Дисбактериоз чем лечить у новорожденных: Дисбактериоз у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника у ребенка в Москве в детской клинике «СМ-Доктор»

Содержание

Дисбактериоз кишечника. Как лечить дисбактериоз

Организм человека – очень сложная и слаженная система, для нормальной работы которой важно поддержание внутреннего баланса. Но у организма есть и помощники – полезные бактерии, живущие в кишечнике. Они помогают переваривать пищу, получать питательные вещества, более того, они необходимы для работы иммунной системы и защищают организм от распространения вредных, патогенных бактерий. Однако иногда баланс микроорганизмов нарушается, что приводит к неприятным последствиям – развивается дисбактериоз.

Дисбактериоз кишечника – это нарушение состава нормальной микрофлоры кишечника. Количество полезных бактерий снижается, а патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться. Это заболевание приводит к расстройству пищеварения, дефициту некоторых микроэлементов, снижению иммунитета и плохому самочувствию.

Дисбактериоз кишечника встречается очень часто: по некоторым данным ему подвержены до 90% всех взрослых людей.

Еще чаще возникает дисбактериоз кишечника у детей – 95% грудных малышей страдают от этого заболевания. Причин дисбактериоза множество: плохая экология, хронический стресс, неправильное питание. Кроме того, дисбактериоз кишечника может быть вызван бесконтрольным применением антибиотиков и иммунодепрессантов. У детей он часто возникает в связи с переходом на искусственное вскармливание. В то время как грудное молоко богато полезными микроорганизмами и помогает заселить ими кишечник ребенка, искусственные смеси могут нарушить состав микрофлоры и привести к дисбактериозу.

Как лечить дисбактериоз?

Если по тем или иным причинам баланс нормальной кишечной микрофлоры был нарушен и развился дисбактериоз кишечника, лечение лучше начинать сразу, до перехода состояния в затяжную форму и развития более серьезных симптомов. Лечение дисбактериоза должно быть комплексным, поэтому как лечить дисбактериоз в каждом конкретном случае лучше всего расскажет лечащий врач. Дело в том, что дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием и может быть симптомом различных болезней, чтобы избавиться от дисбактериоза, необходимо вылечить в первую очередь заболевание его вызвавшее.

Тем не менее, существуют общие рекомендации по лечению дисбактериоза кишечника. Для нормализации состава микрофлоры кишечника применяют, так называемые, бактериальные препараты, например, Линекс, Бификол, Энтерол и другие. Эти препараты содержат живые культуры, характерные для нормальной микрофлоры и помогут восстановить баланс. Кроме того, при дисбактериозе полезно употребление продуктов, содержащих лактобактерии и бифидобактерии. Для нормализации работы пищеварительной системы стоит исключить из рациона продукты, раздражающие слизистую кишечника, т.е. на время отказаться от острого, соленого и маринованного. Для того, чтобы предотвратить распространение патогенных микроорганизмов при дисбактериозе кишечника иногда применяют антибактериальные препараты. Однако выбор препарата и продолжительность курса должен оценивать врач. Применение антибиотиков без рекомендации врача может привести к усугублению дисбактериоза.

Ещё статьи:

Дисбактериоз кишечника: симптомы, лечение, причины, профилактика

Оглавление:

Общие сведения

​В норме в желудочно-кишечном тракте проживает масса бактерий, которые выполняют самые разнообразные полезные функции: расщепляют растительную клетчатку, синтезируют витамины группы В, сдерживают размножение патогенных микроорганизмов и др. При дисбактериозе происходит изменение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника —  популяция полезных бифидо- и лактобактерий существенно уменьшается, а количество патогенных микроорганизмов растет.

Причины дисбактериоза кишечника

  • длительный бесконтрольный прием антибиотиков;
  • перенесенная острая кишечная инфекция;
  • несбалансированное питание;
  • хронические заболевания желудочно-кишечного тракта;
  • злоупотребление алкоголем;
  • тяжелые иммунодефициты (при лейкозе, СПИДе, лечении злокачественных опухолей лучевой и химиотерапией).

Симптомы дисбактериоза кишечника

​Симптомы  и проявления обычно связаны с заболеванием или состоянием, которое вызвало дисбактериоз, и являются неспецифичными:

Что можете сделать Вы

​Лечение дисбактериоза – это длительный процесс. Поэтому ваша основная задача скрупулезно соблюдать назначения врача.

Лечение

Что может сделать врач

Диагностикой и лечением дисбактериоза, как правило, занимается терапевт. Для постановки диагноза требуется наличие определенной клинической картины, а также результаты следующих анализов: копрограмма (общий анализ кала) и микробиологический посев кала. Но для назначения грамотного лечения необходимо не только установить наличие дисбактериоза, но и выявить его причину. В каждом конкретном случае могут потребоваться разный набор дополнительных исследований.

Лекарственные препараты, используемые при дисбактериозе, разделяют на пробиотики и пребиотики.

Пробиотики содержат в себе живые микроорганизмы — молочнокислые бактерии, чаще бифидо- или лактобактерии,  которые относятся к нормальным обитателям кишечника здорового человека. Пребиотики – это вещества, создающие среду для роста полезных бактерий. В большинстве случаев для лечения дисбактериоза бывает достаточно вновь заселить кишечник здоровой микрофлорой. А она сама победит патогенные микроорганизмы.  Иногда все же для борьбы с патогенной флорой приходится использовать антибиотики. Лечение проводится не менее 4-6 недель с последующим контролем эффективности терапии.

Профилактика

Немаловажное значение для профилактики дисбактериоза имеет рациональный режим питания и сбалансированный состав пищи. При назначении антибиотиков параллельно рекомендуется применять препараты, поддерживающие рост и развитие нормальной микрофлоры. Будущим мамам следует знать, что вскармливание грудным молоком защищает малышей от дисбактериоза с самого рождения.

Дисбактериоз кишечника у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение

Дисбактериоз кишечника у детей — нарушение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры, при котором в ней начинают преобладать условно-патогенные микроорганизмы. Дисбактериоз у детей раннего возраста проявляется срыгиваниями, низкими темпами прибавки массы тела, нарушением стула; у детей старшего возраста – отрыжкой, снижением аппетита, неустойчивым стулом, кишечными коликами.

Подтверждение дисбактериоза у детей проводится с помощью бактериологического исследования испражнений, анализа копрограммы. Лечение дисбактериоза у детей включает соблюдение диеты, фаготерапию или антибактериальную терапию, прием пробиотиков и пребиотиков, иммунорегуляторов, витаминов.

Общие сведения

Дисбактериоз (дисбиоз) у детей характеризуется стойким нарушением микробиоценоза кишечника, изменением соотношения облигатной и факультативной микрофлоры кишечника в пользу последней. Проблема дисбактериоза у детей – наиболее актуальная в педиатрии, поскольку по данным современных исследований, нарушение биоценоза кишечника выявляется у 25-50% здоровых детей грудного возраста. Среди детей, больных соматическими и инфекционными заболеваниями (кишечными инфекциями, энтеритами, колитами, аллергическим дерматитом и др.), дисбактериоз кишечника различной степени тяжести обнаруживается практически в 100% случаев.

Рождение ребенка сопряжено с его переходом из стерильной внутриутробной среды в окружающий мир, заселенный многообразием различных микроорганизмов. Практически сразу организм новорожденного подвергается микробной колонизации. Основную часть облигатной микрофлоры ребенок получает от матери (во время продвижения по родовым путям, при грудном вскармливании), что является определяющим для его последующего здоровья. Иммунные факторы, присутствующие в молозиве и грудном молоке (секреторный IgA, лизоцим, лактоферрин, макрофаги, бифидус-фактор и др.), блокируют колонизацию кишечника условно-патогенной флорой. Поэтому для профилактики дисбактериоза у ребенка чрезвычайно важно его раннее прикладывание к груди матери (в первые 30 минут, но не позднее 2-х часов после рождения).

В течение первых 3-5 дней жизни микробный пейзаж кишечника становится более разнообразным, и в нем, наряду с полезными бактериям, в большом количестве поселяются условно-патогенные микроорганизмы. В результате этого на первой неделе у новорожденных детей развивается транзиторный дисбактериоз кишечника, проявляющийся срыгиваниями, неустойчивым водянистым стулом с примесью слизи, спастическими болями. Транзиторный дисбактериоз у детей обычно завершается на второй неделе жизни, по мере того, как бифидо- и лактобактерии вытесняют других представителей микробиоценоза кишечника. Однако при наличии отягощающих факторов нормальная микрофлора не формируется, и транзиторный дисбактериоз у детей переходит в истинный.

Дисбактериоз кишечника у детей

Причины у детей

Всех представителей кишечной микрофлоры в гастроэнтерологии принято разделять на 4 группы: облигатную, факультативную (условно-патогенную), транзиторную и патогенную флору. Транзиторная флора, не является типичной для организма человека, и носит временный, случайный характер. Представителями патогенной кишечной флоры являются возбудители инфекционных заболеваний (дизентерии, сальмонеллеза и др.), в норме не присутствующие в кишечнике.

Облигатная флора (бифидобактерии, лактобактерии, кишечная палочка) регулирует иммунитет; участвует в процессе пищеварения, обмене веществ, синтезе витаминов и ферментов; стимулирует моторику ЖКТ. Факультативная флора (золотистый и эпидермальный стафилококк, энтеробактер, протей, клебсиелла, клостридии, дрожжевых грибы рода кандида) в норме составляет не более 0,6% от общего количества микроорганизмов и при нормальном состоянии иммунной системы не вызывает заболеваний. Однако при снижении резистентности организма, изменении видового и количественного соотношения облигатной и факультативной микрофлоры у детей развивается дисбактериоз.

Причины, приводящие к дисбактериозу у детей, многообразны и начинают действовать уже во внутриутробном периоде или вскоре после рождения ребенка. Нарушение бактериального гомеостаза кишечника может быть связано с осложненным течением беременности и родов, поздним прикладыванием к груди, недоношенностью ребенка, наличием бактериального вагиноза у матери.

Развитие дисбактериоза у детей грудного возраста может быть обусловлено плохим питанием кормящей матери, возникновением у нее мастита, ранним переводом ребенка на искусственное вскармливание, частыми ОРВИ, диатезом.

У детей раннего, дошкольного и школьного возраста факторами развития дисбактериоза выступают нерациональное питание с преобладанием в рационе ребенка избытка углеводов и животного белка, загрязнение окружающей среды, длительное лечение антибактериальными и гормональными препаратами, стрессы. Изменению микробного равновесия ЖКТ способствуют кишечные инфекции, заболевания органов пищеварения (лактазная недостаточность, гастрит, панкреатит, энтероколит, запор), паразитарные инвазии (аскаридоз, лямблиоз), наличие несанированных очагов хронической инфекции (кариеса, тонзиллита), заболевания, протекающие со снижением иммунитета (сахарный диабет, онкопатология, цирроз печени, ВИЧ и др.).

Классификация

В зависимости от преобладающей условно-патогенной флоры различают протейную, стафилококковую, кандидозную, ассоциированную формы дисбактериоза кишечника у детей; по клиническому течению – латентный, локальный и генерализованный варианты.

Степень тяжести дисбактериоза у детей определяется видовым и количественным составом микрофлоры:

  • I степень — преобладает анаэробная микрофлора; количество бифидобактерий не менее 107—108 ; условно-патогенные микроорганизмы не более двух видов, 102—104 КОЕ на 1 г фекалий.
  • II степень — равное количество анаэробной и аэробной флоры; условно-патогенные микроорганизмы 106—107 КОЕ на 1 г фекалий; обычная кишечная палочка вытеснена гемолизирующей и лактозонегативной.
  • III степень – преобладает аэробная флора, вплоть до полного подавления бифидо- и лактобактерий; количество условно-патогенных микроорганизмов значительно увеличено.
  • IV степень – ассоциированный дисбактериоз у детей; абсолютное преобладание условно-патогенной микрофлоры, резистентной к антибиотикам.

Согласно клинико-бактериологическим критериям выделяют компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный дисбактериоз у детей.

Компенсированный дисбактериоз у детей протекает в латентном варианте и соответствует I-II степени тяжести. Клинически ребенок остается здоровым, нормально развивается и прибавляет в массе; аппетит и стул в норме.

Субкомпенсированный дисбактериоз у детей соответствует локальному варианту, II-III степени тяжести. Отмечаются умеренно-выраженные клинические симптомы: вялость, плохой аппетит, плохая прибавка в массе, диспепсические расстройства.

Декомпенсированный дисбактериоз у детей может иметь локальное или генерализованное течение, III-IV степень тяжести. Значительно ухудшается общее состояние ребенка за счет рвоты, частого жидкого стула, интоксикации. На этом фоне легко возникают острые кишечные инфекции, энтероколиты, бактериемия и сепсис.

В клинической картине дисбактериоза у детей могут доминировать один или несколько характерных синдромов: диарейный, дискинетический, нарушения пищеварения и всасывания (мальдигестии и мальабсорбции), интоксикации, астеноневротический, дермоинтестинальный.

Симптомы дисбактериоза у детей

У новорожденных и грудных детей дисбактериоз сопровождается срыгиваниями, рвотой, метеоризмом, урчанием и спазмами по ходу кишечника. Ребенок недостаточно набирает массу тела, беспокойно ведет себя, плохо спит. Стул у ребенка с дисбактериозом обычно жидкий или кашицеобразный, обильный, пенистый с примесью комочков или слизи, необычного цвета (белого, зеленоватого), с гнилостным или кислым запахом.

При синдроме мальабсорбции развивается диарея, стеаторея, гипотрофия, полигиповитаминоз. Эндогенная интоксикация при дисбактериозе у детей сопровождается полидефицитной анемией, задержкой физического развития, снижением аппетита. Процессы брожения и гниения в кишечнике вызывают аутоаллергизацию и развитие дермоинтестинального синдрома (крапивницы, атопического дерматита). Проявлениями астеноневротического синдрома служат раздражительность, слабость, нарушение сна.

В более старшем возрасте дисбактериоз у детей может протекать с запорами, поносами или их чередованием; кишечными коликами, отрыжкой, неприятным запахом изо рта, чувством распирания желудка после еды. Вторичными внекишечными проявлениями дисбактериоза у детей, связанными с гиповитаминозом, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета могут стать заеды в уголках рта, стоматит, фурункулез, угревая сыпь, ломкость волос и ногтей и др.

Генерализованный дисбактериоз обычно развивается у детей с иммунодефицитным состоянием и протекает по типу кандидамикоза с явлениями молочницы, глоссита, хейлита, поражением гладкой кожи, вульвита или баланопостита, висцерального кандидоза.

Диагностика

Установлению диагноза дисбактериоза предшествует обследование ребенка педиатром и детским гастроэнтерологом, проведение лабораторных анализов и дополнительных инструментальных исследований. С помощью физикального обследования детей оценивается состояние кожи и слизистых; пальпация живота выявляет болезненность по ходу кишечника.

Лабораторная диагностика обычно включает бактериологическое или биохимическое исследование кала на дисбактериоз. Микробиологическими критериями дисбактериоза у детей служат уменьшение количества бифидо- и лактобактерий, снижение или увеличение числа нормальных кишечных палочек, а также появление их измененных штаммов, обнаружение грамотрицательных палочек, увеличение количества кокков, грибов, клостридий. Биохимический анализ основан на определении уровня метаболитов летучих жирных кислот (пропионовой, уксусной, масляной), продуцируемых микроорганизмами, живущими в ЖКТ.

Для выяснения причины дисбактериоза у детей могут назначаться УЗИ органов брюшной полости, гастроскопия, биохимические пробы печени, анализ кала на лямблии и яйца гельминтов. Исследование копрограммы позволяет выявить степень нарушения расщепления и всасывания пищи.

При подозрении на дисбактериоз у детей важно исключить неспецифический язвенный колит, ОКИ, синдром мальабсорбции.

Лечение дисбактериоза у детей

Терапия дисбактериоза у детей начинается с подбора индивидуальной диетотерапии. В рацион детей, находящихся на смешанном вскармливании, вводятся кисломолочные продукты. В питании детей старшего возраста ограничиваются сахара, углеводы, животные белки; для восстановления нормальной кишечной микрофлоры рекомендуются молочнокислые продукты, обогащенные биокультурами, пищевые волокна.

При дисбактериозе кишечника у детей назначаются пробиотики – препараты, содержащие монокультуры или комбинации полезных бактерий; пребиотики, способствующие росту и размножению микробов нормальной флоры кишечника; симбиотики — комбинированные препараты.

С целью селективной деконтаминации кишечника при дисбактериозе у детей применяются бактериофаги, лизирующие патогенные бактерии, а при неэффективности – антибиотики (макролиды, цефалоспорины). Лечение кандидозного дисбактериоза у детей проводится противогрибковыми препаратами (нистатин, флуконазол).

В случае выраженных нарушений пищеварения назначаются ферменты, при интоксикации показан прием сорбентов. Часто болеющим детям рекомендуется иммуномодулирующая терапия адаптогенами, витаминотерапия.

Профилактика

Залогом формирования нормальной микрофлоры кишечника у ребенка является забота о своем здоровье будущей мамы: планирование беременности, сбалансированное питание во время беременности, лечение бактериального вагиноза, соблюдение режима дня и отдыха, исключение нервных потрясений.

Самыми первыми мерами по профилактике дисбактериоза должно быть раннее прикладывание ребенка к груди в родзале и сохранение грудного вскармливания детей на протяжении не менее полугода, постепенное введение прикормов. Необходимо лечение хронических заболеваний органов пищеварения, предупреждение кишечных инфекций. Для недопущения развития дисбактериоза антибиотикотерапия у детей должна проводиться под прикрытием пробиотиков или пребиотиков.

Антибиотик «Дисбактериоз» у недоношенных детей — Просмотр полного текста

Большинство недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) подвергаются воздействию антибиотиков. Опросы из крупных баз данных в США показывают, что частота подтвержденной культурой бактериемии у этих младенцев при рождении составляет всего 1-2 процента.

Применение антибиотиков, особенно при повторном применении, вызывает нарушение («дисбиоз») кишечной микробиоты, которое может не восстановиться до исходного состояния. Использование антибиотиков увеличивает риск последующего заболевания и неблагоприятных исходов.Зависимость развивающейся иммунной системы от кишечной микробиоты подтверждается новыми данными исследований на животных, демонстрирующих снижение устойчивости к последующим заболеваниям при раннем воздействии антибиотиков.

Ретроспективный обзор 50 0261 новорожденного в 127 отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в Калифорнии показал сорокакратную вариацию практики назначения антибиотиков в отделениях интенсивной терапии новорожденных с аналогичным бременем подтвержденных инфекций и смертности. Таким образом, большое количество недоношенных детей подвергается потенциально опасному курсу антибиотикотерапии, который не дает явной пользы.В нашем понимании микробного дисбиоза кишечника, связанного с антибиотиками, и того, как это может привести к заболеванию, остается серьезный пробел.

Целей будет две. Во-первых, в проспективном рандомизированном пилотном исследовании будет проверено влияние превентивных постнатальных антибиотиков на микробиом, метаболом и воспалительные реакции у новорожденных во время курса отделения интенсивной терапии. Вторая цель — оценить влияние упреждающего постнатального введения антибиотиков на неблагоприятные исходы у новорожденных в отделении интенсивной терапии.Гипотеза состоит в том, что более широкое использование антибиотиков не будет ассоциироваться с уменьшением раннего сепсиса и, фактически, будет связано с увеличением неблагоприятных исходов, включая ретинопатию недоношенных, некротизирующий энтероколит, спонтанную перфорацию подвздошной кишки, поздний сепсис, хроническое заболевание легких, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция и смертность.

Дисбактериоз материнской и неонатальной микробиоты, связанный с гестационным сахарным диабетом

Введение

В организме человека обитает множество микробов, которые образуют устойчивые симбиотические отношения с хозяином и незаменимы для здоровья человека.С дисбалансом микробиоты человека связан длинный список заболеваний1. В последние годы большое внимание уделяется микробиоте во время беременности и в раннем возрасте, поскольку она очень важна для репродуктивного здоровья2. корреляция между материнской вагинальной микробиотой и преждевременными родами.3 Кроме того, материнская и неонатальная микробиота может влиять на раннее развитие новорожденных4 и может вызывать долгосрочные физиологические последствия в будущем.5 Соответственно, необходимо приложить усилия, чтобы понять последствия состояния здоровья матери во время беременности на исходную микробиоту новорожденных и материнский вклад.

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — это заболевание, связанное с нарушением толерантности к глюкозе, которое впервые возникает и распознается во время беременности. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ), проводимый между 24 и 28 неделями, является золотым стандартом для диагностики этого заболевания.6 ГСД широко распространен во всем мире, а его распространенность в некоторых странах или регионах даже превышает 20%.7 Что еще более серьезно, заболеваемость ГСД продолжает увеличиваться, что создает большую угрозу здоровью матери и новорожденного. Это было связано с рядом неблагоприятных исходов, включая гестационную гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания и преэклампсию у беременных женщин8, а также макросомию плода, респираторный дистресс-синдром и диабет 2 типа у потомства. 9 Более того, диабет у матери может вызвать дисбактериоз микробиоты в меконии новорожденных. постнатальное получение.11 Тем не менее, такие типы образцов, как аспираты из глотки, которые расположены глубоко в организме новорожденного и могут быть собраны сразу после рождения, являются идеальным материалом для изучения влияния ГСД на начальную микробиоту.

В этом исследовании мы выполнили секвенирование гена 16S рРНК и метагеномное секвенирование образцов, взятых из нескольких участков тела 486 беременных китайских женщин и новорожденных в течение нескольких секунд после родов. Наличие или отсутствие ГСД было включено для определения вариаций материнской и неонатальной микробиоты, соответствующих состоянию здоровья беременных женщин, а также для иллюстрации основных микробных дифференциаций в раннем возрасте и их влияния на исходы для здоровья.

Материалы и методы

Набор субъектов

Беременные женщины и новорожденные были набраны в Пекинском авиационном госпитале общего профиля и Народном госпитале Вэньчжоу. Беременные с ГСД (ГСД+) диагностировались врачами-специалистами по результатам ОГТТ и включались в группу наблюдения. Контрольной группой служили здоровые беременные женщины (ГСД-), не имевшие в анамнезе других заболеваний, особенно пародонтита, сахарного диабета 2 типа и бактериального вагиноза.

Отбор проб

Операции по отбору проб проводились обученными специалистами в строгих асептических условиях и по единому протоколу. Амниотическую жидкость (5–10 мл на образец) собирали во время родов.Около 0,5–1 мл слюны новорожденного и 2–3 мл аспирата из зева были взяты стерильными пипетками в течение 60 с после родов до перерезания пуповины. Приблизительно 1 г мекония было взято стерильной пластиковой ложкой в ​​течение 24 часов, как только у новорожденных отошли первые кишечные выделения. Большинство неонатальных образцов было собрано у новорожденных, родоразрешенных путем кесарева сечения. Свежую слюну, кал и вагинальный секрет брали у беременных за 1–2 дня до родов. Вагинальные образцы были собраны из заднего свода под прямой визуализацией с использованием трех тампонов. Все образцы помещали в стерильные пробирки или флаконы, сразу же после сбора замораживали при –20°C, а затем транспортировали в лабораторию и хранили при –80°C до выделения тотальной ДНК для последующего секвенирования.

Подготовка ДНК

На строго контролируемом, отдельном и стерильном рабочем месте приблизительно 0,2 мл образцов слюны, аспирата из глотки и амниотической жидкости смешивали с равными объемами PBS и AL-буфера Qiagen с помощью импульсного вортексирования в течение 30 с. Тотальную ДНК экстрагировали в трех повторностях из суспензии каждого типа образцов с использованием мини-набора QIAamp DNA (Qiagen, Valencia, CA).Образцы фекалий (~200 мг) ресуспендировали в ASL-буфере Qiagen и гомогенизировали в течение 2 мин. Тотальную фекальную ДНК экстрагировали из супернатанта с использованием мини-набора QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen). Два вагинальных мазка энергично встряхивали в 0,5 мл PBS и 0,5 мл AL-буфера Qiagen в течение 2 минут для ресуспендирования и лизиса микробных клеток. Полученный лизат обрабатывали с использованием набора QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen). Выделенную ДНК элюировали 50 мкл дистиллированной воды. Качество ДНК и концентрацию каждого образца измеряли с помощью электрофореза в агарозном геле и Qubit 3.0 (Life Technologies, Waltham, MA) и перед последующей обработкой.

Высокопроизводительное секвенирование

Для каждого образца мы амплифицировали вариабельные области 3 и 4 (V3-V4) гена 16S рРНК с использованием модифицированных праймеров 341F и 805R. Очищенные положительные ампликоны с различными индексными последовательностями объединяли в эквимолярных количествах, а затем секвенировали на платформе HiSeq2500 (Illumina, Сан-Диего, Калифорния) с реагентами v2 и картриджем 2×250 bp. Метагеномная ДНК 50 образцов мекония (~0,0005 мкг на образец) разрезали на фрагменты ~300 bp с помощью сфокусированного ультразвукового аппарата (Covaris, Woburn, MA). Библиотеки для секвенирования конструировали из разрезанных фрагментов с использованием набора для подготовки образцов TruSeq v2 (Illumina). Длину вставки и целостность библиотек оценивали с помощью анализатора фрагментов (Advanced Analytical Technologies) перед секвенированием парных концов (PE) (2×125 bp) на платформе HiSeq2500.

Анализ последовательности 16S рРНК

Необработанные считывания последовательностей генов 16S рРНК были отфильтрованы по качеству и проанализированы с использованием QIIME V.1.8.0.12 Рабочие таксономические единицы (OTU) были таксономически классифицированы с использованием справочной базы данных генов 16S рРНК Greengenes.13 Таксономический состав микробных сообществ был визуализирован с помощью Calypso.14 Кластеризация сообществ измерялась с помощью невзвешенного расстояния UniFrac на основе нормализованной таблицы OTU. Вместе с набором данных о микробиоте кожи новорожденных, полученным в ходе недавнего исследования,15 расхождение Брея-Кертиса между различными типами образцов было рассчитано с использованием пакета R ecodist.Наборы микробных данных взрослого человека, включая 121 переднюю часть носа, 312 образцов слизистой оболочки щеки, 73 образца средней части влагалища, 102 образца слюны и 55 образцов стула, были загружены из проекта микробиома человека (HMP). Кластерный анализ структуры бактериального сообщества проводили на уровне рода.

Частичный дискриминантный анализ наименьших квадратов и линейный дискриминантный анализ

Частичный дискриминантный анализ наименьших квадратов (PLS-DA) и линейный дискриминантный анализ (LDA) использовались для выявления таксономических и функциональных изменений в материнской и неонатальной микробиоте в ответ на ГСД.16 17 PLS-DA выполняли с помощью R-пакета mixOmics (http://www.mixOmics.org). Дискриминационная способность каждого таксона была количественно определена с помощью параметров переменной важности проекции (VIP). Оценки VIP использовались для ранжирования способности разных таксонов различать разные группы. Таксон с оценкой VIP >1,0 считался важным при различении. Категории KEGG с общей относительной численностью во всех образцах <1 % были удалены. Величины эффекта идентифицированы как значимые (p<0.05) были оценены различия между группами для поиска дискриминационной ортологии KEGG (KO) с помощью LDA с использованием онлайн-системы Galaxy (https://huttenhower. sph.harvard.edu/galaxy). Только функциональные категории с логарифмическими баллами LDA> 2,0 считались дифференциальными сигнатурами, которые лучше различают группы GDM+ и  GDM-.

Анализ соответствия и сочетаемости

Обогащение OTU было рассчитано для каждого типа образцов путем сравнения средней и медианной относительной численности между группами GDM+ и  GDM-.Для сетевого анализа совместной встречаемости бактериальные корреляции в материнских и неонатальных образцах с ГСД и без него были рассчитаны соответственно на основе относительной численности каждого рода с использованием SparCC со 100 бутстрапами для оценки значения p.18 Значения корреляции со значением p <0,05 были сохранены. Сети совместной встречаемости микробиоты полости рта, кишечника и влагалища матери визуализировали с помощью igraph (http://igraph.org). Близость и собственный вектор узлов были рассчитаны для измерения центральности узлов в каждой сети.Соответствие бактериальных корреляций между материнской и неонатальной микробиотой, связанной с ГСД, было установлено путем подсчета одних и тех же бактериальных корреляций для разных типов образцов и визуализировалось с помощью OmicCircos. 19

Реконструкция метаболического пути

KO Функциональное профилирование неонатальной мекониевой микробиоты было выполнено с использованием сборок, полученных на основе данных полногеномного дробовика (WGS). Прочтения низкого качества сначала вырезались из необработанных данных секвенирования с помощью Trimmomatic.20 Высококачественные прочтения были собраны de novo в контиги с использованием metaSPAdes и metaSort с параметрами по умолчанию.21 22 Затем мы выполнили предсказание генов с использованием PROKKA V.1.11 для этих каркасов,23 и предсказанные белки были отнесены к KO с использованием Автоматический сервер аннотаций KEGG.24 Обрезанные высококачественные прочтения, расположенные на заданных каркасах, были подсчитаны для расчета количества KOs в каждом образце с использованием выравнивателя Берроуза-Уилера (BWA).25 Матрица была нормализована путем деления абсолютного количества каждого функционального гена. по общему количеству прочтений, отнесенных к функциональным генам в каждом образце.Контролируемый анализ был проведен с использованием LDA для выявления микробных функциональных путей, которые по-разному экспрессировались в микробиоте кишечника новорожденных, рожденных женщинами с разным статусом уровня глюкозы.

Анализ вирома и подвидов

После удаления последовательностей ДНК человека были измерены таксономия и численность вирусов и бактериофагов в микробиоте мекония новорожденных путем сопоставления результатов секвенирования WGS с пользовательской базой данных. Эта база данных была создана путем объединения геномных последовательностей вирусов и фагов из NCBI и PhAnToMe после удаления дубликатов, как описано в нашем предыдущем исследовании.26 Чтения были проведены BLASTX для этой базы данных с порогом E -значение <10 −5 с использованием DIAMOND.27 Наименьший общий предок всех таксонов в собранных совпадениях BLAST был рассчитан и использован для определения таксономического происхождения. Альфа-разнообразие вирусных и фаговых сообществ рассчитывали с использованием вегана (https://cran.r-project.org/web/packages/vegan). Для профилирования видов бактерий на уровне штаммов на основе данных метагеномного секвенирования геномы 35 Escherichia и 69 Lactobacillus , выделенные из полости рта, кишечника или влагалища человека, были получены из HMP и взяты в качестве эталонов.Чтения WGS каждого образца мекония были сопоставлены с этими эталонными геномами с использованием BWA.

Результаты

Мы обследовали 140 новорожденных и 346 беременных женщин и получили в общей сложности 1062 образца, включая слюну, аспираты из глотки, меконий и амниотическую жидкость новорожденных, а также слюну, фекалии и вагинальные выделения беременных женщин (дополнительная онлайн-таблица S1). . Подавляющее большинство неонатальных образцов, особенно амниотической жидкости, было взято при кесаревом сечении (76 кесаревых сечений против 17 вагинальных родов), чтобы избежать возможного заражения вагинальной флорой.Для каждого образца были секвенированы участки 16S рРНК V3-V4, и по 233 образцам не удалось получить данные, и они были исключены из следующих анализов.

Секвенирование гена 16S рРНК подходящих 248 неонатальных (64 амниотической жидкости, 20 оральных, 81 фарингеальных и 83 мекониальных) и 581 материнских (175 оральных, 147 кишечных и 259 вагинальных) образцов дало 309 миллионов прочтений PE (2×250 bp ) с ~373 241 чтением на образец. Каждая пара прочтений PE была объединена в одну последовательность путем перекрытия. Перекрытия составляли 25–75  п.н. для каждого образца (дополнительный онлайн-рисунок S1A), и более 80% прочтений PE были успешно объединены в длинные последовательности в 94.3% образцов (дополнительный онлайн-рисунок S1B). Кроме того, согласно оценке охвата и кривой разрежения Гуда (дополнительный онлайн-рисунок S1C,D), количество последовательностей может хорошо отражать микробное разнообразие каждого сообщества. Было небольшое расхождение, когда для классификации OTU были выбраны разные методы (дополнительный онлайн-рисунок S1E). Все неонатальные образцы и половина материнских образцов (n = 289), собранные во время родов, были использованы для изучения возможного микробного сдвига на нескольких участках тела, страдающих ГСД (дополнительная онлайн-таблица S2).Оставшаяся половина материнских образцов (95 пероральных, 98 кишечных и 99 вагинальных образцов) использовались в качестве наборов данных для проверки. Подмножество образцов мекония было выбрано случайным образом для метагеномного секвенирования, и 48 из 50 образцов (24 для GDM+ и 24 для GDM-) были успешно секвенированы, в результате чего было получено более 1,5 миллиарда прочтений PE (2 × 125 п.н.).

Изменение материнской микробиоты в различных участках тела при ГСД

Чтобы выяснить, может ли материнская микробиота зависеть от уровня глюкозы, мы сначала исследовали микробный сдвиг беременных женщин, у которых был диагностирован ГСД.Соотношение общих или уникальных OTU в материнских оральных, кишечных и вагинальных образцах оценивали, чтобы определить, оказывает ли ГСД сходное влияние на разные участки тела. Мы обнаружили, что пациенты с ГСД (ГСД+) имели больше OTU по крайней мере в двух участках тела, чем беременные женщины без ГСД (GDM-), причем примерно 57,6% OTU появлялись только в одном участке тела при GDM- по сравнению с 47,0% при GDM+. рисунок 1А). Кроме того, мы рассчитали расстояния Брея-Кертиса, используя нормированное количество OTU. Расстояния между образцами любых двух участков тела были значительно меньше при GDM+ , чем при GDM- (p<0.05, критерий Манна-Уитни) (рис. 1В). Эти результаты показывают, что микробный сдвиг в материнской микробиоте различных участков тела может быть связан с ГСД во время беременности.

Рисунок 1

Микробные вариации беременных, страдающих гестационным сахарным диабетом (ГСД). (A) Доли общих операционных таксономических единиц (OTU) среди материнской оральной, кишечной и вагинальной микробиоты. Общая OTU означает, что определенная OTU была обнаружена в двух или трех участках тела. (B) Различия в бактериальном сообществе между любыми двумя участками тела материнских образцов.Расстояния Брея-Кертиса были рассчитаны независимо для групп GDM+ и GDM-. VS представляет против. Статистическая значимость определялась критерием Манна-Уитни. (C – E) Относительное обилие типов бактерий в микробиоте полости рта, кишечника и влагалища беременных женщин. (F–H) Роды бактерий со значительными (критерий Манна-Уитни с коррекцией частоты ложных открытий (FDR); *p<0,1) различиями между группами GDM+ и  GDM-. Численность рода в каждой выборке нормирована на 100 000 прочтений. (I–K) Корреляция между значительно отличающимися бактериями и значениями перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT).Метки 0 час, 1 час и 2 часа под диаграммами представляют моменты времени тестирования OGTT. Пара прямоугольников указывает соотношение бактерий, соответствующее уровням глюкозы в крови ниже (левое поле) или выше (правое поле) пороговых значений (5,1 через 0 часов, 10,0 через 1 час и 8,5 через 2 часа во время ПГТТ). На значимое различие (критерий Манна-Уитни, p<0,05) указывает символ красного цвета, тогда как ns в синем цвете обозначает недостоверное различие (критерий Манна-Уитни, p≥0,05).

Чтобы дополнительно продемонстрировать эти вариации, соответствующие ГСД в разных участках тела, мы сравнили обилие бактерий между группами на уровне типа.Наибольшие изменения произошли в полости рта: при GDM+ было обнаружено больше протеобактерий (p<0,05, критерий Манна-Уитни с коррекцией частоты ложных открытий (FDR) с использованием метода Бенджамини-Хохберга), но меньше фирмикутов (p<0,01) (рис. 1C). ). Не было выявлено явных изменений ни кишечной, ни вагинальной микробиоты (рис. 1D, E). Затем был проведен PLS-DA для улучшения разрешения флоры GDM. От семи до девяти родов со значением VIP> 1 было обнаружено на трех участках тела (дополнительный онлайн-рисунок S2A–F).Для проверки микробных вариаций, соответствующих ГСД, были использованы 95 пероральных, 98 кишечных и 99 вагинальных образцов, взятых у второй когорты беременных женщин. Около 77,8% (7 из 9), 88,9% (8 из 9) и 71,4% (5 из 7) родов VIP, идентифицированных в наборах данных первой партии, могли быть проверены во второй партии, и большинство из них проявляли постоянное обогащение или истощение в двух когортах (рисунок 1F–H и онлайн-дополнительный рисунок S2G–I). Для дальнейшего изучения взаимосвязи между этими родами и ГСД мы связали их обилие с результатами ОГТТ.Пороговые значения (5,1 через 0 часов, 10,0 через 1 час и 8,5 через 2 часа во время ПГТТ) основаны на диагностических критериях, рекомендованных Международной ассоциацией групп по изучению диабета и беременности в 2011 году. Как показано на рисунке 1I–K, относительная численность этих бактерий сильно коррелировала со значениями OGTT (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

Микробиота новорожденных, чьи матери страдали ГСД, значительно отличается от контрольной группы

Чтобы изучить возможное влияние ГСД на неонатальную микробиоту, мы затем исследовали состав и структуру сообщества новорожденных.В анализе основных координат (PCoA) невзвешенных расстояний UniFrac образцы были сгруппированы в основном по участкам тела с отчетливыми материнскими оральными, кишечными и вагинальными кластерами, а также неонатальными скоплениями глотки, мекония и амниотической жидкости (рис. 2А). В неонатальных образцах из разных участков тела наблюдалось специфическое для участков тела скопление, хотя разделение было не таким заметным, как у матерей. Кроме того, мы рассчитали расстояние Брея-Кертиса внутри или между участками тела, чтобы количественно оценить сходство сообщества одного и того же типа выборки.Расстояния между сообществами в образцах, полученных с одного и того же участка тела, как и ожидалось, были меньше, чем между разными участками тела (рис. 2B), что дополнительно подтвердило результаты кластеризации с помощью PCoA. Мы рассчитали расстояния Брея-Кертиса между неонатальными и материнскими образцами. В результате, за единственным исключением нескольких образцов детей, рожденных естественным путем, которые, очевидно, происходили из вагинального сообщества матери, способ родоразрешения оказал лишь очень незначительное влияние на микробиоту новорожденного (рис. 2C).Более того, микробиота новорожденных демонстрировала более высокое альфа-разнообразие, чем вагинальная микробиота (рис. 2D). Видовое богатство образцов фарингеальной и амниотической жидкости было даже сравнимо с материнским оральным и кишечным сообществами, микробное разнообразие которых было довольно высоким (онлайн-дополнительный рисунок S3). Неонатальная микробиота каждого участка тела содержала уникальную структуру сообщества (рис. 2Е). Напротив, материнские сообщества этих трех участков тела показали типичную структуру микробиоты взрослого человека (дополнительный онлайн-рисунок S4).

Рисунок 2

Колонизация и специфичность микробиоты новорожденных при рождении к участкам тела. (A) Анализ основных координат (PCoA) невзвешенных расстояний UniFrac для образцов материнской полости рта, кишечника и влагалища, а также образцов амниотической жидкости новорожденных, образцов полости рта, глотки и мекония. Эллипсы представляют 95% ДИ. (B) Различия в бактериальном сообществе внутри и между участками тела. Метки Phar, Inte, Amni и Vagi представляют фарингеальную, кишечную, амниотическую жидкость и вагинальную микробиоту соответственно.Приведено среднее расстояние Брея-Кертиса для каждой группы попарных сравнений. Красные и синие тени обозначают наименьшее и наибольшее значения в каждом столбце соответственно. (C) Влияние способов доставки на неонатальные бактериальные сообщества. Три края треугольника представляют микробиоту полости рта (коричневый), кишечника (желтый) и влагалища (зеленый) матери. Каждая полая точка представляет образец новорожденного, а расстояние от нее по вертикали до трех краев треугольника указывает среднее расстояние Брея-Кертиса между этим образцом и материнскими образцами.Точки ближе к краям означают, что такие неонатальные образцы более похожи по бактериальному сообществу на указанную материнскую микробиоту. (D) Альфа-разнообразие неонатальной и материнской микробиоты. Скрипка с коробчатой ​​диаграммой показывает медиану и IQR индексов разнообразия типа выборки, а ширина скрипки представляет плотность распределения индексов. (E) Таксономическое профилирование микробиоты глотки, кишечника и амниотической жидкости новорожденных. Средняя относительная численность каждой таксономической категории представлена ​​толщиной ветви.Каждый узел в филогенетическом дереве представляет один микробный таксон.

Учитывая, что микробиота новорожденных могла быть установлена ​​при рождении, мы задались вопросом, будет ли такое микробное сообщество формироваться состоянием здоровья беременных женщин во время беременности. Соответственно, расстояния Брея-Кертиса были рассчитаны с использованием количества OTU микробиома из образцов амниотической жидкости, глотки и мекония для оценки влияния ГСД на микробиоту новорожденных. Мы обнаружили, что расстояния между тремя типами выборок в GDM+ были значительно меньше, чем в GDM- (p<0.001, критерий Манна-Уитни) (рис. 3А), из чего следует, что ГСД может влиять на микробиоту новорожденных и, следовательно, приводить к гомогенности сообщества для нескольких типов образцов. Эта тенденция к изменению расстояния до сообщества соответствовала той, которая наблюдалась в материнской оральной, кишечной и вагинальной микробиоте (рис. 1В). РПЖ продемонстрировал минимальные различия между состоянием здоровья и заболеванием амниотической жидкости (Adonis p<0,001, R 2 =0,069), глоточный (адонис p<0.001, Р 2 =0,050) и меконий (горицвет р<0,05, R 2 =0,026) микробиота (рис. 3B–D). Образцы были сгруппированы в основном в группы GDM+ и  GDM-. Эти результаты показывают, что микробный состав и вариации как матери, так и новорожденного могут зависеть от состояния здоровья беременной женщины. Воздействие ГСД на микробы во время беременности может вертикально передаваться ребенку во время беременности.

Рисунок 3

Неонатальная микробиота, связанная с гестационным сахарным диабетом (ГСД).(A) Различия бактериального сообщества в неонатальной микробиоте. Расстояния Брея-Кертиса были рассчитаны для образцов GDM+ и GDM- независимо. Статистическая значимость определялась критерием Манна-Уитни. (B-D) Анализ основных координат (PCoA) невзвешенных расстояний UniFrac для амниотической жидкости, микробиоты глотки и мекония. Эллипсы представляют 95% ДИ. (E – G) Наиболее распространенные роды со значительной разницей между группами GDM+ и  GDM-. Численность рода в каждой выборке нормирована на 100 000 прочтений.Критерий Манна-Уитни с коррекцией частоты ложных открытий (FDR): нет. *р<0,1; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001. Пара таксонов была выделена темным цветом, поскольку их относительное обилие было самым большим среди значительно обогащенных и обедненных родов GDM+ в каждом типе образцов. (H – J) Корреляция между значительно отличающимися бактериями микробиоты новорожденных и значениями теста на толерантность к глюкозе (OGTT). Метки 0 час, 1 час и 2 часа представляют собой три точки времени тестирования OGTT.Пара прямоугольников показывает соотношение бактерий, соответствующее уровням глюкозы в крови ниже (левое поле) или выше (правое поле) пороговых значений (5,1 через 0 часов, 10,0 через 1 час и 8,5 через 2 часа во время ПГТТ). тест Манна-Уитни; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; нс р≥0,05.

Обилие бактерий между группами GDM+ и  GDM- было дополнительно сопоставлено на уровне рода, чтобы прояснить специфичные для участка тела вариации, связанные с GDM в микробиоте новорожденных. Как показано на рисунке 3E-G, образцы амниотической жидкости содержали больше родов со значительными межгрупповыми различиями, чем образцы из глотки или мекония (p<0.1, критерий Манна-Уитни с коррекцией FDR) среди 30 наиболее распространенных родов, что указывает на большую микробную дифференциацию в амниотической жидкости (рис. 3B–D). Чтобы изучить корреляцию между дискриминационными бактериями и ГСД, мы выбрали наиболее распространенные обогащенные или обедненные роды и рассчитали корреляцию их численности с соответствующими материнскими значениями OGTT. В результате в нескольких группах наблюдались сильные корреляции (рисунок 3H–J и дополнительный онлайн-рисунок S5). Мы также провели анализ PLS-DA в неонатальных образцах, чтобы определить дифференциальные признаки между группами здоровья и болезней (онлайн-дополнительный рисунок S6).Роды VIP, такие как Prevotella , Streptococcus , Bacteroides и Lactobacillus , преобладали в нескольких типах образцов материнской и неонатальной микробиоты, что отражает их возможное значение для ответа на ГСД в разных поколениях и участках тела.

Согласованность микробных вариаций между матерями и новорожденными, страдающими ГСД

Учитывая, что материнские и неонатальные микробиомы различных участков тела были заметно изменены при ГСД, мы стремились исследовать соответствие микробных вариаций между матерями и новорожденными.Сначала мы подсчитали количество OTU, обогащенных или обедненных, у новорожденных с GDM, а затем сосредоточились на тех, которые были общими для материнских образцов. OTU, которая была обогащена (или обеднена) как материнской, так и неонатальной микробиотой GDM+ , определялась как изменяющаяся по одной и той же тенденции. Напротив, OTU, которая была обогащена микробиотой новорожденного, но обеднена материнской микробиотой GDM+, была определена как противоположная тенденция, и наоборот. Соответственно, были подсчитаны таксономия и количество OTU, различающиеся по одной и той же тенденции в материнской и неонатальной микробиоте, и было обнаружено, что большое количество OTU с высокой распространенностью изменяется с той же тенденцией.Наиболее заметная согласованность в микробной изменчивости была показана между амниотической жидкостью и микробиотой ротовой полости матери (рис. 4A, B и дополнительная онлайн-рис. S7), в которой большинство наиболее распространенных OTU варьировались с той же тенденцией. Кроме того, было обнаружено, что почти 100 OTU различаются с одинаковой тенденцией в одном типе материнских и трех неонатальных образцах. Prevotella , Streptococcus и Bacteroides были наиболее распространенными таксонами, демонстрирующими соответствие микробных вариаций между матерями и новорожденными (дополнительные онлайн-рисунки S8–S11).Вместе с Lactobacillus и Faecalibacterium (рис. 4C–E) эти бактерии соответствовали общим родам VIP типов материнских и неонатальных образцов (дополнительные онлайн-рисунки S2 и S6), что также отражало их важность для ответа на ГСД. Эти наблюдения доказали, что, несмотря на вариации в зависимости от участка тела, ГСД может оказывать одинаковое влияние как на материнскую, так и на неонатальную микробиоту.

Рисунок 4

Сходные микробные сдвиги между материнской и неонатальной микробиотой, связанные с гестационным сахарным диабетом (ГСД).Численность операционных таксономических единиц (OTU) в каждой выборке была нормализована до 100 000 прочтений. (A) Согласованность вариаций OTU между амниотической жидкостью и микробиотой ротовой полости матери. Среднее относительное количество 100 самых распространенных OTU сравнивали между группами GDM+ и  GDM-. Сплошные точки представляют OTU микробиоты амниотической жидкости, а полые точки представляют микробиоту ротовой полости матери. Красные точки обозначают OTU, изменяющиеся по одной и той же тенденции, а синие точки обозначают противоположную тенденцию. (B) Совокупное количество OTU, различающихся по той же или противоположной тенденции.р<0,001, t-критерий. (C–E) Наиболее распространенные таксоны, демонстрирующие соответствие микробных вариаций у матерей и новорожденных. Каждая цветная полоса указывает частоту OTU определенного рода. Красная полоса представляет переменную важность для проекционного (VIP) рода, связанного с GDM, который является общим для типов материнских и неонатальных образцов.

Чтобы исследовать соответствие микробного сосуществования у матерей и новорожденных, мы затем рассчитали корреляции между родами бактерий в материнских и неонатальных образцах с ГСД и без него.Приблизительно 47–62 рода (узлы) и 60–134 соединения (ребра) сохранялись при различных порогах корреляции (0,4–0,5) (онлайн-дополнительный рисунок S12A,B) в сетях совместного появления материнской ротовой, кишечной и микробиота влагалища. При сравнении сетей GDM+ с сетями GDM- их компоненты и топографии были совершенно разными, и наиболее заметное различие связано с связями родов VIP с другими бактериями (рис. 5A–C). Чтобы количественно оценить эту разницу, мы подсчитали количество ребер и центральность узлов в материнских микробных сетях при различном статусе GDM.Несмотря на наличие нескольких перекрывающихся ребер, десятки ребер характерны для GDM+ или  GDM- (рис. 5D), а близость и собственный вектор общих узлов между GDM+ и  GDM- также сильно различаются (рис. 5E и онлайн-дополнительный рисунок S12C). Кроме того, внутригрупповая разница всегда была очевидна в каждом интервале значений корреляции (дополнительный онлайн-рисунок S12D-F). Что касается новорожденных, бактериальные корреляции также были различны между GDM+ и  GDM- (рисунок 5F,G и дополнительный онлайн-рисунок S12G).Например, в микробиоте глотки около 69,2% корреляций со значением корреляции> 0,4  существовало только при GDM+, в то время как ~18,7% присутствовало только при GDM- (рис. 5F). Аналогичные результаты были также обнаружены в меконии: 76,9% и 15,3% уникальных корреляций присутствовали в GDM+ и  GDM- соответственно (рис. 5G). Примечательно, что бактериальные корреляции были очень консервативными между материнскими и неонатальными образцами, связанными с ГСД (рисунок 5H и дополнительный онлайн-рисунок S12H). Примерно 88,8% всех бактериальных связей имели одинаковую тенденцию совпадения между поколениями, а 69.1% были обнаружены только при GDM+, но не при GDM-. Среди них положительная корреляция между Neisseria и Haemophilus и отрицательная корреляция между Lactobacillus и несколькими бактериями VIP (включая Porphyromonas и Bacteroides ) присутствовали почти во всех участках тела матери и новорожденного (онлайн-дополнительный рисунок S1) ). Кроме того, соединения, содержащие Blautia , Coprococcus , Roseburia и Sutterella , показали высокую частоту совместного появления в нескольких типах образцов, что позволяет предположить их универсальную принадлежность к микробиоте, связанной с ГСД.В соответствии с этими результатами можно предположить, что постоянство микробной изменчивости у матерей и новорожденных, страдающих ГСД, произошло в отношении количества бактерий и их взаимодействия. Рисунок 5 (A – C) Сети совместного появления материнской оральной, кишечной и вагинальной микробиоты GDM + (левая панель) и GDM- (правая панель). Сеть совместной встречаемости была выведена для каждого типа материнской выборки путем попарной корреляции относительной численности (нормализованной до 100 000) для всех родов.Каждый узел в сети указывает на род бактерий. Размер узла представляет собой среднюю относительную численность одного рода в каждом типе материнской выборки. Узлы зеленого цвета показывают переменную важность для родов проекций (VIP), связанных с GDM. Сохраняются только бактериальные связи (ребра), превышающие пороговые значения (значения корреляции> 0,4, 0,45 и 0,5 в трех сетях соответственно). Ширина края представляет собой значение корреляции, поддерживающее это соединение. Цвет края показывает положительную (красный) и отрицательную (синий) корреляции соответственно.(D, E) Расхождения в бактериальных сетях совместного появления между материнским GDM+ и  GDM-. Было подсчитано количество уникальных и общих ребер, а также центральность (ранг близости) и несоответствия узлов в сетях совместного появления GDM+ и  GDM- соответственно. (F – G) Расхождения бактериальных корреляций между неонатальной микробиотой GDM+ и  GDM-. Каждая ячейка показывает количество одной и той же пары бактериальных корреляций, встречающихся как в GDM+ , так и в  GDM-, с изменениями цвета, представляющими слабую (серый) или сильную (синий и красный) корреляции соответственно.(H) Согласованность бактериальных корреляций между материнской и неонатальной микробиотой, связанной с ГСД. Соответствие было установлено путем подсчета одних и тех же бактериальных корреляций (отсечка > 0,4) для разных типов образцов. Каждая точка во внешнем цикле представляет собой одно соединение двух коррелирующих бактерий (по крайней мере, одна относится к роду VIP). Кривая красного цвета (наблюдается только при ГСД+) и серая (возникает как при ГСД+ , так и при  ГСД-) обозначает одинаковую тенденцию совместного появления такой связи между материнской и неонатальной микробиотой, а кривая синего цвета обозначает противоположную тенденцию.

Измененный микробный метаболизм и повышенная вирусная нагрузка при ГСД+ меконий

Кишечная микробиота новорожденных важна для метаболизма и иммунитета развивающихся младенцев и взрослых. микробиоты мекония, и поэтому для секвенирования WGS было отобрано подмножество образцов мекония. Было успешно секвенировано 48 образцов, в результате чего было получено более 375 ГБ данных секвенирования WGS.Метагеномное таксономическое профилирование по данным WGS-секвенирования образцов мекония было выполнено с использованием MetaPhlAn.31 По сравнению с таксономическими профилями мекония на основе 16S рРНК, метагеномное секвенирование создает очень похожую структуру бактериального сообщества (дополнительная онлайн-рисунок S13). Мы искали метаболические различия между кишечной микробиотой новорожденных, рожденных женщинами с ГСД и без него. В результате в группе с ГСД+ были показаны меньшие индексы Пиелоу для нокаутов (рис. 6А), что означает, что микробиота новорожденных в этой группе была менее однородной, чем в группе с ГСД-.LDA использовался для выявления межгрупповых различий в КО, и большое количество КО были истощены при ГСД+, что указывает на снижение метаболических возможностей по сравнению с микробиотой кишечника новорожденных, рожденных женщинами без ГСД (рисунок 6B и онлайн-дополнительная таблица S3). Отсутствие таких метаболических путей может оказывать неблагоприятное воздействие на усвоение пищи или определенные метаболические способности новорожденных.

Рисунок 6

Микробные и функциональные изменения микробиоты мекония, связанные с гестационным сахарным диабетом (ГСД).(A) Четность ортологии KEGG (KO). (B) Количество обогащенных KOs. (C, D) Распределение вирусного богатства и равномерности. (E, F) Относительное обилие вирусов герпеса и поксвируса. Обилие вирусов в каждом образце нормализовали до 100 000 прочтений. (G, H) Распространенность мастаденовируса и папилломавируса в меконии. (I, J) Значительная дифференциация штаммов Escherichia и Lactobacillus между GDM+ и GDM-. Геномы штаммов Escherichia и Lactobacillus , выделенных из ротовой полости, кишечника или влагалища человека, были загружены из Human Microbiome Project (HMP) и взяты в качестве эталонов.Прочтения секвенирования были сопоставлены с этими эталонами, а количество штаммов в каждом образце было нормализовано до 100 000 прочтений.

Мы также сравнили данные WGS с известными вирусными геномами, чтобы обнаружить возможные изменения в вироме мекония. Хотя более высокое богатство (количество наблюдаемых вирусных видов) эукариотических вирусов в меконии GDM+ не было значительным (рисунок 6C), как вирусная однородность (индекс Пиелоу в каждом образце), так и индексы альфа-разнообразия были значительно ниже, чем у GDM- ( р<0.05, критерий Манна-Уитни) (рисунок 6D и дополнительный онлайн-рисунок S14A–D). Напротив, не было очевидных межгрупповых различий в альфа-разнообразии бактериофагов (дополнительный онлайн-рисунок S14E-H). Дальнейшее исследование оценило относительное количество узнаваемых вирусных таксонов и выявило четыре типа вирусов, которые различались в зависимости от состояния здоровья беременных женщин, включая герпесвирус, поксвирус, мастаденовирус и папилломавирус. Среди них герпесвирус и поксвирус были более распространены в группе GDM+ (рисунок 6E,F), а мастаденовирус и папилломавирус с высокой численностью также были более распространены в образцах этой группы (рисунок 6G,H).Эти данные свидетельствуют о том, что беременные женщины, страдающие ГСД, увеличивают распространенность вирусов в кишечной микробиоте новорожденных и могут привести к возникновению популяции, очень уязвимой для воздействия этих вирусов.

Наконец, чтобы исследовать внутривидовое разнообразие некоторых кишечных бактерий новорожденных, мы сопоставили данные WGS-секвенирования образцов мекония с доступными в настоящее время эталонными геномами Escherichia и Lactobacillus , которые включают геномы 35 Escherichia и 69 изолированных Lactobacillus . из ротовой полости человека, кишечника и влагалища, извлеченных из HMP (рис. 6I,J).Учитывались только уникально картированные чтения этих геномов. Большое количество прочтений может быть отнесено к геномам эталонных штаммов, выделенных из полости рта и кишечника человека, помимо влагалища, что еще раз подтвердило наблюдение о том, что микробиота новорожденных происходит не только из влагалища. Кроме того, мы заметили, что как Escherichia , так и Lactobacillus показали различия в уровне штамма между новорожденными, рожденными матерями с ГСД и без него. Примечательно, что штамма Lactobacillus iners были значительно более распространены в GDM+ (p<0.05, критерий Манна-Уитни с коррекцией FDR) (рис. 6J). Эти результаты показали, что Lactobacillus spp и их подвидов у новорожденных могут зависеть от статуса ГСД их матерей.

Обсуждение

Большинство неонатальных образцов в нашем исследовании было собрано в течение нескольких секунд после кесарева сечения, что позволило нам исключить возможность микробного воздействия и колонизации in vitro . Присутствие микробов в этих образцах указывает на установление микробиоты плода, в отличие от обнаружения микробов в меконии, который, как сомневались, был результатом постнатального заражения.11 Секвенирование гена 16S рРНК выявило бактериальные сигналы от каждого участка тела новорожденного, а некоторые участки тела (такие как микробиота глотки и амниотической жидкости) даже имеют относительно высокое видовое богатство. В сочетании с заметными различиями в таксономическом составе и структуре сообщества между микробиотой новорожденного и матери эти результаты показывают, что микробные нуклеиновые кислоты, обнаруженные в амниотической жидкости и неонатальных образцах, не все являются контаминантами от матери, как предполагалось ранее.32 Кроме того, как показано в анализе РПЖ и несходства Брея-Кертиса, очень ясно, что неонатальные образцы были сгруппированы в соответствии с типами образцов. Не было бы наблюдаемой кластеризации между различными типами образцов, если бы их микробы происходили от потенциальной материнской контаминации или контаминации реагентами. Более того, живые бактерии были успешно культивированы из амниотической жидкости беременных женщин с ГСД+ и  ГСД- (данные не показаны). Несмотря на то, что в одном обзоре в качестве примера использовались стерильные мыши, чтобы отвергнуть гипотезу микробной колонизации внутриутробно, мы предполагаем, что причиной могут быть различия в плацентарных клеточных структурах и продолжительности беременности между мышами и людьми.Два слоя синцитиотрофобластов и один полный слой цитотрофобластов в плаценте мыши обеспечивают прочный барьер для предотвращения вертикальной передачи микробов от матери к потомству, 33 а короткая продолжительность беременности (19–21 день) также снижает вероятность проникновения бактерий в матку мыши. Напротив, у людей в плаценте имеется только один слой синцитиотрофобластов, и чем дольше беременность дает бактериям больше шансов проникнуть в матку. Таксономическое профилирование как 16S рРНК, так и метагеномного секвенирования показало, что Enterobacteriaceae и Escherichia являются наиболее распространенными таксонами в образцах мекония.Это согласуется с предыдущими исследованиями микробиоты либо плаценты34, либо мекония.15 Эти результаты позволяют предположить, что Escherichia преобладает внутриутробно и в раннем возрасте.

В сочетании с результатами предыдущих исследований10, 35 мы считаем, что ГСД может влиять на микробиоту как беременных женщин, так и новорожденных в различных участках тела во время беременности. Хотя ОГТТ считается золотым стандартом диагностики ГСД, мониторинг требует анализа крови и проводится только между 24 и 28 неделями беременности.6 Существует сильная корреляция между несколькими дискриминационными бактериями и значениями OGTT. Например, в материнской микробиоте пероральные отношения Neisseria / Leptotrichia положительно коррелировали со значениями глюкозы в крови, особенно с концентрациями глюкозы в крови натощак, которые отражают суточную секреторную способность базального инсулина. Низкие соотношения кишечных Faecalibacterium / Fusobacterium соответствовали высоким значениям уровня глюкозы в крови, где корреляция была высоко значимой между бактериальными соотношениями и 2-часовыми уровнями глюкозы в крови, что свидетельствует о способности к регуляции и восстановлению после приема сахара.Кроме того, высокие вагинальные соотношения Prevotella / Aerococcus также коррелировали с высокими значениями глюкозы в крови, особенно с 1- и 2-часовыми значениями OGTT. Хотя материнские образцы, собранные до ПГТТ, необходимы, это может обеспечить многообещающий подход к разработке биомаркеров ГСД, особенно для оральных микробов, которые очень удобны для отбора проб и имеют самые большие микробные вариации, связанные с ГСД.

Как в материнской, так и в неонатальной микробиоте микробные вариации имеют тенденцию к конвергенции на участках тела при GDM+, которые демонстрируют более сходную структуру сообщества, чем при GDM-.Микробы, различающиеся по той же тенденции между материнской и неонатальной микробиотой, также наблюдались в нашем исследовании, что свидетельствует о межпоколенческой согласованности микробных вариаций, связанных с ГСД. Эти результаты свидетельствуют о том, что ГСД может оказывать одинаковое влияние на микробиоту в разных поколениях и на разных участках тела. Такие микробные сдвиги, вероятно, увеличивают риск гестационных осложнений или нежелательных исходов. Более низкая равномерность, но большее истощение КО, а также более высокая численность или распространенность некоторых эукариотических вирусов могут привести к снижению метаболических способностей и большему воздействию вирусов на новорожденных с ГСД, чем без него.Кроме того, считается, что L. iners в большей степени способствует возникновению аномальной микробиоты, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья. аминокислоты de novo .38 Относительно высокое соотношение этого штамма может снижать эффективность микробного метаболизма аминокислот в пищеварительном тракте новорожденного.

Здесь мы описываем влияние состояния здоровья матери на микробную вертикальную передачу и колонизацию в раннем возрасте.Связи между микробным дисбактериозом в раннем возрасте и большим количеством заболеваний могут свидетельствовать о долгосрочном воздействии исходной микробиоты на здоровье человека. неонатальный микробиом. Эти наблюдения будут способствовать лучшему пониманию происхождения микробиоты человека и вертикальной передачи микробов от матерей к детям. Это исследование проливает свет на другую форму наследования и подчеркивает важность понимания формирования микробиома в раннем возрасте, что предлагает многообещающий подход к модулированию начальной микробной колонизации и взаимодействия с помощью материнского вмешательства для снижения риска неблагоприятных последствий для здоровья.

Кишечный дисбактериоз у матерей с гестационным сахарным диабетом (ГСД) и его влияние на микробиоту кишечника их новорожденных может привести к неблагоприятным исходам беременности и по-разному воздействовать на матерей и новорожденных. В последние годы, в связи с постоянным увеличением числа людей с ожирением, ГСД демонстрирует тенденцию к росту. Обильные и разнообразные представители кишечной микробиоты человека играют решающую роль в поддержании здоровья человека.Исследования показали, что ГСД может быть связан с нарушением микробиоты кишечника как у матерей, так и у новорожденных. Принимая во внимание потенциальное воздействие на здоровье матери и, следовательно, на здоровье новорожденного, в этом обзоре мы проанализировали имеющиеся данные и обсудили современные знания о потенциальной связи между ГСД и дисбиозом кишечника у матерей и новорожденных. Кроме того, мы также обсудили факторы, влияющие на микробиом кишечника их новорожденных, полученные от матерей с ГСД, включая вертикальную передачу микробиоты от матерей, изменение компонентов молока матерей с ГСД и использование пробиотиков.Надеясь, что новое понимание роли микробиоты кишечника при ГСД может привести к разработке комплексных стратегий для профилактики и лечения этих метаболических нарушений.

1. Введение

Гестационный сахарный диабет (ГСД) представляет собой растущую проблему общественного здравоохранения, которая затрагивает примерно 5-20% беременностей [1]. Распространенность ГСД продолжала расти в течение последних нескольких десятилетий и, вероятно, будет еще больше расти в будущем. ГСД поражает как мать, так и ребенка с краткосрочными осложнениями, такими как преэклампсия, кесарево сечение, неонатальная гипогликемия и врожденные пороки развития, в то время как долгосрочные осложнения включали материнский СД2 и сердечно-сосудистые заболевания, а также ожирение и другие метаболические заболевания у потомства. 2].Метаболические нарушения обычно возникают у женщин с ГСД, включая снижение секреции инсулина и повышенную резистентность к инсулину, которые обычно связаны с ожирением/избыточным весом [3].

В кишечнике человека обитает богатая и разнообразная микробиота, играющая важную роль в поддержании здоровья человека. Существенный объем данных подтверждает, что микробиота кишечника играет ключевую роль в регуляции метаболических, эндокринных и иммунных функций. Микробиота кишечника может использовать полисахариды в пище, и они производят короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) путем ферментации и поглощения полисахаридов.Исследования на мышах показали, что добавки SFCA улучшают чувствительность к инсулину и дислипидемию, предотвращают увеличение веса и увеличивают расход энергии у мышей с ожирением, вызванным диетой [4]. Следовательно, истощение видов бактерий, продуцирующих SCFAs, может способствовать усилению воспалительного тонуса, часто обнаруживаемого у пациентов с ожирением и диабетом. Изменение количества и качества микробиоты кишечника нарушает гомеостаз кишечной среды и приводит к возникновению или развитию многих заболеваний человека.В последние годы люди все больше осознают важность микробиоты во время беременности и раннего периода жизни, поскольку она тесно связана с репродуктивным здоровьем. Ранняя колонизация микробиоты может повлиять на развитие новорожденных и вызвать отдаленные неблагоприятные последствия в будущем [5]. В настоящее время в большинстве исследований анализируются эффекты и связанные с ними механизмы ГСД у матерей, но мало исследований у младенцев (особенно влияние на микробиоту кишечника у младенцев). В настоящем обзоре анализируется корреляция между изменениями микробиоты кишечника у матерей с ГСД и у их детей.В частности, мы фокусируемся на возможных аспектах влияния матерей с ГСД на микробиоту кишечника у младенцев, включая вертикальную передачу материнской микробиоты, грудное вскармливание и использование пробиотиков. Мы стремимся ускорить разработку инновационных терапевтических целей для замедления побочных эффектов ГСД, подчеркивая роль кишечной микробиоты у младенцев с ГСД.

2. Факторы, влияющие на ГСД и неблагоприятный исход беременности

Хорошо задокументированные факторы риска ГСД включают индекс массы тела до беременности (ИМТ) в диапазоне избыточного веса или ожирения, пожилой возраст матери, семейный анамнез диабета или любые другие форма сахарного диабета и курение сигарет [6].Генетические факторы также являются одним из факторов риска ГСД. В настоящее время мы обнаружили некоторые гены, связанные с ГСД, но они очень ограничены [7]. На сегодняшний день нам известно только об одном опубликованном полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS) ГСД. Это было проведено среди корейских женщин и продемонстрировало потенциально общую генетическую основу между ГСД и диабетом 2 типа [8].

ГСД связан с различными неблагоприятными исходами беременности как для матери, так и для ее детей. Для матери гестационный диабет увеличивает риск акушерских осложнений, таких как преждевременные роды и дистоция.У младенцев макросомия плода является частым неблагоприятным исходом при ГСД, который, скорее всего, будет крупным и макросомным, и младенцы легче страдают от дистоции плеча, перелома ключицы и повреждения плечевого сплетения при рождении [9]. После рождения у детей от матерей с ГСД вероятно развитие детского ожирения, метаболического синдрома, СД2 и нарушения секреции инсулина [9]. Появляющиеся, но наводящие на размышления данные указывают на то, что эти дети могут подвергаться высокому риску развития атопического дерматита и сенсибилизации к аллергенам.Клиническое исследование показало, что дети с ГСД более чувствительны к аллергенам, и риск их сенсибилизации увеличивается более чем в 5 раз. Он также чаще страдает атопическим дерматитом, что увеличивает его риск более чем в 7 раз [10].

3. Микробиота кишечника беременных с ГСД
3.1. Изменения микробиоты кишечника у беременных женщин в норме

Во время беременности в организме беременных женщин происходят изменения массы тела и обмена веществ, что сопровождается изменениями микробиоты кишечника.Увеличение веса во время беременности положительно коррелировало с относительной численностью Bacteroides , Escherichia coli и Enterobacteriaceae [11] и отрицательно коррелировало с численностью Bifidobacterium и Akkermansia muciniphila [12]. Микробы кишечника на ранних сроках беременности аналогичны микробам небеременных женщин; однако О. Корен и соавт. обнаружили, что кишечная микробиота изменялась в раннем и третьем триместрах беременности, характеризуясь повышенным разнообразием ( β разнообразие) и снижением богатства ( α -разнообразие) у беременных [13].Было обнаружено, что некоторые бактерии, связанные с ожирением, такие как Actinobacteria и Proteobacteria Phyla, значительно увеличиваются в третьем триместре беременности. Примечательно, что исследователи также сообщили об уменьшении количества продуцирующих масляную кислоту бактерий Faecalibacterium , которые обладают противовоспалительной активностью у беременных женщин [14]. Все эти изменения, по-видимому, приводят к увеличению массы тела (высокое ожирение) и резистентности к инсулину (ИР) у беременных, что в основном происходит в третьем триместре беременности.

Подтверждая влияние микробиоты на метаболическую функцию, Koren et al.пересадили образцы фекалий беременных женщин на ранних и поздних сроках стерильным мышам и обнаружили, что мыши с образцами фекалий на поздних сроках гестации с большей вероятностью страдали ожирением и чаще вызывали воспаление [13]. В настоящее время установлена ​​взаимосвязь между различными метаболическими переменными беременности и некоторыми специфическими бактериями; например, существует отрицательная корреляция между значениями инсулина и Blautia ; артериальное давление и Odoribacter ; и грелин-инсулин и Prevotellaceae. В одном исследовании было проведено проспективное обсервационное и исследовательское исследование 41 пациента с ГСД и была обнаружена корреляция между С-реактивным белком и Sutterella ; циркулирующие уровни инсулина и Collinsella ; и грелин и Bacteroidaceae [15]. Таким образом, кишечная микробиота может по-разному влиять на изменение некоторых метаболических показателей во время беременности, но внутренний механизм до сих пор неясен и требует дальнейшего изучения.

3.2. Изменения микробиоты кишечника у беременных с ГСД

Некоторые метаболические изменения при беременности способствуют накоплению жировой ткани на ранних сроках. С наступлением срока беременности увеличивается способность расщеплять жир в организме. В третьем триместре беременности угнетается способность инсулина препятствовать расщеплению жира, что еще больше усугубляется у женщин с ГСД, в результате чего в организме беременных увеличивается количество свободных жирных кислот, ускоряется продукция печеночной глюкозы и развивается тяжелая инсулинорезистентность (ИР).Было обнаружено, что эта тяжелая ИР связана со снижением количества Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii в третьем триместре беременности у женщин с ГСД, которые являются продуцирующими масляную кислоту бактериями с противовоспалительными свойствами [16]. . Кроме того, исследования показали, что хроническое слабовыраженное воспаление у женщин с гестационным диабетом опосредует дисбаланс в метаболизме триптофана. Исследование показало, что материнский путь триптофан-кинуренин активировался у женщин с диагнозом ГСД по сравнению с контрольной группой [17].Некоторые специфические бактерии обладают способностью производить триптофан, например, Escherichia coli . В кишечном тракте также было четко доказано, что основные пути метаболизма триптофана, такие как 5-гидрокситриптамин и кинуренин, прямо или косвенно регулируются микробиотой [18]. Предполагается, что дисбаланс набора метаболитов при ГСД тесно связан с микробиотой.

Сообщалось об изменениях микробиоты кишечника у женщин с ГСД по сравнению с женщинами без ГСД.В таблице 1 показаны специфические изменения кишечных микробов у матерей с ГСД, показанные в этих исследованиях. По сравнению со здоровыми беременными разнообразие микробного сообщества кишечника женщин с ГСД изменилось, в том числе снижение α -разнообразия и увеличение β -разнообразия. Кроме того, ГСД также показал различные типы аномального бактериального состава, включая изменения на уровнях типа, рода и вида. На уровне типа увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) на поздних сроках беременности было продемонстрировано в группе с ГСД по сравнению с группой без ГСД [19].Как сообщалось, более высокое соотношение F/B с большей вероятностью вызовет ожирение и усугубит воспаление. На уровне рода некоторые кишечные бактерии, такие как Parabacteroides , Prevotella, Haemophilus, и Desulfovibrio , более распространены у женщин с ГСД по сравнению со здоровыми женщинами во втором и третьем триместрах беременности [16, 19]. –22]. Большинство из них являются грамотрицательными бактериями. Липополисахарид (ЛПС) представляет собой уникальную структуру, экспонированную на внешней мембране клеточной стенки грамотрицательных бактерий, и является важным эндотоксином большинства кишечных патогенов.Он обладает высокой иммуногенностью и стимулирует В-лимфоциты к выработке специфических антител, что приводит к вялотекущему воспалению и ИР. ЛПС обладает сильной иммуногенностью и может стимулировать В-лимфоциты к выработке специфических антител, что может способствовать вялотекущему воспалению и резистентности к инсулину [23]. На индивидуальном уровне биосинтез и транспортная система ЛПС всегда положительно коррелировали с уровнем глюкозы в крови при пероральном тесте на толерантность к глюкозе (ПГТТ) [21]. Между тем, относительное изобилие генерирующихся на основе SCFA, таких как Faecalibacterium , Roseburia , ROSEBURIA , COPROCOCCUS , Akkermansia , Akkermansia , Phascolarctobacterium , и EUBACTERIUM в кишечнике женщин GDM было значительно ниже, чем таковой у здоровых женщин [2, 16, 19–21, 24, 25].Сообщается, что эти изменения связаны с повышенным уровнем глюкозы в крови у отдельных лиц [16, 19–21].


3 10310 32 ± 0,5 (G)

[16]

Обследованная страна No GW (недели) GW (недели) Особенности кишечника Микробное сообщество Ссылка
г + G- г + г- Увеличение Уменьшение

Китай 11 11 32.7 ± 0.3 Verrucomicrobia (P) Akkermansia (G) Faecalibacterium (G) [20]
China 43 81 26.2 ± 1,2 25,9 ± 1,9 Parabacteroides (G)
(G)
Megamonas (G)
Phascolarctobacterium (G)
streptococcus Agalactiae (S)
Lachnospiraceae Бактерия (S)
RumuminiClostridium (G)
(G)
Roseburia (G)
(G)
Fusobacterium
(G)
Haemophilus (G)
Clostridium (G)
Bifidobacterium (S)
EUBACTERIUM SIREUM (S)
Алистипес шахии (S)
[21]

Дания 50 157 8,3210 157 8,3157 ± 1,4 28.4 ± 1,1 Актинобактерии (P) Collinsella (G)
(G)
Desulfovibio (G)
Blautia (G)
RUMUMUMOCOCCUS (G)
Бактерии (G)
Faecalibacterium (G)
(G)
(G)
(G)
(G)
Isobaculum (G)
[16]

Бразилия 26 42 32.45 ± 7.04 28.23 ± 5.68 28.23 ± 5.68 Фирмы (P)
RUMUMOCOCCUS (G)
(G)
Collinsella (G)
Lachnospiraceae (G)
Дорея (G)
Бактерии (P)
EUBACTERIUM Rectionale (G)
[19] [19]
6
94 39.0-40.6 99.0-40.6 (G) 2903.5 ± 0.5 (G) (G)
93 94 93 Fusobacterium (G)
Prevotella (G)
Faecalibacterium G) [5]

Китай 23 26 38.6-39.7 39.0-40.6 Бактерии 9 (ы) Alistipes PutdiniS (S)
Lactobacillus Casei (S)
[25]

China 30 31 31 38,3 ± 0,7 38,5 ± 0,8 Haemophilus (G) Alistipes (G)
Rikenellaceae (G)
[22]

Китай 36 16 25.6 ± 1.0 25,9 ± 1.1 Blautia (G) Faecalibacterium (G)
Phascolarctobacterium Roseburia (G)
[2]

China 45 45 45 25.55 ± 1.17 25.55 ± 1.17 25.68 ± 1.26 25.68 ± 1,26 Blautia (G)
(G)
Faecalibacterium (G)
Бактерии (P)
Akkermansia (G)
Odoribacter (G)
Butyricimonas (G)
[26]

Китай 31 103 24,5 ± 0,515 24,5 ± 0,5 Holdemania (G)
(G)
Megasphaera (G)
EggerThella (G)
[24]

№, номер; Г+, ГСД; G-, не-GDM; GW, недели беременности; Р, тип; Г, род; С, вид. Увеличение/уменьшение микробиоты у женщин с ГСД по сравнению с женщинами без ГСД.

Таким образом, изменения кишечной микробиоты в первом триместре беременности могут рассматриваться как потенциальный диагностический инструмент для ГСД или могут быть одной из причин ГСД.Однако предыдущие исследования показали, что состав микробиоты кишечника у женщин с диагнозом ГСД на ранних сроках беременности сходен по сравнению с таковым у женщин без ГСД на том же сроке беременности [26], что позволяет предположить, что дисбаланс микробиоты кишечника может быть результатом ГДМ. Таким образом, дискуссия о том, является ли кишечная микробиота причиной или следствием гестационного диабета, до сих пор неясна, и необходимы дальнейшие исследования их взаимосвязи.

4. Микробиота кишечника младенцев с ГСД
4.1. Ранняя колонизация кишечной микробиоты у здоровых младенцев

Ранняя колонизация кишечными бактериями у младенцев обычно происходит при рождении. В первые дни только несколько групп чужеродных микробов, не связанных с источником питания, оседали в кишечнике и становились более устойчивыми в первую неделю жизни. В то время уже существовали факультативные анаэробы, относящиеся к Enterobacteriaceae , Streptococcus , Staphylococcus и Enterococcus , в основном за счет начального снабжения кислородом кишечника новорожденных [27]. Escherichia coli , Enterococcus faecium, и Enterococcus faecalis являются наиболее представленными видами в первой партии колонизаторов.

При постепенном увеличении потребления кислорода факультативными анаэробами в кишечнике возникает бескислородная среда, что приводит к увеличению некоторых облигатных анаэробов, таких как Bifidobacterium , Bacteroides, и Clostridium [27]. С введением твердой пищи колонизация и разнообразие бактерий в кишечнике претерпевают непрерывные изменения, и одной из наиболее заметных особенностей является увеличение числа Bacteroides .

Среди кишечных бактерий на ранней стадии развития здоровых младенцев Bifidobacterium является доминирующей бактерией в микробиоме колонизации. Бифидобактерии появлялись на 3-4-й день после рождения, затем постепенно увеличивались, достигая максимума в первый год жизни. С увеличением возраста численность Bifidobacterium начала снижаться на втором году жизни, другие виды кишечной микробиоты стали расширяться, а кишечное микробное сообщество детей раннего возраста стало более диверсифицированным [28].

Бифидобактерии и Лактобациллы способствуют как естественному, так и приобретенному иммунному ответу у здоровых новорожденных. Согласно исследовательскому отчету, существует связь между низким уровнем фекальных бифидобактерий на ранней стадии и высоким риском неинфекционных заболеваний (таких как атопические заболевания и ожирение) на поздней стадии [29]. Присутствие Bifidobacteria в кишечной микробиоте взрослого человека незначительно, что указывает на то, что Bifidobacteria специфичен для раннего периода жизни [30].

4.2. Изменения микробиоты кишечника у младенцев с ГСД

Большое количество убедительных экспериментальных данных показывает, что материнские метаболические нарушения тесно связаны с развитием сопутствующих метаболических заболеваний, таких как ожирение, у потомства [31]. Некоторые метаболические заболевания, от которых часто страдают матери, такие как гестационный диабет, избыточный вес или ожирение, повышают риск метаболических нарушений у потомства, связанных с воспалением и увеличением веса. Установление барьерной функции кишечника и созревание иммунной системы зависят от ранней бактериальной колонизации [32].Ранняя колонизация является решающим фактором динамического баланса слизистой оболочки. Поэтому особенно важно наблюдать за влиянием ГСД на микробиоту кишечника у младенцев.

В некоторых предыдущих исследованиях сообщалось о значительных изменениях кишечной микрофлоры у потомства матерей с ГСД, включая уменьшение разнообразия α и изменения в относительной численности некоторых специфических бактерий. В табл. 2 представлены специфические изменения микробов кишечника у потомства матерей с ГСД, выявленные в этих исследованиях.

Особенности кишечного микробного сообщества Ref.
G + G- Увеличение
0 Уменьшение

China 24 24 24 Lactobacillus INERS (S) [5]


Италия 29 9 19 Актинобактерии (P)
Бактерии (P)

Escherichia
Escherichia (G)
Parabacteroides (G)
Staphylococcus (G)
Ralstonia (G)
Lactobacillus (G)
Enterobacteriaceae (G)
0 [33]
[35]
America 5 13 Bacterointetetes (P) [34 ]

Китай 20 14 Actinobacteria (p)
Proteobacteri A (P)
Бактерии (P) Prevotella (G)
(G)
(G)
[35]

Нет., количество; Г+, ГСД; G-, не-GDM; Р, тип; Г, род; С, вид. Повышение/снижение микробиоты у новорожденных от матерей с ГСД по сравнению с новорожденными от матерей без ГСД.

Понзо и др. [33] обнаружили, что дети с ГСД демонстрируют более высокую относительную численность провоспалительных бактериальных таксонов и более низкое разнообразие α , чем дети от здоровых женщин. Ху и др. [34] собрали первый кишечный отделяемый от 23 новорожденных, стратифицированных по статусу материнского диабета, и обнаружили, что статус материнского диабета был значительно связан с относительной численностью Bacteroidetes .Ван и др. [5] обнаружили увеличение количества молочнокислых бактерий в меконии новорожденных матерей с ГСД, что указывает на то, что некоторые специфические колонизирующие бактерии в кишечнике младенцев могут быть затронуты материнским статусом ГСД. Су и др. [35] обнаружили различия в микробиоте кишечника между новорожденными от матерей с ГСД и контрольной группой. Микробиота кишечника младенцев с ГСД показала более низкое разнообразие α , чем у контрольной группы. На уровне типов количество Proteobacteria и Actinobacteria увеличилось, а количество Bacteroidetes уменьшилось в группе GDM.Кроме того, в неонатальных образцах фекалий здоровых детей было обнаружено несколько уникальных микробиот кишечника, принадлежащих к типам Proteobacteria, Firmicutes и Actinobacteria, которые отсутствовали у детей с ГСД. На уровне рода количество Prevotella и Lactobacillus уменьшилось у новорожденных от матерей с ГСД.

Корреляционный анализ показал, что уровни глюкозы в крови матери натощак имели положительную корреляцию с относительной численностью филума Actinobacteria и рода Acinetobacter , но отрицательную корреляцию с относительной численностью Bacteroidetes и рода Prevotella .Наконец, исследование также показало, что общее количество бактерий у новорожденных значительно отличается от тяжести диабета у матерей [35]. Нарушение регуляции кишечника приводит не только к различным желудочно-кишечным заболеваниям, таким как острая диарея и хронический энтерит, но и к возникновению ряда метаболических синдромов и нейрогенных заболеваний, включая ожирение, гипергликемию и аутизм [36]. Предыдущие исследования сообщали об изменениях микробиоты кишечника у детей с диабетом и обнаружили значительное снижение количества Lactobacillus и Prevotella [37].Кроме того, в другом исследовании сообщалось, что желудочно-кишечные заболевания, вызванные аутизмом, могут быть связаны с отсутствием Prevotella [38]. Эти результаты согласуются с изменениями микробиоты кишечника у детей раннего возраста с ГСД. Предполагается, что изменчивость этих родов кишечных бактерий может быть связана с диабетом и желудочно-кишечными заболеваниями, что может привести к более высокому риску этих заболеваний у новорожденных с ГСД, чем у новорожденных контрольной группы. Результаты этих исследований имеют большое значение для понимания внутренней связи ГСД с микробиотой кишечника новорожденных и, следовательно, для их будущего здорового развития, что заслуживает углубленного изучения.

5. Материнские факторы, влияющие на микробиоту кишечника младенцев с ГСД

Хорошо известно, что внутренняя среда матери влияет на здоровье потомства. Кишечная микробиота новорожденных сильно зависит от здоровья матери и состояния беременности и участвует в программировании развития новорожденных. Избыточный вес, ожирение и аллергия у детей связаны с дисбиозом матери/новорожденного. Было показано, что многие пренатальные и постнатальные факторы влияют на колонизацию ранней кишечной микробиоты у младенцев, например способ родоразрешения и грудное вскармливание.ГСД является наиболее частым осложнением беременности, повышающим риск метаболических нарушений, таких как ожирение и сахарный диабет у потомства. В настоящее время мало данных о взаимосвязи между материнскими характеристиками ГСД и микробиотой новорожденных. Далее мы разберем следующие пункты, чтобы по-разному представить влияние матерей с ГСД на микробиоту кишечника младенцев, как показано на рисунке 1.


5.1. Вертикальная передача материнской микробиоты

Ранняя колонизация микробиоты важна для установления и созревания метаболических путей.Данные анализа экспериментальных данных подтверждают, что вертикальная передача микробиоты от матери к потомству является важным источником ранней колонизации кишечной микробиоты младенцев [36]. В этом контексте Azad et al. собрали образцы фекалий от 24 канадских здоровых младенцев в возрасте 4 месяцев и обнаружили, что некоторые микробы, включая Bifidobacteria, Clostridium, и вирусные организмы, имеют различное генетическое разнообразие между матерями и младенцами разных людей, но имеют одинаковые генетические характеристики у матерей и их детей. младенцев [39].Некоторые эксперименты на животных показали, что, по сравнению с контрольной группой, более низкие уровни Lactobacillus появляются во влагалище мышей-матерей, которые подвергаются стрессу, а содержание Lactobacillus в кишечнике матери положительно коррелирует с обилием. Lactobacillus в кишечнике потомства [33].

В другом исследовании на мышах [40] исследователи кормили беременных мышей обычным молоком или молоком, содержащим генетически меченые бактерии, затем получали плоды путем асептического кесарева сечения и анализировали образцы их фекалий.Результаты показали, что образцы фекалий матерей, которых кормили молоком, содержащим генетически меченые бактерии, содержали те же самые генетически меченые бактерии, которые не были обнаружены у контрольных матерей или детей. Однако, несмотря на общепринятое мнение о вертикальной передаче от матери к ребенку, определение точного источника ранних колонизаторов и путей передачи по-прежнему остается сложной задачей. Учитывая потенциальную связь между вертикальной передачей микробиома матери и микробиотой кишечника младенцев, необходимы дополнительные исследования механизма.

Микробиота кишечника, которая является наиболее многочисленной микробной флорой в организме, может быть потенциальным источником передачи бактерий от матери к ребенку [41]. Кишечник обладает барьерными свойствами, которые могут препятствовать прохождению вредных веществ через кишечный эпителий. Во время беременности у матерей повышается кишечная проницаемость, что приводит к увеличению способности кишечного содержимого преодолевать кишечный эпителиальный барьер. Эндотелиальная целостность плаценты также изменяется во время беременности, что может позволить бактериям из кишечника проникнуть через барьер в пуповинную кровь и амниотическую жидкость [42].Поэтому было высказано предположение, что материнские бактерии могут участвовать в вертикальной передаче через плаценту [43]. Было обнаружено, что гены устойчивости к антибиотикам у материнских кишечных бактерий могут быть обнаружены в образцах фекалий новорожденных. Изучая пары мать-младенец, Ferretti et al. продольно исследовали микробиом 25 пар мать-младенец на разных участках тела от рождения до 4 месяцев после родов в итальянской когорте и обнаружили, что в день родов доля кишечных микробных видов младенца, которые были переданы от матери дошел до 50.7%, и эта фракция была относительно стабильной в течение следующих 4 месяцев [44]. Наибольший вклад вносил кишечник матери, составляя 22,1% [44]. Росвалл и др. изучали с большей численностью популяции, состоящей из 98 пар мать-младенец, и сообщили, что 72% видов микробов, колонизированных в кишечнике ребенка, родившегося вагинально в течение 2–5 дней после рождения, были общими видами, такими как Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis и Enterococcus faecalis [45]. Количество других видов, которые не передаются от матери ребенку, очень мало и падает до неопределяемого уровня через четыре месяца [45].Кроме того, шесть видов, состоящих из трех видов Bacteroides (B.uniformis, B.vulgatus и B.dorei ), двух видов Bifidobacterium (B.teenis и B.longum ) и E.coli были обнаружены у пар матерей и младенцев в финской когорте [46]. Микробиота из материнского кишечника более устойчива с течением времени по сравнению с другими материнскими источниками [45]. Хотя неродственные особи часто имели одни и те же виды, количество видов, общих у младенцев и их матерей в первые три дня, было значительно выше, чем у других матерей [44].

Подтверждено широкое распространение вертикальной передачи материнских микробов, поэтому стоит выяснить, повлияет ли вертикальная передача материнских микробов на новорожденных матерей с ГСД. Клиническое исследование кишечной микробиоты матерей и потомства с ГСД недавно показало, что существует два общих рода, включая Bacteroides и Brucellosis , колонизированных у матерей с ГСД и их детей, что позволяет предположить, что потомство с ГСД имеет материнские микробные отпечатки.Исследование также показало, что в кишечнике младенцев с ГСД появляются обильные провоспалительные микробные группы, такие как Escherichia coli и Parabacteroides, по сравнению с младенцами от здоровых матерей [33]. В другом исследовании [5] изучалась возможность нарушений микробиоты матери и новорожденного, связанных с ГСД, путем сбора и анализа образцов от 581 беременной женщины (из полости рта, кишечника и влагалища) и 248 новорожденных (из полости рта, глотки, мекония и амниотической жидкости). потенциальный риск микробной передачи новорожденным.Исследование показало, что существует большое количество OTU с высокой численностью, которые варьируются с одинаковой тенденцией при подсчете материнской и неонатальной микробиоты, в которой Prevotella , Streptococcus и Bacteroides являются наиболее распространенными родами в протестированных образцах. отражая постоянство микробиологических различий между матерью и младенцем. Кроме того, в исследовании были рассчитаны корреляции между родами бактерий в образцах от матерей и новорожденных с ГСД и без него.Примечательно, что доля микробиоты, которая имела одинаковую тенденцию ко встречаемости между поколениями, достигла 88,8%, из которых 69,1% были обнаружены только при GDM+, но не при GDM-. Несмотря на вариации в зависимости от частей тела, влияние ГСД на материнскую и неонатальную микробиоту может быть сходным. Опыты на животных также подтверждают вышеизложенную точку зрения. Яо и др. установили модель мыши GDM и исследовали влияние GDM на микробиоту кишечника мышей-матерей [47]. Было обнаружено, что Bacteroides и Clostridiales_vadinBB60 были более распространены, тогда как Prevotella было намного меньше у мышей с ГСД, чем у контрольных мышей.Однако было обнаружено, что большинство этих бактерий имеют общую тенденцию к потомству ГСД; было обнаружено, что Bacteroides были более многочисленны, тогда как Lactobacillus и Prevotella были менее распространены в кишечнике потомства, вскармливаемого матерями с ГСД [48]. ГСД может изменять микробиоту беременных и новорожденных, выявляя другой тип наследственности. Тем не менее, существует несколько исследований вертикальной передачи материнского микробиома ГСД новорожденным, и для анализа необходимы дополнительные данные.

5.2. Влияние грудного молока матерей с ГСД на микробиоту кишечника их потомства

Грудное молоко играет важную роль в росте и развитии младенцев. В дополнение к питательным веществам, в которых нуждаются младенцы, грудное молоко также содержит сложные углеводы и белки, которые обладают широким спектром биологической активности и могут способствовать развитию и зрелости иммунной системы младенцев, а также ранней здоровой кишечной колонизации [49]. .

Грудное вскармливание может повлиять на состав микробиоты кишечника.Одно исследование показало, что Bifidobacteria и Clostridium difficile более распространены у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, тогда как Bacteroides и Clostridium perfringens преобладают у детей, находящихся на искусственном вскармливании [50]. Различие кишечной микробиоты у детей раннего возраста от здоровых матерей, обусловленное разными способами вскармливания, имело место и у детей раннего возраста с ГСД. В одном исследовании сравнивали микробиоту кишечника новорожденных из 29 родильниц с ГСД (10 находились на грудном вскармливании и 19 на искусственном вскармливании) и обнаружили различия в микробиоте кишечника между детьми на грудном вскармливании и детьми на искусственном вскармливании.

На уровне типов у детей, находящихся на грудном вскармливании, было больше Actinobacteria и Proteobacteria, в то время как у детей, находящихся на искусственном вскармливании, мы наблюдали более высокую долю типов Firmicutes. На уровне рода младенцы вскармлится на грудную связь Escherichia и Bifidobacterium и , в то время как детям Формула-ФДС имели разные микробиоты, состоящие в основном из бактерии , Clostridium , Enterococcaceae , Escherichia , Streptococcus , Staphylococcus и Стрептококк .В множественном регрессионном анализе грудное вскармливание было в значительной степени связано с относительной численностью Bifidobacterium в кишечной микробиоте 11 младенцев (). Примечательно, что у детей на грудном вскармливании было больше Bifidobacterium по сравнению с детьми на искусственном вскармливании, что, как считается, оказывает положительное влияние на детей. Однако по сравнению с младенцами здоровых женщин у детей с ГСД было показано более высокое относительное обилие провоспалительных таксонов, таких как Escherichia и Parabacteroides [33].Это может быть связано с изменением состава грудного молока. Далее мы проанализируем его с этой точки зрения.

5.2.1. Олигосахариды и гликаны грудного молока

Олигосахариды грудного молока (HMO) — это свободные олигосахариды с множеством биологических функций, которые являются третьим по величине компонентом грудного молока. Он совершенно не переваривается новорожденными, но может использоваться некоторыми кишечными бактериями. В дополнение к HMO, гликопротеин является еще одним крупным источником гликобиома грудного молока.Гликопротеин представляет собой вид белка, в котором один или несколько сахаров соединены с пептидной цепью ковалентной связью. По способу соединения гликаны на гликопротеинах делятся на N-полисахариды и O-полисахариды. Установлено, что более 70% белков грудного молока гликозилированы, а лактозные белки человека играют защитную роль от инфекционных заболеваний, проявляя антибактериальную и иммуномодулирующую активность пассивного иммунитета у детей, находящихся на грудном вскармливании [48]. Было показано, что гликобиом грудного молока избирательно обогащает микробиом кишечника младенцев полезными бактериями [51].Эти полезные бактерии способны быстро потреблять HMO в качестве единственного источника углерода и успешно становятся доминирующими бактериями в кишечнике [52]. Однако некоторые кишечные бактерии потребляют HMO плохо или не потребляют совсем, например, Clostridium perfringens , E. faecalis, и Veillonella parvula [52]. Таким образом, олигосахариды грудного молока помогают младенцам создать здоровую кишечную среду.

Из-за различной способности кишечных микробиомов использовать разные типы гликанов в качестве источников углерода для роста и метаболизма [48], различия в гликанах грудного молока могут также влиять на состав кишечных микробных сообществ у потомства.В связи с этим некоторые исследовательские группы изучали паттерны гликобиома в грудном молоке матерей с ГСД, было установлено, что [53] по сравнению со здоровыми женщинами содержание свободных олигосахаридов в грудном молоке женщин с ГСД не отличалось, но концентрация общего белка и уровень гликозилирования sIgA в грудном молоке с ГСД были снижены; напротив, гликозилирование лактоферрина в молоке матерей с ГСД было повышено по сравнению с грудным молоком здоровых матерей контрольной группы. Они обнаружили, что содержание общего N-гликана sIgA было на 32-43% ниже, чем у нормальных беременных женщин (), а содержание общего N-гликана лактоферрина было на 45% выше, чем у нормальных беременных женщин.Эти результаты свидетельствуют о том, что у женщин с ГСД во время беременности происходит нарушение регуляции уровня глюкозы у матери. Поскольку гликобиом грудного молока тесно связан с микробиотой кишечника младенцев, различия в молочных гликанах также могут влиять на состав микробиома кишечника у потомства. Однако в настоящее время исследований мало.

Ранее наша команда создала модель мыши с ГСД и собрала образцы молока и фекалий матери и потомства мышей с ГСД, чтобы наблюдать за изменениями олигосахаридов и белковых N-гликанов в молоке мышей с ГСД и их возможным влиянием на микробиоту кишечника потомства. [48].В отличие от основной доли фукозилированных олигосахаридов молока в человеческом молоке, мышиное молоко в основном содержит сиалированные олигосахариды молока. Мы обнаружили, что нет существенных различий в содержании олигосахаридов в молоке между мышами CON и GDM, что согласуется с данными, полученными в грудном молоке. Однако в ходе дальнейшего анализа мы обнаружили, что уровни фукозилирования и сиалирования N-гликана в молоке мышей с GDM были значительно выше, чем у мышей CON. На этой основе мы проанализировали микробиоту кишечника потомства мышей.Наши результаты показали, что численность Bacteroides spp . был значительно повышен в кишечнике потомства мышей, которых кормили матерями с ГСД, по сравнению с теми, которых кормили здоровые контрольные матери. Bifidobacteria и Lactobacillus являются основными родами микробов в кишечнике здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании. Они способствуют здоровому росту и развитию младенцев, а уменьшение количества этих бактерий может свидетельствовать о неудовлетворительном состоянии новорожденных. Напротив, некоторые виды Bacteroides spp.обладают сильной способностью использовать сложные полисахариды, что способствует их росту в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, большое количество фукозилированных и сиалированных N-гликанов может служить основным источником углерода для Bacteroides, , что приводит к их преобладанию в кишечнике новорожденных, получающих ГСД. В частности, в ходе дальнейших экспериментов in vitro мы обнаружили, что метаболиты Bacteroides могут стимулировать лимфоциты, тогда как они ингибируют продукцию Treg-клеток. Клетки Treg могут ингибировать иммунный ответ других клеток и поддерживать иммунный баланс организма [54].Наши результаты свидетельствуют об иммунном дисбалансе у потомства с ГСД, что может быть предрасполагающим фактором для этого типа заболевания. Однако механизм действия до сих пор не ясен, что заслуживает более глубокого изучения.

5.2.2. Антитела в грудном молоке

Новорожденные при рождении подвергаются воздействию окружающей среды, содержащей большое количество вирусов и бактерий. Не имея зрелой иммунной системы, новорожденные изначально полагаются на антитела, переданные их матерями. Эти антитела передаются через плаценту и грудное молоко.В плаценте мать в основном передает IgG, что помогает предотвратить неонатальную инфекцию [55, 56]. Кроме того, другие исследования также показали, что мать передает IgE плоду через плаценту, что тесно связано с аллергией новорожденных [57]. После рождения ребенок продолжает приобретать материнский иммунитет через грудное молоко. В отличие от плацентарно переносимых IgG, БМ в основном содержит SIgA, играющий ведущую роль в иммунитете слизистых оболочек новорожденных. Антитела в грудном молоке заселяют поверхность слизистой оболочки кишечника новорожденных, обеспечивая первую линию защиты для здорового развития кишечной системы на ранних стадиях развития младенцев.

Концентрация антител в грудном молоке динамически изменяется в течение всего периода лактации в соответствии с потребностями ребенка. В молозиве содержание антител высокое, в то время как в зрелом молоке концентрация антител в грудном молоке снижается, сменяясь увеличением углеводов и жиров. Антитела в грудном молоке в основном синтезируются плазматическими клетками молочной железы. В последнее время появляется все больше данных о том, что большая часть антител в грудном молоке связана с антигенной специфичностью кишечного происхождения [58].Мать избирательно передает ребенку через грудное молоко антитела, связанные с иммунитетом слизистых оболочек, которые обеспечивают барьер против тех же самых антигенов, обнаруженных в окружении матери, с которыми новорожденные, скорее всего, столкнутся.

Все больше данных свидетельствует о том, что иммуноглобулин играет ключевую роль в формировании и поддержании ранней здоровой микробиоты у младенцев. Материнский иммуноглобулин избирательно обволакивает микроорганизмы в тонкой кишке, способствует колонизации симбиотическими бактериями и доставляет антигены к антигенпрезентирующим клеткам, подавляя тем самым размножение возбудителей.Большая часть SIgA в слизистой оболочке считается неспецифической, высоко перекрестно-реактивной и широко реагирующей с микробиотой. Благодаря процессу, называемому иммунным исключением, SIgA захватывает микробы и позволяет иммунной системе выборочно отбирать образцы сложных бактерий для выработки иммунитета, ограничивая транслокацию бактерий между эпителиальными клетками слизистой оболочки [59]. Кроме того, SIgA может вызывать иммунное отторжение вирусов и бактерий, способствуя сбору или нейтрализации патогенов в просвете кишечника [60].В отличие от IgA, IgG способствует толеризации, образуя комплексы IgG-аллерген, способствуя поглощению аллергенов эпителиальными клетками и способствуя иммунной презентации аллергена [61].

У лиц с дефицитом IgA Enterobacter составляли более высокую долю микробиоты, которая является доминирующей бактерией в кишечнике младенцев [62]. Интересно, что у пациентов с дефицитом IgA наблюдается увеличение частоты аллергий и аутоиммунных заболеваний, что может быть результатом такого изменения микробиоты [63].Аналогичные результаты были получены у младенцев от женщин с ГСД, что может быть тесно связано с изменением концентрации антител в грудном молоке матерей с ГСД. Выявлено, что уровень SIgA в грудном молоке пациенток с ГСД был значительно ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы. Следовательно, антитела в грудном молоке необходимы для развития и поддержания здоровой кишечной микробиоты у младенцев [53].

5.2.3. Свободные жирные кислоты в грудном молоке

Свободные жирные кислоты являются основными питательными веществами в грудном молоке, которые очень важны для роста и развития новорожденных.Некоторые исследования показали, что свободные жирные кислоты в грудном молоке могут влиять на раннюю колонизацию кишечной микробиоты у младенцев [64]. В одном исследовании Heerup et al. исследовали влияние выбранных неэтерифицированных жирных кислот, моноацилглицеролов и сфингозина на состав фекальных микробных сообществ, полученных от младенцев в возрасте 2–5 месяцев, во время 24-часовой анаэробной ферментации in vitro.

Результаты показали, что количество кислотообразующих бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium , значительно увеличилось в присутствии высокой концентрации неэтерифицированных жирных кислот со средней длиной цепи.В смеси, содержащей длинноцепочечные неэтерифицированные жирные кислоты и сфингозин, также было обнаружено значительное увеличение Bifidobacterium . Однако относительная численность Enterobacteriaceae значительно снижалась в присутствии смеси двух липидов. Также стоит отметить, что олеиновая кислота (18 : 1), наиболее распространенная жирная кислота в грудном молоке, стимулирует рост нескольких типов Lactobacillus [65]. Эти данные свидетельствуют о том, что высокая концентрация неэтерифицированных жирных кислот в грудном молоке может оказывать функциональное влияние на формирование микробиоты кишечника в раннем возрасте.На ранних этапах жизни создание иммунной системы очень важно для роста и развития. Может быть очень полезно стимулировать рост бактерий, продуцирующих молочную кислоту, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus , и уменьшить количество Proteobacteria в микробиоте кишечника. В одном исследовании [66] сравнивали метаболиты молозива, переходного молока и зрелого молока у нормальных беременных женщин ( n  = 94) и женщин с ГСД ( n  = 90).Результаты показали, что довольно много свободных жирных кислот в грудном молоке значительно снизилось в группе с ГСД по сравнению с контрольной группой. Предполагается нарушение жирных кислот в грудном молоке матерей с ГСД. Однако о влиянии нарушенных жирных кислот в грудном молоке при ГСД на микробиоту кишечника у младенцев не сообщалось, и это требует дальнейшего изучения.

5.2.4. Гормоны в грудном молоке

Гормоны в грудном молоке были предложены для защиты младенцев от кратковременного ускорения жировых отложений и длительного ожирения и диабета.В некоторых исследованиях оценивали уровень гормонов в грудном молоке у женщин с ГСД. Было обнаружено снижение концентрации адипонектина и грелина в грудном молоке беременных женщин с ГСД [67]. И адипонектин был обратно связан с ранним ростом как у женщин с ГСД, так и у здоровых детей, которые растут с низким уровнем адипонектина в грудном молоке женщин с ГСД и более склонны к ожирению, чем здоровые дети. Однако при благоприятном контролируемом уровне глюкозы в крови грудное вскармливание может помочь детям женщин с ГСД восстановить здоровую траекторию роста [68].Айдин [69] оценил концентрацию Nesfatin-1 в грудном молоке крыс с GDM, который представляет собой пептид, происходящий от пептида-предшественника нуклеобиндина 2. Было обнаружено, что Nesfatin-1 оказывает анорексическое действие на крыс и может вызывать у крыс похудеть [70].

Авторы обнаружили, что концентрация Неститина-1 в молозиве крыс с ГСД была значительно ниже, чем у крыс без ГСД, а концентрация Неститина-1 в зрелом грудном молоке крыс с ГСД была ниже, но разница не была статистически значимой, что могло быть связано с нормализацией их уровня глюкозы в крови с течением времени [69].Таким образом, в первую неделю жизни потомство, вскармливаемое грудным молоком с более низким уровнем Несфатина-1, может быть более склонным к голоданию, поэтому они выпивают больше грудного молока, чем те, кого вскармливают обычным грудным молоком. Предыдущие исследования показали, что концентрация Несфатина-1 в плазме у новорожденных отрицательно коррелирует со степенью голода (потребления калорий). Пациенты с ожирением, как правило, имеют более низкие уровни циркулирующего Nesfatin-1 и более высокое потребление калорий [71]. Та же группа исследователей оценивала концентрацию адропина в грудном молоке матерей с ГСД.Адропин — пептидный гормон, участвующий в регуляции метаболического гомеостаза [72].

Айдын и др. [73] обнаружили, что концентрация адреналина в молозиве женщин с ГСД была ниже, чем у женщин без ГСД, но уровень адропина в незрелом молоке в переходный период (7 дней после родов) не отличался между двумя группами. Было показано, что дефицит адреналина связан с повышенным содержанием жира у мышей, что позволяет предположить, что воздействие более низких уровней адреналина в грудном молоке при ГСД также может привести к увеличению содержания жира у детей [72].Это позволяет предположить, что уровень гормона грудного молока у рожениц с ГСД является нарушением, которое приводит к увеличению вероятности ожирения у детей раннего возраста. Обычно считается, что ожирение может вызывать нарушения микробиоты кишечника у младенцев; поэтому мы предполагаем, что нарушение уровня гормонов в грудном молоке может влиять на микробиоту кишечника младенцев. Луото и др. сообщили о различиях в концентрации адипонектина в материнском молозиве и фекальном количестве Bifidobacteria в возрасте 3 месяцев между нормальными детьми ( n  = 15) и детьми с избыточным весом ( n  = 15) [74].Авторами установлено, что у нормальных детей в возрасте 3 мес выявляется более высокое содержание Bifidobacteria по сравнению с детьми с избыточной массой тела, а уровень адипонектина в грудном молоке достоверно выше у матерей с нормальными детьми, чем у матерей с избыточной массой тела. Эти результаты свидетельствуют о том, что гормоны в грудном молоке оказывают более сложное влияние на микробиоту кишечника младенца, чем предполагалось ранее. Однако исследований в этой области мало, и для их подтверждения необходимо больше данных.

5.3. Вмешательство пробиотиков и пребиотиков

В настоящее время широкое внимание уделяется микробному вмешательству. Пробиотики обычно содержат живые, лиофилизированные бактериальные микробы, в основном из кишечных полезных бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium . При введении достаточного количества пробиотиков пробиотики регулируют и способствуют здоровью кишечника хозяина. Во время беременности большинство беременных женщин используют пробиотики перорально, и лишь немногие применяют их вагинально.Пробиотические вмешательства не являются живыми бактериями, а состоят из неперевариваемых пищевых веществ, которые могут расщепляться до НМО и использоваться полезными бактериями в кишечнике, тем самым способствуя размножению этих полезных бактерий. Синбиотики сочетают в себе пробиотики и пробиотики. Синбиотики способствуют выживанию живых микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте, стимулируя рост и/или метаболическую активность одного или нескольких пробиотиков, тем самым оказывая благоприятное воздействие. Пробиотики применялись во время беременности, и пробиотики использовались в меньшей степени для улучшения материнских и младенческих исходов.

В последнее время использование пробиотиков для профилактики или лечения ГСД стало популярным направлением исследований. Долатха и др. включили 64 беременных женщины с ГСД в клиническое исследование и случайным образом разделили их на три группы, которые получали капсулы с пробиотиками или капсулы с плацебо и рекомендации по питанию в течение 8 недель. Они обнаружили, что уровень глюкозы в крови натощак и индекс резистентности к инсулину значительно снизились у пациентов, принимавших пробиотические капсулы или капсулы плацебо () [75]. Луото и др. также обнаружили, что пробиотическое вмешательство снижает риск ГСД [76].Специфическая пробиотическая терапия может изменить состав и активность микробиоты кишечника, улучшить микроэкологическую среду кишечника, восстановить кишечный барьер и повысить способность кишечника регулировать воспаление. В последнее время микробиота кишечника считается одним из ключей к участию в динамическом балансе энергии хозяина, влияя на получение энергии извне и хранение в организме. Кроме того, он также регулирует концентрацию эндотоксинов в плазме и чувствительность к инсулину, предотвращая возникновение метаболического синдрома.Учитывая, что материнская микробиота является первым инокулятом для развития микробиоты ребенка, матери с ГСД, получающие пробиотические вмешательства во время беременности, могут способствовать формированию ранней здоровой кишечной микробиоты у младенцев. Систематический обзор и метаанализ, посвященный влиянию лечения ГСД на исходы беременности, показали, что лечение значительно снижает риск макросомии плода, рождения детей с большим весом для гестационного возраста, дистоции плечевого сустава и гестационной гипертензии, а также тенденцию к снижению перинатальной/неонатальной смертности и родового травматизма [77].Обзор пробиотиков для профилактики ГСД включал одно исследование, в котором сообщалось о более низкой частоте женщин с диагнозом ГСД и меньшей массой тела при рождении при применении пробиотиков [78]. Эти результаты свидетельствуют о том, что пробиотики, принимаемые матерями с ГСД во время беременности, могут уменьшить неблагоприятный исход беременности и способствовать здоровому росту ребенка. Прием пробиотиков может быть хорошим способом профилактики или лечения ГСД, и необходимы дополнительные исследования этого механизма.

6. Резюме

Изменение микробной структуры кишечника матери с ГСД и их потомства было подтверждено многими исследованиями, и некоторые из измененных бактерий имеют одинаковую тенденцию в кишечнике матери и их потомства, что позволяет предположить, что материнский микробиом может передаваться ребенку, что отражает влияние кишечной микробиоты матери с ГСД на процесс колонизации кишечной микробиоты ребенка.Это дает новое направление для ранней профилактики и лечения ГСД с целью снижения частоты неблагоприятных исходов беременности при ГСД. В то же время мы обнаружили, что изменения в составе ГСД грудного молока имеют потенциальное влияние на здоровое развитие детей, что может стать теоретической основой для будущих исследований, направленных на разработку специфического нутритивного ухода за детьми матерей с гестационным диабетом.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Xinke Li и Da Yu внесли равный вклад в эту работу.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 310 и 21934005) и Проектом исследовательского фонда питания и ухода за матерью и ребенком Гуанчжоуского института питания и ухода Biostime (2019BINCMCF02).

Пробиотическая смесь устраняет аллергию на коровье молоко, изменяя кишечные бактерии младенцев

Проект микробиома: пищевая аллергия

В развитых странах наблюдается беспрецедентный рост пищевой аллергии, который за последнее десятилетие вырос на целых 20 процентов.Аллергия на коровье молоко является одной из самых распространенных и встречается у трех процентов детей во всем мире.

Новые данные свидетельствуют о том, что современное влияние окружающей среды, в том числе широкое использование антибиотиков, диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки, снижение подверженности инфекционным заболеваниям, кесарево сечение и искусственное вскармливание изменили взаимовыгодные отношения между людьми и бактериями, которые живут в нашем желудочно-кишечном тракте. тракт. Этот дисбиоз, или перекос структуры микробного сообщества, может предрасполагать генетически предрасположенных лиц к аллергии.

Исследование, проведенное Роберто Берни Канани и его группой из Университета Федерико II в Неаполе, показало, что младенцы с аллергией на коровье молоко, которых кормят смесями, содержащими форму молочного белка казеина, дополнены пробиотическими бактериями вида Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). , развивать толерантность к коровьему молоку быстрее, чем у тех, кто лечился смесью без пробиотиков.

Теперь, новое исследование, опубликованное сегодня в The ISME Journal , проведенное учеными из Чикагского университета, Аргоннской национальной лаборатории и командой Канани в Неаполе, показывает, что кишечные бактерии младенцев, у которых развилась толерантность после лечения пробиотической формулой, показали значительные отличия от у кого осталась аллергия.

У новорожденных, впервые ставших толерантными, были обнаружены более высокие уровни нескольких штаммов бактерий, которые продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, которые помогают поддерживать гомеостаз в кишечнике. Открытие бактерий, вызывающих толерантность к проблемным продуктам, таким как коровье молоко, может иметь решающее значение для разработки новых методов лечения детей с пищевой аллергией.

«Работа с моделью мыши из нашей лаборатории, опубликованная в прошлом году, выявила общий класс кишечных бактерий, связанных со слизью, которые играют решающую роль в регулировании доступа пищевых аллергенов в кровоток», — сказала Кэтрин Наглер, доктор философии, профессор Баннинга по пищевой аллергии в Университете Нью-Йорка. Чикаго и ведущий автор исследования.«Это предполагает новый механизм, с помощью которого комменсальные бактерии регулируют аллергические реакции на пищу».

Кэтрин Наглер, доктор философии, старший автор нового исследования (справа) с аспирантом Калифорнийского университета в Чикаго Тейлором Фили.

Чтобы выяснить, модулирует ли введение пробиотиков бактериальный состав кишечника для повышения толерантности к коровьему молоку, Наглер и его коллеги провели анализ последовательности для выявления бактерий в образцах стула, взятых у здоровых младенцев, младенцев с аллергией на коровье молоко, которые получали пробиотик, обогащенный LGG. смесь и те, кто получал смесь без добавления пробиотиков.

В целом кишечный микробиом младенцев с аллергией на коровье молоко значительно отличался от такового у здоровых людей, что свидетельствует о том, что различия в структуре бактериального сообщества действительно влияют на развитие аллергии. Младенцы, получавшие пробиотическую смесь LGG, у которых развилась толерантность к коровьему молоку, также имели более высокий уровень бактерий, продуцирующих бутират, чем те, кто получал пробиотическую смесь, но у которых не развилась толерантность. Это также предполагает, что толерантность связана с приобретением определенных штаммов бактерий, включая Blautia и Coprococcus , которые производят бутират.

«Возможность идентифицировать бактериальные штаммы, которые можно использовать в качестве новых терапевтических средств для лечения пищевой аллергии, является фундаментальным достижением», — сказал Джек Гилберт, доктор философии, доцент кафедры экологии и эволюции Чикагского университета, руководитель группы микробной экологии. в Аргоннской национальной лаборатории и соавтор исследования. «Превращение этих результатов в клиническое лечение — наша следующая цель, и теперь это возможно благодаря новому центру клинической сети FARE здесь, в Чикагском университете.»

В июле 2015 года Чикагский медицинский университет вошел в число 22 центров передового опыта по всей стране, выбранных Центром исследований и образования в области пищевой аллергии (FARE) в качестве первого члена своей клинической сети FARE, которая работает над ускорением разработки методов лечения и повышением стандартов. ухода за людьми с опасными для жизни пищевыми аллергиями. Под руководством медицинского директора Кристины Чаччо, доктора медицинских наук, доцента педиатрии Чикагского медицинского университета, центр проводит испытания многообещающих методов лечения и сотрудничает с FARE и другими центрами для разработки передовых методов лечения пациентов с пищевой аллергией.


Исследование «Смеси с добавлением Lactobacillus rhamnosus GG увеличивают количество штаммов бактерий, продуцирующих бутират, у детей с пищевой аллергией» было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, Исследовательским и образовательным центром пищевой аллергии, Чикагским биомедицинским консорциумом и Министерством Италии. здоровья.

Дополнительные авторы: Роберто Берни Канани, Рита Ночерино, Лорелла Папаро, Розита Айторо и Антонио Калиньяно из Неаполитанского университета им. Федерико II, Насир Сангван из Аргоннской национальной лаборатории, Эндрю Стефка из Чикагского университета и Али Хан из Технологического института Toyota в Чикаго.

 

Дисбактериоз кишечника и микробиом легких играет роль в развитии астмы

  • Бокулич Н.А., Чунг Дж., Батталья Т., Хендерсон Н., Джей М., Ли Х., Д. Либер А., Ву Ф., Перес-Перес Г.И., Чен И., Швейцер W, Zheng X, Contreras M, Dominguez-Bello MG, Blaser MJ (2016)Антибиотики, режим рождения и диета формируют микробиом в раннем возрасте. Sci Transl Med 8:343ra82

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ege MJ (2017) Гигиеническая гипотеза в эпоху микробиома.Ann Am Thorac Soc 14:S348–SS53

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Science 352:539–544

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Morgan XC, Huttenhower C (2012) Глава 12: анализ микробиома человека.PLoS Comput Biol 8:e1002808

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Соколовска М., Фрей Р., Лунджани Н., Акдис К.А., О’Махони Л. (2018) Микробиом и астма. Asthma Res Pract 4:1

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Huffnagle GB, Dickson RP, Lukacs NW (2017)Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением.Mucosal Immunol 10:299–306

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Диксон Р.П., Эрб-Даунвард Дж.Р., Мартинес Ф.Дж., Хаффнэгл Г.Б. (2016)Микробиом и дыхательные пути. Annu Rev Physiol 78:481–504

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Legatzki A, Rosler B, von Mutius E (2014) Разнообразие микробиома и риск астмы и аллергии.Curr Allergy Asthma Rep 14:466

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Weiss ST, Litonjua AA (2015) Витамин D, кишечный микробиом и гигиеническая гипотеза. Как начинается астма? Am J Respir Crit Care Med 191:492–493

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mathieu E, Escribano-Vazquez U, Descamps D, Cherbuy C, Langella P, Riffault S, Remot A, Thomas M (2018) Парадигмы функций микробиоты легких в норме и при заболеваниях, особенно при астме.Фронт Физиол 9:1168

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Human Microbiome Project, C (2012) Структура, функции и разнообразие здорового человеческого микробиома. Природа 486:207–214

    Статья КАС Google ученый

  • Деуренберг Р. Х., Батоорн Э., Хлебович М. А., Коуто Н., Фердоус М., Гарсия-Кобос С., Коойстра-Смид А. М., Раангс Э. С., Розема С., Велоо А. С., Чжоу К., Фридрих А. В., Россен Д. В. (2017) Применение Секвенирование нового поколения в клинической микробиологии и профилактике инфекций.J Biotechnol 243:16–24

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Козик А.Дж., Хуанг Ю.Дж. (2019)Микробиом при астме: роль в патогенезе, фенотип и ответ на лечение. Ann Allergy Asthma Immunol 122:270–275

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, Davies J, Ervine A, Poulter L, Pachter L, Moffatt MF, Cookson WO (2010) Нарушение микробных сообществ в астматических дыхательных путях.PLoS One 5:e8578

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP, Freeman CM, Schmidt TM, Young VB, Beck JM, Curtis JL, Huffnagle GB (2015) Анализ микробиоты верхних дыхательных путей как источника легких и желудка микробиоты у здоровых людей. MBio 6:e00037

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сегал Л.Н., Алексеенко А.В., Клементе Дж.С., Кулкарни Р., Ву Б., Гао З., Чен Х., Бергер К.И., Голдринг Р.М., Ром В.Н., Блазер М.Дж., Вейден М.Д. (2013) Обогащение микробиома легких надгортанными таксонами связано с усилением воспаления легких.Микробиом 1:19

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Венкатараман А., Бассис К.М., Бек Дж.М., Янг В.Б., Кертис Дж.Л., Хаффнагл Г.Б., Шмидт Т.М. (2015) Применение модели нейтрального сообщества для оценки структурирования микробиома легких человека. MBio 6

  • Диксон Р.П., Мартинес Ф.Дж., Хаффнэгл Г.Б. (2014)Роль микробиома в обострениях хронических заболеваний легких. Ланцет 384:691–702

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дженсен-Яролим Э. (2014) Сравнительная медицина — анатомия и физиология.Springer, Вена

    Google ученый

  • Han S, Mallampalli RK (2015) Роль сурфактанта в заболеваниях легких и защите организма от легочных инфекций. Ann Am Thorac Soc 12:765–774

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Marsh RL, Kaestli M, Chang AB, Binks MJ, Pope CE, Hoffman LR, Smith-Vaughan HC (2016) Микробиота в бронхоальвеолярном лаваже у детей раннего возраста с хроническим заболеванием легких включает таксоны, присутствующие как в ротоглотке, так и в носоглотке .Микробиом 4:37

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lal CV, Travers C, Aghai ZH, Eipers P, Jilling T, Halloran B, Carlo WA, Keeley J, Rezonzew G, Kumar R, Morrow C, Bhandari V, Ambalavanan N (2016) Микробиом дыхательных путей при рождении . Научный представитель 6:31023

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Арриета М.С., Стимсма Л.Т., Димитриу П.А., Торсон Л., Рассел С., Юрист-Дутч С., Кузелевич Б., Голд М.Дж., Бриттон Х.М., Лефевр Д.Л., Суббарао П., Мандхейн П., Беккер А., МакНэгни К.М., Сирс М.Р. , Kollmann T, Investigators CS, Mohn WW, Turvey SE, Finlay BB (2015)Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск детской астмы.Sci Transl Med 7:307ra152

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Biesbroek G, Tsivtsivadze E, Sanders EA, Montijn R, Veenhoven RH, Keijser BJ, Bogaert D (2014)Состав ранней респираторной микробиоты определяет модели бактериальной последовательности и респираторное здоровье у детей. Am J Respir Crit Care Med 190:1283–1292

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тео С.М., Мок Д., Фам К., Кусел М., Серралья М., Трой Н., Холт Б.Дж., Хейлз Б.Дж., Уокер М.Л., Холламс Э., Бочков Ю.А., Гриндл К., Джонстон С.Л., Герн Дж.Е., Слай П.Д., Холт PG, Holt KE, Inouye M (2015)Нософарингеальный микробиом младенцев влияет на тяжесть инфекции нижних дыхательных путей и риск развития астмы.Клетка-хозяин Микроб 17:704–715

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кортен И., Мика М., Кленья С., Кинингер Э., Мак И., Барбани М.Т., Горгиевски М., Фрей У., Хилти М., Латцин П. (2016) Взаимодействие респираторных вирусов и назальной микробиоты в течение первого года жизни у здоровых младенцев. mSphere 1:e00312–e00316

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рот-Вальтер Ф., Адкок И.М., Бенито-Вильявилла К., Бьянкини Р., Бьермер Л., Карамори Г., Кари Л., Чанг К.Ф., Диамант З., Эгилуз-Грация И., Кнол Э.Ф., Колиос АГА, Леви-Шаффер Ф. , Nocentini G, Palomares O, Puzzovio PG, Redegeld FA, van Esch B, Stellato C (2019)Сравнение биологических препаратов и низкомолекулярных препаратов для лечения хронических респираторных заболеваний: рабочая группа EAACI по позиционному документу по иммунофармакологии.Аллергия 74:432–448

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Groves HT, Cuthbertson L, James P, Moffatt MF, Cox MJ, Tregoning JS (2018) Респираторное заболевание после вирусной инфекции легких изменяет микробиоту кишечника мышей. Фронт Иммунол 9:182

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Pulvirenti G, Parisi GF, Giallongo A, Papale M, Manti S, Savasta S, Licari A, Marseglia GL, Leonardi S (2019) Микробиота нижних дыхательных путей.Front Pediatr 7:393

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Макколи, К., Дурак, Дж., Валладарес, Р., Фадрош, Д.В., Лин, Д.Л., Калатрони, А., ЛеБо, П.К., Тран, Х.Т., Фуджимура, К.Е., Ламер, Б., Мерана, Г., Линч, К., Коэн, Р.Т., Понграчич, Дж., Хурана Херши, ГК, Керксмар, К.М., Гилл, М., Лю, А.Х., Ким, Х., Каттан, М., Тич, С.Дж., Тогиас, А., Боуши, Х.А., Герн, Дж.Э. , Джексон, DJ, Линч, С.В., Национальный институт астмы, спонсируемой инфекционными заболеваниями, C. (2019) Различная бактериальная микробиота носовых дыхательных путей по-разному связана с обострением у педиатрических пациентов с астмой.J Allergy Clin Immunol 144: 1187–1197

  • Teo SM, Tang HHF, Mok D, Judd LM, Watts SC, Pham K, Holt BJ, Kusel M, Serralha M, Troy N, Bochkov YA, Grindle K, Lemanske RF Jr, Johnston SL, Gern JE, Sly PD, Holt PG, Holt KE, Inouye M (2018)Динамика микробиоты дыхательных путей раскрывает критическое окно для взаимодействия патогенных бактерий и аллергии при детских респираторных заболеваниях. Клеточный микроб-хозяин 24(341–52):e5

    Google ученый

  • Robinson PFM, Pattaroni C, Cook J, Gregory L, Alonso AM, Fleming LJ, Lloyd CM, Bush A, Marsland BJ, Saglani S (2019)Микробиота нижних дыхательных путей связана с воспалительным фенотипом при тяжелом дошкольном хрипе.J Allergy Clin Immunol 143(1607–10):e3

    Google ученый

  • Huang YJ, Boushey HA (2015) Микробиом при астме. J Allergy Clin Immunol 135:25–30

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Голева Э., Джексон Л.П., Харрис Дж.К., Робертсон К.Э., Сазерленд Э.Р., Холл С.Ф., Гуд Дж.Т.-младший, Гельфанд Э.В., Мартин Р.Дж., Леунг Д.Ю. (2013) Влияние микробиома дыхательных путей на чувствительность к кортикостероидам при астме.Am J Respir Crit Care Med 188:1193–1201

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хуан Ю.Дж., Нельсон К.Э., Броди Э.Л., Десантис Т.З., Бэк М.С., Лю Дж., Войке Т., Аллгайер М., Бристоу Дж., Винер-Крониш Д.П., Сазерленд Э.Р., Кинг Т.С., Ицитович Н., Мартин Р.Дж., Калхун В.Дж. , Castro M, Denlinger LC, Dimango E, Kraft M, Peters SP, Wasserman SI, Wechsler ME, Boushey HA, Lynch SV, National Heart L, Клинические исследования астмы Института крови, N (2011)Микробиота дыхательных путей и гиперреактивность бронхов у пациентов с субоптимально контролируемая астма.J Allergy Clin Immunol 127(372–81):e1–e3

    Google ученый

  • van Nimwegen FA, Penders J, Stobberingh EE, Postma DS, Koppelman GH, Kerkhof M, Reijmerink NE, Dompeling E, van den Brandt PA, Ferreira I, Mommers M, Thijs C (2011) Способ и место доставки , микробиота желудочно-кишечного тракта и их влияние на астму и атопию. J Allergy Clin Immunol 128(948–55):e1–e3

    Google ученый

  • Стимсма Л.Т., Арриета М.С., Димитриу П.А., Ченг Дж., Торсон Л., Лефевр Д.Л., Азад М.Б., Суббарао П., Мандхан П., Беккер А., Сирс М.Р., Коллманн Т.Р., Канадское исследование продольного развития здоровых младенцев, I, Мон WW, Finlay BB, Turvey SE (2016) Сдвиги у Lachnospira и Clostridium sp.в микробиоме 3-месячного стула ассоциированы с бронхиальной астмой дошкольного возраста. Clin Sci (Лондон) 130:2199–2207

    Статья КАС Google ученый

  • Chiu CY, Cheng ML, Chiang MH, Kuo YL, Tsai MH, Chiu CC, Lin G (2019)Бутират кишечного микробного происхождения обратно связан с реакцией IgE на аллергены при детской астме. Pediatr Allergy Immunol 30:689–697

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Durack J, Kimes NE, Lin DL, Rauch M, McKean M, McCauley K, Panzer AR, Mar JS, Cabana MD, Lynch SV (2018) Задержка развития микробиоты кишечника у детей с высоким риском развития астмы временно поддается изменению с добавлением лактобацилл.Нац Коммуна 9:707

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Perez AC, Pang B, King LB, Tan L, Murrah KA, Reimche JL, Wren JT, Richardson SH, Ghandi U, Swords WE (2014) Резиденция Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis в полимикробной биопленке способствует устойчивости к антибиотикам и бактериальная персистенция in vivo. Pathog Dis 70:280–288

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, Loland L, Halkjaer LB, Bonnelykke K, Brasholt M, Heltberg A, Vissing NH, Thorsen SV, Stage M, Pipper CB (2007) Детская астма после бактериальной колонизации дыхательных путей у новорожденных.N Engl J Med 357:1487–1495

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bosch A, de Steenhuijsen Piters WAA, van Houten MA, Chu M, Biesbroek G, Kool J, Pernet P, de Groot PCM, Eijkemans MJC, Keijser BJF, Sanders EAM, Bogaert D (2017) Созревание младенца респираторная микробиота, факторы окружающей среды и последствия для здоровья. Проспективное когортное исследование. Am J Respir Crit Care Med 196:1582–1590

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Toivonen L, Hasegawa K, Waris M, Ajami NJ, Petrosino JF, Camargo CA Jr, Peltola V (2019)Ранняя назальная микробиота и острые респираторные инфекции в первые годы жизни.Грудная клетка 74:592–599

    Статья Google ученый

  • Депнер М., Эге М.Дж., Кокс М.Дж., Дуайер С., Уокер А.В., Бирзеле Л.Т., Генунейт Дж., Хорак Э., Браун-Фарландер С., Даниелевич Х., Майер Р.М., Моффатт М.Ф., Куксон В.О., Хидерик Д., фон Мутиус E, Legatzki A (2017)Бактериальная микробиота верхних дыхательных путей и детская астма. J Allergy Clin Immunol 139(826–34):e13

    Google ученый

  • von Mutius E (2018) Интимные перекрестные помехи в нижних дыхательных путях в начале жизни.Клетка-хозяин Microbe 24:758–759

    Статья КАС Google ученый

  • Carr TF, Alkatib R, Kraft M (2019)Микробиом в механизмах астмы. Clin Chest Med 40:87–96

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Marri PR, Stern DA, Wright AL, Billheimer D, Martinez FD (2013) Ассоциированные с астмой различия в микробном составе индуцированной мокроты.J Allergy Clin Immunol 131(346–52):e1–e3

    Google ученый

  • Тейлор С.Л., Леонг Лекс, Чу Дж.М., Весселинг С., Ян И.А., Апхэм Дж.В., Рейнольдс П.Н., Ходж С., Джеймс А.Л., Дженкинс С., Питерс М.Дж., Баракет М., Маркс ГБ, Гибсон П.Г., Симпсон Д.Л., Роджерс GB (2018) Фенотипы воспаления у пациентов с тяжелой астмой связаны с различной микробиологией дыхательных путей. J Allergy Clin Immunol 141(94–103):e15

    Google ученый

  • Грин Б., Вириячайпорн С., Грейндж С., Роджерс Г.Б., Кехагис В., Лау Л., Кэрролл М.П., ​​Брюс К.Д., Ховарт П.Х. (2014) Потенциально патогенные бактерии дыхательных путей и нейтрофильное воспаление при резистентной к лечению тяжелой астме.PLoS One 9:e100645

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дурак Дж., Линч С.В., Нария С., Бхакта Н.Р., Бейгельман А., Кастро М., Дайер А.М., Исраэль Э., Крафт М., Мартин Р.Дж., Могер Д.Т., Розенберг С.Р., Шарп-Кинг Т., Уайт С.Р., Вудрафф П.Г. , Avila PC, Denlinger LC, Holguin F, Lazarus SC, Lugogo N, Moore WC, Peters SP, Que L, Smith LJ, Sorkness CA, Wechsler ME, Wenzel SE, Boushey HA, Huang YJ, National Heart L, Институт крови, A (2017) Особенности бронхиального бактериального микробиома, связанные с атопией, астмой и реакцией на лечение ингаляционными кортикостероидами.J Allergy Clin Immunol 140:63–75

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абрахамссон Т.Р., Якобссон Х.Е., Андерссон А.Ф., Бьоркстен Б., Энгстранд Л., Дженмальм М.К. (2014)Низкое разнообразие кишечной микробиоты в раннем младенчестве предшествует астме в школьном возрасте. Clin Exp Allergy 44:842–850

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Данг А.Т., Марсленд Б.Дж. (2019) Микробы, метаболиты и ось кишечник-легкие.Mucosal Immunol 12:843–850

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tulic MK, Piche T, Verhasselt V (2016)Взаимодействие легких и кишечника: доказательства, механизмы и последствия для воспалительных заболеваний слизистой оболочки. Clin Exp Allergy 46:519–528

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Стокгольм Дж., Блазер М.Дж., Торсен Дж., Расмуссен М.А., Вааге Дж., Виндинг Р.К., Шоос А.М., Куноэ А., Финк Н.Р., Чавес Б.Л., Боннеликке К., Брейнрод А.Д., Мортенсен М.С., Аль-Суд В.А., Соренсен С.Дж. , Bisgaard H (2018)Созревание микробиома кишечника и риск астмы в детстве.Нац Коммуна 9:141

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wang H, Liu JS, Peng SH, Deng XY, Zhu DM, Javidiparsijani S, Wang GR, Li DQ, Li LX, Wang YC, Luo JM (2013) Перекрестные помехи кишечника и легких при поражении легких с воспалительными заболеваниями кишечника . World J Gastroenterol 19:6794–6804

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, Neu U, Sennhauser FH, Varonier HS, Vuille JC, Wuthrich B (1999) Распространенность сенной лихорадки и аллергической сенсибилизации у детей фермеров и их сверстников, живущих в одной и той же сельской местности. сообщество.Команда SCARPOL Швейцарское исследование детской аллергии и респираторных симптомов в связи с загрязнением воздуха Clin Exp Allergy 29:28–34

    CAS Google ученый

  • Douwes J, Travier N, Huang K, Cheng S, McKenzie J, Le Gros G, von Mutius E, Pearce N (2007) Нахождение на ферме в течение всей жизни может значительно снизить риск астмы у взрослых. Аллергия 62:1158–1165

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лосс Г., Априч С., Васер М., Кнайфель В., Генунайт Дж., Бухеле Г., Вебер Дж., Созанска Б., Даниелевич Х., Хорак Э., ван Неервен Р.Дж., Хидерик Д., Лоренцен П.С., фон Мутиус Э., Браун- Fahrlander C, группа, Gs (2011) Защитный эффект потребления фермерского молока на детскую астму и атопию: исследование GABRIELA.J Allergy Clin Immunol 128(766–73):e4

    Google ученый

  • Васер, М., Михельс, К.Б., Биели, С., Флоиструп, Х., Персхаген, Г., фон Мутиус, Э., Эге, М., Ридлер, Дж., Шрам-Бийкерк, Д., Брунекриф, Б., ван Хаге, M, Lauener, R, Braun-Fahrlander, C, team, PS (2007) Обратная связь потребления фермерского молока с астмой и аллергией среди сельского и пригородного населения по всей Европе. Clin Exp Allergy 37: 661–670

  • Ege MJ, Frei R, Bieli C, Schram-Bijkerk D, Waser M, Benz MR, Weiss G, Nyberg F, van Hage M, Pershagen G, Brunekreef B, Riedler J , Lauener R, Braun-Fahrlander C, von Mutius E, team, PS (2007) Не все сельскохозяйственные условия защищают от развития астмы и хрипов у детей.J Allergy Clin Immunol 119:1140–1147

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Штейн М.М., Хруш К.Л., Гоздз Дж., Игартуа С., Пивнюк В., Мюррей С.Е., Ледфорд Дж.Г., Маркес Дос Сантос М., Андерсон Р.Л., Метвали Н., Нейлсон Дж.В., Майер Р.М., Гилберт Дж.А., Холбрайх М., Торн П.С. , Martinez FD, von Mutius E, Vercelli D, Ober C, Sperling AI (2016)Врожденный иммунитет и риск астмы у детей с ферм амишей и гуттеритов. N Engl J Med 375:411–421

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мюллер-Ромпа, Ш.К., Маркевич, И., Хосе, А.Дж., Лосс, Г., Воутерс, И.М., Генунейт, Дж., Браун-Фарландер, К., Хорак, Э., Бознански, А., Хедерик, Д., фон Мутиус , E, Heinrich, J, Ege, MJ, Group, GS (2018) Подход к защитному эффекту фермы от астмы с помощью геокодирования: хорошие фермы и лучшие фермы.Pediatr Allergy Immunol 29:275–282

    Статья Google ученый

  • Обер С., Сперлинг А.И., фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2017) Иммунное развитие и окружающая среда: уроки детей амишей и гуттеритов. Curr Opin Immunol 48:51–60

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tantoco JC, Elliott Bontrager J, Zhao Q, DeLine J, Seroogy CM (2018) У амишей меньше астмы и аллергических заболеваний по сравнению с меннонитами старого порядка.Энн Аллергия Астма Иммунол 121(252–3):e1

    Google ученый

  • Тимм С., Фриденберг М., Абрамсон М.Дж., Бертельсен Р.Дж., Брабак Л., Бенедиктсдоттир Б., Гисласон Т., Холм М., Янсон С., Йоги Р., Йоханнессен А., Ким Дж.Л., Малиновский А., Мишра Г., Мораталла Дж., Сигсгаард T, Svanes C, Schlunssen V (2019)Астма и выборочная миграция из сельскохозяйственной среды в когортном исследовании трех поколений. Eur J Epidemiol 34:601–609

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кирьявайнен П.В., Карвонен А.М., Адамс Р.И., Таубель М., Ропонен М., Туоресмаки П., Лосс Г., Джаяпракаш Б., Депнер М., Эге М.Дж., Ренц Х., Пфефферле П.И., Шауб Б., Лауэнер Р., Хиваринен А., Найт R, Heederik DJJ, von Mutius E, Pekkanen J (2019) Фермерская микробиота в помещении в нефермерских домах защищает детей от развития астмы.Nat Med 25:1089–1095

    Статья КАС Google ученый

  • Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Lundell AC, Adlerberth I, Rudin A, Saalman R, Wennergren G, Wold AE (2018) Содержание домашних животных в раннем возрасте снижает риск аллергии дозозависимым образом. PLoS One 13:e0208472

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Барберан А., Данн Р.Р., Райх Б.Дж., Пасифичи К., Лабер Э.Б., Меннингер Х.Л., Мортон Дж.М., Хенли Дж.Б., Лефф Дж.В., Миллер С.Л., Фиерер Н. (2015) Экология микроскопической жизни в домашней пыли.Proc Biol Sci 282

  • Middelbos IS, Vester Boler BM, Qu A, White BA, Swanson KS, Fahey GC Jr (2010) Филогенетическая характеристика фекальных микробных сообществ собак, получавших диеты с добавками пищевых волокон или без них, с использованием 454 пиросеквенирования. PLoS One 5:e9768

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Song SJ, Lauber C, Costello EK, Lozupone CA, Humphrey G, Berg-Lyons D, Caporaso JG, Knights D, Clemente JC, Nakielny S, Gordon JI, Fierer N, Knight R (2013) Члены семьи, совместно проживающие делиться микробиотой друг с другом и со своими собаками.Elife 2:e00458

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Tun HM, Konya T, Takaro TK, Brook JR, Chari R, Field CJ, Guttman DS, Becker AB, Mandhane PJ, Turvey SE, Subbarao P, Sears MR, Scott JA, Kozyrskyj AL, Investigators CS (2017 ) Воздействие домашних пушистых питомцев влияет на микробиоту кишечника младенцев в возрасте 3-4 месяцев при различных сценариях родов. Микробиом 5:40

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2010) Жизнь на ферме: влияние на детскую астму и аллергию.Nat Rev Immunol 10:861–868

    Статья КАС Google ученый

  • Debarry J, Hanuszkiewicz A, Stein K, Holst O, Heine H (2010) Защитные свойства Acinetobacter lwoffii F78 придаются липополисахаридом. Аллергия 65:690–697

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Froidure A, Pilette C (2016) От гигиенической гипотезы к A20: защитный эффект эндотоксинов против развития астмы.Clin Exp Allergy 46:192–193

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый (2015) Фермерская пыль и эндотоксин защищают от аллергии за счет индукции A20 в эпителиальных клетках легких. Science 349:1106–1110

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фрай Р., Ферстл Р., Родуит С., Циглер М., Скьяви Э., Барчик В., Родригес-Перес Н., Вирц О.Ф., Вавжиняк М., Пугин Б., Нербасс Д., Ютель М., Смолинска С., Конечна П., Бели С., Лелигер С., Васер М., Першаген Г., Ридлер Дж., Депнер М., Шауб Б., Генунейт Дж., Ренц Х., Пекканен Дж., Карвонен А.М., Далфин Дж.С., ван Хаге М., Докес Г., Акдис М., Браун-Фарландер С., Акдис К.А., фон Мутиус Э., О’Махони Л., Лауэнер Р.П., Профилактика аллергии Факторы риска сенсибилизации у детей, связанные с, F, Антропософское исследование образа жизни, g, Исследование защиты от аллергии в сельской среде/Механизмы раннего защитного воздействия на аллергию Исследование развития, г (2018 г.) Воздействие немикробной N-гликолилнейраминовой кислоты защищает детей фермеров от воспаления дыхательных путей и колита.J Allergy Clin Immunol 141(382–90):e7

    Google ученый

  • Roth-Walter F, Pacios LF, Bianchini R, Jensen-Jarolim E (2017) Связь дефицита железа с аллергией: роль молекулярных аллергенов и микробиома. Металломика 9:1676–1692

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Roth-Walter F, Pacios LF, Gomez-Casado C, Hofstetter G, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Основной аллерген коровьего молока Bos d 5 манипулирует Т-хелпером клеток в зависимости от его нагрузки железом, связанным с сидерофорами.PLoS One 9:e104803

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хуфнагл К., Гош Д., Вагнер С., Фиокки А., Дахда Л., Бьянкини Р., Браун Н., Стейнборн Р., Хофер М., Блашиц М., Рот Г.А., Хофштеттер Г., Рот-Вальтер Ф., Пасиос Л.Ф., Дженсен- Jarolim E (2018)Ретиноевая кислота предотвращает иммуногенность липокалина молока Bos d 5 за счет связывания с его иммунодоминантным Т-клеточным эпитопом. Научный представитель 8:1598

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, Zhang B, Saha P, Xiao X, Awasthi D, Shashidharamurthy R, Dikshit M, Gewirtz A, Vijay-Kumar M (2016) Индуцируемый микробиотой врожденный иммунный белок, связывающий сидерофоры Липокалин 2 имеет решающее значение для гомеостаза кишечника.Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2(482–98):e6

    Google ученый

  • Павловски М., Ежинска Дж., Подлецка Д., Стельмах В., Маяк П., Стельмах И. (2017) Эффективность иммунотерапии у детей зависит от места проживания — пилотное исследование. Аллергол Иммунопатол (Мадр) 45:272–275

    Статья КАС Google ученый

  • Эге М.Дж., Биели С., Фрай Р., ван Стриен Р.Т., Ридлер Дж., Ублаггер Э., Шрам-Бийкерк Д., Брунекриф Б., ван Хаге М., Шейниус А., Першаген Г., Бенц М.Р., Лауэнер Р., фон Мутиус Э. , Braun-Fahrlander C, Parsifal Study, t (2006) Пренатальное воздействие на ферме связано с экспрессией рецепторов врожденного иммунитета и с атопической сенсибилизацией у детей школьного возраста.J Allergy Clin Immunol 117:817–823

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Финкина Е.И., Мельникова Д.Н., Богданов И.В., Овчинникова Т.В. (2017) Белки PR-10 и PR-14, связанные с патогенезом растений, как компоненты системы врожденного иммунитета и вездесущие аллергены. Curr Med Chem 24:1772–1787

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Roth-Walter F, Gomez-Casado C, Pacios LF, Mothes-Luksch N, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Bet v 1 из пыльцы березы представляет собой липокалин- как белок, действующий как аллерген только тогда, когда лишен железа, стимулируя Th3-лимфоциты.J Biol Chem 289:17416–17421

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Булгарелли Д., Шлеппи К., Спаепен С., Вер Лорен ван Темаат Э., Шульце-Леферт П. (2013) Структура и функции бактериальной микробиоты растений. Annu Rev Plant Biol 64:807–838

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Manirajan B, Ratering S, Rusch V, Schwiertz A, Geissler-Plaum R, Cardinale M, Schnell S (2016) Бактериальная микробиота, связанная с цветочной пыльцой, зависит от типа опыления и демонстрирует высокую степень разнообразия и видов. -специфичность.Environ Microbiol 18:5161–5174

    Статья Google ученый

  • Obersteiner A, Gilles S, Frank U, Beck I, Haring F, Ernst D, Rothballer M, Hartmann A, Traidl-Hoffmann C, Schmid M (2016) Связанный с пыльцой микробиом коррелирует с параметрами загрязнения и аллергенностью Цветочная пыльца. PLoS One 11:e0149545

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Oteros J, Bartusel E, Alessandrini F, Nunez A, Moreno DA, Behrendt H, Schmidt-Weber C, Traidl-Hoffmann C, Buters J (2019) Пыльца полыни является основным переносчиком переносимого по воздуху эндотоксина.J Allergy Clin Immunol 143(369–77):e5

    Google ученый

  • Tripathy S, Tunno BJ, Michhanowic DR, Kinnee E, Shmool JLC, Gillooly S, Clougherty JE (2019) Регрессионное моделирование гибридного землепользования для оценки пространственно-временного воздействия PM2,5, ЧУ и металлических компонентов в столичный район со сложным рельефом и промышленными источниками. Sci Total Environ 673:54–63

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Li X, Sun Y, An Y, Wang R, Lin H, Liu M, Li S, Ma M, Xiao C (2019) Загрязнение воздуха в зимний период и микробный дисбаланс дыхательных путей у здорового молодого населения в северо-восток Китая.Environ Pollut 246:972–979

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Chotirmall SH, Gellatly SL, Budden KF, Mac Aogain M, Shukla SD, Wood DL, Hugenholtz P, Pethe K, Hansbro PM (2017)Микробиомы при респираторных заболеваниях и заболеваниях: Азиатско-Тихоокеанская перспектива. Респирология 22:240–250

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Budden KF, Shukla SD, Rehman SF, Bowerman KL, Keely S, Hugenholtz P, Armstrong-James DPH, Adcock IM, Chotirmall SH, Chung KF, Hansbro PM (2019) Функциональные эффекты микробиоты при хронических респираторных заболеваниях .Lancet Respir Med

  • Gao H, Shu Q, Chen J, Fan K, Xu P, Zhou Q, Li C, Zheng H (2019) Воздействие антибиотиков оказывает зависящее от пола влияние на микробиоту кишечника и метаболизм короткоцепочечных жирные кислоты и аминокислоты у мышей. mSystems 4:e00048–e00019

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вербнер М., Баршешет Ю., Вербнер Н., Зигдон М., Авербух И., Зив О., Брант Б., Эллиотт Э., Гельберг С., Тительбаум М., Корен О., Авни О. (2019) Реагирующая на социальный стресс микробиота вызывает стимуляцию аутореактивных эффекторных Т-хелперов.mSystems:4

  • Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Gregoire M, Chapelet G, Javaudin F, Dailly E, Batard E, Knights D, Montassier E (2018) Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный неантибиотиками лекарства по рецепту. Aliment Pharmacol Ther 47:332–345

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Scholl I, Untersmayr E, Bakos N, Roth-Walter F, Gleiss A, Boltz-Nitulescu G, Scheiner O, Jensen-Jarolim E (2005) Противоязвенные препараты способствуют пероральной сенсибилизации и гиперчувствительности к аллергенам фундука при БАЛБ/c мыши и люди.Am J Clin Nutr 81:154–160

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Тигчелаар Э.Ф., Ширмер М., Ватанен Т., Муягич З., Вила А.В., Фалони Г., Виейра-Силва С., Ван Дж., Имханн Ф., Брандсма Э., Янкиперсадсинг С.А., Йооссенс М. , Cenit MC, Deelen P, Swertz MA, LifeLines cohort, s, Weersma RK, Feskens EJ, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C , Fu J (2016) Популяционный метагеномный анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома.Science 352:565–569

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рассел С.Л., Голд М.Дж., Рейнольдс Л.А., Уиллинг Б.П., Димитриу П., Торсон Л., Редпат С.А., Перона-Райт Г., Бланше М.Р., Мон В.В., Финлей Б.Б., МакНагни К.М. (2015) Перинатальные антибиотикоиндуцированные сдвиги в кишечная микробиота по-разному влияет на воспалительные заболевания легких. J Allergy Clin Immunol 135:100–109

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Олденбург К.Э., Си А., Кулибали Б., Оуэрми Л., Дах К., Тапсоба К., Барнигхаузен Т., Рэй К.Дж., Чжун Л., Каммингс С., Лебас Э., Литман Т.М., Кинан Д.Д., Доан Т. (2018) Влияние широко используемые педиатрические антибиотики на микробное разнообразие кишечника у детей дошкольного возраста в Буркина-Фасо: рандомизированное клиническое исследование.Открытый форум Infect Dis 5:ofy289

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Адами А.Дж., Бракен С.Дж., Гернси Л.А., Рафти Э., Маас К.Р., Граф Дж., Матсон А.П., Тралл Р.С., Шрамм К.М. (2018) Ранние антибиотики ослабляют образование регуляторных Т-клеток и усиливают вредоносность мышиной домашней пыли астма, вызванная клещами. Pediatr Res 84:426–434

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый (2016) микробиота кишечника.Gut 65:749–756

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, Tobita H, Ishimura N, Sato S, Ishihara S, Sekine J, Wada K, Kinoshita Y (2018) Изменения микробиома полости рта у здоровых добровольцев с ингибитором протонной помпы. J Гастроэнтерол Гепатол 33:1059–1066

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Naito Y, Kashiwagi K, Takagi T, Andoh A, Inoue R (2018)Кишечный дисбиоз, вторичный по отношению к использованию ингибитора протонной помпы.Digestion 97:195–204

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Okayama T, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Okuda K, Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y (2018) The influence of long-term use of proton pump inhibitors on the gut microbiota: an age-sex-matched case-control study. J Clin Biochem Nutr 62:100–105

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • Hojo M, Asahara T, Nagahara A, Takeda T, Matsumoto K, Ueyama H, Matsumoto K, Asaoka D, Takahashi T, Nomoto K, Yamashiro Y, Watanabe S (2018) Gut microbiota composition before and after use of proton pump inhibitors.Dig Dis Sci 63:2940–2949

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Миналян А., Габриелян Л., Скотт Д., Джейкобс Дж., Писенья Дж. Р. (2017) Желудочный и кишечный микробиом: роль ингибиторов протонной помпы. Curr Gastroenterol Реп. 19:42

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Castellani C, Singer G, Kashofer K, Huber-Zeyringer A, Flucher C, Kaiser M, Till H (2017) Влияние ингибиторов протонной помпы на фекальный микробиом младенцев с гастроэзофагеальным рефлюксом — проспективное продольное интервенционное исследование .Front Cell Infect Microbiol 7:444

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Clooney AG, Bernstein CN, Leslie WD, Vagianos K, Sargent M, Laserna-Mendieta EJ, Claesson MJ, Targownik LE (2016) Сравнение кишечного микробиома между длительно использующими и не использующими протонную помпу ингибиторы. Aliment Pharmacol Ther 43:974–984

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Диснер С.К., Бергмайр К., Пфитцнер Б., Ассманн В., Кришнамурти Д., Штаркл П., Эндесфельдер Д., Ротбаллер М., Вельцль Г., Раттей Т., Эйвеггер Т., Сепфалуси З., Ференбах Х., Йенсен-Яролим Э., Хартманн А. , Pali-Scholl I, Untersmayr E (2016)Отличный состав микробиоты связан с защитой от пищевой аллергии в модели пероральной иммунизации мышей.Клин Иммунол 173:10–18

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • McAleer JP, Kolls JK (2018) Вклад микробиома кишечника в иммунитет легких. Eur J Immunol 48:39–49

    Статья КАС Google ученый

  • Черникова Д., Юань И., Шейкер М. (2019) Профилактика аллергии с помощью разнообразной и здоровой микробиоты: обновление.Curr Opin Pediatr 31:418–425

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Обиакор К.В., Тун Х.М., Бриджмен С.Л., Арриета М.С., Козырский А.Л. (2018) Связь между использованием антибиотиков в раннем возрасте и аллергическими заболеваниями у детей раннего возраста: последние данные и их последствия. Expert Rev Clin Immunol 14:841–855

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Милликен С., Аллен Р.М., Ламонт Р.Ф. (2019) Роль антимикробного лечения во время беременности в микробиоме кишечника новорожденных и развитии атопии, астмы, аллергии и ожирения в детстве.Экспертное заключение Drug Saf 18:173–185

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Loewen K, Monchka B, Mahmud SM, t Jong G, Azad MB (2018) Пренатальное воздействие антибиотиков и детская астма: популяционные данные. исследование Eur Respir J 52:1702070

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mulder B, Pouwels KB, Schuiling-Veninga CC, Bos HJ, de Vries TW, Jick SS, Hak E (2016) Использование антибиотиков во время беременности и астмы у детей дошкольного возраста: влияние смешения.Clin Exp Allergy 46:1214–1226

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Домингес-Белло М.Г., Костелло Э.К., Контрерас М., Магрис М., Идальго Г., Фиерер Н., Найт Р. (2010) Способ родов формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания тела у новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S A 107:11971–11975

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Alm B, Goksor E, Pettersson R, Mollborg P, Erdes L, Loid P, Aberg N, Wennergren G (2014) Антибиотики в первую неделю жизни являются фактором риска аллергического ринита в школьном возрасте.Pediatr Allergy Immunol 25:468–472

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тейлор С.Л., Леонг Лекс, Мобеги Ф.М., Чу Дж.М., Весселинг С., Ян И.А., Апхэм Дж.В., Рейнольдс П.Н., Ходж С., Джеймс А.Л., Дженкинс С., Питерс М.Дж., Баракет М., Маркс ГБ, Гибсон П.Г., Роджерс GB, Simpson JL (2019)Длительный прием азитромицина уменьшает количество Haemophilus influenzae и повышает устойчивость к антибиотикам при тяжелой астме. Am J Respir Crit Care Med

  • Segal LN, Clemente JC, Wu BG, Wikoff WR, Gao Z, Li Y, Ko JP, Rom WN, Blaser MJ, Weiden MD (2017) Рандомизированный, двойной слепой, плацебо- контролируемое исследование с азитромицином отбирает противовоспалительные микробные метаболиты в эмфизематозном легком.Грудная клетка 72:13–22

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Донован Б.М., Абрео А., Дин Т., Гебрецадик Т., Тури К.Н., Ю.С., Дин Дж., Дюпон В.Д., Стоун К.А., Хартерт Т.В., Ву П. (2019) Доза, время и тип применения антибиотиков у младенцев и риск детской астмы. Clin Infect Dis

  • Lu J, Xiong L, Zhang X, Liu Z, Wang S, Zhang C, Zheng J, Wang G, Zheng R, Simpson JL, Wang F (2017) Роль дисбактериоза нижних дыхательных путей при астме : дисбактериоз и астма.Медиат Инфламм 2017:38

    Google ученый

  • Miter E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ, Gorman GH, Nylund CM (2018) Связь между использованием кислотоподавляющих препаратов и антибиотиков в младенчестве и аллергическими заболеваниями в раннем детстве. JAMA Pediatr 172:e180315

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • (2019 г.) Глобальная инициатива по борьбе с астмой, отчет GINA: глобальная стратегия лечения и профилактики астмы.https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf По состоянию на 2 февраля 2020 г.

  • Ganti L, Rosario J (2019) Do антибиотики улучшают исходы у пациентов с обострениями астмы? Ann Emerg Med

  • Denner DR, Sangwan N, Becker JB, Hogarth DK, Oldham J, Castillo J, Sperling AI, Solway J, Naureckas ET, Gilbert JA, White SR (2016) Кортикостероидная терапия и обструкция воздушного потока влияют на бронхиальную микробиом, который отличается от микробиома бронхоальвеолярного лаважа при астме.J Allergy Clin Immunol 137(1398–405):e3

    Google ученый

  • Untersmayr E, Poulsen LK, Platzer MH, Pedersen MH, Boltz-Nitulescu G, Skov PS, Jensen-Jarolim E (2005) Влияние желудочного пищеварения на аллергенность трески. J Allergy Clin Immunol 115:377–382

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y, Parameswaran P, Crowell MD, Wing R, Rittmann BE, Krajmalnik-Brown R (2009) Микробиота кишечника человека при ожирении и после обходного желудочного анастомоза .Proc Natl Acad Sci U S A 106:2365–2370

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шакери-Лейденмюлер С., Лукшал А., Шульц С., Боджалян А., Лангер Ф., Бирсан Т., Диснер С.К., Грайзенеггер Э.К., Шайнер О., Копп Т., Дженсен-Яролим Э., Прагер Г., Унтерсмайр Э. (2015) Хирургический устранение желудочного пищеварения с помощью обходного желудочного анастомоза по Ру влияет на пищевую сенсибилизацию — экспериментальное исследование. Obes Surg 25:2268–2275

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джордакиева Г., Кунди М., Унтерсмайр Э., Пали-Шолль И., Рейхардт Б., Дженсен-Яролим Э. (2019) Медицинские записи по всей стране свидетельствуют о повышенном риске аллергии при ингибировании желудочной кислоты.Нац Коммуна 10:3298

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hong SW, Eunju O, Lee JY, Lee M, Han D, Ko HJ, Sprent J, Surh CD, Kim KS (2019) Пищевые антигены вызывают спонтанное повышение уровня IgE в отсутствие комменсальной микробиоты. Sci Adv 5:eaaw1507

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фили Т., Планкетт С.Х., Бао Р., Чой Хонг С.М., Каллин Э., Белда-Ферре П., Кэмпбелл Э., Айторо Р., Ночерино Р., Папаро Л., Андраде Дж., Антонопулос Д.А., Берни Канани Р., Наглер С.Р. ( 2019) У здоровых младенцев есть кишечные бактерии, которые защищают от пищевой аллергии.Nat Med 25:448–453

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фиокки А., Паванкар Р., Куэльо-Гарсия К., Ан К., Аль-Хаммади С., Агарвал А., Бейер К., Беркс В., Каноника Г.В., Эбисава М., Ганди С., Каменва Р., Ли Б.В., Ли Х., Prescott S, Riva JJ, Rosenwasser L, Sampson H, Spigler M, Terracciano L, Vereda-Ortiz A, Waserman S, Yepes-Nunez JJ, Brozek JL, Schunemann HJ (2015) Всемирная организация по борьбе с аллергией — Руководство Университета Макмастера по профилактике аллергических заболеваний (GLAD-P): пробиотики.World Allergy Organ J 8:4

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Reddel S, Del Chierico F, Quagliariello A, Giancristoforo S, Vernocchi P, Russo A, Fiocchi A, Rossi P, Putignani L, El Hachem M (2019) Профиль микробиоты кишечника у детей, страдающих атопическим дерматитом, и оценка кишечная персистенция пробиотической смеси. Научный представитель 9:4996

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Данвуди Р., Стил А., Лэнди Дж., Симмондс Н. (2018) Clostridium difficile и кистозный фиброз: стратегии лечения и роль фекальной трансплантации.Paediatr Respir Rev 26:16–18

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Herfarth H, Barnes EL, Long MD, Isaacs KL, Leith T, Silverstein M, Gerardin Y, Kassam Z (2019) Комбинированная эндоскопическая и пероральная трансплантация фекальной микробиоты у пациентов с антибиотикозависимым резервуарным илеитом: низкая клиническая эффективность из-за низкое донорское микробное приживление. Inflamm Intest Dis 4:1–6

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Korpela K, Salonen A, Vepsalainen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, Miettinen S, Kukkonen K, Savilahti E, Kuitunen M, de Vos WM (2018) Пробиотические добавки восстанавливают нормальный состав микробиоты и функцию антибиотика -леченых и у новорожденных, рожденных путем кесарева сечения.Микробиом 6:182

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • ВОЗ/ФАО (2006 г.) Пробиотики в пищевых продуктах: полезные для здоровья и питательные свойства и рекомендации по оценке. FAO Food Nutr Pap

  • Du X, Wang L, Wu S, Yuan L, Tang S, Xiang Y, Qu X, Liu H, Qin X, Liu C (2019) Эффективность дополнительной терапии пробиотиками при астме, аллергическом рините и хрипы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Allergy Asthma Proc 40:250–260

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Даргахи Н., Джонсон Дж., Донкор О., Васильевич Т., Апостолопулос В. (2019) Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков: можно ли их использовать для лечения аллергии и аутоиммунных заболеваний? Maturitas 119:25–38

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Оздемир О (2010) Различные эффекты различных пробиотических штаммов при аллергических заболеваниях: обновление лабораторных и клинических данных.Clin Exp Immunol 160:295–304

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шарма Г., Им С.Х. (2018) Пробиотики как потенциальные иммуномодулирующие фармакобиотики при аллергических заболеваниях: текущее состояние и перспективы на будущее. Аллергия Астма Immunol Res 10:575–590

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют периферической регуляции T -генерация клеток.Природа 504:451–455

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wu CT, Chen PJ, Lee YT, Ko JL, Lue KH (2016) Влияние иммуномодулирующих добавок с Lactobacillus rhamnosus на воспаление дыхательных путей в модели астмы у мышей. J Microbiol Immunol Infect 49:625–635

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Russell SL, Gold MJ, Willing BP, Thorson L, McNagny KM, Finlay BB (2013) Перинатальное лечение антибиотиками влияет на мышиную микробиоту, иммунные реакции и аллергическую астму.Кишечные микробы 4:158–164

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Forsythe P, Inman MD, Bienenstock J (2007) Пероральное лечение живыми Lactobacillus reuteri ингибирует аллергическую реакцию дыхательных путей у мышей. Am J Respir Crit Care Med 175:561–569

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Blumer N, Sel S, Virna S, Patrascan CC, Zimmermann S, Herz U, Renz H, Garn H (2007) Перинатальное применение Lactobacillus rhamnosus GG для матерей подавляет аллергическое воспаление дыхательных путей у потомства мышей.Clin Exp Allergy 37:348–357

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Nunes CF, Nogueira JS, Vianna PHO, Ciambarella BT, Rodrigues PM, Miranda KR, Lobo LA, Domingues R, Busch M, Atella GC, Vale AM, Bellio M, Nobrega A, Canto FB, Fucs R (2018 ) Лечение пробиотиками в неонатальном возрасте обеспечивает оптимальную защиту от экспериментальной астмы за счет модуляции микробиоты и Т-клеток. Int Immunol 30:155–169

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, Steinhausen S, Avagyan A, Jaudszus A, Ahrens B, Groneberg DA, Wahn U, Hamelmann E (2007) Вызванное пробиотиками подавление аллергической сенсибилизации и воспаления дыхательных путей связано с увеличение T регуляторно-зависимых механизмов в мышиной модели астмы.Clin Exp Allergy 37:498–505

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cabana MD, McKean M, Caughey AB, Fong L, Lynch S, Wong A, Leong R, Boushey HA, Hilton JF (2017)Раннее добавление пробиотиков для профилактики экземы и астмы: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия 140:e20163000

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gutkowski P, Madalinski K, Grek M, Dmenska H, ​​Syczewska M, Michalkiewicz J (2010) Влияние перорально вводимых пробиотических штаммов «Lactobacillus» и «Bifidobacterium» у детей с атопической астмой.Central-Eur J Immunol: выходит раз в два месяца Польского общества иммунологии под совместным редактированием одиннадцати других иммунологических обществ Центральной Европы 35:233–238

    CAS Google ученый

  • Huang CF, Chie WC, Wang IJ (2018)Эффективность введения Lactobacillus у детей школьного возраста с астмой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества 10:E1678

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Chen Y, Jan RL, Lin YL, Chen HH, Wang JY (2010) Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование лактобактерий у детей-астматиков с аллергическим ринитом.Peditr Pulmonol 45:1111–1120

    Статья Google ученый

  • Элазаб Н., Менди А., Гасана Дж., Виейра Э.Р., Кизон А., Форно Э. (2013)Применение пробиотиков в раннем возрасте, при атопии и астме: метаанализ клинических испытаний. Педиатрия 132:e666–e676

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, Field CJ, Ramsey CD, Becker AB, Friesen C, Abou-Setta AM, Zarychanski R (2013) Пробиотические добавки во время беременности или в младенчестве для профилактики астмы и хрипов: систематические обзор и метаанализ.BMJ 347:f6471

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Меннини М., Дахда Л., Артесани М.С., Фиокки А., Мартелли А. (2017) Пробиотики в профилактике астмы и аллергии. Передний Педиатр 5:165

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Х.Т., Анвари С., Анагносту К. (2019) Роль пробиотиков в профилактике аллергических заболеваний.Дети (Базель) 6:E24

    Google ученый

  • Cuello-Garcia CA, Brozek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Nunez JJ, Terracciano L, Gandhi S, Agarwal A, Zhang Y, Schunemann HJ (2015) Пробиотики для профилактики аллергии: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Allergy Clin Immunol 136:952–961

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эдвардс М.Р., Уолтон Р.П., Джексон Д.Дж., Фелешко В., Скеваки С., Яртти Т., Макриноти Х., Никонова А., Шиловский И.П., Шварце Дж., Джонстон С.Л., Хаитов М.Р., Астма, EA-ii, Задача обострений астмы, F (2018) Потенциал противоинфекционных препаратов и иммуномодуляторов в качестве терапии астмы и обострений астмы.Аллергия 73:50–63

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эспозито С., Сото-Мартинес М.Е., Фелешко В., Джонс М.Х., Шен К.Л., Шаад У.Б. (2018)Неспецифические иммуномодуляторы при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, хрипах и астме у детей: систематический обзор механистических и клинических данных. Curr Opin Allergy Clin Immunol 18:198–209

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Esposito S, Bianchini S, Polinori I, Principi N (2019) Воздействие OM-85, вводившегося в течение двух лет подряд детям с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей в анамнезе: ретроспективное исследование.Статья Int J Environ Res Public Health 16:E1065

    КАС Google ученый

  • Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C, Kanda A, Fleury S, Lazzari A, Cazareth J, Sparwasser T, Dombrowicz D, Glaichenhaus N, Julia V (2011) Пероральное введение бактериальных экстрактов предотвращает астму за счет набора регуляторных Т-клеток в дыхательные пути. Mucosal Immunol 4:53–65

    Статья КАС Google ученый

  • Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L (2015) Бактериальный лизат увеличивает процент натуральных Т-киллеров в периферической крови и облегчает течение астмы у детей.Фармакология 95:139–144

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Razi CH, Harmanci K, Abaci A, Ozdemir O, Hizli S, Renda R, Keskin F (2010) Иммуностимулятор OM-85 BV предотвращает приступы свистящего дыхания у детей дошкольного возраста. J Allergy Clin Immunol 126:763–769

    Статья КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эмерик А., Бартковяк-Эмерик М., Раус З., Брайдо Ф., Ферлаццо Г., Мелиоли Г. (2018) Механическое введение бактериального лизата предотвращает обострение у детей-аллергиков-астматиков — исследование EOLIA.Pediatr Allergy Immunol 29:394–401

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Beigelman A, Rosas-Salazar C, Hartert TV (2018) Детская астма: все дело в бактериях, а не в вирусах? Спор за/против. J Allergy Clin Immunol Pract 6:719–725

    Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Перинатальные факторы и ассоциированный с диабетом 1-го типа дисбактериоз у мексиканских младенцев

    1Введение

    Диабет 1-го типа (СД1) является одним из наиболее частых аутоиммунных заболеваний у детей с распространенностью 1:3001.Достижения в изучении факторов предрасположенности за последнее десятилетие увеличивают количество доказательств кишечного происхождения СД1, что, в свою очередь, открывает неисследованную область для понимания этиологии диабета. Взаимосвязь между ранним питанием, инфекциями и использованием антибиотиков в первые годы жизни играет центральную роль, поскольку все они влияют на состав микробиоты и проницаемость кишечника. На животных моделях были обнаружены ассоциации взаимодействий этих факторов в отношении развития T1D2.Хотя первые исследования у детей с высоким генетическим риском показали дисбактериоз кишечника в начале СД1, на эти изменения влияет диета, географическое положение3 и другие факторы, такие как возраст4. Кроме того, неизвестно, являются ли эти изменения в микробиоте причиной или следствием характерного метаболического нарушения при СД1.

    Мы сообщаем о серии случаев двух контрастирующих мексиканских пациентов с СД1 (6 лет и младше) и третьем случае здорового ребенка до аутоиммунитета и начала СД1, все они были набраны из Детской больницы Соноры (HIES), Мексика.Элементы их диеты в первый год жизни и перинатальные факторы обсуждаются и связаны с диагнозом СД1 и составом микробиоты кишечника, оцененным с помощью пиросеквенирования области V4 гена 16S рРНК с использованием методов, описанных ранее5. Данные о микробиоте в этих случаях были обработаны и проанализированы в рамках программы Quantitative Insights Into Microbial Ecology (QIIME)6.

    2Описания клинических случаев2.1Случай 1

    Мы представляем случай 6-летней девочки с 3-дневной эволюцией СД1, диагностированной, когда она была госпитализирована по поводу диабетического кетоацидоза (глюкоза: 538 мг/дл).Пациентка была продуктом пятой беременности, осложненной маловодием и дистрессом плода. Мать была пассивным курильщиком во время беременности. Пациентка родилась естественным путем на 38-й неделе беременности и находилась на грудном вскармливании до 2-месячного возраста. С рождения получала прикорм молочными смесями. В 6-месячном возрасте в ее рацион ввели пшеницу и другие крупы. Начиная с первого года у ребенка было в среднем шесть инфекций в год (респираторных и желудочно-кишечных), которые лечили антибиотиками (амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол и цефалексин).За 2 недели до постановки диагноза СД1 перенесла острый тонзиллит.

    Ассоциированные с СД1 аутоантитела были следующими: положительные к антиглутаминовой декарбоксилазе (анти-GAD) и антитирозинфосфатазоподобному белку (анти-IA2).

    Фенотип риска: DRB1*04/DQA1*0301.

    2.2Случай 2

    Это случай 2-летней девочки с СД1, диагностированным за 2,5 месяца до исследования. У нее была отличная приверженность лечению инсулином и диете. Родилась путем эутотических вагинальных родов без перинатальных осложнений.С рождения до 2-месячного возраста находилась на смешанном вскармливании грудным молоком и смесями, продолжая только смесями на коровьем молоке. Пшеница и другие крупы были введены в ее рацион, когда ей было 2 месяца. В течение первого года жизни она перенесла две респираторные и четыре желудочно-кишечные инфекции неизвестной этиологии. Все заболевания лечили антибиотиками (амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол). Текущий уровень глюкозы натощак составляет 105 мг/дл. Ассоциированные с T1D аутоантитела были положительными к анти-IA2.

    Фенотип риска: DRB1*03/DR4-DQ8.

    2.3Случай 3

    Мы представляем случай 6-летнего мальчика, который был здоров на момент исследования. Его брат — пациент с T1D. Пациентка является доношенной от второй беременности, рожденной путем кесарева сечения в связи с головно-тазовой диспропорцией, без перинатальных осложнений. Он находился на грудном вскармливании в течение 3 месяцев, продолжая давать молочную смесь с этого возраста, пока ему не исполнился 1 год. Зерновые, такие как пшеница, были введены в его рацион в возрасте 2 месяцев. Он представил в среднем три инфекционных эпизода в год, получавших лечение антибиотиками (в основном амоксициллином).Ассоциированные с T1D аутоантитела были отрицательными к Anti-GAD и Anti-IA2.

    Фенотип риска: DR3-DQ2/DQB1*0302.

    2.4 Исследование и последующее наблюдение

    Образец стула был собран у каждого пациента, из которого была извлечена гДНК, для изучения состава микробиоты методом пиросеквенирования. Анализ кишечной микробиоты выявил в общей сложности 8 758 бактериальных последовательностей в образце фекалий в случае 1, 8 698 последовательностей в случае 2 и 6 905 последовательностей в случае 3. 2:1.Однако на уровне рода возникли различия. Так, 58,9% кишечной микробиоты в случае 1 соответствовали роду Prevotella (Bacteroidetes), тогда как в случае 2 преобладали Bacteroides (Bacteroidetes) с 44,5%. За этими жанрами в изобилии следовали 11,1% Megamonas (Firmicutes), 3,6% Escherichia и 3,1% Suterella (Proteobacteria). Между тем, в случае 2 преобладающими группами Firmicutes были семейство Lachnospiraceae с 13% и род Oscillospira с 7% (рис. 1).

    Напротив, в случае 3 соотношение Bacteroidetes/Firmicutes было обратным 1:3. Семейство Ruminococcaceae (Firmicutes) выделено с относительной численностью 44%, включая род Oscillospira и Ruminococcus. Что касается Bacteroidetes, было обнаружено 9,4% Bacteroides и 7,6% рода Prevotella (рис. 1).

    В случае 3 через год развился СД1 с уровнем глюкозы натощак 372 мг/дл в начале и классическими симптомами диабета (полифагия, полидипсия и полиурия).

    3Обсуждение

    Перинатальный период является критическим для развития индивидуальной микробиоты.Форма первой микробиоты новорожденного напрямую зависит от способа родоразрешения. Дети, рожденные вагинально, имеют вертикальный перенос материнских вагинальных бактерий, таких как Lactobacillus и Prevotella spp. С другой стороны, дети, рожденные путем кесарева сечения, приобретают микроорганизмы с кожи и операционной, такие как Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium spp.7. После родов режим кормления имеет решающее значение для развития разнообразной и здоровой микробиоты. Текущие рекомендации, основанные на фактических данных, сосредоточены на сохранении грудного вскармливания, по крайней мере, в течение первых 6 месяцев, в идеале на продолжении его в течение первого года жизни и на введении каш в рацион младенцев в возрасте от 4 до 6 месяцев.Эти действия способствуют снижению риска развития аутоиммунных заболеваний и аллергии в детском возрасте. Таким образом, исключительно грудное вскармливание дольше 5 месяцев или полное грудное вскармливание дольше 7 месяцев являются независимыми факторами защиты от развития СД18.

    Здесь мы представили два случая пациенток с СД1, которые имеют общие факторы риска, такие как неадекватность их режимов питания в течение первого года жизни, даже если они родились через естественные родовые пути. Ни один из них не получал исключительно грудного вскармливания, и их кормили смесями на коровьем молоке в младенчестве.Кроме того, случай 2 и случай 3 имеют общее введение пшеницы в их режим кормления в возрасте 2 месяцев без постепенного масштабирования порций.

    Три случая сравниваются с двумя здоровыми мексиканскими детьми (3 и 5 лет), рекрутированными из той же популяции, у которых были отрицательные гаплотипы HLA DR3-DQ2 и DR4-DQ8 (рис. 2). Оба здоровых ребенка родились вагинально, находились на грудном вскармливании более 6 месяцев, а каши, в том числе пшеница, были введены в их рацион, когда им было около 5-6 месяцев.

    Поэтому, поскольку они были близки к текущим рекомендациям, для целей этого анализа их микробиота рассматривалась как эталон того, что может быть нормальным соотношением бактерий в кишечнике при оптимальных условиях у детей этого возрастного диапазона в исследуемом регионе (Sonora , Мексика).

    Это важное соображение для контекстуализации представленных случаев, поскольку микробиом младенцев с высоким риском СД1 связан с географическим положением. Kemppainen et al.3 обнаружили большую изменчивость в структуре и разнообразии кишечных микробиомов среди стран и континентов, даже в популяциях с гомогенными генотипами HLA класса II.

    Очевидно, что кишечная микробиота здоровых мексиканских младенцев, где наиболее распространен род Bacteroides, очень однородна (внутригрупповое разнообразие) и отличается от микробиоты, в которой доминирует Prevotella в случае 1. Кроме того, она также отличается от микробиоты здоровых дети старше 7 лет из того же региона5. Необходимо подчеркнуть, что случай 2 имеет структуру состава, более близкую к здоровым детям, чем у другого пациента с СД1 (рис. 1 и 2). Контраст, обнаруженный между случаем 1 и случаем 2, вероятно, связан с тем, что случай 1 представляет собой декомпенсированного пациента на стадии диагностики, метаболически несбалансированного и с неконтролируемым уровнем глюкозы.Между тем, случай 2 — это пациент в стабильной фазе заболевания с уровнем глюкозы, близким к нормальному диапазону.

    Предыдущие исследования связывали неконтролируемые уровни глюкозы с дисбалансом микробиоты, связанным с СД1, и дисбактериоз имеет тенденцию восстанавливаться после контроля заболевания с помощью инсулинотерапии в течение >2 лет5. Это указывает на то, что случай 2 смог частично восстановить баланс ее микробиоты в

    Одно из сходств между случаем 1 и случаем 2 заключается в том, что они имеют более высокие уровни родов Enterobacteriaceae Klebsiella и Escherichia.Оба являются патобионтами, т. Е. Несмотря на то, что они являются комменсальными микроорганизмами, они потенциально могут вызывать заболевания и, следовательно, могут активировать или поддерживать метаболические пути, способствующие воспалению. Повышенные уровни Escherichia были связаны в других исследованиях с потреблением детской смеси у детей, находящихся на искусственном вскармливании9.

    В случае 3 представлены факторы высокого риска развития аутоиммунитета, связанного с СД1, включая фенотип очень высокого риска. Структура его микробиоты, по-видимому, отличается как от пациентов с СД1, так и от контрольной группы детей.Он также показал обратное соотношение для Firmicutes / Bacteroidetes по сравнению со здоровыми мексиканскими детьми, а также с теми, у кого уже диагностирован СД1. Это изменение, по-видимому, происходит до развития аутоиммунитета и СД1 и отражается в уменьшении микробного разнообразия (рис. 2А), но не является таким ограниченным, как при СД1. Эти результаты частично отличаются от тех, о которых сообщают Kostic et al.4, где изменения проявлялись после развития аутоиммунитета, до постановки диагноза СД1.Однако мы оценивали только аутоантитела против GAD и анти-IA2, а не IAA, ZNT8A и ICA, как это было сделано Kostic et al.4

    На основании этих наблюдений в этом процессе могли быть задействованы Oscillospira и Ruminococcus. Случай 3 показал более высокие уровни этих родов бактерий по сравнению со здоровыми детьми. Эти результаты согласуются с результатами у мышей NOD10, у которых уровни Ruminococcus и Oscillospira имели обратную зависимость от возраста начала СД1. В связи с этим de Goffau et al.11 обнаружили, что у маленьких европейских детей в возрасте от 3 до 5 лет Ruminococcus obeum положительно коррелирует с недавним развитием СД1. Однако оставшийся состав микробиоты у этих детей отличается от такового в мексиканских случаях.

    Случай 3 может быть примером того, как питание и факторы окружающей среды в раннем возрасте могут создать неблагоприятную среду, которая способствует развитию аутоиммунитета у детей с генетической предрасположенностью. В течение первых трех лет жизни формирование незрелой микробиоты во взрослую композицию может быть направлено в аберрантном направлении11, если эти факторы не будут учитываться у младенцев.В пользу этой идеи говорит тот факт, что, хотя кишечная микробиота детей раннего возраста очень нестабильна, микроорганизмы, приобретенные в первый год жизни, сохраняются на протяжении всего детства, по крайней мере, до 3 лет, когда в основном начинает проявляться аутоиммунитет, ассоциированный с СД1. Точно так же, несмотря на множество вариаций, метаболические пути, связанные с микробиотой, сохраняются с течением времени4. Эти ранние результаты дополняют наши результаты другого исследования с большей выборкой детей старшего возраста с СД15. Вместе они могут стать основой для разработки и будущей реализации стратегий первичной профилактики СД1, адаптированных в соответствии с географическим происхождением и характеристиками групп риска.

    В заключение следует отметить, что фекальная микробиота в представленных случаях отличается от таковой у здоровых младенцев, рассматриваемых в качестве контрольных. Это может быть связано с режимом питания и факторами окружающей среды, предшествовавшими развитию аутоиммунитета и СД1. Необходимы проспективные исследования для наблюдения за здоровыми детьми с высоким генетическим риском, для оценки их перинатального анамнеза, диеты и фекальной микробиоты в зависимости от места их происхождения.

    Этическое раскрытие информации Защита людей и животных

    Авторы заявляют, что применяемые процедуры соответствовали положениям соответствующего комитета по этике клинических исследований и Кодексу этики Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинкская декларация).

    Конфиденциальность данных

    Авторы заявляют, что следовали протоколам своего рабочего центра по публикации данных пациентов.

    Право на неприкосновенность частной жизни и информированное согласие

    Авторы получили письменное информированное согласие пациентов или субъектов, упомянутых в статье. Соответствующий автор владеет этим документом.

    Этические соображения

    Информированное согласие было получено от законных опекунов всех случаев и контроля. Все выполненные процедуры были одобрены Комитетом по этике Centro de Investigacion en Alimentacion y Desarrollo (CIAD) и Советом по обучению и исследованиям HIES.

    Финансирование

    Финансовая поддержка получена от Мексиканского совета по науке и технологиям (CONACYT), грант S0008-2009-01-115212.

    Вклад авторов

    М.Е.М. и А.М.С. провели исследование, собрали образцы и клинические записи, извлекли ДНК, набрали гаплотипы, проанализировали данные и написали основной текст рукописи.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Метагеномный анализ показал, что у 90% обследованных младенцев в США отсутствуют ключевые кишечные бактерии для использования грудного молока и развития иммунной системы

    Крупнейшее исследование на сегодняшний день оценивает широко распространенный, недооцененный связанный с микробиомом риск для развития иммунной системы младенцев, устойчивости к антибиотикам, острых состояний, таких как колики и опрелости.[Развить биосистемы, Inc.]

    Результаты исследования, проведенного исследователями из Стэнфордского университета, Университета Небраски и Evolve BioSystems, показывают, что у подавляющего большинства младенцев в Соединенных Штатах может наблюдаться значительный дефицит важной кишечной бактерии, которая играет ключевую роль в использовании грудного молока и иммунной системе. системного развития, а также защиту от кишечных патогенов, связанных с распространенными состояниями новорожденных, такими как колики и опрелости. Метагеномное исследование, опубликованное в Scientific Reports , показало, что в кишечном микробиоме примерно девяти из десяти младенцев отсутствовали Bifidobacterium longum subsp.infantis (B. infantis) , тип бактерий, играющих решающую роль в здоровье и развитии младенцев. Было широко задокументировано, что эта специфическая кишечная бактерия оказывает наиболее благотворное влияние на здоровье кишечника младенцев и обладает способностью полностью раскрывать питательные преимущества грудного молока.

    Утверждается, что это исследование является крупнейшим на сегодняшний день для оценки широко распространенного дефицита кишечных бактерий среди младенцев в США и связанного с этим снижения функции их кишечных микробиомов.«Подавляющее большинство младенцев испытывают дефицит этой ключевой кишечной бактерии с первых недель жизни, и это полностью выпадает из поля зрения большинства родителей и педиатров», — сказал соавтор исследования Карл Сильвестр, доктор медицинских наук, профессор хирургии и хирургии. педиатрии и заместитель декана по исследованиям здоровья матери и ребенка Стэнфордского университета. «Это исследование дает самую четкую на сегодняшний день картину того, насколько широко распространена эта проблема, и подчеркивает необходимость устранения дефицита B. infantis в кишечнике младенцев с самого начала.Сильвестр и его коллеги сообщили о своих выводах в статье под названием «Метагеномное понимание структуры и функционирования сообщества младенческого микробиома в нескольких местах в Соединенных Штатах».

    Неонатальный период представляет собой уникальный этап жизни, когда закладываются «важнейшие основы здоровья на протяжении всей жизни», включая правильное развитие иммунной системы, пишут авторы. Ключом к этой основе здоровья является микробиом кишечника младенцев, который требует присутствия тысяч различных бактерий для выполнения различных функций, от биологических процессов до развития биологических структур и систем.

    Присутствуя в микробиоме кишечника младенца, B. infantis расщепляет углеводы, называемые олигосахаридами грудного молока (HMO), которые присутствуют в грудном молоке человека и которые в противном случае были бы недоступны для младенца. B. infantis отличается от других видов Bifidobacteria своей уникальной адаптацией к человеческому грудному молоку и, в частности, своей способностью расщеплять HMO на полезные питательные вещества. Возможно, что более важно, B. infantis  все чаще связывают с развитием иммунной системы младенцев, защищая кишечный тракт младенцев от потенциально опасных бактерий, а также снижая частоту распространенных детских заболеваний, таких как колики и опрелости.

    Также было показано, что нарушение микробиома кишечника новорожденного — дисбиоз — может иметь отношение к сохраняющимся проблемам, таким как повышенный риск иммунологических нарушений в более позднем возрасте и острое хроническое воспаление, отметили исследователи. Дисбактериоз у новорожденных характеризуется существенным дисбалансом между полезными и потенциально патогенными бактериями в желудочно-кишечном тракте.

    Имеются веские доказательства, характеризующие значительную потерю Bifidobacteria  в кишечнике младенцев за последние 100 лет, при этом исследования указывают на многочисленные факторы, включая увеличение родов с помощью кесарева сечения, более широкое использование антибиотиков и более широкое использование детских смесей.В результате потери B. infantis кишечник младенцев подвергается большему риску негативных последствий, включая субоптимальный доступ к полноценному человеческому грудному молоку, нарушение развития иммунной системы, увеличение количества вредных кишечных патогенов из-за повышенного pH кишечника. и негативное воздействие на стенку кишечника младенца. «За последние несколько лет появились надежные данные о состоянии микробиома кишечника младенцев в США, свидетельствующие об общей тенденции к дисбактериозу и связанным с ним негативным острым и долгосрочным последствиям для здоровья», — прокомментировали исследователи.

    Однако они объяснили, что на сегодняшний день исследователи основывали свои выводы в основном на исследованиях микробиома в одном месте, часто ограниченном географической областью, где были собраны образцы. Небольшие ассоциативные исследования также демонстрируют врожденные ограничения с точки зрения воспроизводимости методов, от сбора образцов до анализа, продолжили они. «В настоящее время имеются ограниченные данные для широкой оценки состояния кишечного микробиома здорового младенца в США», в то время как большинство исследований микробиома младенцев было проведено на недоношенных младенцах, у которых может проявляться нестабильность микробиома и более тяжелый дисбактериоз, чем у доношенных детей. .

    Для своего недавно опубликованного исследования метагеномики команда собрала образцы кала у 227 младенцев в возрасте до шести месяцев во время визитов педиатра в пяти разных штатах США (Калифорния, Джорджия, Орегон, Пенсильвания, Южная Каролина). Образцы были проанализированы на наличие бактериального типа и количества, которое представляет бактериальный состав в кишечнике младенцев. Образцы фекалий оценивали на способность бактерий полностью использовать человеческое грудное молоко — признак присутствия полезных для здоровья бактерий — а также на наличие в бактериях генов, устойчивых к антибиотикам.

    «В частности, мы применили метагеномику дробовика для характеристики: (1) кишечных бактериальных сообществ здоровых младенцев в США в первые шесть месяцев жизни; (2) экосистемные функции путем определения метаболического потенциала кишечных микробиомов различных энтеротипов для метаболизма олигосахаридов грудного молока (HMO) из грудного молока; и (3) носительство генов устойчивости к антибиотикам (ARG) у младенцев в разных штатах США», — пояснили они. Исследователи не включали образцы младенцев с желтухой или тех, кто либо активно проходил лечение антибиотиками, либо у которых были диагностированы проблемы с всасыванием углеводов в кишечнике из-за влияния, которое такие условия могли оказать на способность организма. младенческий кишечник для выполнения нормальных процессов.

    Результаты показали, что потенциально опасные бактерии составляют в среднем 93% всех бактерий в микробиоме кишечника младенцев, при этом наиболее распространенными бактериями являются Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Salmonella , Streptococcus , Sta. , и Clostridium difficile . Известно, что многие из этих бактерий содержат гены, связанные с устойчивостью к антибиотикам. Фактически, в кишечных бактериях было обнаружено в общей сложности 325 генов устойчивости к антибиотикам, причем более половины (54%) из этих генов придают бактериям устойчивость к нескольким антибиотикам.Результаты также показали, что около 97% младенцев «вероятно, отсутствовали B. infantis », сообщили ученые . Учитывая, что B. infantis  считается одной из наиболее распространенных бактерий в желудочно-кишечном тракте младенцев, ее отсутствие у такого широкого круга внешне здоровых младенцев вызывает удивление.

    «Это исследование предлагает новую перспективу при рассмотрении младенцев в контексте здорового микробиома и его острых и долгосрочных последствий», — написали они.«Учитывая недавние результаты, связывающие микробиом в раннем возрасте с ключевыми элементами здоровья младенцев, и понимание этого сообщества улучшилось, наши результаты показывают, что у младенцев в Соединенных Штатах есть микробиомы, которые могут не выполнять функции, необходимые в раннем возрасте, включая формирование иммунной системы. система защиты от колонизации патогенами и максимальное питание грудным молоком (например, ОПЗ)».

    Как далее отмечает Сильвестр, «кишечник младенца при рождении представляет собой, по сути, чистый лист, и быстро получает бактерии от мамы и окружающей среды.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.