытую структуру, обеспечивающую открытый выход для субстрата, в то время как внутриклеточный конец закрыт в форме конуса, а часть белка имеет форму α -спирали. Он проникает в периплазму и соединяется с AcrA, вызывая изменения в спирально-спиральной структуре на дне, тем самым открывая нижнее отверстие, позволяя субстрату плавно входить в порины и разряжаться.В процессе оттока AcrB захватывает вредные вещества в бактериях. Когда субстрат связывается с ним, TolC связывается с AcrAB и открывает свой внутренний канал для откачки вредных веществ из бактерий.

    В этой статье сочетаются экспериментальные исследования по анализу уровня лекарственной устойчивости Helicobacter pylori и экспериментальный анализ, чтобы предложить конкретный план эрадикационной терапии, чтобы обеспечить теоретическую основу для последующего лечения Helicobacter pylori.

    2.Родственная работа

    В литературе [4] использовали протонодинамический разобщающий агент карбонилцианид-м-хлорфенилгидразон (CCCP) для лечения штамма ARHp80 без нокаута гена. Установлено, что скорость и уровень накопления бромистого этидия у штамма ARHp80, обработанного CCCP, были значительно выше, чем у необработанного штамма ARHp80. Подтверждено, что H. pylori, как и другие грамотрицательные бактерии, имеет эффлюксную помпу, которая вызывает множественную лекарственную устойчивость и может играть роль в устойчивости к антибиотикам.В литературе [5] показано, что эффлюксный насос AcrAB-TolC участвует в резистентности H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. В литературе [6] использовалась инсерционная мутация для одновременного нокаута одного или двух генов, продуцирующих белки наружных мембранных каналов (hefA и hefD), в резистентном к метронидазолу штамме H. pylori l061, полученном in vitro. Кроме того, было использовано секвенирование генов, чтобы исключить влияние мутаций в генах устойчивости к метронидазолу rdxA и frxA на лекарственную устойчивость.Доказано, что эффлюксный насос AcrAB-TolC участвует в резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу. В литературе [7] показано, что устойчивые к метронидазолу штаммы Helicobacter pylori демонстрируют высокие уровни hefA и hefD, которые увеличиваются в ответ на воздействие метронидазола. Кроме того, экспрессия метронидазола повышается по мере увеличения концентрации метронидазола, что позволяет предположить, что метронидазол может продуцировать высокие уровни системы оттока AcrAB-TolC, что приводит к лекарственной устойчивости.Кроме того, литература [8] показала, что штаммы H. pylori, чувствительные к метронидазолу, могут генерировать лекарственную устойчивость при воздействии низких доз метронидазола при сверхэкспрессии hefA. Кроме того, все это произошло до снижения активности нитроредуктазы метронидазола, что означает, что сверхэкспрессия системы оттока AcrAB-TolC является первой стадией в установлении устойчивости к метронидазолу. В литературе [9] показано, что эффлюксный насос AcrAB-TolC усиливался при 15 H.pylori, устойчивые к кларитромицину. МПК кларитромицина для Helicobacter pylori снизилась после лечения ингибитором оттока фениларгинин-нафтиламидом (PAN) и зависела от концентрации PAN. Это демонстрирует, что насос оттока AcrAB-TolC также играет критическую роль в устойчивости H. pylori к кларитромицину. Недавно исследователи определили влияние эффлюксной помпы AcrAB-TolC на множественную лекарственную устойчивость H. pylori с использованием штамма MDR H. pylori, полученного in vitro.В литературе [10] исследовали штамм H. pylori MDR, продуцируемый хлорамфениколом, и обнаружили увеличение экспрессии hefA, AcrAB-TolC оттока насоса оттока. Кроме того, подавление гена hefA или введение CCCP и ингибиторов протонной помпы может резко снизить МИК ряда антибиотиков против штаммов H. pylori с МЛУ. Предполагается, что ген hefA помпы оттока AcrAB-TolC способствует развитию множественной лекарственной устойчивости H. pylori и что ингибирование помпы оттока может обратить резистентность вспять.

    В настоящее время исследования бактериального эффлюксного насоса в основном сосредоточены на Escherichia coli и Acinetobacter baumannii с небольшим акцентом на Helicobacter pylori. Кроме того, исследования H. pylori в основном сосредоточены на экспериментально созданных штаммах устойчивости H. pylori in vitro, в первую очередь на штаммах с множественной лекарственной устойчивостью, индуцированных хлорамфениколом. Механизмы резистентности этих штаммов и природных штаммов с МЛУ, выделенных от клинических пациентов, не идентичны, и результаты исследования могут быть неприменимы к клиническим штаммам H.pylori эрадикационная терапия [11]. В то же время большинство исследований, изучающих экспрессию генов, продуцирующих белки, связанные с насосом оттока H. pylori, идентифицировали только часть этих генов и не выявили изменений в соответствующих генах устойчивости к антибиотикам. Согласно исследованиям на других грамотрицательных бактериях, гены, кодирующие белок, связанный с насосом оттока AcrAB-TolC, не фиксированы и соединяются для создания системы насоса оттока, хотя перекрестное совпадение возможно [12]. В результате, простое распознавание части генов, продуцирующих белок, родственный AcrAB-TolC efflux pump, не дает полной картины AcrAB-TolC efflux pump.Изменения в экспрессии и функции эффлюксной помпы у бактерий, включая E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter jejuni, а также изменения в специфических для лекарственного средства генах-мишенях в недавних исследованиях были связаны с устойчивостью бактерий. [13]. В частности, эффлюксный насос RND играет важную роль в приобретении «самомутационной и приобретенной» устойчивости грамотрицательных бактерий [14]. Таким образом, чтобы глубоко понять роль и механизм оттока в резистентности H. pylori, необходимо наблюдать за экспрессией гена оттока в клетках H.pylori-резистентные штаммы и мутация соответствующего гена устойчивости к антибиотикам.

    Тройная терапия фторхинолонами – это использование ИПП+амоксициллин+левофлоксацин. Фторхинолоновые антибиотики — класс антибиотиков широкого спектра действия, широко применяемых в медицине и аквакультуре. Этот режим рекомендуется в качестве схемы лечения второй линии после неэффективности первого лечения. ИПП в основном метаболизируется в печени CYP2C19 из семейства цитохромов P450 (CYP450). Различные генотипы CYP2C19 в популяции вызывают разные метаболические эффекты одного и того же ИПП у разных пациентов, и он подразделяется на медленно метаболизирующийся, быстро метаболизирующийся и промежуточный [15].В литературе сообщалось, что фторхинолоновые антибиотики могут снижать процесс биотрансформации, регулируемый CYP2C19, посредством конкурентного ингибирования, что может уменьшать разницу в эффективности ИПП, вызванную разными генотипами CYP2C19, и оказывать синергетическое действие с препаратами ИПП [16]. Однако левофлоксацин также имеет высокий уровень резистентности. В некоторых исследованиях вместо левофлоксацина используется моксифлоксацин. Исследования показали, что при использовании лансопразола или омепразола в тройной терапии, содержащей кларитромицин, на эффективность ИПП влияет полиморфизм гена CYP2C19.Однако значимого эффекта при использовании рабепразола или эзомепразола не наблюдалось [17]. Рабепразол может быть связан с его неферментативным метаболизмом и не зависит от полиморфизма гена CYP2C19. Эзомепразол может быть связан с его чистым S-изомером, но конкретный механизм не ясен, и в настоящее время нет единого мнения об оптимальном выборе ИПП [18]. Тройная терапия рифампицином: ИПП+амоксициллин+рифампин. Как традиционный противотуберкулезный препарат, рифампицин не часто выбирают для лечения инфекции Helicobacter pylori, учитывая его побочные эффекты.Более того, все больше и больше клинических испытаний подтверждают, что схема, содержащая рифампицин, действительно оказывает хороший терапевтический эффект при инфекции Helicobacter pylori [19]. При условии отсутствия теста на чувствительность к лекарственным средствам Торонтский консенсус по лечению взрослых инфекций Helicobacter pylori перечисляет его как единственное лечение четвертой линии [20].

    3. Методика эксперимента

    Объектами исследования были пациенты, перенесшие гастроскопию. Ткани слизистой оболочки желудка из антрального отдела желудка на расстоянии 2-3  см от привратника были получены в виде образцов под гастроскопом с согласия пациентов на основе конкретных критериев включения и исключения.После получения разрешения мы использовали биопсийные щипцы, чтобы откусить кусочек ткани слизистой оболочки желудка на расстоянии 2-3  см от привратника в антральном отделе желудка. Мы быстро переносим образец в пробирку для EP, наполненную бульоном Бринелля, и запечатываем ее с помощью одноразовой стерильной иглы (протрите пробирку EP спиртом, прежде чем открывать и закрывать пробирку EP). Все образцы должны быть погружены в жидкость и изолированы от окружающей среды. Мы поместили трубку для ВП вертикально в коробку из пеноматериала, наполненную кубиками льда, и пометили образец следующей основной информацией: имя, пол, возраст, основная жалоба, микроскопический диагноз, предыдущее лечение, дата сбора и номера госпитализаций для стационарных пациентов.

    В течение четырех часов образцы слизистой оболочки желудка должны быть инфицированы. Мы удалили среду для разделения H. pylori из холодильника и поместили ее при комнатной температуре. В боксе биологической безопасности мы берем образец одноразовой стерильной иглой, и поверхность слизистой оболочки соприкасается с питательной средой. После этого, используя метод односторонней инокуляции мазка с криоконсервирующим градиентом, мы используем стерильную петлю для инокуляции, чтобы полностью распределить образцы по культуральной среде (метод полос зигзага).После этого мы перевернули инъецированную среду для разделения H. pylori в прозрачный герметичный культуральный резервуар, добавили микроаэробный газовый мешок и небольшое количество стерильной воды и поместили ее в шейкер с постоянной температурой, установленной на 37 ° C, на 3-7 дней. .

    Мы удалили культуральную среду H. pylori из холодильника и поместили ее при комнатной температуре. В кабинете биологической безопасности мы используем стерильную инокуляционную петлю для отбора колоний, признанных клиническими изолятами Helicobacter pylori, и инокулируем их, используя метод плотного 3-зонного посева на штаммах H.среда для субкультуры pylori. В прозрачный герметичный культуральный резервуар мы поместили зараженную среду для субкультуры H. pylori вверх дном, добавили микроаэробный газовый мешок и небольшое количество стерильной воды и поместили ее в шейкер с постоянной температурой, установленной на 37 ° C, на 3-7 дней. .

    Мы взяли лекарственно-чувствительную среду H. pylori и поместили ее при комнатной температуре. Мы использовали одноразовые стерильные ватные тампоны для отбора чистых колоний в боксе биологической безопасности и смешивали их со стерильным физиологическим раствором для получения гомогенного бактериального раствора.Концентрация бактериального раствора составляет   КОЕ/мл, что эквивалентно мутности в пробирке McDonald’s № 0,5 для определения мутности. Заменяли ватный тампон, смоченный бактериальной взвесью, отжимали лишнюю жидкость на стенку пробирки и равномерно смазывали ее в трех разных направлениях 3 раза для формирования равномерного посевного слоя на лекарственно-чувствительной среде. После того, как среда немного подсохнет, в течение 15 минут будет прикреплена бумага Кирби-Бауэра для определения чувствительности к лекарственным средствам в соответствии с требованиями теста на чувствительность к лекарственным средствам.Мы использовали лист стерильной фильтровальной бумаги того же размера и толщины, что и лист чувствительной к лекарству бумаги, в качестве контрольной группы и поместили его в шейкер с постоянной температурой при 37°C на 3-7 дней. Вынув его, наблюдаем, есть ли в культуральной среде явная зона торможения, измеряем и записываем диаметр зоны торможения штангенциркулем, считываем и записываем результат согласно указаниям нарколога. производитель бумаги.

    Для подтверждения чувствительности H.pylori к антибиотикам повторно проводили тест на лекарственную чувствительность. Метод Е-теста использовали для определения МПК 8 антибиотиков (AM, MZ, CH, LE, TC, MX, RI и AZ) против H. pylori. Метод Е-теста представляет собой интуитивно понятный и прямой количественный метод, который сочетает в себе принципы диффузии и методов разбавления для тестирования чувствительности к бактериям. На обратной стороне тест-полоски находится заранее приготовленный антибиотик, и его концентрация непрерывно и экспоненциально увеличивается. На лицевой стороне указано конкретное значение MIC, единица измерения составляет 90 507 μ 90 508 г/мл, и значение можно прочитать интуитивно.Согласно стандартам Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS), бактерии оцениваются как устойчивые или чувствительные. μ г/мл определяется как устойчивость к амоксициллину,   μ г/мл определяется как устойчивость к метронидазолу,   μ г/мл определяется как устойчивость к кларитромицину и   μ г/мл определяется как устойчивость к левофлоксацину. μ г/мл определяется как устойчивость к тетрациклину,   μ г/мл определяется как устойчивость к моксифлоксацину,   μ г/мл определяется как устойчивость к рифампицину и   μ г/мл определяется как устойчивость к азитромицину.Тест на лекарственную чувствительность проводили со стандартным штаммом HP11637 одновременно с контролем качества, и тест на лекарственную чувствительность повторяли 3 раза. Конкретный метод операции осуществляется в соответствии со стандартизированным процессом работы клинических лабораторий в Соединенных Штатах, и этапы эксперимента заключаются в следующем. (1) Мы используем стерильную петлю для посева, чтобы соскоблить H. pylori в фазе логарифмического роста в пробирку для ВП, содержащую 1 мл стерильного физиологического раствора.(2) Мы используем турбидиметр, чтобы довести концентрацию бактериального раствора до концентрации 2,0 по Макдоннеллу. (3) Мы используем пипетку, чтобы накапать около 1 мл отрегулированной концентрации бактериальной жидкости в стерилизованную маленькую пластиковую чашку. (4) Мы использовали спиральный разбрасыватель, чтобы отсосать 200  μ л бактерий в пластиковый стаканчик и равномерно распределить его на чашке со средой Мюллера-Хинтона (MH) диаметром 150 мм. (5) Мы помещаем пластину с агаром на несколько минут и даем ей высохнуть естественным путем.(6) Мы используем стерильный пинцет, чтобы прикрепить тест-полоску Е-теста к поверхности агаровой среды. (7) Мы помещаем его в трехгазовый инкубатор и культивируем в течение 48-72 часов в микроаэробной среде. (8) Чашку с агаром удаляли для наблюдения и определяли МИК каждого антибиотика в отношении бактерии. МИК — это шкала на пересечении овального антибактериального кольца и тест-полоски. Штамм классифицируется Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS) как чувствительный или устойчивый.

    Мы используем метод K-B для определения чувствительности H. pylori к фуразолидону (FR). Метод K-B заключается в том, чтобы наклеить лист фильтровальной бумаги, содержащий количественный противомикробный препарат, на поверхность агара, на который были инокулированы тестируемые бактерии, и препарат из листа бумаги диффундирует в агар. По мере увеличения расстояния диффузии концентрация антибактериальных препаратов логарифмически уменьшается, тем самым формируя градиент концентрации вокруг бумаги. Пока лекарство распространяется, тест-бактерии в диапазоне ингибирующих концентраций вокруг бумаги не могут расти, в то время как штаммы вне диапазона ингибирующих концентраций продолжают расти, тем самым образуя прозрачную бактериостатическую зону вокруг бумаги.Из-за влияния скорости диффузии лекарственного средства в агар ширина зоны ингибирования различных антибактериальных средств может различаться. Протяженность зоны ингибирования может отражать чувствительность тестируемых бактерий к тестируемому препарату и обратно пропорциональна минимальной ингибирующей концентрации препарата (МПК) для тестируемых бактерий. То есть чем ниже МИК, тем больше зона ингибирования. Единица мм используется для интерпретации зоны ингибирования. Бактерии классифицируются как устойчивые или чувствительные в соответствии с Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS).Диаметр ингибирования   мм считается устойчивостью к фуразолидону. Тест на лекарственную чувствительность проводят со стандартным штаммом HP11637 одновременно с контролем качества. Конкретный метод операции осуществляется в соответствии со стандартизированным процессом работы клинических лабораторий в Соединенных Штатах, и, наконец, результаты интерпретируются, диаметр зоны ингибирования измеряется штангенциркулем, а затем выполняется чтение, и тест на лекарственную чувствительность повторяют 3 раза.

    4. Результат

    Этот документ показывает распределение заболевания изолированных штаммов, полученных через экспериментальную статистику в таблице 1 и рисунок 1.

    + + + + +

    Болезнь Пропорция (%)

    Желудочные пролиферативные поражения 27.51%
    перстной кишки 27.51%
    язвенная 12%
    Соединение язвы 12%
    Хронический поверхностный гастрит 18%
    Хронический атрофический гастрит 12% 12%



    Тестовые результаты восприимчивости клинических изолятов H.pylori до восьми препаратов, включая метронидазол, левофлоксацин, кларитромицин, амоксициллин, моксифлоксацин, фуразолидон, тетрациклин и рифампин. Подсчитывается лекарственная устойчивость, и результаты показаны в таблицах 2–9.

    91 823 99,272 99,956 8 99,967

    91 823 Номер Скорость сопротивления (%) Количество Скорость сопротивления (%) Количество Скорость сопротивления (%)

    1 99.636 16 99,525 31 99,894
    2 99,679 17 99,881 32 99,237
    3 99,275 18 99,837 33
    4 99,427 19 99,955 34
    5 99,316 20 99.850 35 99,507
    6 99,286 21 99,717 36 99,449
    7 99,892 22 99,593 37 99,299
    99,417 23 99,323 38
    9 99,492 24 99,498 39 99.497
    10 99,425 25 99,962 40 99,514
    11 99,594 26 99,889 41 99,619
    12 99,481 27 99,973 42 99,819
    13 99,734 28 99,675 43 99,281
    14 99.934 29 99,791 44 99,822
    15 99,607 30 99,705 45 99,322
    +
    +
    +
    + + 22,005 23,884 8 22,593 27 22,856 22,281

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%)

    1 22.016 16 23,045 31 22,700
    2 23,846 17 22,775 32 23,187
    3 22,021 18 23,252 33
    4 22,387 19 22,985 34
    5 23,116 20 23.160 35 22,668
    6 22,833 21 23,271 36 23,951
    7 22,927 22 22,613 37 23,615
    22,337 23 22,868 38
    9 23,102 24 23,422 39 22.869
    10 23,614 25 23,810 40 23,716
    11 23,099 26 22,616 41 22,857
    12 22,161 23,216 42
    13 23,844 28 23,391 43
    14 23.231 29 22,315 44 22,478
    15 23,777 30 23,225 45 23,025


    17,388 + 16,236 + 8 16,199 27 16,388 16,440

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%) Устойчивость (%)

    161829 16.754 с 16 16,334 31 16,668
    2 16,914 17 17,402 32 16,005
    3 16,814 18 16,208 33
    4 16,841 19 17,967 34
    5 16,237 20 16.019 35 16,670
    6 17,814 21 16,509 36 17,853
    7 17,222 22 17,407 37 17,707
    16,719 23 16,952 38
    9 17,832 24 17,421 39 17.683
    10 17,985 25 17,057 40 17,138
    11 16,069 26 16,655 41 17,407
    12 17,307 17,806 42
    13 17,607 28 17,671 43
    14 17.988 29 17,777 44 17,423
    15 16,605 30 16,106 45 17,493

    91 822 91 822

    № № № Устойчивость к сопротивлению (%) № № Устойчивость к сопротивлению (%) № Устойчивость (%)
    1 0.082 16 0,057 31 0,050 2 0,078 17 0,089 32 0,098 3 0,067 18 0,055 33 0,081 4 0,054 19 0,073 34 0,079 5 0,057 20 0.064 35 0,086 6 0,065 21 0,098 36 0,050 7 0,052 22 0,096 37 0,057 8 0,076 23 0,078 38 0,074 9 девяносто один тысяча восемьсот двадцать три 0,071 24 0,057 39 0.100 + 10 0,071 25 0,058 40 0,066 + 11 0,052 26 0,053 41 0,082 + 12 0,093 27 0,065 42 0,057 13 0,091 28 0,070 43 0,051 14 0.078 29 0,072 44 0,097 15 0,085 30 0,059 45 0,063

    0,076 0,087 8 0,065

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%)

    1 0.081 16 0,084 31 0,069
    2 0,075 17 0,082 32 0,082
    3 0,063 18 0,059 33
    4 0,053 19 0,100 34
    5 0,053 20 0.099 35 0,091
    6 0,091 21 0,076 36 0,053
    7 0,072 22 0,080 37 0,081
    0,088 23 0,068 38
    9 девяносто одна тысяча восемьсот двадцать три 0,076 24 0,099 39 0.056
    10 0,080 25 0,094 40 0,074
    11 0,054 26 0,056 41 0,093
    12 0,065 27 0,079 42 0,074
    13 0,081 28 0,095 43 0,060
    14 0.100 29 0,076 44 0,057
    15 0,067 30 0,056 45 0,059


    + + 0,060 0,072 8 0,087 + + + +

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%)

    1 0.094 16 0,073 31 0,054
    2 0,095 17 0,065 32 0,051
    3 0,076 18 0,051 33
    4 0,058 19 0,069 34
    5 0,056 20 0.097 35 0,083
    6 0,078 21 0,058 36 0,052
    7 0,072 22 0,060 37 0,052
    0,080 23 0,051 38
    9 0,098 24 0,096 39 0.090
    10 0,098 25 0,100 40 0,092
    11 0,083 26 0,058 41 0,057
    12 0,056 27 0,074 42 0,055
    13 0,069 28 0,078 43 0,089
    14 0.081 29 0,051 44 0,100
    15 0,062 30 0,065 45 0,086


    0,098 0,072 + + + 8 0,071 27 0,059

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%)

    1 0.091 16 0,080 31 0,088
    2 0,053 17 0,091 32 0,057
    3 0,064 18 0,094 33
    4 0,087 19 0,094 34
    5 0,096 20 0.092 35 0,086
    6 0,065 21 0,057 36 0,054
    7 0,065 22 0,087 37 0,050
    0,057 23 0,055 38
    9 0,063 24 0,066 39 0.061
    10 0,096 25 0,055 40 0,087
    11 0,090 26 0,062 41 0,077
    12 0,067 0,091 42 0,062
    13 0,077 28 0,074 43
    14 0.098 29 0,086 44 0,057
    15 0,063 30 0,082 45 0,078


    0,066 0,061 + + + 8 0,097 + + + 27 13 0,093 + +

    Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость к сопротивлению (%) Устойчивость (%)

    1 0.063 16 0,071 31 0,091
    2 0,062 17 0,051 32 0,054
    3 0,099 18 0,065 33
    4 0,061 19 0,055 34
    5 0,088 20 0.064 35 0,082
    6 0,051 21 0,080 36 0,084
    7 0,089 22 0,061 37 0,080
    0,070 23 0,054 38
    9 0,083 24 0,066 39 0.087
    10 0,079 25 0,100 40 0,059
    11 0,063 26 0,093 41 0,069
    12 0,085 0,081 42 0,078
    +
    0,094 28 0,080 43
    14 0.053 29 0,052 44 0,078
    15 0,092 30 0,099 45 0,060
    +

    Из приведенного выше анализа, видно, что клинические изоляты H. pylori устойчивы к метронидазолу, левофлоксацину и кларитромицину. Однако его устойчивость к амоксициллину, моксифлоксацину, фуразолидону, тетрациклину и рифампицину низкая.Его можно использовать в качестве руководства во время клинического лечения. Например, уровень резистентности клинических изолятов H. pylori к метронидазолу можно принять за 100 %, а неточность можно объяснить контаминацией штамма. Уровень резистентности клинических изолятов H. pylori к амоксициллину, моксифлоксацину, фуразолидону, тетрациклину и рифампицину можно принять равным нулю, а неточность можно объяснить контаминацией штамма. H. pylori предъявляет строгие требования к среде роста, и с точки зрения современных технологий рутинное культивирование in vitro по-прежнему затруднено.Надежность, эксплуатационная безопасность и экономическая выгода экспериментов с чувствительностью к лекарствам, которые обычно используются в клинической практике, еще предстоит изучить. В результате мы можем использовать эмпирическую терапию для вновь пролеченных пациентов, основываясь на рекомендациях, истории предшествующего лечения и известных знаниях об устойчивости к антибиотикам в этой области, чтобы гарантировать, что антибиотики назначаются в комбинации, в подходящих количествах и на протяжении всего курса лечения. . Имеются основания для проведения радикальной терапии у лиц с резистентной инфекцией H.pylori, у которых первое лечение оказалось неэффективным, второе лечение было неудачным или три или более лечения оказались неэффективными. В рамках экономической и психологической толерантности больного рекомендуется радикальное лечение на основании результатов экспериментов с лекарственной чувствительностью.

    5. Заключение

    Будущие области исследований, направленные на повышение успешности клинической инфекции H. pylori, включают следующее: (1) Крайне важно наблюдать за пациентами, перенесшими радикальную операцию, документировать их предыдущую историю лечения, план лечения, которому следовали в время и результат процедуры.(2) Необходимо регулярно проводить крупномасштабные клинические исследования, нацеленные на население и подтверждающие устойчивость к антибиотикам H. pylori в регионе. (3) Необходимо поддерживать исследования и разработки вакцин. (4) Важно создать безопасный, недорогой, высокоэффективный, надежный, простой и быстрый подход для оценки резистентности H. pylori в широком масштабе. В отличие от традиционного подхода, заключающегося в культивировании Helicobacter pylori со слизистой оболочки желудка и последующем проведении теста на чувствительность к лекарствам, этот метод можно интегрировать с разрабатываемыми технологиями обнаружения генов.Было проведено большое количество исследований механизма мутаций гена H. pylori, ведущих к лекарственной устойчивости, и было много отчетов о клинических исследованиях с использованием генных чипов ПЦР для выявления инфекции H. pylori, генотипа метаболических ферментов ИПП и получение информации о лекарственной устойчивости. Последняя рекомендация консенсуса MaastrichtV может быть основана на результатах генетического тестирования устойчивости H. pylori к индивидуальному лечению антибиотиками. Считается, что обнаружение H.pylori и изучение устойчивости к лекарственным средствам в сочетании с технологией чипов являются направлением будущего развития.

    Доступность данных

    Данные, использованные для поддержки результатов этого исследования, включены в статью.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Лечение Helicobacter pylori в эпоху после антибиотиков — поиск новых мишеней для лекарственных препаратов Figueiredo HCP, Ussery DW, Miyoshi A, Silva A, Azevedo V (2015) Пангеномный анализ желудочного патогена человека

    H.pylori : подходы сравнительной геномики и патогеномики для выявления областей, связанных с патогенностью, и предсказания потенциальных основных терапевтических мишеней. Биомед Res Int: 139580. https://doi.org/10.1155/2015/139580

  • Альм Р.А., Линг Л.С.Л., Мойр Д.Т., Кинг Б.Л., Браун Э.Д., Дойг П.С., Смит Д.Р., Нунан Б., Гильдия Б.К., ДеДжонг Б.Л., Кармел Г., Туммино П.Дж., Карузо А., Урия-Никельсен М., Миллс Д.М., Айвз С., Гибсон Р., Мерберг Д., Миллс С.Д., Цзян К., Тейлор Д.Э., Вовис Г.Ф., Траст Т.Дж. (1999) Сравнение геномной последовательности двух неродственных изолятов желудочно-кишечный патоген человека Helicobacter pylori .Природа 397: 176–180. https://doi.org/10.1038/16495

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Anderson JK, Huang JY, Wreden C, Sweeney EG, Goers J, Remington SJ, Guillemin K (2015)Хеморепульсия от аутоиндуктора сигнала кворума-2 способствует рассеиванию биопленки Helicobacter pylori . МБио 6: e00379. https://doi.org/10.1128/MBIO.00379-15

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Backert S, Tegtmeyer N (2017) Секреция IV типа и передача сигнала Helicobacter pylori CagA посредством взаимодействия с рецепторами клеток-хозяев.Токсины (Базель) 9:115. https://doi.org/10.3390/toxins15

    CAS Статья Google ученый

  • Bayerdörffer E, Miehlke S, Mannes GA, Sommer A, Höchter W, Weingart J, Heldwein W, Klann H, Simon T, Schmitt W (1995) Двойное слепое испытание омепразола и амоксициллина для лечения Helicobacter pylori инфекции у больных с язвой двенадцатиперстной кишки. Гастроэнтерология 108:1412–1417. https://doi.org/10.1016/0016-5085(95)-4

    Статья пабмед Google ученый

  • Белоголова Е., Бауэр Б., Помпайя М., Асакура Х., Бринкман В., Эртл С., Бартфельд С., Нечитайло Т.Ю., Хаас Р., Мачуй Н., Салама Н., Чурин Ю., Мейер Т.Ф. (2013) Helicobacter pylori наружный мембранный белок HopQ, идентифицированный как новый фактор вирулентности, связанный с T4SS.Cell Microbiol 15: 1896–1912. https://doi.org/10.1111/cmi.12158

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Blaser M (2011) Остановите уничтожение полезных бактерий. Природа 476: 393–394. https://doi.org/10.1038/476393a

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Боциан-Остржицка К.М., Ласица А.М., Дунин-Хоркавич С., Гжещук М.Ю., Драбик К., Добош А.М., Годлевска Р., Новак Е., Колле Дж.Ф., Ягуштын-Крыницкая Е.К. (2015) Функциональный и эволюционный анализ Helicobacter pylori Белок HP0231 (DsbK) с сильной окислительной и шаперонной активностью, характеризующийся сильно дивергированным доменом димеризации.Фронт Микробиол 6:1065. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01065

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Боциан-Остржицка К.М., Гжещук М.Ю., Банась А.М., Ягуштын-Крыницка Е.К. (2017)Бактериальные тиолоксидоредуктазы — от фундаментальных исследований до новых антибактериальных стратегий. Appl Microbiol Biotechnol 101:3977–3989. https://doi.org/10.1007/s00253-017-8291-8

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bonifácio BV, dos Santos Ramos MA, da Silva PB, Bauab TM (2014) Антимикробная активность натуральных продуктов против Helicobacter pylori : обзор.Энн Клин Микробиол Антимикроб 13:54. https://doi.org/10.1186/s12941-014-0054-0

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Boonyaritichaikij S, Kuwabara K, Nagano J, Kobayashi K, Koga Y (2009) Длительное введение пробиотиков бессимптомным детям дошкольного возраста для искоренения или предотвращения инфекции Helicobacter pylori . Хеликобактер 14: 202–207. https://дои.org/10.1111/j.1523-5378.2009.00675.x

    Статья пабмед Google ученый

  • Боянова Л., Гергова Г., Марковска Р., Йорданов Д., Митов И. (2017) Бактериоциноподобная ингибирующая активность семи Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus против чувствительных и устойчивых к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori . Lett Appl Microbiol 65:469–474. https://doi.org/10.1111/lam.12807

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Brackman G, Coenye T (2015)Ингибиторы чувства кворума как средства против биопленки.Курр Фарм Дес 21: 5–11. https://doi.org/10.2174/1381612820666140

    4627

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Bridge DR, Scott Merrell D (2013) Полиморфизм Helicobacter pylori CagA и VacA токсинов и болезней. Кишечные микробы 4: 101–117. https://doi.org/10.4161/gmic.23797

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бубич А., Мрнявац Н., Ступаревич И., Лычек М., Вельгус-Кутровска Б., Бзовска А., Луич М., Лещич Ашлер И. (2018) В поисках новых мишеней для эрадикации патогенов: аденилосукцинатсинтетаза из бактерии 05 907 Хеликобактер пилори .J Enzyme Inhib Med Chem 33:1405–1414. https://doi.org/10.1080/14756366.2018.1506773

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bzowska A, Kulikowska E, Shugar D (2000)Пуриновые нуклеозидфосфорилазы: свойства, функции и клинические аспекты. Pharmacol Ther 88:349–425. https://doi.org/10.1016/S0163-7258(00)00097-8

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Каммарота Г., Бранка Г., Ардито Ф., Сангинетти М., Яниро Г., Чианчи Р., Торелли Р., Масала Г., Гасбаррини А., Фадда Г., Ландольфи Р., Гасбаррини Г. (2010) Разрушение биопленки и лечение антибиотиками для искоренения устойчивости Helicobacter pylori : клиническое испытание.Клин Гастроэнтерол Гепатол 8:817–820.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2010.05.006

    Статья пабмед Google ученый

  • Chen Y, Blaser MJ (2008) Колонизация Helicobacter pylori обратно связана с детской астмой. J Infect Dis 198: 553–560. https://doi.org/10.1086/5

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Chen H, Dang Y, Zhou X, Liu B, Liu S, Zhang G (2016) Индивидуальная терапия по сравнению с эмпирически выбранным лечением для эрадикации Helicobacter pylori , метаанализ.Мед (США) 95:e2750. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002750

    CAS Статья Google ученый

  • Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF (2017) Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol 112: 212–238. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.563

    Статья Google ученый

  • Ciccaglione AF, Tavani R, Grossi L, Cellini L, Manzoli L, Marzio L (2016) Тройная терапия, содержащая рифабутин, и четырехкомпонентная терапия, содержащая рифабутин с висмутом, для лечения третьей линии инфекции Helicobacter pylori : два пилотных исследования .Хеликобактер 21: 375–381. https://doi.org/10.1111/hel.12296

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Cole SP, Harwood J, Lee R, She R, Guiney DG (2004) Характеристика образования моновидовой биопленки с помощью Helicobacter pylori . Дж. Бактериол 186:3124–3132. https://doi.org/10.1128/JB.186.10.3124-3132.2004

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cover TL (2016) Разнообразие Helicobacter pylori и риск рака желудка.MBio 7: e01869–e01815. https://doi.org/10.1128/MBIO.01869-15

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cremades N, Bueno M, Toja M, Sancho J (2005) На пути к новой терапевтической цели: Helicobacter pylori флаводоксин. Biophys Chem 115: 267–276. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2004.12.045

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Кремадес Н., Веласкес-Кампой А., Мартинес-Хульвес М., Нейра Дж.Л., Перес-Дорадо И., Эрмосо Дж., Хименес П., Ланас А., Хоффман П.С., Санчо Дж. (2009) Открытие специфических ингибиторов флаводоксина в качестве потенциальных терапевтических агенты против инфекции Helicobacter pylori .ACS Chem Biol 4:928–938. https://doi.org/10.1021/cb6q

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Де Фалько М., Лукариелло А., Якинто С., Эспозито В., Герра Г., Де Лука А. (2015) Молекулярные механизмы патогенеза Helicobacter pylori . J Cell Physiol 230: 1702–1707. https://doi.org/10.1002/jcp.24933

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • de Klerk N, Maudsdotter L, Gebreegziabher H, Saroj SD, Eriksson B, Eriksson OS, Roos S, Lindén S, Sjölinder H, Jonsson AB (2016) Lactobacilli уменьшают прикрепление Helicobacter pylori к эпителиальным клеткам желудка путем ингибирования Экспрессия генов адгезии.Заразить Иммуна 84: 1526–1535. https://doi.org/10.1128/IAI.00163-16

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Duncan MC, Linington RG, Auerbuch V (2012) Химические ингибиторы системы секреции третьего типа: обезоруживание бактериальных патогенов. Противомикробные агенты Chemother 56: 5433–5441. https://doi.org/10.1128/AAC.00975-12

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Dutta A, Singh SK, Ghosh P, Mukherjee R, Mitter S, Bandyopadhyay D (2006)Идентификация in silico потенциальных терапевтических мишеней в патогене человека Helicobacter pylori .In Silico Biol 6:43–47

    CAS пабмед Google ученый

  • Эль-Захаби С., Кассем А., Эль-Камель А. (2014) Helicobacter pylori : обзор противомикробных препаратов и систем доставки лекарств для их искоренения. Курр Друг Делив 11: 306–312. https://doi.org/10.2174/1567201811666140327145049

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Эмара М.Х., Эльхавари С.А., Юсеф С., Радван М.И., Абдель-Азиз Х.Р. (2016) Новая роль пробиотиков в лечении инфекции Helicobacter pylori : гистопатологические перспективы.Хеликобактер 21:3–10. https://doi.org/10.1111/hel.12237

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, Jones NL, Render C, Leontiadis GI, Moayyedi P, Marshall JK (2016) Консенсус Торонто по лечению Helicobacter pylori инфекции у взрослых. Гастроэнтерология 151:51–69.e14. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.04.006

    Статья Google ученый

  • Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P (2019) Согласование недавних рекомендаций по лечению Helicobacter pylori во время растущей устойчивости к антибиотикам.Гастроэнтерология 157:44–53. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.011

    Статья пабмед Google ученый

  • Feng JR, Wang F, Qiu X, McFarland LV, Chen PF, Zhou R, Liu J, Zhao Q, Li J (2017) Эффективность и безопасность тройной терапии с добавлением пробиотиков для эрадикации Helicobacter pylori в дети: систематический обзор и сетевой метаанализ. Eur J Clin Pharmacol 73:1199–1208. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2291-6

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ferrero RL, Cussac V, Courcoux P, Labigne A (1992) Конструирование изогенных уреазо-отрицательных мутантов Helicobacter pylori путем аллельного обмена. Дж. Бактериол 174:4212–4217. https://doi.org/10.1128/jb.174.13.4217.1992

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Foegeding N, Caston R, McClain M, Ohi M, Cover T (2016) Обзор биологии токсина Helicobacter pylori VacA.Токсины (Базель) 8:173. https://doi.org/10.3390/toxins8060173

    CAS Статья Google ученый

  • Furuta T, Yamade M, Kagami T, Uotani T, Suzuki T, Higuchi T, Tani S, Hamaya Y, Iwaizumi M, Miyajima H, Umemura K, Osawa S, Sugimoto K (2019) Двойная терапия с вонопразаном и амоксициллин так же эффективен, как и тройная терапия вонопразаном, амоксициллином и кларитромицином, для эрадикации Helicobacter pylori . Пищеварение 3192: 1–9.https://doi.org/10.1159/000502287

    Статья Google ученый

  • Gaddy JA, Radin JN, Loh JT, Zhang F, Washington MK, Peek RM, Algood HMS, Cover TL (2013) Высокое потребление соли с пищей усугубляет Helicobacter pylori — индуцированный канцерогенез желудка. Заразить Иммуна 81: 2258–2267. https://doi.org/10.1128/IAI.01271-12

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gisbert JP, Calvet X (2012) Обзорная статья: Рифабутин в лечении рефрактерной инфекции Helicobacter pylori .Aliment Pharmacol Ther 35: 209–221. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04937.x

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Godlewska R, Dzwonek A, Mikuła M, Ostrowski J, Pawłowski M, Bujnicki JM, Jagusztyn-Krynicka EK (2006) Окисление белка Helicobacter pylori влияет на процесс колонизации. Int J Med Microbiol 296:321–324. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2005.11.010

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Гонсалес А., Салильяс С., Веласкес-Кампой А., Эспиноса Ангарика В., Филлат М.Ф., Санчо Дж., Ланас А. (2019) Выявление потенциальных новых препаратов против Helicobacter pylori путем нацеливания на основной регулятор ответа HsrA.Научный отчет 9: 1–13. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47746-9

    CAS Статья Google ученый

  • Graham DY, Fischbach L (2010) Лечение Helicobacter pylori в эпоху растущей устойчивости к антибиотикам. Гут 59: 1143–1153. https://doi.org/10.1136/GUT.2009.1

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Graham DY, Canaan Y, Maher J, Wiener G, Hulten KG, Kalfus IN (2020) Тройная терапия на основе рифабутина (RHB-105) для эрадикации Helicobacter pylori : двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование .Энн Интерн Мед 172: 795–802. https://doi.org/10.7326/M19-3734

    Статья пабмед Google ученый

  • Gressmann H, Linz B, Ghai R, Pleissner KP, Schlapbach R, Yamaoka Y, Kraft C, Suerbaum S, Meyer TF, Achtman M (2005) Получение и потеря нескольких генов в ходе эволюции Helicobacter pylori . PLoS Жене 1:e43. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0010043

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гжещук М.Ю., Боциан-Остржицкая К.М., Банась А.М., Рощенко-Ясинская П., Малиновская А., Стралова Х., Хаас Р., Мейер Т.Ф., Ягуштын-Крыницкая Е.К. Транслокация CagA.Int J Med Microbiol 308:977–985. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2018.08.002

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Harijan RK, Hoff O, Ducati RG, Firestone RS, Hirsch BM, Evans GB, Schramm VL, Tyler PC (2019) Селективные ингибиторы Helicobacter pylori метилтиоаденозиннуклеозидазы и метилтиоаденозинфосфорилазы человека. J Med Chem 62:3286–3296. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b01642

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hassan STS, Žemlička M (2016) Ингибиторы уреазы растительного происхождения как альтернативные химиотерапевтические средства.Arch Pharm (Вайнхайм) 349: 507–522. https://doi.org/10.1002/ardp.201500019

    CAS Статья Google ученый

  • Heep M, Beck D, Bayerdörffer E, Lehn N (1999) Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Противомикробные агенты Chemother 43: 1497–1499. https://doi.org/10.1128/aac.43.6.1497

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC, Sanders ME (2014) Консенсусный документ экспертов: международная научная ассоциация для пробиотиков и пребиотиков согласованное заявление о сфере применения и надлежащем использовании термина пробиотик.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11: 506–514. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hilleringmann M, Pansegrau W, Doyle M, Kaufman S, MacKichan ML, Gianfaldoni C, Ruggiero P, Covacci A (2006) Ингибиторы Helicobacter pylori ATPase Cagα блокируют транспорт CagA и вирулентность клеток. Микробиология 152: 2919–2930. https://doi.org/10.1099/mic.0.28984-0

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • IARC (1994) Шистосомы, печеночные двуустки и Helicobacter pylori .Iarc Monogr Eval Carcinog Risks To Humans 61:1–241

  • Джавахери А., Крузе Т., Муненс К., Мехиас-Лук Р., Дебракелер А., Аше К.И., Тегтмейер Н., Калали Б., Бах Н.К., Зибер С.А., Хилл Д.Дж. , Königer V, Hauck CR, Moskalenko R, Haas R, Busch DH, Klaile E, Slevogt H, Schmidt A, Backert S, Remaut H, Singer BB, Gerhard M (2016) Helicobacter pylori адгезин HopQ участвует в вирулентности усиление взаимодействия с человеческими CEACAM. Нат Микробиол 2:161189. https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.189

    КАС Статья Google ученый

  • Ji J, Yang H (2020) Использование пробиотиков в качестве дополнения к антибиотикотерапии Helicobacter pylori . Int J Mol Sci 21:1136. https://doi.org/10.3390/ijms21031136

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Джоши С., Федосеенко Д., Маханта Н., Дукати Р.Г., Фэн М., Шрамм В.Л., Бегли Т.П. (2019) Антибактериальная стратегия против H.pylori : ингибирование радикального фермента SAM MqnE в биосинтезе менахинона. ACS Med Chem Lett 10: 363–366. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00649

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джудаки А., Рахмани А., Фейзи Дж., Асадоллахи К., Хафези Ахмади М.Р. (2017)Куркумин в сочетании с тройной терапией улучшает окислительный стресс и гистопатологические изменения при хроническом гастрите, связанном с инфекцией Helicobacter pylori .Arq Gastroenterol 54: 177–182. https://doi.org/10.1590/s0004-2803.201700000-18

    Статья пабмед Google ученый

  • Juvale K, Shaik A, Kirubakaran S (2019)Ингибиторы инозин-5′-монофосфатдегидрогеназы как новые антимикробные агенты нового поколения. Медхимкомм ​​10: 1290–1301. https://doi.org/10.1039/c9md00179d

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kafarski P, Talma M (2018)Последние достижения в разработке новых ингибиторов уреазы: обзор.J Adv Res 13: 101–112. https://doi.org/10.1016/j.jare.2018.01.007

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Камбой А.К., Коттер Т.Г., Оксененко А.С. (2017) Helicobacter pylori : прошлое, настоящее и будущее в управлении. Mayo Clin Proc 92: 599–604. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.11.017

    Статья пабмед Google ученый

  • Камия С., Йонезава Х., Осаки Т. (2019) Роль пробиотиков в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori .Adv Exp Med Biol 1149: 243–255. https://doi.org/10.1007/5584_2019_369

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Кейлберг Д., Заврос Ю., Шеперд Б., Салама Н.Р., Оттеманн К.М. (2016) Пространственные и временные сдвиги в бактериальной биогеографии и занятии желез при развитии хронической инфекции. MBio 7: e01705–e01716. https://doi.org/10.1128/mBio.01705-16

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kienesberger S, Cox LM, Livanos A, Zhang XS, Chung J, Perez-Perez GI, Gorkiewicz G, Zechner EL, Blaser MJ (2016) Желудочная инфекция Helicobacter pylori влияет на локальные и отдаленные микробные популяции и реакцию хозяина .Сотовый представитель 14: 1395–1407. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.017

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kim TS, Hur JW, Yu MA, Cheigh CI, Kim KN, Hwang JK, Pyun YR (2003) Антагонизм Helicobacter pylori бактериоцинами молочнокислых бактерий. J Food Prot 66: 3–12. https://doi.org/10.4315/0362-028X-66.1.3

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Koizumi W, Tanabe S, Hibi K, Imaizumi H, Ohida M, Okabe H, Saigenji K, Okayasu I (1998) Проспективное рандомизированное исследование амоксициллина и омепразола с метронидазолом и без него в эрадикационной терапии Helicobacter pylori .J Гастроэнтерол Гепатол 13:301–304. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.1998.01559.x

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Кёнигер В., Хольстен Л., Харрисон У., Буш Б., Лоэлл Э., Чжао К., Бонсор Д.А., Рот А., Кенгмо-Чупа А., Смит С.И., Мюллер С., Сандберг Э.Дж., Циммерманн В., Фишер В., Хаук К.Р. , Haas R (2016) Helicobacter pylori использует CEACAM человека через HopQ для присоединения и транслокации CagA. Нат Микробиол 2:16188.https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.188

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Kouitcheu Mabeku LB, Eyoum Bille B, Tchouangueu TF, Nguepi E, Leundji H (2017) Лечение инфицированных мышей Helicobacter pylori с помощью Bryophyllum pinnatum , лекарственного растения с антиоксидантными и противомикробными свойствами, снижает бактериальную нагрузку. Фарм Биол 55:603–610. https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1266668

    Артикул пабмед Google ученый

  • Krachler AM, Orth K (2013) Ориентация на стратегии интерфейса бактерии-хозяина в антиадгезионной терапии. Вирулентность 4: 284–294. https://doi.org/10.4161/viru.24606

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Квечен С., Магьеровски М., Майка Дж., Птак-Беловска А., Войчик Д., Сливовски З., Магьеровска К., Бжозовски Т. (2019) Куркумин: мощное средство защиты от заболеваний пищевода и желудка.Int J Mol Sci 20:1477. https://doi.org/10.3390/ijms20061477

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ландета К., Макпартленд Л., Тран Н.К., Михан Б.М., Чжан И., Танвир З., Вакабаяши С., Рок Дж., Ким Т., Баласубраманян Д., Одетт Р., Туски М., Пинкхэм Дж., Рубин Э.Дж., Лори С., Пьер G, Boyd D, Beckwith J (2019)Ингибирование ферментов, образующих дисульфидные связи Pseudomonas aeruginosa и Mycobacterium tuberculosis .Мол Микробиол 111:918–937. https://doi.org/10.1111/mmi.14185

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lei J, Sun LC, Huang S, Zhu C, Li P, He J, Mackey V, Coy DH, He QY (2019) Антимикробные пептиды и их потенциальное клиническое применение. Am J Transl Res 11:3919–3931

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lertsethtakarn P, Ottemann KM, Hendrixson DR (2011) Подвижность и хемотаксис в Campylobacter и Helicobacter .Annu Rev Microbiol 65: 389–410. https://doi.org/10.1146/annurev-micro-0-102908

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lesbros-Pantoflickova D, Corthésy-Theulaz I, Blum AL (2007) Helicobacter pylori и пробиотики. Дж Нутр 137: 812S–818S. https://doi.org/10.1093/jn/137.3.812S

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Liechti G, Goldberg JB (2012) Helicobacter pylori в первую очередь зависит от пути утилизации пуринов для биосинтеза пуриновых нуклеотидов.Дж. Бактериол 194:839–854. https://doi.org/10.1128/JB.05757-11

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lin T-F, Hsu P-I (2018) Спасательная терапия второй линии при инфекции Helicobacter pylori : где мы сейчас? World J Gastroenterol 24: 4548–4553. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i40.4548

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lin J, Huang WW (2009) Систематический обзор лечения инфекции Helicobacter pylori с помощью традиционной китайской медицины.World J Gastroenterol 15: 4715–4719. https://doi.org/10.3748/wjg.15.4715

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Liu Y, Frirdich E, Taylor JA, Chan ACK, Blair KM, Vermeulen J, Ha R, Murphy MEP, Salama NR, Gaynor EC, Tanner ME (2016) Ингибитор, определяющий форму бактериальной клетки. ACS Chem Biol 11:981–991. https://doi.org/10.1021/acschembio.5b01039

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Losurdo G, Cubisino R, Barone M, Principi M, Leandro G, Ierardi E, Di Leo A (2018) Монотерапия пробиотиками и эрадикация Helicobacter pylori : систематический обзор с анализом объединенных данных.World J Gastroenterol 24: 139–149. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i1.139

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mah TFC, O’Toole GA (2001) Механизмы устойчивости биопленки к противомикробным агентам. Тенденции Микробиология 9:34–39. https://doi.org/10.1016/S0966-842X(00)01913-2

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Майкснер Ф., Краузе-Киора Б., Тураев Д., Хербиг А., Хоопманн М.Р., Халлоус Дж.Л., Кузебаух Ю., Эгартер Вигль Э., Малфертхайнер П., Меграуд Ф., Чиполлини Г., Койя В., Самаделли М., Энгстранд Л., Линц B, Moritz RL, Grimm R, Krause J, Nebel A, Moodley Y, Rattei T, Zink A (2016) 5300-летний геном Helicobacter pylori ледяного человека HHS, открытый доступ.Наука 351: 162–165. https://doi.org/10.1126/science.aad2545

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Малфертейнер П., Меграуд Ф., О’Морейн С., Гисберт Дж. П., Куйперс Э. Дж., Аксон А., Баззоли Ф., Гасбаррини А., Атертон Дж., Грэм Д.Ю., Хант Р., Моайеди П., Роккас Т., Ругге М., Селград М. , Зуэрбаум С., Сугано К., Эль-Омар Э., Агреус Л., Андерсен Л.П., Коэльо Л., Дельшер Дж.К., Ди Марио Ф., Динис-Рибейро М., Фишбах В., Флаху Б., Фок К.М., Гасбаррини Г., Генсини Г., Го К.Л. , Herrero R, Kupcinskas L, Lanas A, Leja M, Machado JC, Mahachai V, Milosavljevic T, Niv Y, Ristimaki A, Tepes B, Vaira D, Vieth M, You W (2017) Управление инфекцией Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Маастрихт V/Флоренция.Гут 66: 6–30. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312288

    CAS Статья Google ученый

  • Marshall B, Warren JR (1984) Неопознанные изогнутые бациллы в желудке пациентов с гастритом и пептической язвой. Ланцет 323: 1311–1315. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(84)

    -6

    Статья Google ученый

  • Matsumoto H, Shiotani A, Graham DY (2019) Текущее и будущее лечение инфекций Helicobacter pylori .Adv Exp Med Biol 1149: 211–225. https://doi.org/10.1007/5584_2019_367

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • McClain M, Beckett A, Cover T (2017) Helicobacter pylori вакуолирующий токсин и рак желудка. Токсины (Базель) 9:316. https://doi.org/10.3390/toxins

    16

    CAS Статья Google ученый

  • McFarland LV, Huang Y, Wang L, Malfertheiner P (2016) Систематический обзор и метаанализ: мультиштаммовые пробиотики в качестве дополнительной терапии для эрадикации Helicobacter pylori и предотвращения нежелательных явлений.United Eur Gastroenterol J 4: 546–561. https://doi.org/10.1177/2050640615617358

    CAS Статья Google ученый

  • McLean MH, El-Omar EM (2014)Генетика рака желудка. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11:664–674. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.143

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Miller EF, Vaish S, Maier RJ (2012) Эффективность утилизации пуринов Helicobacter pylori : роль аденозиндезаминазы и гомолога NupC.PLoS One 7:e38727. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038727

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мишра Б., Рейлинг С., Зарена Д., Ван Г. (2017) Антимикробные пептиды для защиты хозяина в качестве антибиотиков: дизайн и стратегии применения. Curr Opin Chem Biol 38: 87–96. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2017.03.014

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мудли И., Линц Б., Бонд Р.П., Ньювудт М., Судьялл Х., Шлебуш К.М., Бернхёфт С., Хейл Дж., Зуербаум С., Мугиша Л., ван дер Мерве С.В., Ахтман М. (2012) Возраст ассоциации между Helicobacter pylori и человека.PLoS Патог 8:e1002693. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002693

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Муненс К., Гидеонссон П., Субеди С., Бугайцова Дж., Ромао Э., Мендес М., Норден Дж., Фаллах М., Рахимова Л., Шевцова А., Ламанн М., Кастальдо Г., Бреннстрем К., Коппенс Ф., Ло А.В., Нью-Йорк T, Solnick JV, Vandenbussche G, Oscarson S, Hammarström L, Arnqvist A, Berg DE, Muyldermans S, Borén T, Remaut H (2016) Структурное понимание связывания полиморфного гликана ABO с помощью Helicobacter pylori .Клеточный микроб-хозяин 19: 55–66. https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.12.004

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Moonens K, Hamway Y, Neddermann M, Reschke M, Tegtmeyer N, Kruse T, Kammerer R, Mejías-Luque R, Singer BB, Backert S, Gerhard M, Remaut H (2018) Helicobacter pylori Adhesin HopQ нарушает димеризацию транс в CEACAMs человека. EMBO J 37:e98665. https://дои.org/10.15252/embj.201798665

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Morelli G, Didelot X, Kusecek B, Schwarz S, Bahlawane C, Falush D, Suerbaum S, Achtman M (2010) Микроэволюция Helicobacter pylori при длительном заражении отдельных хозяев и внутри семей. PLoS Genet 6:e1001036. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001036

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Nammi D, Шримат-Тирумала-Педдинти RCPK, Neelapu NRR (2016) Идентификация мишеней для лекарств в Helicobacter pylori с помощью анализа in silico: возможные терапевтические последствия рака желудка.Curr Цели лечения рака 16: 79–98. https://doi.org/10.2174/1568009615666150602143239

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Намми Д., Ярла Н.С., Чубарев В.Н., Тарасов В.В., Баррето Г.Е., Королина Пасупулати А.М., Алиев Г., Редди Нилапу Н.Р. (2017) Систематический анализ in-silico патогенных островков Helicobacter pylori для идентификации нового препарата целевых кандидатов. Curr Genomics 18: 450–465. https://дои.org/10.2174/13892026170705160615

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нарчик М., Бертоша Б., Папа Л., Вукович В., Лещич Ашлер И., Вельгус-Кутровска Б., Бзовска А., Луич М., Штефанич З. (2018) закрытые конформации активного центра и необычные биохимические особенности. FEBS J 285: 1305–1325. https://дои.org/10.1111/febs.14403

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Нешани А., Заре Х., Акбари Эйдгахи М.Р., Хушияр Чичаклу А., Мовакар А., Газвини К. (2019) Обзор антимикробных пептидов с активностью против Helicobacter pylori . Хеликобактер 24:e12555. https://doi.org/10.1111/hel.12555

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Ното Дж.М., Гэдди Дж.А., Ли Дж.И., Пьясуэло М.Б., Фридман Д.Б., Колвин Д.С., Ромеро-Галло Дж., Суарес Г., Лох Дж., Слотер Дж.К., Тан С., Морган Д.Р., Уилсон К.Т., Браво Л.Е., Корреа П. , Cover TL, Amieva MR, Peek RM (2013) Дефицит железа ускоряет канцерогенез, вызванный Helicobacter pylori , у грызунов и людей.J Clin Invest 123: 479–492. https://doi.org/10.1172/JCI64373

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • О’Морейн Н.Р., Доре М.П., ​​О’Коннор А.Дж.П., Гисберт Дж.П., О’Морейн К.А. (2018) Лечение инфекции Helicobacter pylori в 2018 г. Helicobacter 23:1–9. https://doi.org/10.1111/hel.12519

    Статья Google ученый

  • Олехнович И.Н., Витко С., Вальер М., Хоффман П.С. (2014) Ответ на метронидазол и окислительный стресс опосредован гомеостатическим регулятором HsrA (HP1043) в Helicobacter pylori .Дж. Бактериол 196:729–739. https://doi.org/10.1128/JB.01047-13

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Pang SS, Nguyen STS, Perry AJ, Day CJ, Panjikar S, Tiralongo J, Whisstock JC, Kwok T (2014) Трехмерная структура домена внеклеточной адгезии связывающего сиаловую кислоту адгезина SabA из Хеликобактер пилори . J Biol Chem 289:6332–6340. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.513135

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Pero R, Coretti L, Nigro E, Lembo F, Laneri S, Lombardo B, Daniele A, Scudiero O (2017) β-дефенсины в борьбе с Helicobacter pylori . Молекулы 22:1–17. https://doi.org/10.3390/molecules22030424

    CAS Статья Google ученый

  • Pero R, Brancaccio M, Laneri S, De Biasi MG, Lombardo B, Scudiero O (2019) Новый взгляд на человеческие инфекции Helicobacter pylori : взаимодействие между микробиотой и бета-дефенсинами.Биомолекулы 9:237. https://doi.org/10.3390/biom

    37

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Raczko AM, Bujnicki JM, Pawłowski M, Godlewska R, Lewandowska M, Jagusztyn-Krynicka EK (2005) Характеристика новых DsbB-подобных тиолоксидоредуктаз Campylobacter jejuni и Helicobacter p 050507 и семьи на основе филогеномных, структурных и функциональных критериев.Микробиология 151: 219–231. https://doi.org/10.1099/mic.0.27483-0

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Ribaldone D, Fagoonee S, Astegiano M, Durazzo M, Morgando A, Sprujevnik T, Giordanino C, Baronio M, De Angelis C, Saracco G, Pellicano R (2019) Спасательная терапия на основе рифабутина для Helicobacter pylori эрадикация: долгосрочное проспективное исследование в большой когорте трудно поддающихся лечению пациентов. J Clin Med 8:199.https://doi.org/10.3390/jcm8020199

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Рощенко П., Радомска К.А., Вивял Э., Колле Дж.Ф., Ягустын-Крыницка Е.К. (2012) Новое понимание оксидоредуктазной активности белка Helicobacter pylori HP0231. PLoS One 7:e46563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046563

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rubenstein JH, Inadomi JM, Scheiman J, Schoenfeld P, Appelman H, Zhang M, Metko V, Kao JY (2014) Связь между Helicobacter pylori и пищеводом Барретта, эрозивным эзофагитом и симптомами гастроэзофагеального рефлюкса.Clin Gastroenterol Hepatol 12:239–245. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.08.029

    Статья пабмед Google ученый

  • Sachs G, Weeks DL, Wen Y, Marcus EA, Scott DR, Melchers K (2005) Кислотная акклиматизация Helicobacter pylori . Физиология 20: 429–438. https://doi.org/10.1152/physiol.00032.2005

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Salama N, Guillemin K, McDaniel TK, Sherlock G, Tompkins L, Falkow S (2000) Полногеномный микрочип выявляет генетическое разнообразие среди штаммов Helicobacter pylori .Proc Natl Acad Sci 97: 14668–14673. https://doi.org/10.1073/PNAS.97.26.14668

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Salillas S, Sancho J (2020) Флаводоксины как новые терапевтические мишени против Helicobacter pylori и других желудочных патогенов. Int J Mol Sci 21:1881. https://doi.org/10.3390/ijms21051881

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Sarkar M, Maganti L, Ghoshal N, Dutta C (2012) In silico поиск предполагаемых мишеней для лекарств в Helicobacter pylori HPAG1: молекулярное моделирование ферментов-кандидатов из пути биосинтеза липополисахаридов.Дж. Мол Модель 18: 1855–1865. https://doi.org/10.1007/s00894-011-1204-3

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Саровска Дж., Хороши-Крул И., Регульска-Илов Б., Фрей-Монджак М., Яма-Кмечик А. (2013) Терапевтический эффект пробиотических бактерий. Adv Clin Exp Med 22:759–766

    PubMed Google ученый

  • Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E (2018) Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения.Гастроэнтерология 155:1372-1382.e17. https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2018.07.007

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Shaffer CL, Good JAD, Kumar S, Krishnan KS, Gaddy JA, Loh JT, Chappell J, Almqvist F, Cover TL, Hadjifrangiskou M (2016)Небольшие молекулы пептидомиметиков нарушают активность системы секреции IV типа у различных бактериальных патогенов. MBio 7: e00221–e00216. https://doi.org/10.1128/MBIO.00221-16

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Shao C, Sun Y, Wang N, Yu H, Zhou Y, Chen C, Jia J (2013) Изменения компонентов протеома биопленок Helicobacter pylori , вызванные сывороточным голоданием.Mol Med Rep 8: 1761–1766. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1712

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Sierra JM, Fusté E, Rabanal F, Vinuesa T, Viñas M (2017) Обзор антимикробных пептидов и последних достижений в их разработке. Экспертное мнение по биологии Ther 17: 663–676. https://doi.org/10.1080/14712598.2017.1315402

    Статья пабмед Google ученый

  • Sigal M, Rothenberg ME, Logan CY, Lee JY, Honaker RW, Cooper RL, Passarelli B, Camorlinga M, Bouley DM, Alvarez G, Nusse R, Torres J, Amieeva MR (2015) Helicobacter pylori активирует и расширяет стволовые клетки Lgr5+ посредством прямой колонизации желудочных желез.Гастроэнтерология 148:1392–1404.e21. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.049

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Smith R, Paxman J, Scanlon M, Heras B (2016) Нацеливание на бактериальные белки Dsb для разработки противовирулентных агентов. Молекулы 21:811. https://doi.org/10.3390/molecules21070811

    CAS Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Штефанич З., Миклеушевич Г., Луич М., Бзовска А., Лещич Ашлер И. (2017) Структурная характеристика пуриннуклеозидфосфорилазы человеческого патогена Helicobacter pylori .Int J Biol Macromol 101: 518–526. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.03.101

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Suerbaum S, Josenhans C (2007) Helicobacter pylori эволюция и фенотипическая диверсификация у меняющегося хозяина. Nat Rev Microbiol 5: 441–452. https://doi.org/10.1038/nrmicro1658

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P (2015) Киотский глобальный согласованный отчет о гастрите Helicobacter pylori .Гут 64: 1353–1367. https://doi.org/10.1136/GUTJNL-2015-309252

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Suzuki S, Esaki M, Kusano C, Ikehara H, Gotoda T (2019) Разработка лечения Helicobacter pylori : как мы боремся с устойчивостью к противомикробным препаратам? World J Gastroenterol 25: 1907–1912. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i16.1907

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Sycuro LK, Pincus Z, Gutierrez KD, Biboy J, Stern CA, Vollmer W, Salama NR (2010) Релаксация поперечного связывания пептидогликана способствует спиральной форме Helicobacter pylori и колонизации желудка.Ячейка 141: 822–833. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.046

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Sycuro LK, Wyckoff TJ, Biboy J, Born P, Pincus Z, Vollmer W, Salama NR (2012) Множественные сети модификаций пептидогликана модулируют форму, подвижность и потенциал колонизации клеток Helicobacter pylori . PLoS Патог 8:e1002603. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002603

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Szajewska H, ​​Horvath A, Kołodziej M (2015) Систематический обзор с метаанализом: добавление Saccharomyces boulardii и искоренение инфекции Helicobacter pylori .Aliment Pharmacol Ther 41: 1237–1245. https://doi.org/10.1111/apt.13214

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Тегтмейер Н., Неддерманн М., Аше С.И., Бакерт С. (2017)Подрыв киназ хозяина: ключевая сеть в клеточной передаче сигналов, захваченная Helicobacter pylori CagA. Мол микробиол 105:358–372. https://doi.org/10.1111/mmi.13707

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Tibrewal N, Elliott GI (2011) Оценка аналогов хадацидина.Bioorganic Med Chem Lett 21: 517–519. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.10.088

    CAS Статья Google ученый

  • Гробница Дж.Ф., Уайт О., Керлаваж А.Р., Клейтон Р.А., Саттон Г.Г., Флейшманн Р.Д., Кетчум К.А., Кленк Х.П., Гилл С., Догерти Б.А., Нельсон К., Квакенбуш Дж., Чжоу Л., Киркнесс Э.Ф., Петерсон С., Лофтус Б., Ричардсон Д., Додсон Р., Халак Х.Г., Глодек А., МакКенни К., Фитцеджеральд Л.М., Ли Н., Адамс М.Д., Хики Э.К., Берг Д.Э., Гокейн Д.Д., Аттербэк Т.Р., Петерсон Д.Д., Келли Дж.М., Коттон М.Д., Вайдман Д.М., Fujii C, Bowman C, Watthey L, Wallin E, Hayes WS, Borodovsky M, Karp PD, Smith HO, Fraser CM, Craig Venter J (1997) Полная последовательность генома желудочного патогена Helicobacter pylori .Природа 388: 539–547. https://doi.org/10.1038/41483

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD (2007) Метаанализ: влияние добавок с пробиотиками на показатели эрадикации и нежелательные явления во время эрадикационной терапии Helicobacter pylori . Aliment Pharmacol Ther 25:155–168. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.03179.x

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Уддин Р., Халил В. (2020) Сравнительный протеомный подход с использованием метаболических путей для идентификации потенциальных мишеней для лекарств против Helicobacter pylori .Гены Геномика 42: 519–541. https://doi.org/10.1007/s13258-020-00921-z

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Uotani T, Miftahussurur M, Yamaoka Y (2015) Влияние бактериальных факторов и факторов хозяина на эрадикационную терапию Helicobacter pylori . Экспертное заключение Ther Targets 19: 1637–1650. https://doi.org/10.1517/14728222.2015.1073261

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Urrutia-Baca VH, Escamilla-García E, de la Garza-Ramos MA, Tamez-Guerra P, Gomez-Flores R, Urbina-Ríos CS (2018) Противомикробная активность in vitro и подавление экспрессии генов вирулентности на Helicobacter pylori по реутерину.Пробиотики Антимикробные белки 10:168–175. https://doi.org/10.1007/s12602-017-9342-2

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • van Tonder AJ, Mistry S, Bray JE, Hill DMC, Cody AJ, Farmer CL, Klugman KP, von Gottberg A, Bentley SD, Parkhill J, Jolley KA, Maiden MCJ, Brueggemann AB (2014) Определение оценки основной геном бактериальных популяций с использованием байесовской модели принятия решений. PLoS Comput Biol 10:e1003788. https://дои.org/10.1371/journal.pcbi.1003788

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Van Vliet AHM, Kusters JG (2015) Использование филогенетики без выравнивания для быстрого типирования на основе последовательности генома маркеров вирулентности Helicobacter pylori и чувствительности к антибиотикам. J Clin Microbiol 53:2877–2888. https://doi.org/10.1128/JCM.01357-15

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Verma A, Dubey J, Hegde RR, Rastogi V, Pandit JK (2016) Helicobacter pylori : прошлые, текущие и будущие стратегии лечения с помощью гастроретенционных систем доставки лекарств.J Drug Target 24: 897–915. https://doi.org/10.3109/1061186X.2016.1171326

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Wang Y-C, Wu DC, Liao JJ, Wu C-H, Li WY, Weng BC (2009) Активность in vitro Impatiens balsamina L. против множественной антибиотикорезистентности Helicobacter pylori . Am J Chin Med 37: 713–722. https://doi.org/10.1142/S01X081

    Статья пабмед Google ученый

  • Wang S, Haapalainen AM, Yan F, Du Q, Tyler PC, Evans GB, Rinaldo-Matthis A, Brown RL, Norris GE, Almo SC, Schramm VL (2012) Пикомолярный аналог ингибитора переходного состояния MTAN as специфический антибиотик для Helicobacter pylori .Биохимия 51: 6892–6894. https://doi.org/10.1021/bi3009664

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wang S, Cameron SA, Clinch K, Evans GB, Wu Z, Schramm VL, Tyler PC (2015) Новые кандидаты в антибиотики против Helicobacter pylori . J Am Chem Soc 137:14275–14280. https://doi.org/10.1021/jacs.5b06110

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wang F, Feng J, Chen P, Liu X, Ma M, Zhou R, Chang Y, Liu J, Li J, Zhao Q (2017) Пробиотики в эрадикационной терапии Helicobacter pylori : систематический обзор и сетевые метаданные -анализ.Clin Res Hepatol Gastroenterol 41:466–475. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.04.004

    Статья пабмед Google ученый

  • Ваттам А.Р., Габбард Дж.Л., Шукла М., Собрал Б.В. (2014) Сравнительный геномный анализ в PATRIC, центре биоинформационных ресурсов. Методы Мол Биол 1197:287–308. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1261-2_17

    Статья пабмед Google ученый

  • ВОЗ (2017 г.) Список глобальных приоритетов устойчивых к антибиотикам бактерий для руководства исследованиями, открытием и разработкой новых антибиотиков

  • Wong EHJ, Ng CG, Chua EG, Tay ACY, Peters F, Marshall BJ, Ho B, Goh KL, Vadivelu J, Loke MF (2016)Сравнительная геномика выявила несколько генов Helicobacter pylori , связанных с образованием биопленки in vitro.PLoS One 11: 1–16. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166835

    CAS Статья Google ученый

  • Xiao ZP, Wang XD, Peng ZY, Huang S, Yang P, Li QS, Zhou LH, Hu XJ, Wu LJ, Zhou Y, Zhu HL (2012) Молекулярная стыковка, исследование кинетики и взаимосвязь структура-активность анализ кверцетина и его аналогов в качестве ингибиторов уреазы Helicobacter pylori . J Agric Food Chem 60:10572–10577. https://doi.org/10.1021/jf303393n

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Xu L, Shao C, Li G, Shan A, Chou S, Wang J, Ma Q, Dong N (2020) Преобразование противомикробных пептидов широкого спектра действия в видоспецифичные противомикробные препараты, способные точно воздействовать на патогенные бактерии.Научный отчет 10: 1–9. https://doi.org/10.1038/s41598-020-58014-6

    CAS Статья Google ученый

  • Ye H, Liu Y, Li N, Yu J, Cheng H, Li J, Zhang XZ (2015) Анти- Helicobacter pylori активность Chenopodium ambrosioides L. in vitro и in vivo. World J Gastroenterol 21: 4178–4183. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i14.4178

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Yonezawa H, Osaki T, Kurata S, Zaman C, Hanawa T, Kamiya S (2010) Оценка образования биопленки in vitro с помощью Helicobacter pylori .J Гастроэнтерол Гепатол 25:S90–S940. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06213.x

    Статья пабмед Google ученый

  • Yonezawa H, Osaki T, Hojo F, Kamiya S (2019) Влияние образования биопленки Helicobacter pylori на чувствительность к амоксициллину, метронидазолу и кларитромицину. Микроб Патог 132: 100–108. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.04.030

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Yu XD, Zheng RB, Xie JH, Su JY, Huang XQ, Wang YH, Zheng YF, Mo ZZ, Wu XL, Wu DW, Liang YE, Zeng HF, Su ZR, Huang P (2015) Биологическая оценка и молекулярный докинг байкалина и скутелларина в качестве ингибиторов уреазы Helicobacter pylori .Дж. Этнофармакол 162:69–78. https://doi.org/10.1016/j.jep.2014.12.041

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Zhang X, Jiang A, Wang G, Yu H, Qi B, Xiong Y, Zhou G, Qin M, Dou J, Wang J (2017) Fusion Expression PGLa-AM1 с нативной структурой и оценка его активность против Helicobacter pylori . Appl Microbiol Biotechnol 101:5667–5675. https://doi.org/10.1007/s00253-017-8302-9

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Жаркова М.С., Орлов Д.С., Голубева О.Ю., Чакчир О.Б., Елисеев И.Е., Гринчук Т.М., Шамова О.В. (2019) Применение антимикробных пептидов врожденного иммунитета в сочетании с традиционными антибиотиками – новый способ борьбы с антибиотикорезистентностью? Front Cell Infect Microbiol 9:128.https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00128

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zhong Y, Anderl F, Kruse T, Schindele F, Jagusztyn-Krynicka EK, Fischer W, Gerhard M, Mejías-Luque R (2016) Helicobacter pylori HP0231 влияет на бактериальную вирулентность и необходим для колонизации желудка. PLoS One 11:e0154643. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154643

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zou J, Dong J, Yu X (2009) Метаанализ: Lactobacillus , содержащий четырехкомпонентную терапию, по сравнению со стандартной тройной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori .Хеликобактер 14: 97–107. https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2009.00716.x

    Статья пабмед Google ученый

  • Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Многоцентровое исследование в Южном Китае

    Аннотация

    Цель

    Для определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК) часто используемых антибиотиков против Helicobacter Pylori ( H . pylori ) в Южном Китае и сравните их показатели резистентности, используя пограничные значения EUCAST и другие пограничные значения.

    Методы

    Пациенты, которые ранее не получали H . В это исследование были включены pylori , получавших лечение в клинических центрах Южного Китая с 2017 по 2020 год. Биопсия желудка была получена для H . pylori культура. MIC амоксициллина (AMX), кларитромицина (CLA), метронидазола (MTZ), левофлоксацина (LEV), тетрациклина (TET) и фуразолидона (FZD) тестировали методом микроразведений в бульоне и оценивали по двум различным пограничным точкам.Стандартный штамм ATCC43504 служил контролем.

    Результаты

    Всего 208 H . Из образцов биопсии пациентов было выделено штамма pylori . МПК АМХ, CLA, МТЗ, ЛЕВ, ТЕТ и ФЖД для H . Pylori составляли 0,0156-256 мг / л (MIC 50 0,125 мг / л, микрофон 90 4 мг / л), 0,0156-> 256 мг / л (MIC 50 0,0312 мг / л, MIC 90 64 мг /л), 0,0156- >256 мг/л (МИК 50 8 мг/л, МИК 90 256 мг/л), 0.0156–256 мг/л (МИК 50 0,25 мг/л, МИК 90 16 мг/л), 0,0156–256 мг/л (МИК 50 0,0625 мг/л, МИК 90 4 мкг/л1) — >256 мг/л (МИК 50 0,0312 мг/л, МИК 90 2 мг/л) соответственно. MIC AMX, CLA, MTZ, LEV, TET и FZD для штамма ATCC43504 составляли 0,25 мг/л, 0,0625 мг/л, 64 мг/л, 0,5 мг/л, 1 мг/л и 0,25 мг/л соответственно. Уровень резистентности FZD составил 11,05%. Общий уровень резистентности в соответствии с контрольными точками EUCAST и другими контрольными точками составил 57.21% и 14,90% для АМХ ( p <0,001), 38,94% и 38,94% для CLA ( p = 1), 39,42% и 50,96% для МТЗ ( p <0,001), 12,98% и 10,58% для ТЭТ ( p = 0,025), 35,10% и 35,10% для LEV ( p = 1) соответственно.

    Выводы

    Наши результаты показывают, что AMX, FZD и TET, но не MTZ, CLR или LEV, показали хорошее анти- H . pylori активность in vitro в Южном Китае. Когда использовались разные контрольные точки, аналогичные результаты были получены с CLA и LEV, но не с AMX, MTZ или TET.

    Ссылка: Huang X, Liu Y, Lin Z, Wu B, Nong G, Chen Y, et al. (2021) Минимальные ингибирующие концентрации обычно используемых антибиотиков против Helicobacter Pylori : многоцентровое исследование в Южном Китае. ПЛОС ОДИН 16(9): е0256225. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256225

    Редактор: Мухаммад Хусснайн Сиддик, Государственный колледж Университета Фейсалабада, ПАКИСТАН

    Получено: 12 февраля 2021 г.; Принято: 2 августа 2021 г .; Опубликовано: 2 сентября 2021 г.

    Авторское право: © 2021 Huang et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Принимая во внимание конфиденциальность пациентов и соответствующие правила в Китае, мы решили не делать базу данных общедоступной. Если исследователь хочет использовать наши необработанные данные в научных целях, он или она может подать заявку на использование в наш комитет по этике ([email protected]ком).

    Финансирование: Эта работа была поддержана Молодежным фондом Комиссии по здравоохранению провинции Фуцзянь (№ 2016-1-5), Фондом Цихан Медицинского университета Фуцзянь (№ 2016Qh208) для Сюэпина Хуанга и Фондом провинции Фуцзянь. Больница (№ 2014YNZD04) для Чжихуэй Линь.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Helicobacter pylori ( H . pylori ) — спиралевидная, грамотрицательная и микроаэрофильная бактерия, которая специфически колонизирует эпителий желудка и поражает примерно половину населения мира [1]. В целом зараженность H . pylori выше в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами [2]. Н . pylori является важной этиологией глобальных проблем со здоровьем, поскольку может вызывать хронический гастрит, диспепсию, пептические язвы, злокачественные новообразования желудка и экстрагастральные заболевания [3, 4].Искоренение H . pylori может эффективно облегчать симптомы функциональной диспепсии, заживлять пептические язвы, улучшать течение атрофического гастрита и кишечной метаплазии [5]. В частности, с 1994 года H . pylori был идентифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген класса А [6]. Искоренение H . pylori оказывает профилактическое действие на рак желудка [7] и доказал свою эффективность в лечении почти 75% ранней лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT) [8].Таким образом, раннее лечение H . pylori рекомендуется для всех пациентов с симптомами [9].

    Лечение первой линии для эрадикации H . pylori состоит из 1 ингибитора протонной помпы (ИПП) и 2 антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин или метронидазол) [1]. К сожалению, уровень эрадикации при использовании вышеупомянутого плана лечения за последнее десятилетие снизился до менее 90% [10, 11], в основном из-за быстрого роста устойчивости к антибиотикам, особенно к кларитромицину и метронидазолу [12, 13].Распространенность H . Устойчивость к антибиотикам pylori значительно варьируется от страны к стране и между регионами в пределах одной страны [14, 15]. Поэтому необходимо проводить местный эпиднадзор за антибиотикорезистентностью.

    До проведения этого исследования имелись ограниченные данные о минимальных ингибирующих концентрациях (МИК) H . pylori резистентны к антибиотикам в Южном Китае. Что касается пограничных значений, предлагаемых для широко используемых антибиотиков по сравнению с H . pylori , существуют различные руководства, в том числе Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), Британское общество по антимикробной химиотерапии (BSAC), Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и др. В этом исследовании мы стремились изучить МИК широко используемых антибиотиков до H . pylori , выделенных от пациентов в Южном Китае, и сравнить показатели резистентности при использовании различных контрольных точек, чтобы дать рекомендации по назначению антибиотиков.

    Методы

    пациентов

    В исследование были включены

    пациента с диспепсическими симптомами, которым проводилась гастроскопия в следующих 4 больницах Южного Китая с 4 января года года по 1 октября года года 2020 года: больница провинции Фуцзянь (Фучжоу, провинция Фуцзянь, Китай), Пятая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена (Чжухай, провинция Гуандун, Китай), больница традиционной китайской медицины Сямынь (Сямынь, провинция Фуцзянь, Китай) и больница Пучэн (Наньпин, провинция Фуцзянь, Китай).Критерии исключения были следующими: (1) пациенты, принимавшие соли висмута, ингибиторы протонной помпы, антибиотики или антагонисты Н3-рецепторов за месяц до включения в исследование; (2) пациенты, перенесшие операцию; (3) пациенты со злокачественными опухолями; 4) больные, имевшие противопоказания к гастроскопии.

    Выделение, идентификация и тесты на чувствительность к антибиотикам

    H . пилори

    У каждого пациента во время гастроскопии брали один образец слизистой оболочки желудка из антрального отдела желудка для выявления присутствия H . pylori с помощью экспресс-теста на уреазу. Если быстрый уреазный тест был положительным, другой образец из антрального отдела был собран, сохранен и затем культивирован в жидкой среде в течение ч . pylori , содержащий иммерсионный бульон для сердца и мозга и 10% телячьей сыворотки (Zhuhai Yeoman Bioengineering Products Factory). Организмы были идентифицированы как H . pylori , если изоляты демонстрировали изогнутые грамотрицательные палочки наряду с положительными реакциями на уреазу, каталазу и оксидазу.MIC H . pylori к часто используемым антибиотикам, включая амоксициллин (AMX), кларитромицин (CLA), метронидазол (MTZ), левофлоксацин (LEV), тетрациклин (TET) и фуразолидон (FZD), определяли методом микроразведений в бульоне. Стандартный штамм ATCC43504 (предоставленный Shanghai Bioplus Biotechnology Company) служил в качестве контроля. Суспензию культуры инокулировали на чашки с мутностью, доведенной до стандарта McFarland 2,0. Порошки антибиотиков AMX, CLA и LEV были приобретены у BioDuly Biotechnology Co.Ltd. (Нанкин, Китай), а MTZ, TET и FZD – от Meilun Biotechnology Co. Ltd. (Далянь, Китай).

    Резистентность определялась по EUCAST [16] и другим пограничным значениям [17–19] следующим образом: > 0,12 мг/л и ≥ 2 мг/л для AMX, > 0,5 мг/л и ≥ 1 мг/л для CLA, > 8 мг/л и ≥ 8 мг/л для MTZ, > 1 мг/л и ≥ 2 мг/л для LEV, > 1 мг/л и ≥ 4 мг/л для TET соответственно. Пороговая точка резистентности к FZD была установлена ​​на уровне > 2 мг/л [20].

    Заявление об этике

    Это исследование было одобрено независимыми комитетами по этике провинциальной больницы Фуцзянь (одобрение No.K2016-11-028) и проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие. Авторы имели доступ к информации, которая могла идентифицировать отдельного участника во время и после сбора данных.

    Статистический анализ

    Данные анализировали с использованием программного обеспечения SPSS 22.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США). Проценты использовались для описания степени устойчивости к антибиотикам H . Изоляты pylori . Критерий хи-квадрат использовали для сравнения уровней лекарственной устойчивости, рассчитанных по двум системам пограничных значений.Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

    Результаты

    Характеристики пациента

    Всего в это исследование было включено 208 пациентов. Доля мужчин и женщин составила 58,2% (n = 121) и 41,8% (n = 87) соответственно. Средний возраст составил 45 лет (диапазон: 18–77 лет). Хронический поверхностный гастрит, преобладающий эндоскопический признак, имел место у 32,2% больных (n=67), хронический атрофический гастрит у 26,4% (n=55), пептические язвы у 23.1% больных (n=48), а эрозивный гастрит у 18,3% (n=38). Характеристики пациентов и эндоскопические данные обобщены в Таблице 1 .

    МПК широко используемых антибиотиков по

    H . пилори

    Всего 208 H . Из биоптатов слизистой оболочки желудка выделено штамма pylori . Микросхемы AMX, CLA, MTZ, LEV, TET и FZD для H . Изоляты pylori составляли 0,0156-256 мг/л (МИК 50 0.125 мг/л, МИК 90 4 мг/л), 0,0156- >256 мг/л (МИК 50 0,0312 мг/л, МИК 90 64 мг/л), 0,0156- >256 мг/л (МИК 5009293) 8 мг/л, МИК 90 256 мг/л), 0,0156-256 мг/л (МИК 50 0,25 мг/л, МИК 90 16 мг/л), 0,0156-256 мг/л (МИК 205 м 0050) L, МИК 90 4 мг/л) и 0,0156->256 мг/л (МИК 50 0,0312 мг/л, МИК 90 2 мг/л), соответственно (рис. 1) . МИК AMX, CLA, MTZ, LEV, TET и FZD для штамма ATCC43504 были равны 0.25 мг/л, 0,0625 мг/л, 64 мг/л, 0,5 мг/л, 1 мг/л и 0,25 мг/л соответственно ( Таблица 2 ).

    Рис. 1. Распределение МПК часто используемых антибиотиков в H . pylori в Южном Китае.

    Стрелки указывают на EUCAST (↓) или другую (⇣) контрольную точку сопротивления. A — амоксициллин (AMX), B — кларитромицин (CLA), C — метронидазол (MTZ), D — левофлоксацин (LEV), E — тетрациклин (TET), F — фуразолидон (FZD).

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0256225.g001

    Общий коэффициент сопротивления

    H . pylori между двумя разными контрольными точками

    Скорость сопротивления H . pylori к ФЗД составила 11,05%. Общие показатели резистентности в соответствии с контрольными точками EUCAST и другими контрольными точками составили 57,21% и 14,90% для AMX соответственно ( p <0,001), 38,94% и 38,94% для CLA ( p = 1), 39,42% и 50,96%. для МТЗ ( p <0.001), 12,98% и 10,58% для ТЭТ ( p = 0,025), 35,10% и 35,10% для LEV ( p = 1) ( Таблица 3 ).

    Множественные коэффициенты сопротивления

    H . pylori между двумя разными контрольными точками

    При сравнении использования пограничных значений EUCAST с другими пограничными значениями частота монорезистентности составила 21,63% и 25,96% ( p = 0,163), частота двойной резистентности составила 17,31% и 12,50% ( p = 0,121), частота тройной резистентности составила 10 .10% и 12,50% ( p = 0,405), а показатели множественной резистентности составили 19,24% и 14,42% ( p = 0,006) соответственно ( Таблица 4 ).

    Влияние болезней на устойчивость к антибиотикам

    H . pylori в Южном Китае

    Значительная разница была обнаружена в сопротивлении H . pylori к LEV среди различных групп заболеваний ( p <0,05). МИК ЛЕВ была самой высокой при эрозивном гастрите (log2 μ = 0.47), за которым следуют хронический поверхностный гастрит (log2 μ = -1,16), хронический атрофический гастрит (log2 μ = -1,42) и пептические язвы (log2 μ = -1,81). Кроме того, МИК эрозивного гастрита также были самыми высокими среди 4 групп заболеваний для других 5 антибиотиков, хотя они не отличались статистически ( p >0,05) ( рис. 2 ).

    Рис. 2. Влияние болезни на устойчивость к различным антибиотикам H . pylori в Южном Китае.

    A — амоксициллин (AMX), B — кларитромицин (CLA), C — фуразолидон (FZD), D — левофлоксацин (LEV), E — метронидазол (MTZ), F — тетрациклин (TET).КСГ: хронический поверхностный гастрит; ХАГ: хронический атрофический гастрит; EG: эрозивный гастрит; ЯБ: язвенная болезнь.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256225.g002

    Влияние возраста на устойчивость к антибиотикам

    H . pylori в Южном Китае

    Пациенты были разделены на две группы в зависимости от возраста (<45 лет против ≥45 лет). Нет существенной разницы в сопротивлении H . pylori ко всем протестированным антибиотикам, включая AMX, CLA, MTZ, LEV, TET и FZD, между двумя возрастными группами ( p >0.05) ( рис. 3 ).

    Рис. 3. Влияние возраста на устойчивость к различным антибиотикам H . pylori в Южном Китае.

    A — амоксициллин (AMX), B — кларитромицин (CLA), C — фуразолидон (FZD), D — левофлоксацин (LEV), E — метронидазол (MTZ), F — тетрациклин (TET).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256225.g003

    Влияние пола на устойчивость к антибиотикам

    H . pylori в Южном Китае

    Не было обнаружено существенной разницы в устойчивости к AMX, CLA, MTZ, LEV, TET и FZD среди H . штамма pylori , выделенных между двумя гендерными группами ( p >0,05) ( рис. 4 ).

    Рис. 4. Влияние пола на различную устойчивость к антибиотикам H . pylori в Южном Китае.

    A — амоксициллин (AMX), B — кларитромицин (CLA), C — фуразолидон (FZD), D — левофлоксацин (LEV), E — метронидазол (MTZ), F — тетрациклин (TET).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256225.g004

    Обсуждение

    Сопротивление H . pylori к обычно используемым антибиотикам представляет растущую угрозу для стандартных терапевтических схем во всем мире [11]. Поэтому крайне важно постоянно контролировать сопротивление H . pylori в различных регионах, чтобы найти эффективные антибиотики для искоренения H . пилори .

    Сообщалось о различных методах оценки чувствительности H к антибиотикам . pylori in vitro , включая методы Кирби-Бауэра, разведения в агаре и разведения в бульоне. Тест Кирби-Бауэра на антибиотики является полуколичественным и ненадежным. Наиболее часто используемые методы разбавления агара и бульона являются количественными и могут дать более точные результаты [21]. Разбавление агара признано золотым стандартом тестирования чувствительности. Однако этот способ трудоемок и дорог. Эпсилометрический тест (Е-тест) представляет собой метод диффузии в агар и демонстрирует прекрасную корреляцию с методом разведения в агаре [22, 23].Однако антибиотики должны поставляться определенными производителями, что делает этот метод дорогостоящим для скрининга. Метод разбавления в бульоне также очень точен и сравним с разбавлением в агаре [24] и может тестировать более одного антибиотика одновременно. В методе микроразведения бульона используются планшеты для микроразведения емкостью 500 мкл/лунку для проведения разбавления бульоном. Результаты анализа дисковой диффузии ампициллина и кларитромицина для H . pylori показали 100% корреляцию с результатами микроразведений в бульоне [25].Е-тест имеет тенденцию завышать устойчивость к метронидазолу для H . пилори . Поэтому результаты метронидазола с помощью Е-теста должны быть подтверждены разведением в агаре или микроразведением в бульоне [25, 26]. Все расхождения возникали, когда значения МИК Е-теста находились в диапазоне от 8 до 32 мг/л [25]. Поэтому в нашем исследовании для мониторинга уровня лекарственной устойчивости использовался метод микроразведений в бульоне.

    Контрольные точки использовались для классификации результатов определения чувствительности к противомикробным препаратам методами разведения в агаре или бульоне на чувствительные, промежуточные и устойчивые к конкретному антибиотику.CLSI рекомендует пограничные значения для кларитромицина только для лечения H . pylori и предлагает метод разбавления агара в качестве стандарта для тестирования чувствительности к противомикробным препаратам. В разных исследованиях используются разные пограничные значения, например, пограничные значения для амоксициллина колеблются от 0,125 до 2 мкг/мл [27–30], что затрудняет сравнение результатов разных исследований. Аларкон и др. [31] исследовали чувствительность к противомикробным препаратам в H . pylori клинических изолятов с использованием контрольных точек EUCAST и по сравнению с другими контрольными точками.Они обнаружили аналогичные результаты для наиболее часто тестируемых антибиотиков, например. метронидазол, кларитромицин, тетрациклин и левофлоксацин, за исключением амоксициллина и рифампицина. Наши результаты согласуются с этими выводами. Общая частота резистентности к амоксициллину составила 60,98% при использовании пограничных значений EUCAST и 12,80% при использовании других пограничных значений в нашем исследовании. Были явные различия между двумя контрольными точками для простой резистентности к AMX, MTZ и TET. Тем не менее, не было существенной разницы для CLA и LEV.В дополнение к системам контрольных точек CLSI, EUCAST и BSAC желательна система контрольных точек, подходящая для Китая, особенно для AMX, MTZ и TET.

    Показатели резистентности CLA, MTZ и LEV для H . pylori были высокими в Южном Китае. В то время как МИК 90 АМХ, ТЕТ и ФЗД был низким, МИК 90 МТЗ был высоким, в 128 раз выше, чем у ФЖД, и в 64 раза выше, чем у АМХ и ТЕТ. Наши результаты показывают, что FZD, AMX и TET остаются хорошим выбором для уничтожения H . pylori в Южном Китае, что согласуется с результатами, наблюдаемыми в других регионах Китая и за рубежом [20, 28, 32].

    Однако при эмпирическом лечении H следует избегать CLA, MTZ и LEV. pylori в Южном Китае. Указано, что резистентность к CLA объясняет резкое снижение уровня эрадикации на 70% (с 87,8% до 18,3%) в схеме ИПП-кларитромицин-амоксициллин и на 47% (с 97% до 50%) в схеме ИПП-амоксициллин. кларитромицин-метронидазол [33].Резистентность к CLA и MTZ поставила под угрозу терапевтическую эффективность. Малфертейнер и др. [1] рекомендовали использовать висмутовый квадруполь в качестве одного из препаратов первой линии в районах с высокой двойной резистентностью к CLA и MTZ.

    МТЗ — классический нитроимидазольный антибиотик. Он достигает высокой концентрации в желудке, и его бактерицидная активность не зависит от низкого рН в желудке. Н . pylori резистентность к MTZ и CLA была зарегистрирована во всем мире с региональными различиями и находится на подъеме.В то время как скорость сопротивления H . pylori к MTZ относительно низок в Южной Европе, Тайване и Японии (менее 20%) [34–36], он высок в Африке (75,8%) [13] и Китае (78,2%) [37]. Основными причинами высокой резистентности МТЗ являются его предыдущее назначение при паразитарных или гинекологических инфекциях [38], широкая доступность и доступность. В большинстве стран уровень устойчивости к CLA превышает 20% [32, 33, 37]. С 1997 по 2008 год уровень устойчивости к CLA в Японии постепенно увеличивался с 8.от 7% до 34,5% [11].

    Мы обнаружили, что МПК H . pylori были самыми высокими у пациентов с эрозивным гастритом. Это может быть связано с устойчивостью H . Изоляты pylori являются вирулентными штаммами и часто вызывают эрозию желудка. В нашем исследовании не удалось обнаружить существенной разницы в скорости резистентности H . pylor i к тестируемым антибиотикам в разных возрастных и гендерных группах.

    В нашем исследовании было как минимум два ограничения.Во-первых, лекарственная устойчивость и чувствительность, определяемые тестом на чувствительность к антибиотикам in vitro , не могут полностью отражать состояние in vivo . А во-вторых, отобранные образцы из наших клинических центров не могли представлять все население Южного Китая.

    Выводы

    Наши результаты показывают, что AMX, FZD и TET, но не MTZ, CLR или LEV, показали хорошие анти- H . pylori активность in vitro в Южном Китае.Когда использовались разные контрольные точки, аналогичные результаты были получены с CLA и LEV, но не с AMX, MTZ или TET.

    Каталожные номера

    1. 1. Малфертейнер П., Меграуд Ф., О’Морейн К.А. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht V/Florence. Кишка. 2017; 66 (1): 6–30. пмид: 27707777.
    2. 2. Фок К.М., Анг Т.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и рака желудка в Азии. Журнал гастроэнтерологии и гепатологии.2010 г.; 25 (3): 479–486. пмид: 20370726.
    3. 3. Санчес Дельгадо Дж., Гарсия-Иглесиас П., Тито Л., Пуч И. Обновленная информация о лечении инфекции Helicobacter pylori. Документ с изложением позиции Каталонского общества дигестологии. Гастроэнтерология и гепатология. 2018; 41 (4): 272–280 пмид: 221.
    4. 4. Смит С.М., О’Морейн С., Макнамара Д. Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам для Helicobacter pylori во времена повышения устойчивости к антибиотикам. Всемирный журнал гастроэнтерологии.2014; 20 (29): 9912–9921. пмид: 25110421.
    5. 5. Чон Мук, Кан Наён, Ким Чхоль и др. Прогностические факторы для улучшения атрофического гастрита и кишечной метаплазии после эрадикации Helicobacter pylori: трехлетнее последующее исследование в Корее. Helicobacter 2012;17 (2):86–95. пмид:22404438.
    6. 6. Vainio H. Шистосомы, печеночные двуустки и Helicobacter pylori. Рабочая группа IARC по оценке канцерогенных рисков для человека. Лион, 7–14 июня 1994 г.монографии МАИР по оценке канцерогенного риска для человека, 1994 г.; 61:1–241. пмид:7715068
    7. 7. Сугимото М., Мурата М., Ямаока Ю. Химиопрофилактика развития рака желудка после эрадикационной терапии Helicobacter pylori у населения Восточной Азии: метаанализ. Всемирный журнал гастроэнтерологии. 2020; 26(15):1820–1840. пмид:32351296.
    8. 8. Зулло А., Хассан С., Кристофари Ф., Андриани А., Франческо В.Д., Иерарди Э. и др. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на раннюю стадию лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка.Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2010 г.; 8 (2): 105–110. пмид: 19631287.
    9. 9. Сугано К., Тэк Дж., Куйперс Э.Дж., Грэм Д.Ю., Эль-Омар Э.М., Миура С. и др. Киотский протокол глобального консенсуса по гастриту, вызванному Helicobacter pylori. Кишка. 2015 г.; 64 (9): 1353–1367. пмид: 26187502.
    10. 10. Чанг Дж.В., Ли Г.Х., Хан Дж.Х., Чон Дж.И. и Ким Дж.Х. Тенденции однонедельной эрадикационной терапии первой и второй линии инфекции Helicobacter pylori в Корее. Гастроэнтерология. 2009 г.; 136 (105): А-24–А-24.https://doi.org/10.1016/S0016-5085(09)60113-X. пмид: 21510323.
    11. 11. Сасаки М., Огасавара Н., Утсуми К., Кавамура Н., Камия Т., Катаока Х. и др. Изменения в 12-летней частоте эрадикации Helicobacter pylori первой линии на основе тройной терапии с ингибитором протонной помпы, амоксициллином и кларитромицином. Журнал клинической биохимии и питания. 2010 г.; 47 (1): 53–58. Epub 2010 17 июня. pmid:20664731.
    12. 12. Де Франческо В., Джорджио Ф., Хассан С., Манес Г. Зулло А.по всему миру ч. pylori антибиотикорезистентность: систематический обзор. Журнал болезней желудочно-кишечного тракта и печени.2010; 19 (4): 409–414. 10.1111/j.1440-1746.2010.06571.x pmid:21188333.
    13. 13. Jaka H, ​​Rhee JA, Östlu Linda, Smart L, Peck R, Mueller A, et al. Величина устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам в Африке и выявленные мутации, придающие устойчивость к антибиотикам: систематический обзор и метаанализ. BMC инфекционные болезни 2018; 18 (1): 193. пмид: 29699490.
    14. 14. Грэм Д.Ю. Обновление Helicobacter pylori: рак желудка, надежная терапия и возможные преимущества. Гастроэнтерология.2015; 148 (4): 719–731 e713. пмид: 25655557.
    15. 15. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, Gupta S, Park JY, Crowe SE, et al. Обзорная статья: глобальное появление устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам. Пищевая фармакология и терапия. 2016; 43 (4): 514–533. пмид: 266.
    16. 16. Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам.Таблицы точек останова для интерпретации МИК и диаметров зон. EUCAST Clinical Breakpoint Table, версия 5.0, действительна с 01 января 2015 г.; http://www.eucast.org/clinical/breakpoints.
    17. 17. Институт клинических и лабораторных стандартов M100-S19: Стандарты эффективности для тестирования чувствительности к противомикробным препаратам; 19-е информационное приложение. Уэйн, Пенсильвания, США: Институт клинических и лабораторных стандартов, 2009 г.
    18. 18. Su P, Li Y, Li H, Zhang J, Lin L, Wang Q и др. Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori, выделенных в юго-восточном прибрежном районе Китая.Helicobacter 2013;18(4):274–279. пмид: 23418857.
    19. 19. Кинг А. Рекомендации по тестам на чувствительность прихотливых организмов и организмов, требующих особого обращения. Журнал антимикробной химиотерапии. 2001;48 Приложение. 1: 77–80. пмид:11420340.
    20. 20. Bai P, Zhou LY, Xiao XM, Luo Y, Ding Y. Восприимчивость Helicobacter pylori к антибиотикам у китайских пациентов. Журнал болезней пищеварения. 2015;16(8):464–470. пмид: 26147515.
    21. 21. Виганд И., Хилперт К., Хэнкок Р.Е.Методы разведения в агаре и бульоне для определения минимальной ингибирующей концентрации (МПК) противомикробных веществ. Протоколы о природе. 2008 г.; 3(2):163–175. пмид: 18274517.
    22. 22. Пикколомини Р., Бонавентура Г.Д., Катамо Г., Карбоне Ф., Нери М. Сравнительная оценка Е-теста, разведения в агаре и микроразведения в бульоне для тестирования чувствительности штаммов Helicobacter pylori к 20 противомикробным агентам. Журнал клинической микробиологии. 1997 год; 35 (7): 1842–1846. пмид:05.
    23. 23. Джойс Л.Ф., Даунс Дж., Стокман К., Эндрю Дж.Х. Сравнение пяти методов, включая тест PDM Epsilometer (тест E), для определения чувствительности Pseudomonas aeruginosa к противомикробным препаратам. Журнал клинической микробиологии. 1992 год; 30 (10): 2709–2713. пмид:1400972.
    24. 24. Якобсон Р.К., Нотаро М.Дж., Карр Г.Дж. Сравнение минимальных ингибирующих концентраций Neisseria gonorrhoeae, полученных с помощью разведения в агаре, и методов разведения в микробульоне. Журнал микробиологических методов.2019; 157:93–99. пмид:30629964.
    25. 25. Hachem CY, Clarridge JE, Reddy R, Flamm R, Evans DG, Tanaka SK, et al. Тестирование чувствительности Helicobacter pylori к противомикробным препаратам. Сравнение Е-теста, микроразведений в бульоне и дисковой диффузии для ампициллина, кларитромицина и метронидазола. Диагностическая микробиология и инфекционные болезни. 1996 год; 24 (1): 37–41. пмид:8988762.
    26. 26. Осато М.С., Редди Р., Редди С.Г., Пенланд Р.Л., Грэм Д.Ю. Сравнение Etest и одобренного NCCLS метода разбавления агара для выявления резистентных к метронидазолу и кларитромицину Helicobacter pylori.Международный журнал противомикробных препаратов. 2001 г.; 17 (1): 39–44. пмид:11137647.
    27. 27. Гао Вэнь 1, Хун Ченг, Фулиан Ху, Цзян Ли, Лихуэй Ван, Гуйбин Ян и др. Эволюция устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам за 10 лет в Пекине, Китай. Хеликобактер. 2010 г.; 15 (5): 460–466. пмид: 21083752.
    28. 28. Чон Вон Ли Наён Ким, Чон Могг Ким Рён Хи Нам, Чан Хён, Джэ Ён Ким и др. Распространенность первичной и вторичной устойчивости Helicobacter pylori к противомикробным препаратам в Корее с 2003 по 2012 год.Хеликобактер. 2013; 18 (3): 206–214. пмид: 23241101.
    29. 29. Меграуд Ф., Коэнен С., Верспортен А., Гуссенс Х., Глупчински Ю., Александр М.Х. и др. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков. Кишка. 2013; 62 (1): 34–42. пмид: 22580412.
    30. 30. Deyi V, Bontems P, Vanderpas J, Koster ED, Ntounda R, Van BC, et al. Многоцентровое исследование рутинных определений устойчивости Helicobacter pylori к противомикробным препаратам за последние 20 лет (с 1990 по 2009 год) в Бельгии.Журнал клинической микробиологии. 2010 г.; 49 (6): 2200–2209. пмид: 21450969.
    31. 31. Аларкон Т., Уррузуно П., Мартинес М.Дж., Доминго Д., Льорка Л., Корреа А. и др. Антимикробная чувствительность 6 противомикробных агентов в клинических изолятах Helicobacter pylori с использованием пограничных значений EUCAST по сравнению с ранее использовавшимися пограничными значениями. Enfermedades infecciosas y microbiologia Clinica. 2017; 35 (5): 278–282. пмид: 27017059.
    32. 32. Аззая Д., Гантуя Б., Оюнцецег К., Даваадорж Д., Мацумото Т., Акада Дж. и др.Высокая устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori и связанные с ней новые генные мутации среди населения Монголии. Микроорганизмы. 2020;8(7), 1062. pmid:32708761.
    33. 33. Megraud F, Lehours P. Обнаружение Helicobacter pylori и тестирование чувствительности к противомикробным препаратам. Обзоры клинической микробиологии. 2007 г.; 20 (2): 280–322. пмид: 17428887.
    34. 34. Монтес М., Вильялон Ф.Н., Эйсагирре Ф.Дж., Майдер Д., Игнасио М., Мария Ф.Р. и другие. Хеликобактерная инфекция у детей.Устойчивость к противомикробным препаратам и ответ на лечение. Хеликобактер. 2015 г.; 20 (3): 169–175. пмид: 25382231.
    35. 35. Лян К.М., Ченг Д.В., Куо К.М., Чанг К.С., Чуах С.К. Эрадикация против Helicobacter pylori второй линии, содержащая левофлоксацин, в реальной практике Тайваня. Биомедицинский журнал. 2014; 37 (5): 326–330. пмид: 25163495.
    36. 36. Моримото Норихито, Такеучи Хироаки, Нисида Йоши и др. Клиническое применение системы микробного типирования DiversiLab с использованием ПЦР на основе повторяющихся последовательностей для характеристики Helicobacter pylori в Японии.Журнал клинических лабораторных анализов. 2015 г.; 29 (3): 250–253. пмид: 24796534.
    37. 37. Лю Д.С., Ван Ю.Х., Цзэн З.Р., Чжан З.И., Лу Х., Сюй Дж.М. и др. Первичная антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у китайских пациентов: мультирегиональное проспективное 7-летнее исследование.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.