Эрадикации helicobacter pylori: Схемы современной эрадикационной терапии и их клиническая оценка

Содержание

Эрадикация Helicobacter pylori

Эрадикация Helicobacter pylori предотвращает прогрессирование желудочной кишечной метаплазии (пищевод Барретта) у пациентов с гастро-эзофагальным рефлюксной болезнью, использующих ингибиторы протонной помпы, согласно сообщению в июльском выпуске «American Journal of Gastroenterology».

«Долговременное использование ингибиторов протонной помпы скорее характерно для пациентов с ГЭРБ», — сказал доктор Бор-Шиан Шу (Bor-Shyang Sheu) (National Cheng Kung University Medical Center, Tainan, Taiwan, Republic of China). «В случае, если тест на H. pylori отрицателен, вероятность отсутствия прогрессирования предзлокачественных изменений весьма высока».

Доктор Шу и коллеги исследовали, остановит ли развитие или индуцирует регресс предзлокачественных повреждений, таких как желудочная атрофия и кишечная метоплазия, эрадикация H. pylori у пациентов с ГЭРБ, длительно применяющих эзомепразол.

В группе пациентов с положительным тестом на H. pylori, подвергшихся эрадикации, проявления гастрита драматично уменьшились, и сохранились в группе с H. pylori – положительной без эрадикации, сообщают авторы,.

Распространенность желудочной атрофии значительно уменьшилась в течение первого и второго года наблюдения в группе эрадикации, распространенность кишечной метаплазии снизилась на втором году, но частота распространенности желудочной атрофии и кишечной метаплазии повысились на втором году в группе положительной по H. pylori без эрадикации.

Кроме того, у пациентов в группе эрадикации чаще наблюдался регресс и реже развитие атрофии желудка и кишечной метаплазии, чем без эрадикации.

Частота желудочной атрофии и кишечной метоплазии не отличалась в зависимости от того, получили ли пациенты непрерывную или по требованию терапию эзомепразолом.

«Скрининг на H. pylori и его эрадикация у пациентов, долговременно принимающих эзомепразол в связи с рефлюксным эзофагитом, необходимы, чтобы предотвратить возникновение, ограничить прогрессирование и способствовать регрессу таких предзлокачественных изменений, как желудочная атрофия и кишечная метоплазия», — заключают авторы.

 


Ссылка на публикацию: solvay-pharma.ru

ЕЩЕ РАЗ ОБ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI (ВЗГЛЯД С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ)

: эрадикационная терапия, тройная терапия, резистентность Нelicobacter pylori, кларитромицин, амоксициллин, нитроимидазол, омепразол.

Почему все чаще мы слышим об этом, казалось бы, частном вопросе? Ответ кроется в особенностях эпидемиологической обстановки. Если в США, Западной Европе, Океании инфицировано около 30% населения, то в Восточной Европе — 40-70%, а в России — 50-80%. С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (Hp) — один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства.

В соответствии с международными [18] и российскими [2] рекомендациями, эрадикационная антихеликобактерная терапия показана всем Hp-позитивным пациентам с язвенной болезнью как в период обострения, так и в период ремиссии. Польза терапии в этом случае была многократно продемонстрирована клиническими испытаниями. Так, в двойном слепом исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 125 пациентов, было показано, что через 2 года после проведения эрадикации 76% пациентов находились в состоянии ремиссии, причем в подгруппе пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препара-ты (НПВП), их доля составила 60%. В то же время, если эрадикация не проводилась, в со-стоянии ремиссии через 2 года находились лишь 28% пациентов, причем никто из них не принимал НПВП [5].

Доказана и эффективность эрадикации Hp в качестве средства профилактики рака у пациентов с язвой желудка. Так, долгосрочное (медиана — 3,4 года) исследование, проведенное в Японии и включавшее 1120 пациентов, выявило достоверное снижение частоты рака желудка после успешной эрадикации по сравнению с пациентами с персистирующей инфекцией (0,85% по сравнению с 2,27%; р=0,04) [27].

Что касается целесообразности эрадикационной терапии у пациентов с неязвенной диспепсией, систематический обзор Кокрановской библиотеки показал, что она обеспечивает у позитивных по Нр пациентов небольшое, но статистически достоверное улучшение симптоматики [22]. В то же время, как показал систематический обзор 27 исследований, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эрадикация Нр не влияет на тяжесть заболевания и частоту рецидивов [25].

Косвенным подтверждением сделанных выводов могут служить данные по потреблению препаратов, снижающих кислотность (антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы — ИПП), после проведения эрадикации. Так, в исследовании, проведенном в Нидерландах и включавшем 186 Нр-позитивных пациентов, оценивали потребление кислот-ных супрессоров в течение 24 недель (начало исследования — через 3 недели после эрадикции). Анализ показал, что 61% пациентов полностью прекратили прием подобных препартов. Средняя суточная доза их снизилась на 85%. Однако, при этом в группе пациентов с язвенной болезнью 86% полностью прекратили прием, тогда как у пациентов с функцио-нальной диспепсией потребление препаратов осталось без изменений, а у пациентов с ГЭРБ — даже увеличилось [13]. Таким образом, и это исследование продемонстрировало, что наибольшую пользу эрадикация приносит именно пациентам с язвенной болезнью.

Каким образом целесообразно осуществлять эрадикацию Hp? Российские рекомендации [2] в основном базируются на втором Маастрихтском консенсусе. В связи с этим, одним из вариантов первой линии терапии является комбинация ИПП, кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки)/метронидазола (500 мг 2-3 р. в сутки). В качестве второй линии рекомендована квадротерапия, включающая ИПП, препараты висмута (субцитрат или субсалицилат) (120 мг 4 р. в сутки) и метронидазол (500 мг 3 р. в су-тки)/тинидазол (500 мг 2 р. в сутки).

Насколько оправданным является этот выбор и не лучше ли сразу начать с квадротерапии? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тритерапией (эффективность 80,4% vs 81,1%) [9]. Одновременно была окончательно доказана низкая (68,6%) эффективность тройной терапии, содержащей вместо ИПП Н2-блокаторы, и двойной терапии с ИПП (47,1%).

Аналогичный вывод можно сделать из результатов североамериканского исследования, не вошедшего в данный мета-анализ и включавшего 275 пациентов. В исследовании сравнивали тритерапию — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллин (1,0 г 2 р. в сутки) — с квадротерапией — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), висмута бискальцитрат (420 мг 4 р. в сутки), метронидазол (375 мг 4 р. в сутки), тетрациклин (375 мг 4 р. в сутки). Эффективность этих режимов оказалась практически одинаковой (83,2% vs 87,7%) [16].

Подобное исследование было проведено и в Испании. Тритерапия (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии I линии, оказались равноэффективными (87% vs 86%) [19].

Таким образом, целесообразность использования тритерапии в качестве I линии не вызывает сомнений. Какие же антибактериальные препараты должна включать эта схема?

По результатам упоминавшегося выше мета-анализа [9], эффективность режима, включающего кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол — 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом — 72,5%. При этом эффективность режимов, содержащих кларитромицин, оказалась достоверно выше, чем без кларитромицина (р=0,006).

К аналогичным выводом о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли и авторы проведенного позже в Финляндии рандомизированного клинического испытания, включавшего 342 пациента. Сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 р. в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) и метронидазола (400 мг 3 р. в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазо-ла на кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась значительно более высокой (91% vs 78%) [15].

Итак, очевидна целесообразность использования ИПП и кларитромицина. Каков же оптимальный третий компонент — амоксициллин или нитроимидазол? Казалось бы, режимы равноэффективны. Так, рандомизированное многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Южной Корее и включавшее 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивало комбинацию омепразола (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) или тинидазола (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность оказалась одинаковой (65,7% vs 64,8%) [11].

Однако в этой ситуации необходимо учитывать еще один важный момент, а именно: вероятность развития вторичной резистентности к антимикробным препаратам. В этом плане более привлекательной оказывается комбинация кларитромицина с амоксициллином. Это продемонстрировало исследование, проведенное в Японии и включавшее 540 пациентов с Нр, чувствительной к кларитромицину [23]. Было показано, что частота вторичной резистентности к кларитромицину более чем в 2 раза выше при использовании комбинации кларитромицина с метронидазолом по сравнению с комбинацией кларитромицина с амокси-циллином.

Таким образом, мы видим, что существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эрадикационной терапии схемы омепразол + амоксициллин + кларитромицин. В связи с этим неудивительно, что именно она рекомендуется в качестве I линии эрадикации во многих странах, в частности, во Франции. Лишь в регионах с высоким уровнем первичной резистентности к кларитромицину (а для Франции это весьма серьезная проблема в связи с высоким уровнем потребления макролидов) рекомендуются схемы, включающие ИПП, амоксициллин и метронидазол либо ИПП, тетрациклин и метронидазол [21].

Итак, остается выбрать ИПП. Много копий сломано по поводу преимуществ того или иного препарата. Каковы данные доказательной медицины по этому поводу? Уже упоминавшийся мета-анализ [9] показал, что в данной ситуации эффективность различных ИПП одинакова. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли и авторы еще одного мета-анализа, включавшего 40 исследований эрадикации [29].

Конечно, на сегодняшний день и I, и II линия терапии не достигают 100%-й эффективности. Поэтому достаточно активно изучаются альтернативные режимы эрадикации, которые могут быть использованы в качестве III линии терапии. В этом плане исследовались как режимы, содержащие фторхинолоны, в том числе, респираторные, так и режимы, вклю-чавшие рифабутин. И те, и другие препараты комбинировались с ИПП и амоксициллином.

Приведем несколько примеров. Исследование, проведенное в Италии, показало, что комбинация, включающая пантопразол, амоксициллин и рифабутин, была эффективна как при первично-резистентных штаммах Нр к кларитромицину и тинидазолу (эффективность 100% и 87,5%, соответственно), так и в случаях вторичной резистентности (эффективность 76% и 64,4%, соответственно) [28]. При этом, разумеется, нельзя забывать, что рифабутин обладает достаточно большим количеством побочных действий (прежде всего, связанных с нарушением функции печени), а кроме того, весьма дорог.

В Южной Корее показана высокая (80%) эффективность в качестве III линии эрадикации режима, включающего ИПП, амоксициллин и моксифлоксацин [10]. Возможно и использование в составе данной схемы левофлоксацина [6;8].

В ряде случаев при высокой резистентности Нр к метронидазолу рекомендуется замена его на фуразолидон. Во многих развитых странах данный препарат не используется в связи с высокой токсичностью. Тем не менее, можно говорить о достаточно высокой эффективности подобных режимов [24]. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 р. в сутки, так как более низкие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью [12]. Резистентность Hp к фуразолидону развивается медленно и составляет 1,0-1,8% [1].

Каков уровень резистентности Нр к антимикробным препаратам в России? Данные по этому поводу весьма немногочисленны. Можно упомянуть исследование, проведенное в Восточной Европе и включающее российские данные [7]. Результаты представлены в таблице.

Таблица 1
Резистентность H. pylori в странах Восточной Европы


Препарат Доля резистентных штаммов, %
Метронидазол 37,9
Кларитромицин 9,5
Амоксициллин 0,9
Тетрациклин 1,9
Метронидазол+кларитромицин 6,1

Как видно из таблицы, резистентность к нитроимидазолам в Восточной Европе достаточно высока. В то же время, резистентность к кларитромицину в настоящее время не составляет серьезной клинической проблемы.

Опубликованы также результаты оценки резистентности Нр в Москве. По данным Л.В. Кудрявцевой (2004), уровень резистентности к метронидазолу в период с 1998 по 2001 гг. не изменился и составил 55-56%. Доля штаммов Нр, устойчивых к кларитромицину, за тот же период времени составила 13-17%. Резистентность к амоксициллину практически отсутствовала.

Разумеется, между разными странами и регионами одной и той же страны существуют значительные различия в уровне резистентности Hp, во многом связанные с различиями в интенсивности потребления тех или иных классов препаратов.

В связи с этим весьма важны фармакоэпидемиологические данные, касающиеся интенсивности потребления антибактериальных препаратов в различных странах. Так, в Канаде частота назначения макролидов при внебольничной пневмонии превышает 50% [17]. В то же время, в России, по данным С.Н. Козлова (2004), доля макролидных антибиотиков составля-ет лишь 20,3% от общего числа назначений антибактериальных препаратов при данной нозологии.

Вследствие этого, первичная резистентность Нр к макролидам на сегодняшний день в России невысока, и режимы, содержащие кларитромицин, характеризуются высокой эффективностью.

Безусловно, для сохранения высокой клинической эффективности кларитромицина в составе схем эрадикационной терапии необходимо соблюдать принципы рационального назначения антибиотиков, в том числе, макролидов. В частности, это касается необходимости использования достаточно высоких доз этих антибиотиков, позволяющих уменьшить продолжительность времени, в течение которого сохраняется субингибирующая концентра-ция, обеспечивающая селекцию резистентных штаммов. Так, при проведении эрадикации Нр доза кларитромицина должна составлять 500 мг 2 р. в сутки.

Что касается уровня резистентности Нр к амоксициллину, на сегодняшний день ни в одной стране мира он не достигает клинически значимых величин. Однако, если за период с 1985 по 1996 гг. в Японии не было выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. — 1,5% [30]. Таким образом, через какое-то время мы можем столкнуться и с этой проблемой.

Разумеется, на эффективность эрадикационной терапии влияет не только уровень резистентности патогена в популяции в целом, но и личный антибактериальный анамнез пациента. Так, ретроспективное когортное исследование, проведенное в США, показало, что увеличение числа курсов лечения макролидными антибиотиками (напомним, что для 14-членных, к которым относятся эритромицин, кларитромицин и рокситромицин, и 15-членных макролидов, к которым относится азитромицин, характерна перекрестная резистентность) неизбежно влечет за собой и рост резистентности Нр к кларитромицину. При этом, естественно, кларитромицин-содержащие схемы значительно менее эффективны в отношении кларитромицин-резистентных (23%), чем в отношении кларитромицин-чувствительных штаммов Hp (87%) [20]. Неблагоприятное влияние предшествующего прие-ма антибиотиков на эффективность эрадикационной терапии была продемонстрирована недавно и в исследовании, проведенном в Финляндии [15].

О чем это говорит? Прежде всего, о том, что если в дальнейшем предполагается назначение пациенту длительных курсов лечения макролидными антибиотиками, вначале следует провести эрадикацию Нр. Если же для пациента уже велика вероятность инфицироания резистентным к кларитромицину штаммом, можно начать эрадикацию сразу с квадротерапии.

Достаточно давно предпринимались попытки использовать в схемах эрадикации не кларитромицин, а другие макролидные антибиотики. Однако они не увенчались успехом. Так, в исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность квадротерапии, включающей ИПП (лансопразол), препараты висмута, амоксициллин и кларитромицин/азитромицин. В первом случае частота эрадикации равнялась 84,6%, во втором — 55,5% (р=0,013) [24]. Во многом это объясняется тем, что кларитромицин является наиболее кислотоустойчивым препаратом данного класса.

Существуют и другие факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Так, неоднократно было показано ее снижение при потреблении кофе и курении. Крайне важна и приверженность пациентов к лечению.

Достаточно активно велись дискуссии по поводу необходимости терапии ИПП до проведения эрадикации. В настоящее время в нашем распоряжении имеется мета-анализ 9 исследований, включавших 773 пациента, показавший равную эффективность эрадикацион-ной терапии с предварительным назначением ИПП и без него (81,3% vs 81,2%) [14]. Таким образом, эрадикацию можно проводить без предшествующего курса ИПП.

Итак, к каким выводам позволяют прийти имеющиеся на сегодняшний день в нашем распоряжении данные доказательной медицины, касающиеся эрадикации Hp?

— Для популяции в целом в качестве терапии I линии целесообразно использовать тройную терапию, включающую ИПП, амоксициллин и кларитромицин;

— повторение комбинации, использованной в качестве терапии I линии, неэффективно в связи с вероятностью развития вторичной резистентности Нр;

— при неудаче эрадикации с использованием ИПП, амоксициллина и метронидазола/тинидазола, можно повторить курс эрадикации с заменой нитроимидазола на кларит-ромицин;

— необходимая доза кларитромицина при проведении эрадикации — 500 мг 2 р. в сутки;

— эрадикацию у пациентов, недавно получавших кларитромицин, целесообразно начинать с квадротерапии (ИПП + препараты висмута + нитроимидазол + тетрациклин).

ЛИТЕРАТУРА


1. Иваников И.О. Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Нижний Новгород. — 1999. — C. 34-36.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей).- М.- 2002.

3. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О., Говорун В.М. Helicobacter pylori-инфекция: современ-ные аспекты диагностики и терапии. Пособие для врачей.- М., 2004.

4. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольнич-ных инфекций в амбулаторных условиях. Автореф. дис. … докт. мед. наук.- Смоленск.- 2004.- 39 с.

5. Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al. Long-term effects of eradication of Helicobacter pylori on relapse and histology in gastric ulcer patients: a two-year follow-up study // Scand. J. Gastroenterol.- 2004.- Vol.39, №11.- P. 1066-72.

6. Bilardi C., Dulbecco P., Zentilin P., et al. A 10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helico-bacter pylori infection: a controlled trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- Vol.2, №11.- Р. 997-1002.

7. Boyanova L., Mentis A., Gubina M., et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe // Clin. Microbiol. Infect.- 2002.- Vol.8, №7.- P. 388-96.

8. Branca G., Spanu T., Cammarota G., et al. High levels of dual resistance to clarithromycin and metronidazole and in vitro activity of levofloxacin against Helicobacter pylori isolates from patients after failure of therapy // Int. J. Antimi-crob. Agents.- 2004.- Vol.24, №5.- P. 433-8.

9. Buzas G.M., Jozan J. [Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2002] // Orv. Hetil.- 2004.- Vol.145, №40.- P. 2035-41.

10. Cheon J.H., Kim N., Lee D.H., et al. [Trial of moxifloxacin-containing triple therapy after initial and second-line treatment failures for Helicobacter pylori infection] // Korean J. Gastroenterol.- 2005, Vol.45, №2.- P. 111-7.

11. Choi I.J., Jung H.C., Choi K.W., et al. Efficacy of low-dose clarithromycin triple therapy and tinidazole-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2002, Vol.16, №1.- P. 145-51.

12. Fakheri H., Merat S., Hosseini V., Malekzadeh R Low-dose furazolidone in triple and quadruple regimens for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2004.- Vol.19, №1.- P. 89-93.

13. Hurenkamp G.J., Grundmeijer H.G., van der Ende A., et al. [The effect of Helicobacter pylori eradication on chronic use of acid-suppressant medication by patients in general practice; a randomised, double-blind study] // Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 2004.- Vol.148, №48.- P. 2390-6.

14. Janssen M.J., Laheij R.J., de Boer W.A., Jansen J.B. Meta-analysis: the influence of pre-treatment with a proton pump inhibitor on Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №4.- P. 341-5.

15. Koivisto T.T., Rautelin H.I., Voutilainen M.E. et al. First-line eradication therapy for Helicobacter pylori in primary health care based on antibiotic resistance: results of three eradication regimens // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №6.- P. 773-82.

16. Laine L., Hunt R., El-Zimaity H., et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am. J. Gastroenterol.- 2003.- Vol.98, №3.- P. 562-7.

17. Malcolm C., Marrie T. Antibiotic therapy for ambulatory patients with community-acquired pneumonia in an emergency department setting // Arch. Intern. Med.- 2003.- Vol.163.- P. 797-802.

18. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol.16, №2. — P. 167-180.

19. Marko D., Calvet X., Ducons J., et al. Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treat-ment: clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 22-32.

20. McMahon B., Hennessy T., Michael Bensler J., et al. The Relationship among Previous Antimicrobial Use, Antimicrobial Resistance, and Treatment Outcomes for Helicobacter pylori Infections // Ann. Intern. Med.- 2003.- Vol.139.- P. 463 — 469.

21. Megraud F. Update on Therapeutic Options for Helicobacter pylori-related Diseases // Curr. Infect. Dis. Rep.- 2005.- Vol.7, №2.- P. 115-120.

22. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia // Cochrane Database Syst. Rev.- 2005.- Ed..1: CD002096.

23. Murakami K., Fujioka T., Okimoto T. Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy // Int. J. Antimicrob. Agents.- 2002, Vol.19, №1.- P. 67-70.

24. Qasim A, Sebastian S, Thornton O, et al. Rifabutin- and furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №1.- P. 91-6.

25. Raghunath A.S., Hungin A.P., Wooff D., Childs S. Systematic review: the effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastro-oesophageal reflux disease in patients with duodenal ulcers or reflux oesophagitis // Aliment. Pharmacol.Ther.- 2004.- Vol.20, №7.- P. 733-44.

26. Sullivan B., Coyle W., Nemec R., Dunteman T. Comparison of azithromycin and clarithromycin in triple therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- Vol.97, №10.- P. 2536-9.

27. Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. The effect of eradicating helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease //

Am. J. Gastroenterol.- 2005.- Vol.100, №5.- P. 1037-42.

28. Toracchio S., Capodicasa S., Soraja D.B., et al. Rifabutin based triple therapy for eradication of H. pylori primary and secondary resistant to tinidazole and clarithromycin // Dig. Liver Dis.- 2005.- Vol.37, №1.- P. 33-8.

29. Vergara M., Vallve M., Gisbert J.P., Calvet X. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2003.- Vol.18, №6.- P. 647-54.

30. Watanabe K., Tanaka A., Imase K., et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 4-11.

Клинические исследование Рак желудка: Эрадикация Helicobacter pylori, плацебо — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Helicobacter pylori (H. pylori) — первичный этиологический агент, приводящий к хроническому гастриту. и язвенная болезнь. Этот организм также связан с раком желудка в эпидемиологических условиях. исследования. Однако подробный механизм канцерогенеза остается неизвестным. Гистолопатологический исследования показывают, что хроническая инфекция H. pylori прогрессирует в течение десятилетий через стадии хронический гастрит, атрофия, кишечная метаплазия, дисплазия и рак. Атрофия желудка и кишечная метаплазия рассматривается как предраковое поражение, но может ли H. pylori Искоренение улучшает эти поражения, является спорным. И вопрос не оценивался в больные раком желудка. Однако, несмотря на отсутствие доказательств, подтвержденных хорошо разработанным исследования, текущие руководящие принципы из Европы и Японии рекомендуют лечение эрадикации H. pylori при пациенты, которые лечились от рака желудка хирургическим или эндоскопическим путем. Таким образом, это важно оценить, может ли эрадикация H. pylori улучшить известное предраковое поражение, то есть атрофия желез и кишечная метаплазия у больных раком желудка. Такие гистологическое улучшение может в конечном итоге снизить развитие вторичного рака желудка и предоставить доказательства для текущих руководящих принципов. Helicobacter pylori — первичный этиологический агент приводящие к хроническому гастриту и язвенной болезни. Организм также связан с желудочным рак в эпидемиологических исследованиях. Однако подробный механизм канцерогенеза остается неизвестно. Гистолопатологические исследования показывают, что хроническая инфекция H. pylori прогрессирует. на протяжении десятилетий через стадии хронического гастрита, атрофии, кишечной метаплазии, дисплазии и рак. Атрофия желудка и кишечная метаплазия считаются предраковыми поражениями. но вопрос о том, улучшает ли эрадикация H. pylori эти поражения, остается спорным. И проблема не оценивался у больных раком желудка. Однако, несмотря на отсутствие доказательств, доказанных согласно хорошо спланированному исследованию, текущие руководящие принципы из Европы и Японии рекомендуют H. pylori эрадикационное лечение у пациентов, леченных от рака желудка хирургическим или хирургическим путем. эндоскопически. Таким образом, важно оценить, может ли эрадикация H. pylori улучшить известное предраковое поражение, то есть атрофия желез и кишечная метаплазия при раке желудка пациенты. Такое гистологическое улучшение может в конечном итоге уменьшить вторичный рак желудка. разработки и предоставить доказательства для текущих руководств.

Ликвидация инфекции Helicobacter pylori

Резюме

Helicobacter pylori инфицирует около 50% населения мира, вызывая как минимум хронический гастрит. У части инфицированных пациентов в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или лимфома MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой). Эрадикация H. pylori требует сложных схем, включающих подавление кислотности и применение нескольких антибиотиков. Эффективность лечения с использованием тех схем, которые когда-то считались стандартными, в последние годы снизилась, в основном из-за повсеместного развития устойчивости к антибиотикам.Добавление висмута к стандартным схемам тройной терапии, использование альтернативных антибиотиков или разработка альтернативных схем с использованием известных методов лечения в новых комбинациях повысили эффективность лечения в определенных группах населения, но общий успех эрадикации остается далеким от идеального. Исследуемые новые схемы in vivo или in vitro , включающие повышенное подавление кислотности, в идеале с меньшим количеством антибиотиков, или разработку неантибиотических терапевтических целей, представляются многообещающими для будущей терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori , желудочная кислота, устойчивость к антибиотикам, эрадикация в 1984 г. [1]. Бактерии заражают около 50% населения мира, приводя к гастриту у 100% инфицированных, и у части этих людей в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или MALT-лимфома (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой). 2-6]. H. pylori был определен Всемирной организацией здравоохранения как канцероген первого класса на основании установленной связи с раком желудка [7, 8]. Во всем мире бремя рака желудка велико. Рак желудка занимает 4 -е место среди наиболее распространенных видов рака и 2 -е место среди наиболее частых причин смерти от рака [9]. Эрадикация инфекции H. pylori приводит к улучшению или разрешению сопутствующей патологии, что подчеркивает важность эффективной терапии.Успешное лечение H. pylori приводит к заживлению язвы более чем на 90% и эффективно предотвращает рецидив кровотечения [10-12]. MALT-лимфому низкой степени злокачественности при отсутствии генетических транслокаций можно лечить путем эрадикации H. pylori [13-15]. Доказано, что эрадикация H. pylori полезна для профилактики рака желудка [16] и в конечном итоге приводит к регрессу острого и хронического воспаления [17]. Показатели успеха стандартных схем терапии, обычно включающих подавление кислотности и несколько антибиотиков, упали ниже приемлемого уровня 80% во многих частях мира [18].Причина снижения эффективности лечения, по-видимому, носит многофакторный характер и включает такие проблемы, как рост устойчивости к антибиотикам, соблюдение пациентом режима лечения, а также факторы хозяина и бактериальные факторы, влияющие на эффективность лечения [19]. Обычно считается, что резистентность к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения, что подчеркивает важность понимания причин неэффективности существующих схем лечения и определения новых схем лечения.

Научная основа стандартной терапии

H.pylori колонизирует кислую нишу в желудке человека. Первоначально считалось, что, несмотря на то, что просвет желудка имеет средний рН около 1,4 у людей с нормальным выделением кислоты [20], фактическое место инфекции было ближе к нейтральному рН из-за градиента рН через слой слизи [21]. Эти исследования проводились с микроэлектродами со стеклянными наконечниками, и, возможно, им мешала техника из-за трудности диффузии протонов через электроды. Несколько промежуточных исследований предоставили доказательства более кислой среды в месте заражения.Более поздняя работа с использованием микроэлектродов на мышах показала, что присутствие H. pylori устраняет любые потенциальные барьеры для диффузии протонов [22]. Исследования флуоресцентного красителя, проведенные в экстернализированных желудках анестезированных мышей, также показали кислый рН на поверхности желудка, независимо от наличия слоя слизи [23]. pH поверхности желудка представляет собой комбинацию регулирования секреции кислоты и щелочи до определенного заданного значения, а не результат захвата буферов или протонов под слоем слизи [23].Исследования транскриптома, проведенные in vitro при кислом и нейтральном pH и на бактериях, собранных у инфицированных песчанок, показали, что гены, регулируемые кислым pH in vitro , демонстрируют сходные изменения в экспрессии в желудке песчанки, что опять-таки предполагает кислый pH в месте заражения. 24]. H. pylori обычно инфицирует антральный отдел желудка, но инфекция преобладает в теле желудка при кислотосупрессивной терапии [25-28], что является дополнительным доказательством того, что бактерии приспособлены к жизни в очень специфической среде в отношении локального рН.

В явном противоречии с потребностью H. pylori обитать в кислой нише, бактерии являются биоэнергетическими нейтралофилами, что означает, что они способны выживать при pH 4-8 и расти при pH 6-8. Биоэнергетический профиль подтвержден исследованиями по измерению мембранного потенциала [29]. Бактерии приспособились к выживанию в своей очень специфической нише с помощью механизма, называемого кислотной акклиматизацией, или способности поддерживать периплазматический рН, близкий к нейтральному, в кислой среде [30].Это отличается от механизмов кислотоустойчивости, наблюдаемых у других бактерий, которые просто должны выжить при прохождении через желудок и предназначены для умеренного повышения рН цитоплазмы [31]. Кислотная акклиматизация в H. pylori сосредоточена на цитоплазматическом ферменте уреазе с нейтральным рН и оптимальным значением, который гидролизует мочевину в угольную кислоту и аммиак, и локализованном во внутренней мембране протон-зависимом канале мочевины, UreI [30, 32, 33]. Периплазматический фермент α-карбоангидраза способствует периплазматической буферизации, катализируя превращение углекислого газа, продуцируемого уреазой, в бикарбонат [30].Бактерии способны ощущать pH окружающей среды с помощью двухкомпонентных сигнальных систем, которые способны стимулировать транспортировку белков, облегчая периплазматическое ощелачивание и увеличивая транскрипцию генов кислотной акклиматизации [34]. Акклиматизация к кислоте

и биоэнергетика H. pylori имеют решающее значение для успешного лечения. Доступные схемы лечения обычно основаны на подавлении кислотности и применении нескольких антибиотиков. Бактерии уникально приспособлены к выживанию в кислой среде желудка, но, исходя из их статуса нейтралофилов, меньшая часть бактерий фактически будет делиться или расти в кислой среде по сравнению с более нейтральным pH.Это продемонстрировано в исследованиях транскриптома, где гены, участвующие в клеточном делении и синтезе клеточной стенки, активируются при нейтральном рН [35]. Большинство антибиотиков, используемых для лечения H. pylori , зависят от бактериального роста и будут действовать на бактерии, которые активно делятся, что происходит легче при адекватном подавлении кислотности [35]. H. pylori , которые не делятся во время введения антибиотиков, не уничтожаются антибиотиками, оставляя небольшую популяцию жизнеспособных бактерий, которые могут восстановить колонизацию желудка после прекращения приема антибиотиков.Это считается формой феонотипической резистентности, при которой лечение может быть неэффективным, несмотря на соответствующее лечение антибиотиками [36, 37]. Лекарства, доступные в настоящее время для кислотной блокады, в рекомендуемых дозах не всегда обеспечивают устойчивое изменение рН, необходимое для имитации бактерицидного эффекта, наблюдаемого в исследованиях in vitro [35, 38].

Стандартная тройная и висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия

Стандартным лечением первой линии при инфекции H. pylori обычно является тройная терапия с ИПП два раза в день, кларитромицином и либо метронидазолом, либо амоксициллином.Кларитромицин обладает бактериостатическим действием и ингибирует синтез белка за счет связывания с 50S субъединицей рибосомы. Метронидазол обладает бактерицидным действием и активируется внутри бактерий, что приводит к образованию токсичных метаболитов. Амоксициллин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез клеточных стенок бактерий. Эффективность эквивалентна при использовании амоксициллина или метронидазола [39]. Использование высоких доз ИПП два раза в день увеличивает показатели излечения при стандартных схемах терапии на 6-10% [40]. Продолжительность лечения также важна, так как четырнадцатидневный режим дозирования повышает эффективность эрадикации на 5-6% по сравнению с семидневным режимом, не вызывая существенной разницы в профиле побочных эффектов [41-43].Стандартная тройная терапия изначально была приемлемо эффективной, и в начале 1990-х эффективность лечения варьировала от >80% до >90% [44, 45]. Успех этого режима со временем снизился во всем мире, упав до неприемлемого уровня во многих регионах [46, 19]. Основной выявленной причиной неэффективности лечения стандартной тройной терапией является устойчивость к кларитромицину, при этом приверженность лечению, бактериальная нагрузка и различия штаммов также определены как потенциальные способствующие факторы [47]. Устойчивость к кларитромицину опосредуется либо точечными мутациями, препятствующими связыванию антибиотика с рибосомой, либо развитием каналов оттока антибиотика [48, 49].При принятии решения об использовании стандартной тройной терапии важно проанализировать предшествующее применение антибиотиков пациентом, поскольку прошлый прием любого из макролидных антибиотиков может предсказать резистентность к кларитромицину [50]. Текущие рекомендации предполагают, что стандартную тройную терапию не следует использовать, если регионарный уровень резистентности к кларитромицину превышает 15–20% [47]. Резистентность к метронидазолу, опосредованная мутациями, приводящими к инактивации бактериальных ферментов, необходимых для активации антибиотика, также широко распространена во всем мире [51, 52].Как и в случае с кларитромицином, предшествующее применение метронидазола является важным фактором успеха лечения [50]. При сравнении резистентности к метронидазолу и резистентности к кларитромицину существуют два важных различия. Устойчивость к метронидазолу остается более стабильной во всем мире, в то время как устойчивость к кларитромицину возрастает [53]. Резистентность к метронидазолу также можно преодолеть, увеличив дозу антибиотика [54, 55]. Резистентность к амоксициллину, опосредованная множеством различных механизмов, включая мутации в пенициллин-связывающих белках, снижение проницаемости для антибиотика или развитие эффлюксных насосов, крайне редко встречается у H.pylori [47, 56].

В случае неэффективности стандартной тройной терапии или в качестве терапии первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину можно рассмотреть четырехкомпонентные схемы с висмутом [47]. Эти схемы состоят из ИПП два раза в день, висмута и двух антибиотиков [47], в идеале в течение четырнадцати дней, и в целом имеют улучшенную эффективность по сравнению с тройной терапией в регионах с более высоким уровнем устойчивости к кларитромицину или метронидазолу [57]. Несколько недавних исследований подтвердили эффективность добавления висмута к схемам, содержащим кларитромицин или левофлоксацин, даже в условиях либо высокого уровня резистентности, либо известной резистентности, основанной на тестировании чувствительности.Показатели излечения в этих исследованиях были либо >90% для четырнадцатидневных режимов, либо продемонстрировано улучшение от ожидаемых уровней эрадикации в зависимости от региона от 30-40% до 70-85% [58-61, 55]. Резистентность H. pylori к висмуту не описана [62-64]. Механизм действия висмута на H. pylori окончательно не известен. Препараты висмута в редких случаях отмечали некоторое самостоятельное бактерицидное действие в отношении H. pylori [65-67]. Висмут оказывает преимущественно местное действие на Н.pylori , так как для эффективности не требуется абсорбция [68]. Более ранние исследования in vitro предполагают, что висмут может работать против H. pylori путем отложения как на поверхности бактерий, так и в области между клеточной стенкой и цитоплазматической мембраной, нарушая критические функции бактерий [69, 70]. Более поздняя работа in vitro предполагает, что висмут препятствует проникновению протонов в бактерии, что позволяет активировать рост-зависимые гены и повышать эффективность рост-зависимых антибиотиков [71].Недостатки висмутсодержащей квадротерапии включают повышенную сложность схем и повышенный потенциал побочных эффектов, которые могут мешать соблюдению режима лечения. Наличие неантибиотического компонента в составе широко используемой схемы имеет долгосрочное преимущество в виде продолжительности ответа, не опасаясь развития резистентности с течением времени.

Альтернативные антибиотики

Рост уровня резистентности и доступность антибиотиков в разных регионах могут потребовать использования других антибиотиков помимо стандартных протоколов терапии.Наиболее распространенным антибиотиком, используемым во второй линии или терапии спасения, является левофлоксацин. Левофлоксацин действует путем ингибирования бактериальной топоизомеразы II [72]. Предполагается, что в большинстве случаев неудачной терапии линии 1 st свою роль могла сыграть резистентность к антибиотикам, и антибиотики следует изменить [37]. Тройная терапия с левофлоксацином вместо кларитромицина, учитывая крайне редкую резистентность к амоксициллину, является рекомендуемой схемой 2 и линий [47]. Левофлоксацин также может быть заменен кларитромицином в различных альтернативных схемах, основанных на местной резистентности.Левофлоксацин и другие фторхинолоны широко используются при различных бактериальных инфекциях, и левофлоксацин не следует рассматривать для лечения H. pylori у пациентов с хроническими инфекциями в анамнезе, получающих лечение этим классом антибиотиков [47]. Из-за его широкого и растущего использования во всем мире быстро растет заболеваемость резистентной к левофлоксацину H. pylori [37]. Резистентность обычно вызывается точечными мутациями ДНК-гиразы H. pylori [73, 74]. 14-дневная тройная терапия левофлоксацином не достигнет 90% успеха, если уровень местной резистентности превышает 12%, а добавление висмута требует уровня местной резистентности менее 25% [75, 60].В целом, левофлоксацин можно рассматривать как приемлемую схему лечения 2 и , если локальная резистентность к кларитромицину превышает 15-20%, а резистентность к левофлоксацину менее 10%, или как часть эмпирической схемы спасения в районах с низкой резистентностью к фторхинолонам [47, 76].

Тетрациклин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез белка. Резистентность к тетрациклину, опосредованная либо белками оттока, либо белками защиты рибосом [77], менее распространена во всем мире, чем устойчивость к кларитромицину, метронидазолу или левофлоксацину.У пациентов на Тайване, получавших курс лечения 2 и по поводу предыдущей неудачи, добавление тетрациклина к ИПП, висмуту и ​​амоксициллину было более эффективным, чем добавление метронидазола [78]. Использование тетрациклина стало более заметным после появления Pylera ® , комбинированной таблетки, содержащей висмут, тетрациклин и метронидазол, которую можно принимать четыре раза в день в сочетании с ИПП два раза в день. Преимущество этого комбинированного препарата в таблетках заключается в возможности улучшения соблюдения пациентом режима лечения.Использование Pylera ® привело к эрадикации 80-93% в серии исследований, проведенных на популяциях, которые либо не получали лечения, либо не прошли 1 курс лечения [79-82]. В более позднем исследовании изучалась эффективность этого режима у пациентов с известной резистентностью к метронидазолу, кларитромицину и левофлоксацину, а также у пациентов с неэффективностью нескольких предшествующих курсов лечения. ) [83]. Эти цифры обнадеживают, особенно в условиях известной резистентности к метронидазолу и трудно поддающейся лечению популяции.Тетрациклин следует рассматривать как часть 2 и линий или схем спасения, как правило, как часть схем четырехкратной терапии, содержащей висмут, особенно в областях, где резистентность к антибиотикам вызывает серьезную озабоченность.

Рифабутин — бактерицидный антибиотик, блокирующий бактериальную РНК-полимеразу. Резистентность H. pylori к рифабутину очень низкая, всего около 1% [37], обычно опосредованная геномными точечными мутациями [84, 85]. Наиболее часто используется схема, содержащая рифабутин, в сочетании с ИПП и амоксициллином в течение 14 дней, при этом более высокая эффективность (более 90%) наблюдается при использовании высоких доз как ИПП, так и амоксициллина [86, 87].Согласно всестороннему обзору, завершенному в 2012 г., средний показатель эффективности схем, содержащих рифабутин, составляет 73% [88]. Рифабутин следует использовать только в качестве терапии спасения из-за возможности создания устойчивости к микобактериям и риска побочных эффектов, таких как миелотоксичность [88].

Альтернативные схемы

Было разработано и тщательно протестировано несколько альтернативных схем лечения, предназначенных для преодоления проблем, с которыми сталкиваются стандартные протоколы. Последовательная терапия представляет собой 10-дневный режим, который начинается с пятидневного приема ИПП и амоксициллина (или левофлоксацина при аллергии на пенициллин) с отменой амоксициллина и назначением кларитромицина и метронидазола на 6-10 дни лечения [47, 89, 90].Этот режим может быть продлен до 14 дней, при этом сообщается о превосходстве над стандартной тройной терапией в течение 14 дней в недавнем многоцентровом исследовании, завершенном на Тайване [91]. Обоснованием этого режима является то, что амоксициллин используется для преодоления резистентности к кларитромицину. Разрушая стенки бактериальных клеток, амоксициллин препятствует активации каналов оттока кларитромицина у резистентных микроорганизмов [89, 49]. Последовательная терапия считается терапией первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, где висмут недоступен [47].В одном анализе было показано, что последовательная терапия эффективна в 75% случаев при штаммах, устойчивых к кларитромицину [92]. Недавний метаанализ показал, что 14-дневная последовательная терапия является более эффективной схемой первой линии, чем 14-дневная тройная терапия [93]. Недостатки последовательной терапии включают проблемы с соблюдением пациентом сложного режима и возможность либо способствовать устойчивости к нескольким антибиотикам, либо ограничивать возможности спасения в случае неудачи лечения [94, 76].

Сопутствующая терапия или квадротерапия без висмута включает ИПП и 3 антибиотика, обычно кларитромицин, амоксициллин и метронидазол, в идеале в течение 14 дней. Этот режим превосходит стандартную тройную терапию, что было продемонстрировано в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании и множественных мета-анализах [95-97]. Привлекательность этой схемы по сравнению с последовательной терапией заключается в том, что нет необходимости менять антибиотики в середине курса лечения, что легче для пациентов и должно повысить комплаентность [37].Этот режим показывает умеренный успех в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину или метронидазолу, но эффективность снижается, когда распространенность штаммов, устойчивых к обоим антибиотикам, превышает 15%, например, в Латинской Америке, Турции или Корее [98].

Гибридная терапия представляет собой комбинацию последовательной и сопутствующей терапии, начиная с семи дней ИПП и амоксициллина, с последующим добавлением кларитромицина и метронидазола (схема из 4 препаратов) в течение последних семи дней [99]. Обратно-гибридная терапия включает все четыре препарата в течение первых семи дней, а затем амоксициллин и ИПП в течение последних семи дней [100].Поскольку лекарства добавляются во время лечения, а не меняются, этот режим должен быть проще, чем последовательная терапия. Общее воздействие антибиотиков меньше, чем при сопутствующей терапии, что потенциально делает этот режим более привлекательным в регионах, где он эффективен. Подобно сопутствующей терапии, эффективность будет снижена в регионах с высокой распространенностью штаммов с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину [98]. Показатели успеха, как и ожидалось, зависят от региона [37].Метаанализ, завершенный в начале 2015 г., показал в целом одинаковую эффективность при сравнении гибридной, сопутствующей и последовательной терапии [101]. Метаанализ, завершенный позже в 2015 году, включал восемь исследований и 2516 включенных субъектов и снова показал, что гибридная терапия аналогична последовательной терапии и сопутствующей терапии с точки зрения успеха, и пришел к выводу, что гибридная терапия в целом эффективна и хорошо переносится [100]. На основании доступной литературы общее решение о выборе альтернативного режима должно основываться на местной резистентности, предшествующем применении антибиотиков (в отношении H.pylori или других инфекций) и ожидаемое соблюдение пациентом режима лечения.

Будущее терапии

Двумя наиболее значительными препятствиями для эффективного лечения инфекции H. pylori являются устойчивость к антибиотикам и соблюдение пациентом режима лечения. Имея это в виду, будущее лечения должно быть сосредоточено либо на более простых схемах, использовании антибиотиков с меньшей вероятностью развития резистентности, либо на разработке схем без антибиотиков, нацеленных на способность бактерий выживать в желудке.Как первичная, так и вторичная резистентность H. pylori к амоксициллину встречается очень редко [102-104], что делает этот антибиотик жизнеспособным кандидатом для изучения схем двойной терапии с ИПП. Двойная терапия ИПП и амоксициллином изучалась в различных форматах на протяжении более 20 лет, но согласованность результатов не была установлена, и, вероятно, потребуется точная настройка, чтобы сделать этот режим стандартным протоколом лечения. Мета-анализ, завершенный в 1994 г., показал >80% уровень эрадикации при применении омепразола в дозе 20 мг два раза в день и амоксициллина >2 г всего в день, а также намекнул на важность подавления кислотности в этих режимах.В 1995 и 1998 годах при аналогичных двойных схемах наблюдались показатели успеха 30-50% [105, 106], но наиболее важно то, что исследование 1998 года подчеркнуло важность глубокого подавления кислотности. Единственными значимыми факторами успешной эрадикации при двойной терапии ИПП/амоксициллином были процент времени >pH 4 и непрерывное время >pH 6 [106]. Совсем недавно обнаружение полиморфизмов P450 CYP 2C19, которые влияют на метаболизм ИПП, представило возможный механизм неэффективности лечения. Слабые метаболизаторы, способные поддерживать более высокий внутрижелудочный рН на терапии ИПП, лучше реагируют на двойную терапию независимо от дозы ИПП, но генотип играет меньшую роль при увеличении дозы ИПП [107].Частота дозирования амоксициллина также является важным фактором. Действие амоксициллина, в отличие от многих других антибиотиков, используемых в схемах лечения H. pylori , зависит от времени, а не от концентрации, поэтому время, превышающее МИК, является важным фактором эффективности [108, 109]. Недавно было показано, что схема приема рабепразола (20 мг) четыре раза в сутки и амоксициллина (750 мг) четыре раза в сутки в течение 14 дней превосходит стандартные схемы лечения тайваньской популяции [110]. Оптимизация подавления кислотности может в конечном итоге привести к стандартному режиму двойной терапии, эффективному во всем мире.

Использование высоких доз ИПП в двойных или стандартных схемах терапии может в конечном итоге быть заменено более сильнодействующими агентами, подавляющими кислотность. Конкурентный калиевый ингибитор желудочной H,K-АТФазы, вонопразан, начинает применяться в Азии и обладает более быстрым и устойчивым ингибирующим действием на кислоту независимо от генотипа CYP 2C19 [111]. Использование вонопразана вместо ИПП показало ранние перспективы в недавних исследованиях японской популяции с уровнем эрадикации 70,2% при использовании вонопразана, амоксициллина и кларитромицина в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых лечение первой линии рабепразолом, амоксициллином и кларитромицином было неэффективным. кларитромицин и 92.7% успеха терапии первой линии вонопразаном, амоксициллином и кларитромицином [112, 113].

Схемы без антибиотиков были бы идеальными для будущего лечения инфекции H. pylori , поскольку это позволило бы избежать беспокоящей проблемы ухудшения широко распространенной устойчивости к антибиотикам. Потенциальные методы лечения будут нацелены на компоненты кислотной акклиматизации, которые позволяют бактериям колонизировать желудок, такие как канал мочевины, двухкомпонентные сигнальные системы, определяющие рН среды, или ферменты карбоангидразы.Ингибирование или нокаут гена α-карбоангидразы показало многообещающие результаты in vitro в качестве потенциальной мишени для лечения в присутствии кислоты [30]. Было показано, что ацетазоламид, ингибитор карбоангидразы, применяемый клинически при высотной болезни или алкалозе, способствует заживлению язв до открытия H. pylori [114]. Одно пилотное исследование, проведенное на людях с целью изучения эффективности ацетазоламида в эрадикации H. pylori , оказалось безуспешным, но доза и продолжительность лечения, вероятно, были неподходящими [115, 116].Использование неантибиотических таргетных методов лечения такого рода потребует внимания к препятствиям не только в отношении дозы и продолжительности, но и к таргетному лечению бактерий в просвете желудка.

Ликвидация инфекции Helicobacter pylori

Резюме

Helicobacter pylori инфицирует около 50% населения мира, вызывая как минимум хронический гастрит. У части инфицированных пациентов в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или лимфома MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой).Эрадикация H. pylori требует сложных схем, включающих подавление кислотности и применение нескольких антибиотиков. Эффективность лечения с использованием тех схем, которые когда-то считались стандартными, в последние годы снизилась, в основном из-за повсеместного развития устойчивости к антибиотикам. Добавление висмута к стандартным схемам тройной терапии, использование альтернативных антибиотиков или разработка альтернативных схем с использованием известных методов лечения в новых комбинациях повысили эффективность лечения в определенных группах населения, но общий успех эрадикации остается далеким от идеального.Исследуемые новые схемы in vivo или in vitro , включающие повышенное подавление кислотности, в идеале с меньшим количеством антибиотиков, или разработку неантибиотических терапевтических целей, представляются многообещающими для будущей терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori , желудочная кислота, устойчивость к антибиотикам, эрадикация в 1984 г. [1].Бактерии заражают около 50% населения мира, приводя к гастриту у 100% инфицированных, и у части этих людей в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или MALT-лимфома (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой). 2-6]. H. pylori был определен Всемирной организацией здравоохранения как канцероген первого класса на основании установленной связи с раком желудка [7, 8]. Во всем мире бремя рака желудка велико.Рак желудка занимает 4 -е место среди наиболее распространенных видов рака и 2 -е место среди наиболее частых причин смерти от рака [9]. Эрадикация инфекции H. pylori приводит к улучшению или разрешению сопутствующей патологии, что подчеркивает важность эффективной терапии. Успешное лечение H. pylori приводит к заживлению язвы более чем на 90% и эффективно предотвращает рецидив кровотечения [10-12]. MALT-лимфому низкой степени злокачественности при отсутствии генетических транслокаций можно лечить путем эрадикации H.pylori [13-15]. Доказано, что эрадикация H. pylori полезна для профилактики рака желудка [16] и в конечном итоге приводит к регрессу острого и хронического воспаления [17]. Показатели успеха стандартных схем терапии, обычно включающих подавление кислотности и несколько антибиотиков, упали ниже приемлемого уровня 80% во многих частях мира [18]. Причина снижения эффективности лечения, по-видимому, носит многофакторный характер и включает такие проблемы, как рост устойчивости к антибиотикам, соблюдение пациентом режима лечения, а также факторы хозяина и бактериальные факторы, влияющие на эффективность лечения [19].Обычно считается, что резистентность к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения, что подчеркивает важность понимания причин неэффективности существующих схем лечения и определения новых схем лечения.

Научная основа стандартной терапии

H. pylori колонизирует кислую нишу в желудке человека. Первоначально считалось, что, несмотря на то, что просвет желудка имеет средний рН около 1,4 у людей с нормальным выделением кислоты [20], фактическое место инфекции было ближе к нейтральному рН из-за градиента рН через слой слизи [21].Эти исследования проводились с микроэлектродами со стеклянными наконечниками, и, возможно, им мешала техника из-за трудности диффузии протонов через электроды. Несколько промежуточных исследований предоставили доказательства более кислой среды в месте заражения. Более поздняя работа с использованием микроэлектродов на мышах показала, что присутствие H. pylori устраняет любые потенциальные барьеры для диффузии протонов [22]. Исследования флуоресцентного красителя, проведенные в экстернализированных желудках анестезированных мышей, также показали кислый рН на поверхности желудка, независимо от наличия слоя слизи [23].pH поверхности желудка представляет собой комбинацию регулирования секреции кислоты и щелочи до определенного заданного значения, а не результат захвата буферов или протонов под слоем слизи [23]. Исследования транскриптома, проведенные in vitro при кислом и нейтральном pH и на бактериях, собранных у инфицированных песчанок, показали, что гены, регулируемые кислым pH in vitro , демонстрируют сходные изменения в экспрессии в желудке песчанки, что опять-таки предполагает кислый pH в месте заражения. 24]. Х.pylori обычно поражает антральный отдел желудка, но инфекция преобладает в теле желудка при кислотосупрессивной терапии [25-28], что является дополнительным доказательством того, что бактерии приспособлены к жизни в очень специфической среде с учетом местного pH.

В явном противоречии с потребностью H. pylori обитать в кислой нише, бактерии являются биоэнергетическими нейтралофилами, что означает, что они способны выживать при pH 4-8 и расти при pH 6-8. Биоэнергетический профиль подтвержден исследованиями по измерению мембранного потенциала [29].Бактерии приспособились к выживанию в своей очень специфической нише с помощью механизма, называемого кислотной акклиматизацией, или способности поддерживать периплазматический рН, близкий к нейтральному, в кислой среде [30]. Это отличается от механизмов кислотоустойчивости, наблюдаемых у других бактерий, которые просто должны выжить при прохождении через желудок и предназначены для умеренного повышения рН цитоплазмы [31]. Кислотная акклиматизация в H. pylori сосредоточена на цитоплазматическом ферменте уреазе с нейтральным рН и оптимальным значением, который гидролизует мочевину в угольную кислоту и аммиак, и локализованном во внутренней мембране протон-зависимом канале мочевины, UreI [30, 32, 33].Периплазматический фермент α-карбоангидраза способствует периплазматической буферизации, катализируя превращение углекислого газа, продуцируемого уреазой, в бикарбонат [30]. Бактерии способны ощущать pH окружающей среды с помощью двухкомпонентных сигнальных систем, которые способны стимулировать транспортировку белков, облегчая периплазматическое ощелачивание и увеличивая транскрипцию генов кислотной акклиматизации [34]. Акклиматизация к кислоте

и биоэнергетика H. pylori имеют решающее значение для успешного лечения.Доступные схемы лечения обычно основаны на подавлении кислотности и применении нескольких антибиотиков. Бактерии уникально приспособлены к выживанию в кислой среде желудка, но, исходя из их статуса нейтралофилов, меньшая часть бактерий фактически будет делиться или расти в кислой среде по сравнению с более нейтральным pH. Это продемонстрировано в исследованиях транскриптома, где гены, участвующие в клеточном делении и синтезе клеточной стенки, активируются при нейтральном рН [35]. Большинство антибиотиков, используемых для лечения H.pylori зависят от бактериального роста и будут воздействовать на активно делящиеся бактерии, что будет происходить быстрее при адекватном подавлении кислотности [35]. H. pylori , которые не делятся во время введения антибиотиков, не уничтожаются антибиотиками, оставляя небольшую популяцию жизнеспособных бактерий, которые могут восстановить колонизацию желудка после прекращения приема антибиотиков. Это считается формой феонотипической резистентности, при которой лечение может быть неэффективным, несмотря на соответствующее лечение антибиотиками [36, 37].Лекарства, доступные в настоящее время для кислотной блокады, в рекомендуемых дозах не всегда обеспечивают устойчивое изменение рН, необходимое для имитации бактерицидного эффекта, наблюдаемого в исследованиях in vitro [35, 38].

Стандартная тройная и висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия

Стандартным лечением первой линии при инфекции H. pylori обычно является тройная терапия с ИПП два раза в день, кларитромицином и либо метронидазолом, либо амоксициллином. Кларитромицин обладает бактериостатическим действием и ингибирует синтез белка за счет связывания с 50S субъединицей рибосомы.Метронидазол обладает бактерицидным действием и активируется внутри бактерий, что приводит к образованию токсичных метаболитов. Амоксициллин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез клеточных стенок бактерий. Эффективность эквивалентна при использовании амоксициллина или метронидазола [39]. Использование высоких доз ИПП два раза в день увеличивает показатели излечения при стандартных схемах терапии на 6-10% [40]. Продолжительность лечения также важна, так как четырнадцатидневный режим дозирования повышает эффективность эрадикации на 5-6% по сравнению с семидневным режимом, не вызывая существенной разницы в профиле побочных эффектов [41-43].Стандартная тройная терапия изначально была приемлемо эффективной, и в начале 1990-х эффективность лечения варьировала от >80% до >90% [44, 45]. Успех этого режима со временем снизился во всем мире, упав до неприемлемого уровня во многих регионах [46, 19]. Основной выявленной причиной неэффективности лечения стандартной тройной терапией является устойчивость к кларитромицину, при этом приверженность лечению, бактериальная нагрузка и различия штаммов также определены как потенциальные способствующие факторы [47]. Устойчивость к кларитромицину опосредуется либо точечными мутациями, препятствующими связыванию антибиотика с рибосомой, либо развитием каналов оттока антибиотика [48, 49].При принятии решения об использовании стандартной тройной терапии важно проанализировать предшествующее применение антибиотиков пациентом, поскольку прошлый прием любого из макролидных антибиотиков может предсказать резистентность к кларитромицину [50]. Текущие рекомендации предполагают, что стандартную тройную терапию не следует использовать, если регионарный уровень резистентности к кларитромицину превышает 15–20% [47]. Резистентность к метронидазолу, опосредованная мутациями, приводящими к инактивации бактериальных ферментов, необходимых для активации антибиотика, также широко распространена во всем мире [51, 52].Как и в случае с кларитромицином, предшествующее применение метронидазола является важным фактором успеха лечения [50]. При сравнении резистентности к метронидазолу и резистентности к кларитромицину существуют два важных различия. Устойчивость к метронидазолу остается более стабильной во всем мире, в то время как устойчивость к кларитромицину возрастает [53]. Резистентность к метронидазолу также можно преодолеть, увеличив дозу антибиотика [54, 55]. Резистентность к амоксициллину, опосредованная множеством различных механизмов, включая мутации в пенициллин-связывающих белках, снижение проницаемости для антибиотика или развитие эффлюксных насосов, крайне редко встречается у H.pylori [47, 56].

В случае неэффективности стандартной тройной терапии или в качестве терапии первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину можно рассмотреть четырехкомпонентные схемы с висмутом [47]. Эти схемы состоят из ИПП два раза в день, висмута и двух антибиотиков [47], в идеале в течение четырнадцати дней, и в целом имеют улучшенную эффективность по сравнению с тройной терапией в регионах с более высоким уровнем устойчивости к кларитромицину или метронидазолу [57]. Несколько недавних исследований подтвердили эффективность добавления висмута к схемам, содержащим кларитромицин или левофлоксацин, даже в условиях либо высокого уровня резистентности, либо известной резистентности, основанной на тестировании чувствительности.Показатели излечения в этих исследованиях были либо >90% для четырнадцатидневных режимов, либо продемонстрировано улучшение от ожидаемых уровней эрадикации в зависимости от региона от 30-40% до 70-85% [58-61, 55]. Резистентность H. pylori к висмуту не описана [62-64]. Механизм действия висмута на H. pylori окончательно не известен. Препараты висмута в редких случаях отмечали некоторое самостоятельное бактерицидное действие в отношении H. pylori [65-67]. Висмут оказывает преимущественно местное действие на Н.pylori , так как для эффективности не требуется абсорбция [68]. Более ранние исследования in vitro предполагают, что висмут может работать против H. pylori путем отложения как на поверхности бактерий, так и в области между клеточной стенкой и цитоплазматической мембраной, нарушая критические функции бактерий [69, 70]. Более поздняя работа in vitro предполагает, что висмут препятствует проникновению протонов в бактерии, что позволяет активировать рост-зависимые гены и повышать эффективность рост-зависимых антибиотиков [71].Недостатки висмутсодержащей квадротерапии включают повышенную сложность схем и повышенный потенциал побочных эффектов, которые могут мешать соблюдению режима лечения. Наличие неантибиотического компонента в составе широко используемой схемы имеет долгосрочное преимущество в виде продолжительности ответа, не опасаясь развития резистентности с течением времени.

Альтернативные антибиотики

Рост уровня резистентности и доступность антибиотиков в разных регионах могут потребовать использования других антибиотиков помимо стандартных протоколов терапии.Наиболее распространенным антибиотиком, используемым во второй линии или терапии спасения, является левофлоксацин. Левофлоксацин действует путем ингибирования бактериальной топоизомеразы II [72]. Предполагается, что в большинстве случаев неудачной терапии линии 1 st свою роль могла сыграть резистентность к антибиотикам, и антибиотики следует изменить [37]. Тройная терапия с левофлоксацином вместо кларитромицина, учитывая крайне редкую резистентность к амоксициллину, является рекомендуемой схемой 2 и линий [47]. Левофлоксацин также может быть заменен кларитромицином в различных альтернативных схемах, основанных на местной резистентности.Левофлоксацин и другие фторхинолоны широко используются при различных бактериальных инфекциях, и левофлоксацин не следует рассматривать для лечения H. pylori у пациентов с хроническими инфекциями в анамнезе, получающих лечение этим классом антибиотиков [47]. Из-за его широкого и растущего использования во всем мире быстро растет заболеваемость резистентной к левофлоксацину H. pylori [37]. Резистентность обычно вызывается точечными мутациями ДНК-гиразы H. pylori [73, 74]. 14-дневная тройная терапия левофлоксацином не достигнет 90% успеха, если уровень местной резистентности превышает 12%, а добавление висмута требует уровня местной резистентности менее 25% [75, 60].В целом, левофлоксацин можно рассматривать как приемлемую схему лечения 2 и , если локальная резистентность к кларитромицину превышает 15-20%, а резистентность к левофлоксацину менее 10%, или как часть эмпирической схемы спасения в районах с низкой резистентностью к фторхинолонам [47, 76].

Тетрациклин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез белка. Резистентность к тетрациклину, опосредованная либо белками оттока, либо белками защиты рибосом [77], менее распространена во всем мире, чем устойчивость к кларитромицину, метронидазолу или левофлоксацину.У пациентов на Тайване, получавших курс лечения 2 и по поводу предыдущей неудачи, добавление тетрациклина к ИПП, висмуту и ​​амоксициллину было более эффективным, чем добавление метронидазола [78]. Использование тетрациклина стало более заметным после появления Pylera ® , комбинированной таблетки, содержащей висмут, тетрациклин и метронидазол, которую можно принимать четыре раза в день в сочетании с ИПП два раза в день. Преимущество этого комбинированного препарата в таблетках заключается в возможности улучшения соблюдения пациентом режима лечения.Использование Pylera ® привело к эрадикации 80-93% в серии исследований, проведенных на популяциях, которые либо не получали лечения, либо не прошли 1 курс лечения [79-82]. В более позднем исследовании изучалась эффективность этого режима у пациентов с известной резистентностью к метронидазолу, кларитромицину и левофлоксацину, а также у пациентов с неэффективностью нескольких предшествующих курсов лечения. ) [83]. Эти цифры обнадеживают, особенно в условиях известной резистентности к метронидазолу и трудно поддающейся лечению популяции.Тетрациклин следует рассматривать как часть 2 и линий или схем спасения, как правило, как часть схем четырехкратной терапии, содержащей висмут, особенно в областях, где резистентность к антибиотикам вызывает серьезную озабоченность.

Рифабутин — бактерицидный антибиотик, блокирующий бактериальную РНК-полимеразу. Резистентность H. pylori к рифабутину очень низкая, всего около 1% [37], обычно опосредованная геномными точечными мутациями [84, 85]. Наиболее часто используется схема, содержащая рифабутин, в сочетании с ИПП и амоксициллином в течение 14 дней, при этом более высокая эффективность (более 90%) наблюдается при использовании высоких доз как ИПП, так и амоксициллина [86, 87].Согласно всестороннему обзору, завершенному в 2012 г., средний показатель эффективности схем, содержащих рифабутин, составляет 73% [88]. Рифабутин следует использовать только в качестве терапии спасения из-за возможности создания устойчивости к микобактериям и риска побочных эффектов, таких как миелотоксичность [88].

Альтернативные схемы

Было разработано и тщательно протестировано несколько альтернативных схем лечения, предназначенных для преодоления проблем, с которыми сталкиваются стандартные протоколы. Последовательная терапия представляет собой 10-дневный режим, который начинается с пятидневного приема ИПП и амоксициллина (или левофлоксацина при аллергии на пенициллин) с отменой амоксициллина и назначением кларитромицина и метронидазола на 6-10 дни лечения [47, 89, 90].Этот режим может быть продлен до 14 дней, при этом сообщается о превосходстве над стандартной тройной терапией в течение 14 дней в недавнем многоцентровом исследовании, завершенном на Тайване [91]. Обоснованием этого режима является то, что амоксициллин используется для преодоления резистентности к кларитромицину. Разрушая стенки бактериальных клеток, амоксициллин препятствует активации каналов оттока кларитромицина у резистентных микроорганизмов [89, 49]. Последовательная терапия считается терапией первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, где висмут недоступен [47].В одном анализе было показано, что последовательная терапия эффективна в 75% случаев при штаммах, устойчивых к кларитромицину [92]. Недавний метаанализ показал, что 14-дневная последовательная терапия является более эффективной схемой первой линии, чем 14-дневная тройная терапия [93]. Недостатки последовательной терапии включают проблемы с соблюдением пациентом сложного режима и возможность либо способствовать устойчивости к нескольким антибиотикам, либо ограничивать возможности спасения в случае неудачи лечения [94, 76].

Сопутствующая терапия или квадротерапия без висмута включает ИПП и 3 антибиотика, обычно кларитромицин, амоксициллин и метронидазол, в идеале в течение 14 дней. Этот режим превосходит стандартную тройную терапию, что было продемонстрировано в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании и множественных мета-анализах [95-97]. Привлекательность этой схемы по сравнению с последовательной терапией заключается в том, что нет необходимости менять антибиотики в середине курса лечения, что легче для пациентов и должно повысить комплаентность [37].Этот режим показывает умеренный успех в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину или метронидазолу, но эффективность снижается, когда распространенность штаммов, устойчивых к обоим антибиотикам, превышает 15%, например, в Латинской Америке, Турции или Корее [98].

Гибридная терапия представляет собой комбинацию последовательной и сопутствующей терапии, начиная с семи дней ИПП и амоксициллина, с последующим добавлением кларитромицина и метронидазола (схема из 4 препаратов) в течение последних семи дней [99]. Обратно-гибридная терапия включает все четыре препарата в течение первых семи дней, а затем амоксициллин и ИПП в течение последних семи дней [100].Поскольку лекарства добавляются во время лечения, а не меняются, этот режим должен быть проще, чем последовательная терапия. Общее воздействие антибиотиков меньше, чем при сопутствующей терапии, что потенциально делает этот режим более привлекательным в регионах, где он эффективен. Подобно сопутствующей терапии, эффективность будет снижена в регионах с высокой распространенностью штаммов с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину [98]. Показатели успеха, как и ожидалось, зависят от региона [37].Метаанализ, завершенный в начале 2015 г., показал в целом одинаковую эффективность при сравнении гибридной, сопутствующей и последовательной терапии [101]. Метаанализ, завершенный позже в 2015 году, включал восемь исследований и 2516 включенных субъектов и снова показал, что гибридная терапия аналогична последовательной терапии и сопутствующей терапии с точки зрения успеха, и пришел к выводу, что гибридная терапия в целом эффективна и хорошо переносится [100]. На основании доступной литературы общее решение о выборе альтернативного режима должно основываться на местной резистентности, предшествующем применении антибиотиков (в отношении H.pylori или других инфекций) и ожидаемое соблюдение пациентом режима лечения.

Будущее терапии

Двумя наиболее значительными препятствиями для эффективного лечения инфекции H. pylori являются устойчивость к антибиотикам и соблюдение пациентом режима лечения. Имея это в виду, будущее лечения должно быть сосредоточено либо на более простых схемах, использовании антибиотиков с меньшей вероятностью развития резистентности, либо на разработке схем без антибиотиков, нацеленных на способность бактерий выживать в желудке.Как первичная, так и вторичная резистентность H. pylori к амоксициллину встречается очень редко [102-104], что делает этот антибиотик жизнеспособным кандидатом для изучения схем двойной терапии с ИПП. Двойная терапия ИПП и амоксициллином изучалась в различных форматах на протяжении более 20 лет, но согласованность результатов не была установлена, и, вероятно, потребуется точная настройка, чтобы сделать этот режим стандартным протоколом лечения. Мета-анализ, завершенный в 1994 г., показал >80% уровень эрадикации при применении омепразола в дозе 20 мг два раза в день и амоксициллина >2 г всего в день, а также намекнул на важность подавления кислотности в этих режимах.В 1995 и 1998 годах при аналогичных двойных схемах наблюдались показатели успеха 30-50% [105, 106], но наиболее важно то, что исследование 1998 года подчеркнуло важность глубокого подавления кислотности. Единственными значимыми факторами успешной эрадикации при двойной терапии ИПП/амоксициллином были процент времени >pH 4 и непрерывное время >pH 6 [106]. Совсем недавно обнаружение полиморфизмов P450 CYP 2C19, которые влияют на метаболизм ИПП, представило возможный механизм неэффективности лечения. Слабые метаболизаторы, способные поддерживать более высокий внутрижелудочный рН на терапии ИПП, лучше реагируют на двойную терапию независимо от дозы ИПП, но генотип играет меньшую роль при увеличении дозы ИПП [107].Частота дозирования амоксициллина также является важным фактором. Действие амоксициллина, в отличие от многих других антибиотиков, используемых в схемах лечения H. pylori , зависит от времени, а не от концентрации, поэтому время, превышающее МИК, является важным фактором эффективности [108, 109]. Недавно было показано, что схема приема рабепразола (20 мг) четыре раза в сутки и амоксициллина (750 мг) четыре раза в сутки в течение 14 дней превосходит стандартные схемы лечения тайваньской популяции [110]. Оптимизация подавления кислотности может в конечном итоге привести к стандартному режиму двойной терапии, эффективному во всем мире.

Использование высоких доз ИПП в двойных или стандартных схемах терапии может в конечном итоге быть заменено более сильнодействующими агентами, подавляющими кислотность. Конкурентный калиевый ингибитор желудочной H,K-АТФазы, вонопразан, начинает применяться в Азии и обладает более быстрым и устойчивым ингибирующим действием на кислоту независимо от генотипа CYP 2C19 [111]. Использование вонопразана вместо ИПП показало ранние перспективы в недавних исследованиях японской популяции с уровнем эрадикации 70,2% при использовании вонопразана, амоксициллина и кларитромицина в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых лечение первой линии рабепразолом, амоксициллином и кларитромицином было неэффективным. кларитромицин и 92.7% успеха терапии первой линии вонопразаном, амоксициллином и кларитромицином [112, 113].

Схемы без антибиотиков были бы идеальными для будущего лечения инфекции H. pylori , поскольку это позволило бы избежать беспокоящей проблемы ухудшения широко распространенной устойчивости к антибиотикам. Потенциальные методы лечения будут нацелены на компоненты кислотной акклиматизации, которые позволяют бактериям колонизировать желудок, такие как канал мочевины, двухкомпонентные сигнальные системы, определяющие рН среды, или ферменты карбоангидразы.Ингибирование или нокаут гена α-карбоангидразы показало многообещающие результаты in vitro в качестве потенциальной мишени для лечения в присутствии кислоты [30]. Было показано, что ацетазоламид, ингибитор карбоангидразы, применяемый клинически при высотной болезни или алкалозе, способствует заживлению язв до открытия H. pylori [114]. Одно пилотное исследование, проведенное на людях с целью изучения эффективности ацетазоламида в эрадикации H. pylori , оказалось безуспешным, но доза и продолжительность лечения, вероятно, были неподходящими [115, 116].Использование неантибиотических таргетных методов лечения такого рода потребует внимания к препятствиям не только в отношении дозы и продолжительности, но и к таргетному лечению бактерий в просвете желудка.

Ликвидация инфекции Helicobacter pylori

Резюме

Helicobacter pylori инфицирует около 50% населения мира, вызывая как минимум хронический гастрит. У части инфицированных пациентов в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или лимфома MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой).Эрадикация H. pylori требует сложных схем, включающих подавление кислотности и применение нескольких антибиотиков. Эффективность лечения с использованием тех схем, которые когда-то считались стандартными, в последние годы снизилась, в основном из-за повсеместного развития устойчивости к антибиотикам. Добавление висмута к стандартным схемам тройной терапии, использование альтернативных антибиотиков или разработка альтернативных схем с использованием известных методов лечения в новых комбинациях повысили эффективность лечения в определенных группах населения, но общий успех эрадикации остается далеким от идеального.Исследуемые новые схемы in vivo или in vitro , включающие повышенное подавление кислотности, в идеале с меньшим количеством антибиотиков, или разработку неантибиотических терапевтических целей, представляются многообещающими для будущей терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori , желудочная кислота, устойчивость к антибиотикам, эрадикация в 1984 г. [1].Бактерии заражают около 50% населения мира, приводя к гастриту у 100% инфицированных, и у части этих людей в конечном итоге разовьется язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома желудка или MALT-лимфома (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой). 2-6]. H. pylori был определен Всемирной организацией здравоохранения как канцероген первого класса на основании установленной связи с раком желудка [7, 8]. Во всем мире бремя рака желудка велико.Рак желудка занимает 4 -е место среди наиболее распространенных видов рака и 2 -е место среди наиболее частых причин смерти от рака [9]. Эрадикация инфекции H. pylori приводит к улучшению или разрешению сопутствующей патологии, что подчеркивает важность эффективной терапии. Успешное лечение H. pylori приводит к заживлению язвы более чем на 90% и эффективно предотвращает рецидив кровотечения [10-12]. MALT-лимфому низкой степени злокачественности при отсутствии генетических транслокаций можно лечить путем эрадикации H.pylori [13-15]. Доказано, что эрадикация H. pylori полезна для профилактики рака желудка [16] и в конечном итоге приводит к регрессу острого и хронического воспаления [17]. Показатели успеха стандартных схем терапии, обычно включающих подавление кислотности и несколько антибиотиков, упали ниже приемлемого уровня 80% во многих частях мира [18]. Причина снижения эффективности лечения, по-видимому, носит многофакторный характер и включает такие проблемы, как рост устойчивости к антибиотикам, соблюдение пациентом режима лечения, а также факторы хозяина и бактериальные факторы, влияющие на эффективность лечения [19].Обычно считается, что резистентность к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения, что подчеркивает важность понимания причин неэффективности существующих схем лечения и определения новых схем лечения.

Научная основа стандартной терапии

H. pylori колонизирует кислую нишу в желудке человека. Первоначально считалось, что, несмотря на то, что просвет желудка имеет средний рН около 1,4 у людей с нормальным выделением кислоты [20], фактическое место инфекции было ближе к нейтральному рН из-за градиента рН через слой слизи [21].Эти исследования проводились с микроэлектродами со стеклянными наконечниками, и, возможно, им мешала техника из-за трудности диффузии протонов через электроды. Несколько промежуточных исследований предоставили доказательства более кислой среды в месте заражения. Более поздняя работа с использованием микроэлектродов на мышах показала, что присутствие H. pylori устраняет любые потенциальные барьеры для диффузии протонов [22]. Исследования флуоресцентного красителя, проведенные в экстернализированных желудках анестезированных мышей, также показали кислый рН на поверхности желудка, независимо от наличия слоя слизи [23].pH поверхности желудка представляет собой комбинацию регулирования секреции кислоты и щелочи до определенного заданного значения, а не результат захвата буферов или протонов под слоем слизи [23]. Исследования транскриптома, проведенные in vitro при кислом и нейтральном pH и на бактериях, собранных у инфицированных песчанок, показали, что гены, регулируемые кислым pH in vitro , демонстрируют сходные изменения в экспрессии в желудке песчанки, что опять-таки предполагает кислый pH в месте заражения. 24]. Х.pylori обычно поражает антральный отдел желудка, но инфекция преобладает в теле желудка при кислотосупрессивной терапии [25-28], что является дополнительным доказательством того, что бактерии приспособлены к жизни в очень специфической среде с учетом местного pH.

В явном противоречии с потребностью H. pylori обитать в кислой нише, бактерии являются биоэнергетическими нейтралофилами, что означает, что они способны выживать при pH 4-8 и расти при pH 6-8. Биоэнергетический профиль подтвержден исследованиями по измерению мембранного потенциала [29].Бактерии приспособились к выживанию в своей очень специфической нише с помощью механизма, называемого кислотной акклиматизацией, или способности поддерживать периплазматический рН, близкий к нейтральному, в кислой среде [30]. Это отличается от механизмов кислотоустойчивости, наблюдаемых у других бактерий, которые просто должны выжить при прохождении через желудок и предназначены для умеренного повышения рН цитоплазмы [31]. Кислотная акклиматизация в H. pylori сосредоточена на цитоплазматическом ферменте уреазе с нейтральным рН и оптимальным значением, который гидролизует мочевину в угольную кислоту и аммиак, и локализованном во внутренней мембране протон-зависимом канале мочевины, UreI [30, 32, 33].Периплазматический фермент α-карбоангидраза способствует периплазматической буферизации, катализируя превращение углекислого газа, продуцируемого уреазой, в бикарбонат [30]. Бактерии способны ощущать pH окружающей среды с помощью двухкомпонентных сигнальных систем, которые способны стимулировать транспортировку белков, облегчая периплазматическое ощелачивание и увеличивая транскрипцию генов кислотной акклиматизации [34]. Акклиматизация к кислоте

и биоэнергетика H. pylori имеют решающее значение для успешного лечения.Доступные схемы лечения обычно основаны на подавлении кислотности и применении нескольких антибиотиков. Бактерии уникально приспособлены к выживанию в кислой среде желудка, но, исходя из их статуса нейтралофилов, меньшая часть бактерий фактически будет делиться или расти в кислой среде по сравнению с более нейтральным pH. Это продемонстрировано в исследованиях транскриптома, где гены, участвующие в клеточном делении и синтезе клеточной стенки, активируются при нейтральном рН [35]. Большинство антибиотиков, используемых для лечения H.pylori зависят от бактериального роста и будут воздействовать на активно делящиеся бактерии, что будет происходить быстрее при адекватном подавлении кислотности [35]. H. pylori , которые не делятся во время введения антибиотиков, не уничтожаются антибиотиками, оставляя небольшую популяцию жизнеспособных бактерий, которые могут восстановить колонизацию желудка после прекращения приема антибиотиков. Это считается формой феонотипической резистентности, при которой лечение может быть неэффективным, несмотря на соответствующее лечение антибиотиками [36, 37].Лекарства, доступные в настоящее время для кислотной блокады, в рекомендуемых дозах не всегда обеспечивают устойчивое изменение рН, необходимое для имитации бактерицидного эффекта, наблюдаемого в исследованиях in vitro [35, 38].

Стандартная тройная и висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия

Стандартным лечением первой линии при инфекции H. pylori обычно является тройная терапия с ИПП два раза в день, кларитромицином и либо метронидазолом, либо амоксициллином. Кларитромицин обладает бактериостатическим действием и ингибирует синтез белка за счет связывания с 50S субъединицей рибосомы.Метронидазол обладает бактерицидным действием и активируется внутри бактерий, что приводит к образованию токсичных метаболитов. Амоксициллин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез клеточных стенок бактерий. Эффективность эквивалентна при использовании амоксициллина или метронидазола [39]. Использование высоких доз ИПП два раза в день увеличивает показатели излечения при стандартных схемах терапии на 6-10% [40]. Продолжительность лечения также важна, так как четырнадцатидневный режим дозирования повышает эффективность эрадикации на 5-6% по сравнению с семидневным режимом, не вызывая существенной разницы в профиле побочных эффектов [41-43].Стандартная тройная терапия изначально была приемлемо эффективной, и в начале 1990-х эффективность лечения варьировала от >80% до >90% [44, 45]. Успех этого режима со временем снизился во всем мире, упав до неприемлемого уровня во многих регионах [46, 19]. Основной выявленной причиной неэффективности лечения стандартной тройной терапией является устойчивость к кларитромицину, при этом приверженность лечению, бактериальная нагрузка и различия штаммов также определены как потенциальные способствующие факторы [47]. Устойчивость к кларитромицину опосредуется либо точечными мутациями, препятствующими связыванию антибиотика с рибосомой, либо развитием каналов оттока антибиотика [48, 49].При принятии решения об использовании стандартной тройной терапии важно проанализировать предшествующее применение антибиотиков пациентом, поскольку прошлый прием любого из макролидных антибиотиков может предсказать резистентность к кларитромицину [50]. Текущие рекомендации предполагают, что стандартную тройную терапию не следует использовать, если регионарный уровень резистентности к кларитромицину превышает 15–20% [47]. Резистентность к метронидазолу, опосредованная мутациями, приводящими к инактивации бактериальных ферментов, необходимых для активации антибиотика, также широко распространена во всем мире [51, 52].Как и в случае с кларитромицином, предшествующее применение метронидазола является важным фактором успеха лечения [50]. При сравнении резистентности к метронидазолу и резистентности к кларитромицину существуют два важных различия. Устойчивость к метронидазолу остается более стабильной во всем мире, в то время как устойчивость к кларитромицину возрастает [53]. Резистентность к метронидазолу также можно преодолеть, увеличив дозу антибиотика [54, 55]. Резистентность к амоксициллину, опосредованная множеством различных механизмов, включая мутации в пенициллин-связывающих белках, снижение проницаемости для антибиотика или развитие эффлюксных насосов, крайне редко встречается у H.pylori [47, 56].

В случае неэффективности стандартной тройной терапии или в качестве терапии первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину можно рассмотреть четырехкомпонентные схемы с висмутом [47]. Эти схемы состоят из ИПП два раза в день, висмута и двух антибиотиков [47], в идеале в течение четырнадцати дней, и в целом имеют улучшенную эффективность по сравнению с тройной терапией в регионах с более высоким уровнем устойчивости к кларитромицину или метронидазолу [57]. Несколько недавних исследований подтвердили эффективность добавления висмута к схемам, содержащим кларитромицин или левофлоксацин, даже в условиях либо высокого уровня резистентности, либо известной резистентности, основанной на тестировании чувствительности.Показатели излечения в этих исследованиях были либо >90% для четырнадцатидневных режимов, либо продемонстрировано улучшение от ожидаемых уровней эрадикации в зависимости от региона от 30-40% до 70-85% [58-61, 55]. Резистентность H. pylori к висмуту не описана [62-64]. Механизм действия висмута на H. pylori окончательно не известен. Препараты висмута в редких случаях отмечали некоторое самостоятельное бактерицидное действие в отношении H. pylori [65-67]. Висмут оказывает преимущественно местное действие на Н.pylori , так как для эффективности не требуется абсорбция [68]. Более ранние исследования in vitro предполагают, что висмут может работать против H. pylori путем отложения как на поверхности бактерий, так и в области между клеточной стенкой и цитоплазматической мембраной, нарушая критические функции бактерий [69, 70]. Более поздняя работа in vitro предполагает, что висмут препятствует проникновению протонов в бактерии, что позволяет активировать рост-зависимые гены и повышать эффективность рост-зависимых антибиотиков [71].Недостатки висмутсодержащей квадротерапии включают повышенную сложность схем и повышенный потенциал побочных эффектов, которые могут мешать соблюдению режима лечения. Наличие неантибиотического компонента в составе широко используемой схемы имеет долгосрочное преимущество в виде продолжительности ответа, не опасаясь развития резистентности с течением времени.

Альтернативные антибиотики

Рост уровня резистентности и доступность антибиотиков в разных регионах могут потребовать использования других антибиотиков помимо стандартных протоколов терапии.Наиболее распространенным антибиотиком, используемым во второй линии или терапии спасения, является левофлоксацин. Левофлоксацин действует путем ингибирования бактериальной топоизомеразы II [72]. Предполагается, что в большинстве случаев неудачной терапии линии 1 st свою роль могла сыграть резистентность к антибиотикам, и антибиотики следует изменить [37]. Тройная терапия с левофлоксацином вместо кларитромицина, учитывая крайне редкую резистентность к амоксициллину, является рекомендуемой схемой 2 и линий [47]. Левофлоксацин также может быть заменен кларитромицином в различных альтернативных схемах, основанных на местной резистентности.Левофлоксацин и другие фторхинолоны широко используются при различных бактериальных инфекциях, и левофлоксацин не следует рассматривать для лечения H. pylori у пациентов с хроническими инфекциями в анамнезе, получающих лечение этим классом антибиотиков [47]. Из-за его широкого и растущего использования во всем мире быстро растет заболеваемость резистентной к левофлоксацину H. pylori [37]. Резистентность обычно вызывается точечными мутациями ДНК-гиразы H. pylori [73, 74]. 14-дневная тройная терапия левофлоксацином не достигнет 90% успеха, если уровень местной резистентности превышает 12%, а добавление висмута требует уровня местной резистентности менее 25% [75, 60].В целом, левофлоксацин можно рассматривать как приемлемую схему лечения 2 и , если локальная резистентность к кларитромицину превышает 15-20%, а резистентность к левофлоксацину менее 10%, или как часть эмпирической схемы спасения в районах с низкой резистентностью к фторхинолонам [47, 76].

Тетрациклин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез белка. Резистентность к тетрациклину, опосредованная либо белками оттока, либо белками защиты рибосом [77], менее распространена во всем мире, чем устойчивость к кларитромицину, метронидазолу или левофлоксацину.У пациентов на Тайване, получавших курс лечения 2 и по поводу предыдущей неудачи, добавление тетрациклина к ИПП, висмуту и ​​амоксициллину было более эффективным, чем добавление метронидазола [78]. Использование тетрациклина стало более заметным после появления Pylera ® , комбинированной таблетки, содержащей висмут, тетрациклин и метронидазол, которую можно принимать четыре раза в день в сочетании с ИПП два раза в день. Преимущество этого комбинированного препарата в таблетках заключается в возможности улучшения соблюдения пациентом режима лечения.Использование Pylera ® привело к эрадикации 80-93% в серии исследований, проведенных на популяциях, которые либо не получали лечения, либо не прошли 1 курс лечения [79-82]. В более позднем исследовании изучалась эффективность этого режима у пациентов с известной резистентностью к метронидазолу, кларитромицину и левофлоксацину, а также у пациентов с неэффективностью нескольких предшествующих курсов лечения. ) [83]. Эти цифры обнадеживают, особенно в условиях известной резистентности к метронидазолу и трудно поддающейся лечению популяции.Тетрациклин следует рассматривать как часть 2 и линий или схем спасения, как правило, как часть схем четырехкратной терапии, содержащей висмут, особенно в областях, где резистентность к антибиотикам вызывает серьезную озабоченность.

Рифабутин — бактерицидный антибиотик, блокирующий бактериальную РНК-полимеразу. Резистентность H. pylori к рифабутину очень низкая, всего около 1% [37], обычно опосредованная геномными точечными мутациями [84, 85]. Наиболее часто используется схема, содержащая рифабутин, в сочетании с ИПП и амоксициллином в течение 14 дней, при этом более высокая эффективность (более 90%) наблюдается при использовании высоких доз как ИПП, так и амоксициллина [86, 87].Согласно всестороннему обзору, завершенному в 2012 г., средний показатель эффективности схем, содержащих рифабутин, составляет 73% [88]. Рифабутин следует использовать только в качестве терапии спасения из-за возможности создания устойчивости к микобактериям и риска побочных эффектов, таких как миелотоксичность [88].

Альтернативные схемы

Было разработано и тщательно протестировано несколько альтернативных схем лечения, предназначенных для преодоления проблем, с которыми сталкиваются стандартные протоколы. Последовательная терапия представляет собой 10-дневный режим, который начинается с пятидневного приема ИПП и амоксициллина (или левофлоксацина при аллергии на пенициллин) с отменой амоксициллина и назначением кларитромицина и метронидазола на 6-10 дни лечения [47, 89, 90].Этот режим может быть продлен до 14 дней, при этом сообщается о превосходстве над стандартной тройной терапией в течение 14 дней в недавнем многоцентровом исследовании, завершенном на Тайване [91]. Обоснованием этого режима является то, что амоксициллин используется для преодоления резистентности к кларитромицину. Разрушая стенки бактериальных клеток, амоксициллин препятствует активации каналов оттока кларитромицина у резистентных микроорганизмов [89, 49]. Последовательная терапия считается терапией первой линии в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, где висмут недоступен [47].В одном анализе было показано, что последовательная терапия эффективна в 75% случаев при штаммах, устойчивых к кларитромицину [92]. Недавний метаанализ показал, что 14-дневная последовательная терапия является более эффективной схемой первой линии, чем 14-дневная тройная терапия [93]. Недостатки последовательной терапии включают проблемы с соблюдением пациентом сложного режима и возможность либо способствовать устойчивости к нескольким антибиотикам, либо ограничивать возможности спасения в случае неудачи лечения [94, 76].

Сопутствующая терапия или квадротерапия без висмута включает ИПП и 3 антибиотика, обычно кларитромицин, амоксициллин и метронидазол, в идеале в течение 14 дней. Этот режим превосходит стандартную тройную терапию, что было продемонстрировано в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании и множественных мета-анализах [95-97]. Привлекательность этой схемы по сравнению с последовательной терапией заключается в том, что нет необходимости менять антибиотики в середине курса лечения, что легче для пациентов и должно повысить комплаентность [37].Этот режим показывает умеренный успех в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину или метронидазолу, но эффективность снижается, когда распространенность штаммов, устойчивых к обоим антибиотикам, превышает 15%, например, в Латинской Америке, Турции или Корее [98].

Гибридная терапия представляет собой комбинацию последовательной и сопутствующей терапии, начиная с семи дней ИПП и амоксициллина, с последующим добавлением кларитромицина и метронидазола (схема из 4 препаратов) в течение последних семи дней [99]. Обратно-гибридная терапия включает все четыре препарата в течение первых семи дней, а затем амоксициллин и ИПП в течение последних семи дней [100].Поскольку лекарства добавляются во время лечения, а не меняются, этот режим должен быть проще, чем последовательная терапия. Общее воздействие антибиотиков меньше, чем при сопутствующей терапии, что потенциально делает этот режим более привлекательным в регионах, где он эффективен. Подобно сопутствующей терапии, эффективность будет снижена в регионах с высокой распространенностью штаммов с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину [98]. Показатели успеха, как и ожидалось, зависят от региона [37].Метаанализ, завершенный в начале 2015 г., показал в целом одинаковую эффективность при сравнении гибридной, сопутствующей и последовательной терапии [101]. Метаанализ, завершенный позже в 2015 году, включал восемь исследований и 2516 включенных субъектов и снова показал, что гибридная терапия аналогична последовательной терапии и сопутствующей терапии с точки зрения успеха, и пришел к выводу, что гибридная терапия в целом эффективна и хорошо переносится [100]. На основании доступной литературы общее решение о выборе альтернативного режима должно основываться на местной резистентности, предшествующем применении антибиотиков (в отношении H.pylori или других инфекций) и ожидаемое соблюдение пациентом режима лечения.

Будущее терапии

Двумя наиболее значительными препятствиями для эффективного лечения инфекции H. pylori являются устойчивость к антибиотикам и соблюдение пациентом режима лечения. Имея это в виду, будущее лечения должно быть сосредоточено либо на более простых схемах, использовании антибиотиков с меньшей вероятностью развития резистентности, либо на разработке схем без антибиотиков, нацеленных на способность бактерий выживать в желудке.Как первичная, так и вторичная резистентность H. pylori к амоксициллину встречается очень редко [102-104], что делает этот антибиотик жизнеспособным кандидатом для изучения схем двойной терапии с ИПП. Двойная терапия ИПП и амоксициллином изучалась в различных форматах на протяжении более 20 лет, но согласованность результатов не была установлена, и, вероятно, потребуется точная настройка, чтобы сделать этот режим стандартным протоколом лечения. Мета-анализ, завершенный в 1994 г., показал >80% уровень эрадикации при применении омепразола в дозе 20 мг два раза в день и амоксициллина >2 г всего в день, а также намекнул на важность подавления кислотности в этих режимах.В 1995 и 1998 годах при аналогичных двойных схемах наблюдались показатели успеха 30-50% [105, 106], но наиболее важно то, что исследование 1998 года подчеркнуло важность глубокого подавления кислотности. Единственными значимыми факторами успешной эрадикации при двойной терапии ИПП/амоксициллином были процент времени >pH 4 и непрерывное время >pH 6 [106]. Совсем недавно обнаружение полиморфизмов P450 CYP 2C19, которые влияют на метаболизм ИПП, представило возможный механизм неэффективности лечения. Слабые метаболизаторы, способные поддерживать более высокий внутрижелудочный рН на терапии ИПП, лучше реагируют на двойную терапию независимо от дозы ИПП, но генотип играет меньшую роль при увеличении дозы ИПП [107].Частота дозирования амоксициллина также является важным фактором. Действие амоксициллина, в отличие от многих других антибиотиков, используемых в схемах лечения H. pylori , зависит от времени, а не от концентрации, поэтому время, превышающее МИК, является важным фактором эффективности [108, 109]. Недавно было показано, что схема приема рабепразола (20 мг) четыре раза в сутки и амоксициллина (750 мг) четыре раза в сутки в течение 14 дней превосходит стандартные схемы лечения тайваньской популяции [110]. Оптимизация подавления кислотности может в конечном итоге привести к стандартному режиму двойной терапии, эффективному во всем мире.

Использование высоких доз ИПП в двойных или стандартных схемах терапии может в конечном итоге быть заменено более сильнодействующими агентами, подавляющими кислотность. Конкурентный калиевый ингибитор желудочной H,K-АТФазы, вонопразан, начинает применяться в Азии и обладает более быстрым и устойчивым ингибирующим действием на кислоту независимо от генотипа CYP 2C19 [111]. Использование вонопразана вместо ИПП показало ранние перспективы в недавних исследованиях японской популяции с уровнем эрадикации 70,2% при использовании вонопразана, амоксициллина и кларитромицина в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых лечение первой линии рабепразолом, амоксициллином и кларитромицином было неэффективным. кларитромицин и 92.7% успеха терапии первой линии вонопразаном, амоксициллином и кларитромицином [112, 113].

Схемы без антибиотиков были бы идеальными для будущего лечения инфекции H. pylori , поскольку это позволило бы избежать беспокоящей проблемы ухудшения широко распространенной устойчивости к антибиотикам. Потенциальные методы лечения будут нацелены на компоненты кислотной акклиматизации, которые позволяют бактериям колонизировать желудок, такие как канал мочевины, двухкомпонентные сигнальные системы, определяющие рН среды, или ферменты карбоангидразы.Ингибирование или нокаут гена α-карбоангидразы показало многообещающие результаты in vitro в качестве потенциальной мишени для лечения в присутствии кислоты [30]. Было показано, что ацетазоламид, ингибитор карбоангидразы, применяемый клинически при высотной болезни или алкалозе, способствует заживлению язв до открытия H. pylori [114]. Одно пилотное исследование, проведенное на людях с целью изучения эффективности ацетазоламида в эрадикации H. pylori , оказалось безуспешным, но доза и продолжительность лечения, вероятно, были неподходящими [115, 116].Использование неантибиотических таргетных методов лечения такого рода потребует внимания к препятствиям не только в отношении дозы и продолжительности, но и к таргетному лечению бактерий в просвете желудка.

Массовая ликвидация Helicobacter pylori с целью снижения заболеваемости и смертности от рака желудка: долгосрочное когортное исследование на островах Мацу .1 2 Большинство случаев являются следствием инфекции

Helicobacter pylori и одного из видов рака, связанных с воспалением.Обычно рак развивается после длительного периода многоступенчатого процесса от хронического воспаления желудка, атрофии слизистой оболочки, метапластического эпителия, внутриэпителиальной неоплазии и, наконец, до инвазивной аденокарциномы.3 Эрадикация H. pylori приводит к заживлению воспаления и останавливает прогрессирование H. pylori- , связанные с повреждением слизистой оболочки и генетическими повреждениями.4 Влияние сроков эрадикации H. pylori на риск рака лучше всего визуализируется при изучении связанного с возрастом увеличения риска рака желудка, которое показывает, что изначально существует длительный латентный период низкого риска, за которым следует период экспоненциально повышенного риска.Таким образом, считается, что общая эффективность эрадикации H. pylori с точки зрения профилактики рака зависит от того, когда в цепочке прогрессирования инфекция будет ликвидирована.

Возможность устранения или значительного снижения угрозы рака желудка путем эрадикации H. pylori привлекает все большее внимание.5 Тот факт, что клинические испытания, основанные на пациентах в больницах, подтвердили эффективность лечения антибиотиками в профилактике рака желудка 6–9 привело к рекомендациям для массового скрининга и H.pylori в группах высокого риска.10 11 Однако принятие этой стратегии в качестве политики здравоохранения остается спорным, поскольку долгосрочные эффекты, включая как преимущества, так и потенциальные недостатки, остаются неясными. Например, до фактического лечения любая программа массовой ликвидации должна включать несколько этапов (приглашение, участие, тестирование и направление), что может снизить величину наблюдаемой пользы по сравнению с ожидаемой на основе данных клинических испытаний.12 Кроме того, любая массовая эрадикация программа услуг по эрадикации должна признать, что популяция представляет собой динамическую когорту, а не фиксированную группу пациентов, требующую постоянного включения лиц, ранее не проходивших скрининг, которые могут нести более высокий риск инфицирования H.pylori, , увеличивают риск повторного заражения у пациентов после лечения и снижают эффективность лечения.13 Помимо преимуществ существует ряд теоретических недостатков. Например, поскольку эрадикация инфекции H. pylori может восстановить или улучшить секрецию желудочного сока, было высказано предположение, что это может усилить кислотный рефлюкс в пищевод и даже привести к увеличению числа случаев аденокарциномы пищевода. нарушить микробиоту кишечника, что может привести к неизвестным последствиям.15 Наконец, существует озабоченность по поводу его влияния на глобальную устойчивость к противомикробным препаратам или появление устойчивых к антибиотикам штаммов H. pylori .16 17 Эти потенциально побочные эффекты эрадикации H. pylori в значительной степени теоретические, и необходимо срочно получить реальные доказательства. необходимо пролить свет на пользу и вред.

Программа массовой ликвидации H. pylori была запущена в районе высокого риска рака желудка в 2004 г. на Тайване18. Краткосрочные преимущества снижения риска H.pylori и предраковые поражения желудка были очевидны примерно через 5 лет после вмешательства, и после длительного наблюдения ожидалось значительное снижение заболеваемости раком желудка.19 Программа была продолжена с основной целью оценки долгосрочных преимуществ. массовой ликвидации в снижении заболеваемости раком желудка и смертности от рака желудка. Это можно получить путем сравнения данных за периоды до и после ликвидации (1995–2003 и 2004–2016/2018 соответственно) в одной и той же популяции с поправкой на снижение заболеваемости раком желудка благодаря улучшению санитарии и гигиены (так называемые «исторический эффект»).В дополнение к количественной оценке преимуществ, мы также оценили предполагаемые побочные эффекты, если таковые имеются.

Методы

Исследуемое население и профилактическая программа

Подходящее население состояло из жителей островов Мацу на Тайване в возрасте ≥30 лет, зарегистрированных в Регистре населения. Из-за высокого риска рака желудка в этой популяции в 1995–1998 гг. была реализована первоначальная программа скрининга на основе измерений пепсиногена.20 Массовый скрининг и эрадикация H. pylori были начаты в 2004 г., краткосрочные преимущества были оценены в 2008 г., а с 2012 г. программа полностью реализуется раз в два года. этой когорты и наблюдаемое увеличение подходящих предметов.

График процесса скрининга и реализации программы показан на рисунке 1. Вкратце, в период с мая по июнь программа массового скрининга была инициирована персоналом первой линии в Бюро здравоохранения округа Ляньцзян на островах Мацу.Подходящие жители были приглашены по почте, телефону или через объявления в социальных сетях и газетах пройти скрининг на H. pylori с дыхательным тестом 13 C-мочевины. Исключались беременные или кормящие женщины, пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями и перенесшие операции на желудке. Демографические данные участников, социальные привычки и история болезни были записаны в структурированную анкету. Те, у кого положительный результат теста, получили эрадикационное лечение, которое было разработано основными членами исследовательской группы (T-HC и Y-CL) и назначено врачами в больнице округа Линьцзян на островах Мацу.Первоначально назначали тройную терапию в течение 7–14 дней, состоящую из 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки, 1 г амоксициллина 2 раза в сутки и 500 мг кларитромицина 2 раза в сутки. Обновленный режим с 2012 года представлял собой 10-дневную последовательную терапию, состоящую из 30 мг лансопразола и 1 г амоксициллина два раза в день в течение 1–5 дней, затем 30 мг лансопразола, 500 мг кларитромицина и 500 мг метронидазола два раза. в день 6-10 дней. Те, у кого первоначальная терапия оказалась неэффективной, получали повторную 10-дневную тройную терапию, состоящую из 40 мг эзомепразола один раз в день, 1 г амоксициллина два раза в день и 500 мг левофлоксацина один раз в день.Показатели эрадикации составили 85,3% и 91,4% для лечения первой и второй линии соответственно.18, 21

Рисунок 1

Хронология программы профилактики рака желудка, реализуемой на островах Мацу, Тайвань. ФГДС, эзофагогастродуоденоскопия; УБТ, уреазный дыхательный тест.

Дизайн исследования для оценки

Чтобы оценить долгосрочные преимущества и принять во внимание улучшение санитарии и гигиены в течение длительного периода исследования, что может привести к улучшению заболеваемости раком желудка, кроме эффекта от H.pylori , мы использовали дизайн исследования «до и после».22 Данные о заболеваемости и смертности от рака желудка в период с 1995 г. по конец 2003 г. (исторические контрольные данные) были использованы для следующего анализа с использованием модели Пуассона для предсказать возникновение рака желудка и смерть от рака желудка после 2004 года, соответственно, в отсутствие скрининга. Затем мы сравнили ожидаемое количество случаев с числом, наблюдаемым в период химиопрофилактики, чтобы определить величину эффективности.

Эндоскопическое исследование

В дополнение к выявлению любых поражений, подозрительных на рак, эндоскопическое исследование использовалось для оценки распространенности и тяжести предраковых поражений желудка. Их изменения с течением времени использовались для подтверждения наших основных выводов о снижении риска рака желудка. В период с сентября по октябрь, примерно через 4 месяца после программы массовой ликвидации, группа опытных эндоскопистов из больницы Национального Тайваньского университета (Тайбэй, Тайвань) провела эндоскопическое исследование.Образцы биопсии обычно брали из слизистой оболочки желудка в антральном отделе (из большой и малой кривизны на 2–3  см от привратника) и тела (по одной из малой и большой кривизны в среднем теле) с использованием модифицированного сиднейского протокола.23 Отбор проб производился в одних и тех же местах у всех испытуемых для обеспечения согласованности. Старший гистопатолог (T-HC), который не знал о клиническом статусе участников и результатах анализов, выполнил все гистологические оценки. Образцы были классифицированы с использованием обновленной Сиднейской классификации как острое воспаление (полиморфноядерные инфильтраты), хроническое воспаление (лимфоплазмоцитарные инфильтраты), атрофический гастрит (потеря железистой ткани и замена фиброзом) или кишечная метаплазия (наличие бокаловидных клеток и абсорбтивных клеток).Тяжесть каждой категории оценивалась как отсутствие, легкая, умеренная или выраженная, чтобы классифицировать тяжесть предраковых поражений с использованием критериев Operative Link для оценки атрофического гастрита (OLGA) и Operative Link для оценки кишечной метаплазии (OLGIM). .24 25

Кроме того, мы провели тест на чувствительность к антибиотикам для изолятов H. pylori , чтобы определить наличие устойчивости к антибиотикам. Биоптаты культивировали на чашках, содержащих бруцеллезный шоколадный агар с 7% овечьей крови, и инкубировали в течение 14 дней в микроаэробных условиях.Минимальные ингибирующие концентрации определяли с помощью теста на разбавление агара в лаборатории больницы Национального Тайваньского университета. Пороговые значения резистентности для амоксициллина, кларитромицина, левофлоксацина, метронидазола и тетрациклина были определены как более 0,5, 1, 1, 8 и 0,5 мг/л соответственно. Обзоры исследований устойчивости к антибиотикам проводились в 2014 и 2018 годах21.

Исходы

Первичным результатом был уровень заболеваемости раком желудка. Вторичным результатом была смертность от рака желудка.Исходы были установлены в соответствии с Национальными регистрами рака и смертности до конца 2016 и 2018 годов соответственно, поскольку эти две статистические данные были доступны с временным лагом в 2  года.26 27 Эти ежегодные отчеты характеризовались высоким охватом (> 99%; больницы на Тайване были проинструктированы сообщать обо всех случаях рака) и высокой точности (т. е. процент случаев только со свидетельством о смерти был <1%)28. Система администрирования регистрации домохозяйств.29 Поскольку все эти меры были основаны на всем населении Тайваня, уровень потерь для последующего наблюдения в нашей когорте был незначительным. Гистопатология была классифицирована в соответствии с критериями ВОЗ.30

Статистический анализ

Для исходных характеристик участников категориальные данные были выражены в процентах (%), а непрерывные данные были выражены как среднее значение (SD). Сначала мы определили уровень распространенности и уровень повторного заражения H. pylori ; первый рассчитывался как количество положительных результатов теста, деленное на количество участников, а второй как количество положительных результатов теста, деленное на человеко-годы наблюдения за теми, кто прошел успешную эрадикационную терапию.Во-вторых, мы рассчитали наличие и тяжесть предраковых поражений желудка с использованием систем OLGA и OLGIM и оценили изменения с течением времени с помощью теста тенденции Cochran-Armitage. В-третьих, для количественной оценки пользы от снижения заболеваемости раком желудка мы применили байесовскую сопряженную модель гамма-пуассона, чтобы сначала проанализировать временной тренд периода до химиопрофилактики (1995–2003 гг.), который использовался для создания исторической контрольной группы, делая поправку на тенденцию к снижению из-за самосовершенствования, как указано выше.31 Мы ежегодно обновляли параметры апостериорного гамма-распределения до 2003 г. Эти параметры, рассчитанные в период до химиопрофилактики, в дальнейшем использовались для оценки ожидаемого числа случаев рака желудка по сравнению с наблюдаемыми случаями с учетом основных человеко-лет после химиопрофилактики (2004–2016 гг.). ). Эффективность лечения H. pylori в снижении заболеваемости раком желудка рассчитывали как: (1 — наблюдаемое/ожидаемое число) × 100% с соответствующим 95% ДИ.Что касается эффективности снижения смертности от рака желудка, то расчеты проводились таким же образом до конца 2018 года. тенденции к 2025 г. и сделать прогноз того, когда заболеваемость раком желудка будет <6 на 100 000 человеко-лет, что определяется как цель устранения угрозы рака желудка (или превращения рака желудка в редкое заболевание).32

Наконец, мы исследовали риски неблагоприятных последствий, используя два подхода. Во-первых, мы оценили тенденции заболеваемости раком пищевода и колоректальным раком в той же популяции, используя исходный 2004 год, когда началась химиопрофилактика. Во-вторых, мы провели сравнение с уровнем устойчивости к антибиотикам H. pylori в период с 2014 по 2018 год, когда программа была полностью реализована.

Базовый статистический анализ выполнен с использованием SAS V.9.4 (SAS Institute).Компьютерное программное обеспечение WinBUG использовалось для байесовского анализа. Все значения p были двусторонними, а значения p <0,05 считались статистически значимыми.

Участие пациентов и общественности

Представители общественности (C-FS и C-YL), которые разработали политику и обеспечили административную поддержку, были привлечены к настоящему исследованию в качестве соавторов.

Результаты

Посещаемость и показатели направлений

Общее количество жителей, согласно демографическому регистру, выросло с 9359 в 2004 г. до 12 536 в 2016 г. (дополнительная онлайн-таблица 1).После начальных раундов в 2004 г. (n = 4121) и 2008 г. (n = 1334, в основном повторные скрининги) было 2479, 2539, 2735 и 2907 испытуемых, которые прошли скрининг в 2012, 2014, 2016 и 2018 годах соответственно. (фигура 1). Общий уровень охвата с учетом целевого населения в возрасте 30 лет и старше составил 85,5% (6512/7616). В течение всего периода реализации демографические данные были схожими, средний возраст составлял около 50 лет и 50% для обоих полов (таблица 1). Для субъектов с положительным результатом на H.pylori , общий показатель направления на лечение антибиотиками составил 93,5% (4286/4584).

Таблица 1

Исходные характеристики участников скрининга и результаты эндоскопии

Среди субъектов, прошедших эндоскопическое обследование верхних отделов, показатели распространенности активной пептической язвы снизились с 17,3% в 2012 г. до 3,0% в 2018 г. Результаты по рефлюкс-эзофагиту после первоначальный рост в 2008 году, в основном основанный на повторных проверках, был примерно на 25% в течение всего периода реализации.Гистологически подтвержденный пищевод Барретта всегда был редким диагнозом. Число больных раком желудка, выявленным при скрининге (n=19), было значительно выше, чем число больных раком пищевода (n=1).

Изменения в инфекции

H. pylori и уровне реинфекции

Как показано на рисунке 2, показатели распространенности инфекции H. pylori снизились с 64,2% в 2004 г. до 15,0% в 2008 г. в течение начального периода. Опять же, показатели распространенности снизились с 28,3% до 15.7% в течение всего периода реализации (2012–2018 гг.). Уровень повторного заражения был стабильно низким: первоначальный результат составил 0,95 на 100 человеко-лет в 2008 г., а последующие результаты составили 0,34, 0,36, 0,29 и 0,74 на 100 человеко-лет в 2012, 2014, 2016 и 2018 годах соответственно.

Рисунок 2

Показатели распространенности и повторного заражения Helicobacter pylori (HP).

Следует отметить, что новые участники постоянно расширяли количество подходящих предметов. Как показано в таблице 1, было 89 (6.7%), 945 (38,1%), 494 (19,5%), 402 (14,7%) и 461 (15,9%) новых участников в 2008, 2012, 2014, 2016 и 2018 годах соответственно; среди них частота инфицирования H. pylori была высокой и составляла 46,1%, 50,2%, 39,5%, 36,3% и 39,5% соответственно.

Изменения в показателях распространенности предраковых поражений желудка

Как показано на рисунке 3, как для наличия атрофического гастрита (т.е. степени ≥1 по OLGA), так и для атрофического гастрита на поздних стадиях (т.е. степени 3 или 4 по OLGA) было значительное снижение показателей распространенности (как p<0,001). Аналогичным образом наблюдалось значительное снижение показателей распространенности как кишечной метаплазии (т. е. степени OLGIM ≥1), так и кишечной метаплазии на поздних стадиях (т. е. степени 3 или 4 по OLGIM), хотя величина была ниже, чем при атрофическом гастрите.

Рисунок 3

Наличие и тяжесть предраковых поражений желудка по данным систем оценки оперативного звена оценки атрофического гастрита (OLGA) и оперативного звена оценки кишечной метаплазии (OLGIM).за 2004–2018 гг. при наличии атрофического гастрита и кишечной метаплазии (т.е. степени ≥1) показатели распространенности снизились с 55,9% до 15,9% и с 31,7% до 21,4% соответственно (оба значения p<0,001). Для поздних стадий атрофического гастрита и кишечной метаплазии (т.е. степени 3 или 4) показатели распространенности снизились с 7,1% до 0 и с 11,8% до 1,8% соответственно (оба значения p<0,001).

Изменения показателей заболеваемости и смертности от рака желудка

Оценка краткосрочных преимуществ в 2008 г. показала, что как H.pylori и атрофический гастрит значительно снизились на 79% и 61% соответственно. Как сообщалось ранее, снижение заболеваемости раком желудка составило 25% (p=0,21), несмотря на короткий период наблюдения.19

Что касается долгосрочных преимуществ, как показано на рисунке 4, заболеваемость раком желудка со временем постоянно снижалась. Оценка, основанная на историческом контроле с 1995 по 2003 год, в отличие от наблюдаемого числа в период химиопрофилактики с 2004 по 2016 год (дополнительная онлайн-таблица 1), дала эффективность в снижении заболеваемости раком желудка на 53% (95% ДИ от 30% до 69%, р<0.001). Если мы экстраполируем тенденцию к снижению, уровень заболеваемости <6 на 100 000 человеко-лет будет иметь место в 2023 году, а к 2025 году ожидается большее снижение на 68% (95% ДИ от 55% до 77%, p<0,001).

Рисунок 4

Показатели заболеваемости раком желудка в период с 1995 по 2016 год, коррелированные с началом программы массовой ликвидации в 2004 году. Пунктирная линия указывает прогнозируемую тенденцию до 2025 года. Модель регрессии Гамма-Пуассона была проверена на внутреннем уровне с использованием данных о уровень заболеваемости раком желудка в период с 1995 по 2003 год по критерию согласия (χ²=4.95; р=0,84). Величину снижения риска определяли путем сравнения ожидаемого числа случаев с числом, наблюдаемым в период химиопрофилактики.

Результаты показателей смертности от рака желудка показаны на рисунке 5. Оценка, основанная на историческом контроле с 1995 по 2003 год, по сравнению с наблюдаемым числом в период химиопрофилактики с 2004 по 2018 год (дополнительная онлайн-таблица 2), дала недостоверное снижение смертности от рака желудка на 25% (95% ДИ от -14% до 51%, р=0,18).Если мы экстраполируем тенденцию к снижению, то к 2025 г. будет достигнуто значительное снижение на 39% (95% ДИ от 12% до 57%, p = 0,007). начало программы массовой ликвидации в 2004 г. Пунктирная линия указывает прогнозируемую тенденцию до 2025 г. Регрессионная модель Гамма-Пуассона была внутренне подтверждена с использованием данных о смертности от рака желудка в период с 1995 по 2003 г. с критерием согласия. тест (χ²=3.88; р=0,92). Величину снижения смертности определяли путем сравнения ожидаемого числа случаев с числом, наблюдаемым в период химиопрофилактики.

Изменения показателей заболеваемости другими видами рака пищеварительного тракта

Показатели заболеваемости раком пищевода и колоректальным раком показаны на дополнительном онлайн-рисунке 1. Сравнение показателей заболеваемости до и после программы массовой ликвидации выявило незначительные изменения 22% (95% ДИ от -39% до 83%, р=0.60) и 23% (95% ДИ от -10% до 56%, p = 0,30) для рака пищевода и колоректального рака соответственно.

Изменения показателей устойчивости к антибиотикам

H. pylori

В 2014 г. показатели устойчивости H. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, левофлоксацину и тетрациклину составили 0,8% (3/369), 9,2% (34/369). 368), 21,3% (78/367), 8,4% (31/369) и 4,1% (15/367) соответственно; результаты в 2018 году составили 1,0% (2/196), 10,2% (20/196), 22,4% (44/196), 10,2% (20/196) и 4.1% (8/196) соответственно. Показатели устойчивости к антибиотикам H. pylori для четырех последовательных раундов скрининга во время полного внедрения не претерпели значительных изменений (p = 0,46).

Обсуждение

В настоящем исследовании была проведена количественная оценка преимуществ массового скрининга и ликвидации инфекции H. pylori в районе с высокой эндемичностью инфекции H. pylori и высокой заболеваемостью раком желудка. В организованной программе с гарантированным качеством скрининга значительное снижение H.pylori сопровождалась снижением частоты предраковых поражений желудка и рака желудка. Эта замечательная эффективность сохранилась после поправки на тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка благодаря улучшению санитарии и гигиены. Проект предполагает, что результаты в дальнейшем приведут к значительному снижению смертности от рака желудка и, в конечном итоге, к достижению цели ликвидации бремени рака желудка в этой области.

Традиционная профилактика рака желудка основана на эндоскопическом скрининге для выявления рака желудка на ранней стадии, чтобы лечение оставалось эффективным; например, всеобщий эндоскопический скрининг снизил риск смерти от рака желудка на 21% в Республике Корея.33 По сравнению с эндоскопическим скринингом массовый скрининг и эрадикация H. pylori предназначены для изменения естественного течения заболевания (т. е. цель этой стратегии — предотвратить будущий риск рака желудка). Наш вывод о снижении риска на 53% аналогичен результатам других исследований по первичной профилактике у пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию рака желудка на ранней стадии (50%),6,7 у пациентов с предраковыми поражениями (52%)8 и в -кровные родственники больных раком желудка (55%).9 Этот результат также подтверждается результатами нескольких мета-анализов, включающих либо рандомизированные испытания, либо когортные исследования (снижение заболеваемости примерно на 50%).34,35 могут быть инициированы персоналом первой линии в учреждениях общественного здравоохранения, клиниках или больницах, что делает эту программу проще и дешевле в применении, чем вмешательства на поздних стадиях. В-третьих, эрадикационная терапия H. pylori может обеспечить дополнительные преимущества за счет лечения или профилактики инфекции H.pylori -индуцированной диспепсии или пептической язвы, что делает этот подход более рентабельным на популяционном уровне.36

Хотя массовая эрадикация могла бы принести наибольшую пользу в регионах с высоким риском рака желудка,34 важно отметить, что в странах с промежуточным или низким риском также есть субпопуляции с более высоким риском, которые являются кандидатами на скрининг. Такой сценарий был продемонстрирован на островах Мацу, где уровень заболеваемости раком желудка намного выше, чем на главном острове Тайвань, и аналогичен заболеваемости в прибрежных провинциях Китая с высоким риском, таких как Фуцзянь и Шаньдун.8 37 38 Кроме того, мы обнаружили, что, даже когда программа устранила инфекцию у коренных жителей, иммигранты с инфекцией H. pylori все еще потенциально могли повторно занести возбудитель в пострадикальное население. Таким образом, в качестве политики здравоохранения может потребоваться активный скрининг вновь прибывших и мониторинг субъектов после скрининга на повторное заражение, чтобы поддерживать уровень повторного заражения ниже порогового значения (например, 2,2 на 100 человеко-лет), чтобы поддерживать относительную экономическую эффективность лечения. программы по сравнению с эндоскопическим доступом.13

Один из прогнозов Международного агентства по изучению рака показал, что, основываясь на исторических данных, тенденция к снижению заболеваемости раком желудка имеет тенденцию быть очень медленной, особенно в странах с высоким или средним риском.32 Например, в В Японии, Чили, Литве и Китае стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости раком желудка, принимая во внимание рост населения и старение, по оценкам, снизятся с 36,3, 21,3, 14,8 и 13,1 до 30,4, 20,8, 12,6 и 10.3 на 100 000 человеко-лет, соответственно, до конца 2035 года. Кроме того, в Республике Корея ожидается увеличение уровня заболеваемости с 40,8 до 43,4 на 100 000 человеко-лет с 2010 по 2035 год. Эти результаты показывают, что, без активного вмешательства рак желудка не станет редким заболеванием в странах с более высоким бременем болезни в обозримом будущем.39 Наше исследование показывает, что эта цель может быть достигнута быстрее посредством массового скрининга и искоренения.

Были выдвинуты гипотезы о возможных неблагоприятных последствиях H.эрадикация pylori . Например, исследования на животных показали, что воздействие антибиотиков может нарушить микробиом кишечника в раннем возрасте, вызвать потерю биоразнообразия и потенциально привести к метаболическим нарушениям при ожирении, росте костей или иммунологическом развитии.40 Однако причинно-следственные связи отсутствуют, и Предлагаемая программа предназначена для взрослых. Долгосрочное наблюдение за нашей когортой не выявило увеличения заболеваемости другими видами рака пищеварительного тракта, предположительно мест, наиболее уязвимых для дисбактериоза, связанного с лечением антибиотиками.

Сильные стороны нашего исследования включают организованное предоставление услуг скрининга, строгие усилия, предпринятые для поддержания программы на регулярной основе, и установление результатов с помощью точной системы регистрации. Несмотря на то, что количество участников в нашей исследуемой популяции было относительно небольшим, нацеливание на подгруппы высокого риска является более применимым и обобщаемым в качестве политики здравоохранения, чем широкое лечение населения в целом.41 Однако наше исследование имеет ограничения.Основным ограничением является то, что это не было рандомизированным контролируемым исследованием, в котором были созданы группы с сопоставимыми исходными профилями для проверки эффектов эрадикационной терапии; этические соображения в этой области высокого риска не позволили использовать такой дизайн исследования. Тем не менее, используя долгосрочные исторические данные, мы смоделировали контрольный рычаг, близкий к тренду, без вмешательства. Наше снижение риска на 53% на основе сравнения наблюдаемых и ожидаемых данных было более консервативным, чем прямое сравнение показателей заболеваемости между периодами до и после химиопрофилактики (56.9 против 19,1 на 100 000 человеко-лет, снижение риска на 66%), поскольку учитывалось самоулучшение заболеваемости раком желудка. Поэтому мы считаем, что наши результаты, вероятно, приближаются к результатам рандомизированного контролируемого исследования. Во-вторых, мы обнаружили, что риск образования устойчивых штаммов H. pylori при краткосрочном курсе антибиотиков был минимальным, вероятно, потому, что мы выбрали эффективную эрадикационную терапию и повторно протестировали тех, кто завершил курс лечения либо первой, либо второй линии.21, 42 Однако наши возможности перенести этот вывод на другие бактерии человека ограничены, хотя недавние исследования показали, что у участвующих людей такие изменения носят временный характер и могут даже оказывать благотворное влияние на микробиоту кишечника.43, 44 Наконец, хотя мы продемонстрировали, что рак желудка может стать редким заболеванием при активном вмешательстве, эрадикация H. pylori не сбрасывает популяционный риск до нуля, а скорее останавливает и, возможно, снижает индивидуальное увеличение риска.Те, кто остается в группе повышенного риска (например, атрофический гастрит на поздних стадиях и кишечная метаплазия), могут получить пользу от наблюдения, чтобы точно определить личный риск и распределить эндоскопические ресурсы.45, 46

В заключение мы продемонстрировали, что массовый скрининг и эрадикация инфекции H. pylori связаны со значительным снижением заболеваемости раком желудка без признаков увеличения неблагоприятных последствий. Результаты подтверждают широкое применение этого подхода среди населения, особенно в районах с высокой распространенностью H.pylori и высокий уровень заболеваемости раком желудка, чтобы устранить угрозу от этого смертельного рака.

Фармакологические схемы эрадикации Helicobacter pylori: обзор систематических обзоров и сетевого метаанализа | BMC Gastroenterology

  • Everhart JE, Kruszon-Moran D, Perez-Perez GI, Tralka TS, McQuillan G. Серопревалентность и этнические различия в инфекции Helicobacter pylori среди взрослых в Соединенных Штатах. J заразить Dis. 2000; 181:1359–63.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Форд АС, Аксон АТ. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и последствия для общественного здравоохранения. Хеликобактер. 2010;15 Приложение 1:1–6.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Мандевиль К.Л., Крабшуис Дж., Ладеп Н.Г., Малдер С.Дж., Куигли Э.М., Хан С.А. Гастроэнтерология в развивающихся странах: проблемы и достижения.Мир J Гастроэнтерол. 2009; 15: 2839–54.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, et al. Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка. N Engl J Med. 1994; 330:1267–71.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кадри К., Расул Р., Гульзар Г.М., Накаш С., Шах З.А.Инфекция H. pylori, воспаление и рак желудка. J Рак желудочно-кишечного тракта. 2014;45:126–32.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Паник Н., Мастростефано Э., Леончини Э., Персиани Р., Арзани Д., Аморе Р. и др. Восприимчивость к инфекции Helicobacter pylori: результаты эпидемиологического исследования больных раком желудка. Mol Biol Rep. 2014;41:3637–50.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хсу В.Ю., Линь Ч., Линь Ч.С., Сун Ф.К., Хсу Ч.П., Као Ч.Взаимосвязь между Helicobacter pylori и риском рака. Европейский J Стажер Мед. 2014;25:235–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Chen YS, Xu SX, Ding YB, Huang XE, Deng B. Инфекция Helicobacter pylori и риск колоректальной аденомы и аденокарциномы: обновленный метаанализ различных методов тестирования. Азиатский Pac J Рак Prev. 2013;14:7613–9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Peek Jr RM, Fiske C, Wilson KT.Роль врожденного иммунитета в злокачественных новообразованиях желудка, вызванных Helicobacter pylori. Physiol Rev. 2010; 90:831–58.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gisbert JP, Calvet X, Cosme A, Almela P, Feu F, Bory F, et al. Долгосрочное наблюдение за 1000 пациентов, излеченных от инфекции Helicobacter pylori после эпизода кровотечения из пептической язвы. Am J Гастроэнтерол. 2012; 107:1197–204.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Форд А.С., Форман Д., Хант Р.Х., Юань И., Моайеди П.Эрадикационная терапия Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка у здоровых бессимптомных инфицированных лиц: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. БМЖ. 2014;348:g3174.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht IV/Florence.Кишка. 2012; 61: 646–64.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хант Р., Фаллоне С., Вельдхуйзан ван Зантен С., Шерман П., Смайл Ф., Флук Н. и др. Консенсусная конференция Канадской исследовательской группы по изучению Helicobacter: обновленная информация о ведении Helicobacter pylori — основанная на фактических данных оценка шести тем, имеющих отношение к клиническим исходам у пациентов, обследованных на инфекцию H. pylori. Можно J Гастроэнтерол. 2004; 18: 547–54.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Chey WD, Вонг Британская Колумбия.Рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов по лечению инфекции Helicobacter pylori. Am J Гастроэнтерол. 2007; 102:1808–25.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Диспепсия: лечение диспепсии у взрослых в рамках первичной медико-санитарной помощи. CG17. Лондон: Национальный институт здравоохранения и передового опыта; 2004. Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания: Crown 2004.

    Google ученый

  • Джорджио Ф., Принципи М., Де Франческо В., Зулло А., Лосурдо Г., Ди Лео А. и др.Первичная резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину: является ли это основной причиной неэффективности тройной терапии? World J Gastrointest Pathophysiol. 2013;4:43–6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сасаки М., Огасавара Н., Утсуми К., Кавамура Н., Камия Т., Катаока Х. и др. Изменения в 12-летней частоте эрадикации Helicobacter pylori первой линии на основе тройной терапии с ингибитором протонной помпы, амоксициллином и кларитромицином.J Clin Biochem Nutr. 2010;47:53–8.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шотландская сеть межвузовских рекомендаций (SIGN). Диспепсия. Эдинбург: ЗНАК; 2003. Публикация SIGN №68.

    Google ученый

  • Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M. Методология проведения систематического обзора систематических обзоров медицинских вмешательств.БМС Мед Рез Методол. 2011;11:15.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шотландская сеть межвузовских рекомендаций (SIGN). Критическая оценка: заметки и контрольные списки. http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html. По состоянию на 02 февраля 2014 г.

  • Ламли Т. Сетевой метаанализ для непрямых сравнений лечения. Стат мед. 2002; 21: 2313–24.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Миллс Э.Дж., Торлунд К., Иоаннидис Дж.П.Демистификация пробных сетей и сетевой метаанализ. БМЖ. 2013;346:f2914.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ланн Д.Дж., Томас А., Бест Н., Шпигельхальтер Д. WinBUGS — Байесовская среда моделирования: концепции, структура и расширяемость. Стат расчет. 2000; 10: 325–37.

    Артикул Google ученый

  • Wang Z, Xiong G, Wu S. Сравнение эффективности эзомепразола и омепразола в сочетании с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ.Чин Дж. Гастроэнтерол. 2006; 11: 598–601.

    Google ученый

  • Чжан З.Ф., Чжао Г., Лю Л.Н. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы и тройной терапии первой линии на основе левофлоксацина при эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Чжунхуа И Сюэ За Чжи. 2008; 88: 2722–5.

    ПабМед Google ученый

  • Гоу QY, Ши RH, Ю РБ. Тройная терапия, содержащая левофлоксацин, по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ.[Китайский язык]. Ши Цзе Хуа Рен Сяо Хуа За Чжи. 2014;22:5207–11.

    Google ученый

  • Gisbert JP, Gonzalez L, Calvett X. Систематический обзор и метаанализ: Ингибитор протонной помпы в сравнении с ранитидином цитрата висмута плюс два антибиотика при эрадикации Helicobacter pylori. Хеликобактер. 2005; 10: 157–71.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гисберт Дж. П., Де Ла Морена Ф.Систематический обзор и метаанализ: схемы спасения на основе левофлоксацина после неудачного лечения Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2006; 23:35–44.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д. Тройная терапия на основе левофлоксацина по сравнению с четырехкомпонентной терапией на основе висмута при персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Am J Гастроэнтерол. 2006; 101: 488–96.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ли Ю, Хуан С, Яо Л, Ши Р, Чжан Г.Преимущества тройной терапии на основе моксифлоксацина и левофлоксацина для лечения второй линии персистирующей инфекции Helicobacter pylori: мета-анализ. Вена Клин Wochenschr. 2010;122:413–22.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ву С, Чен С, Лю Дж, Ли М-Ю, Чжан З-К, Ван З-К. Тройная терапия, содержащая моксифлоксацин, по сравнению с четырехкомпонентной терапией, содержащей висмут, для лечения второй линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ.Хеликобактер. 2011;16:131–138.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ди Каро С., Фини Л., Дауд Ю., Грицци Ф., Гасбаррини А., Де Лоренцо А. и др. Схемы на основе левофлоксацина/амоксициллина по сравнению с четырехкомпонентной терапией для эрадикации Helicobacter pylori во второй линии. Мир J Гастроэнтерол. 2012;18:5669–78.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Донг Дж, Ю С-Ф, Цзоу Дж.Азитромицин-содержащая терапия по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Мир J Гастроэнтерол. 2009;15:6102–10.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юань В., Ян К., Ма Б., Ли И., Гуань К., Ван Д. и др. Тройная терапия на основе моксифлоксацина по сравнению с тройной терапией на основе кларитромицина для лечения первой линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Интерн Мед. 2009;48:2069–76.

    Артикул Google ученый

  • Е CL, Ляо Г.П., Он С., Пан Ю.Н., Кан Ю.Б., Чжан З.И. Тройная терапия на основе левофлоксацина и ингибитора протонной помпы по сравнению со стандартной тройной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori. Фармакоэпидемиол Препарат Саф. 2014; 23:443–55.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Peedikayil MC, Alsohaibani FI, Alkhenizan AH.Терапия первой линии на основе левофлоксацина по сравнению со стандартной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. ПЛОС Один. 2014;9:e85620.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сяо С.П., Гу М., Чжан Г.С. Является ли тройная терапия на основе левофлоксацина альтернативой первой линии эрадикации Helicobacter pylori? Систематический обзор и метаанализ. Scand J Gastroentero.2014; 49: 528–38.

    КАС Статья Google ученый

  • Джин Э., Кальвет Х, Азагра Р., Гисберт Дж. П. Тройная и четверная терапия для лечения инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Алимент Фармакол Тер. 2003; 17:1137–43.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P. Метаанализ квадротерапии висмута по сравнению с тройной терапией кларитромицином для эмпирического первичного лечения инфекции Helicobacter pylori.пищеварение. 2013;88:33–45.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гисберт Дж.П., Хоррами С., Кальвет Х, Габриэль Р., Карбальо Ф., Пахарес Дж.М. Мета-анализ: ингибиторы протонной помпы против антагонистов h3-рецепторов — их эффективность с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2003; 18: 757–66.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Рен К., Ма Б., Ян К., Ян Х.Тройная терапия на основе лафутидина для эрадикации Helicobacter pylori. Гепатогастроэнтерология. 2010;57:1074–81.

    КАС пабмед Google ученый

  • McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Мета-анализ: эзомепразол или рабепразол в сравнении с ингибиторами помпы первого поколения при лечении инфекции Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2012; 36: 414–25.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гисберт Дж. П., Хоррами С., Кальвет Х., Пахарес Дж. М.Систематический обзор: Терапия на основе рабепразола для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2003; 17: 751–64.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гисберт Дж. П., Пахарес Дж. М. Терапия на основе эзомепразола при эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Копать печень Dis. 2004; 36: 253–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гисберт Дж. П., Хоррами С., Кальвет Х., Пахарес Дж. М.Терапия на основе пантопразола в эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 2004; 16:89–99.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ван X, Фанг JY, Лу Р, Sun DF. Метаанализ: сравнение эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы в эрадикации Helicobacter pylori. пищеварение. 2006; 73: 178–86.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Zhang G, Zou J, Liu F, Bao Z, Dong F, Huang Y и др.Эффективность тройной терапии на основе моксифлоксацина при лечении инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований. Braz J Med Biol Res. 2013;46:607–13.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gisbert JP, Calvet X. Обновление квадротерапии без висмута (сопутствующей) для эрадикации Helicobacter pylori. Клин Эксп Гастроэнтерол. 2012;5:23–34.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, Wang B, Xie Y, Zhou XJ и др. Мета-анализ: подходит ли комбинация тетрациклина и амоксициллина для лечения инфекции Helicobacter pylori? Мир J Гастроэнтерол. 2015;21:2522–33.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лютер Дж., Хиггинс PDR, Шенфельд П.С., Моайеди П., Вакил Н., Чей В.Д.Эмпирическая четырехкомпонентная и тройная терапия для первичного лечения инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ эффективности и переносимости. Am J Гастроэнтерол. 2010;105:65–73.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. Мета-анализ: сравнительная эффективность различных ингибиторов протонной помпы в тройной терапии для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер.2003; 18: 647–54.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Побочные эффекты солей висмута для эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Мир J Гастроэнтерол. 2008; 14:7361–70.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Грэм Д.Ю., Хаммуд Ф., Эль-Зимаити ХМТ, Ким Дж.Г., Осато М.С., Эль-Сераг Х.Б.Мета-анализ: ингибитор протонной помпы или антагонист h3-рецепторов для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер. 2003; 17:1229–36.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Nishizawa T, Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T, Takahashi M, Suzuki H. Влияние добавок ребамипида на эрадикационную терапию Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. J Гастроэнтерол Гепатол. 2014; 29 Дополнение 4:20–4.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Фок К.М., Кателарис П., Сугано К., Анг Т.Л., Хант Р., Тэлли Н.Дж. и др. Второе Азиатско-Тихоокеанское согласованное руководство по инфекции Helicobacter pylori. J Гастроэнтерол Гепатол. 2009; 24:1587–600.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хант Р.Х., Сяо С.Д., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баззоли Ф., ван дер Мерве С. и др.Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. J Желудочно-кишечный тракт печени Dis. 2011;20:299–304.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ключевые вопросы, связанные с эрадикацией Helicobacter pylori — FullText — Digestion 2016, Vol. 93, № 1

    Эрадикация Helicobacter pylori вызывает улучшение состояния при желудочной атрофии и кишечной метаплазии. Уровни секреции желудочного сока при гастрите с преобладанием тела желудка увеличиваются после эрадикации.Эти изменения могут увеличить риск рефлюкс-эзофагита и язв при приеме низких доз аспирина. Хотя эрадикация может снизить общий риск рака желудка, определенный риск остается, связанный со степенью атрофии и кишечной метаплазии. Многие постэрадикационные формы рака желудка относятся к раннему депрессивному типу с низким уровнем эпителиальной атипии, поэтому эндоскопически их трудно отличить от доброкачественной эрозии. В этой области требуются дальнейшие исследования.

    © 2016 С.Karger AG, Basel

    Уровень инфицирования Helicobacter pylori (HP) в Японии в последние годы резко снизился примерно на 30% [1], в то время как число HP-отрицательных пациентов растет. Существует 2 типа НР-негативных пациентов: те, кто не был инфицирован, и те, кто прошел успешное эрадикационное лечение. Сообщалось, что количество процедур эрадикации HP в Японии подскочило на 165% с февраля 2013 г. [2], когда эрадикация была добавлена ​​в список методов лечения эндоскопического гастрита, покрываемых медицинским страхованием.Ожидается, что в ближайшем будущем число пациентов с эрадикацией HP будет быстро увеличиваться.

    Эрадикация и слизистая желудка

    Эрадикация HP оказывает немедленное воздействие на слизистую оболочку в отношении нейтрофильной инфильтрации, которая в конечном итоге превращается в полную моноцитарную инфильтрацию. Гистологические исследования показывают, что заметного улучшения атрофии и кишечной метаплазии не наблюдалось в течение 24 месяцев после эрадикации, как показано на рисунке 1 [3], но значительное улучшение было отмечено через 10 лет [4].

    Рис. 1

    Гистологические изменения до и после эрадикации H. pylori . Слизистую оболочку желудка брали из малой кривизны средней части тела. Нейтрофильная и моноцитарная инфильтрация улучшились, но через 2 и 24 месяца после эрадикации НР гистологически не было выявлено значительного уменьшения атрофии и кишечной метаплазии.

    HP-инфекция у пациентов с раком желудка, язвой желудка и атрофическим гастритом с большей вероятностью приводит к гастриту с преобладанием тела желудка (CPG), который препятствует секреции желудочного сока.С другой стороны, HP-инфекция у больных с язвой двенадцатиперстной кишки чаще проявляется антрально-преобладающим гастритом (АПГ), который ускоряет секрецию желудочного сока. Исследования показали, что эрадикация может способствовать нормализации процесса секреции [5]; другими словами, он способствует секреции CPG, но подавляет секрецию APG.

    Эрадикация и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

    Потенциальная связь между эрадикацией и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) является спорным вопросом.В отчете Labenz et al. за 1994 г. [6] предположили, что эрадикация HP усугубляет ГЭРБ; однако более поздние метаанализы не обнаружили доказательств связи между ними [7], ни качественной, ни количественной. Аналогичным образом, японское исследование [8] сравнило группу эрадикации с контрольной группой и обнаружило, что эрадикация HP статистически более вероятно приводит к более высокой частоте рефлюкс-эзофагита, но только как временный эффект и только в относительно легких случаях. У пожилых НР-позитивных пациентов с такими осложнениями, как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы или сниженная функция нижнего пищеводного сфинктера, наблюдался тяжелый атрофический гастрит, в том числе крайне низкая секреция желудочного сока.По этой причине можно ожидать, что эрадикация для улучшения секреции желудочного сока приведет к увеличению частоты неэрозивной рефлюксной болезни и других форм ГЭРБ [9].

    Эрадикация и пептические язвы

    Двумя основными причинами пептических язв (ЯЯ) являются HP и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [10]. Со снижением частоты инфицирования НР и ростом популярности эрадикационной терапии заболеваемость язвенной болезнью также снижается. Увеличение пожилого населения (≥65 лет) в сочетании с высокой частотой гонартроза и люмбаго у пожилых людей привело к резкому увеличению назначения НПВП в последние годы [11].Поскольку было показано, что антитромбоцитарная терапия, такая как низкодозированный аспирин (НДА), для снижения свертываемости, имеет преимущества вторичной профилактики у пациентов с инфарктом миокарда и мозговым инфарктом, наблюдается выраженное увеличение числа пациентов, получающих схемы НДА [12], что привело к к более высокой частоте ЯБ, связанной с НПВП и НДА, часто сопровождающейся кровотечением [13].

    В отчетах из США, Европы и Южной Азии эрадикация НР упоминается как эффективная терапия ЯБ, связанной с НПВП и НДА [14].Это отражает более высокие показатели ПНГ в этих странах, где эрадикация успешно снижает и нормализует уровень секреции желудочного сока. Однако в Японии, как отмечалось ранее, пожилые пациенты с НР чаще имеют ХПГ на поздней стадии атрофии, что означает, что эрадикация может привести к более высоким уровням секреции, тем самым повышая риск развития язв, связанных с НДА [15]. . Недавнее исследование Iijima et al. [16] назвали желудочную кислоту ключевым фактором, усугубляющим повреждение слизистой оболочки желудка, связанное с LDA.Таким образом, можно сделать вывод, что HP-инфекция, НПВП и НДА являются основной причиной поражения слизистой оболочки желудка до эрадикации HP; с другой стороны, желудочный сок и НПВП и НДА являются основной причиной после эрадикации НР (рис. 2).

    Рис. 2

    Взаимосвязь между HP, НПВП и желудочной кислотой с учетом повреждения слизистой оболочки желудка до и после эрадикации HP. Двумя основными причинами ЯБ являются HP и НПВП и LDA до эрадикации HP; с другой стороны, желудочная кислота и НПВП и НДА являются основной причиной после эрадикации НР.

    Эрадикация и рак желудка

    Существует некоторая путаница в отношении эффекта эрадикации НР после удаления эпителиальной неоплазии желудка. Фукасе и др. [17] считают, что эрадикация полезна, но другие утверждают обратное [18]. В метаанализе 13 исследований, проведенных в Японии и Южной Корее, Yoon et al. [19] обнаружили статистически значимое преимущество подавления в группах эрадикации по сравнению с контрольными группами (ОР 0,42 при 95% ДИ 0,32–0,56).

    Красный и депрессивный ранний рак желудка являются обычными эндоскопическими находками постэрадикационного рака желудка, и в нескольких гистологических исследованиях сообщалось об обнаружении эпителия с атипией низкой степени на поверхности рака желудка [20,21,22].

    В целом результаты эндоскопии указывают на быстрое уменьшение покраснения и отека, а также уменьшение атрофических изменений с течением времени. Но были сообщения об ухудшении и/или увеличении пятнистой пятнистой эритемы как эндоскопической находки после эрадикации [23,24]. Пятнистая пятнистая эритема характеризуется плоской красноватой депрессией, которую трудно отличить от раннего рака желудка при белом свете и окрашивании красителем. Авторы сообщили, что тщательное наблюдение с узкоспектральной визуализацией (NBI, вблизи фокуса) полезно для различения доброкачественных и злокачественных новообразований при депрессивном поражении (в отношении демаркационной линии и аномалии рисунка слизистой оболочки; рис.3) [25].

    Рис. 3

    Эндоскопические данные доброкачественных и злокачественных депрессивных поражений с использованием GIF-HQ290 после эрадикации H. pylori . Случай 1: пятнистая пятнистая эритема (нераковое поражение: Венская классификация: C1) на малой кривизне верхней части тела. Левая сторона: (изображение в белом свете) четкие и неровные края, колючее углубление. Посередине: (окрашивание индигокармином) четкие и неровные края, красное неправильное углубление. Правая сторона: (NBI, вблизи фокуса) демаркационная линия (+), аномалия рисунка слизистой оболочки (-).Случай 2: рак желудка (0-IIс) (раковое поражение: Венская классификация: С4) задней стенки среднего тела. Левая сторона: (изображение в белом свете) неровность слизистой оболочки, нечеткие и неровные края, шиповатая депрессия. Посередине: (окрашивание индигокармином) нечеткие и неровные края, неравномерное углубление. Правая сторона: (NBI, вблизи фокуса) демаркационная линия (+), аномалия рисунка слизистой оболочки (+).

    Понятно, что HP-инфекцию можно считать причиной рака желудка. Эрадикация может снизить риск рака желудка, но не устранит его полностью.По этой причине после эрадикации по-прежнему требуется регулярное эндоскопическое обследование. Атрофические изменения считаются единственным наиболее важным определяющим фактором постэрадикационного рака желудка [26]. Лучшее понимание патологии постликвидационного рака желудка имеет жизненно важное значение для его профилактики. При отсутствии четких указаний по частоте постэрадикационных эндоскопических обследований считается достаточным ежегодное обследование.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой статье.

    Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Эрадикация Helicobacter pylori вызывает немедленные регрессивные изменения при ранних аденокарциномах желудка — FullText — Pathobiology 2019, Vol.86, № 2-3

    Цель: Ожидается, что эрадикация Helicobacter pylori предотвратит рак желудка. Однако морфологические изменения после эрадикации часто затрудняют точную диагностику. Поэтому мы оценили эндоскопические и гистологические изменения в опухолях желудка после эрадикации H. pylori в зависимости от времени. Методы: Мы классифицировали 144 случая эндоскопической подслизистой диссекции (ESD) раннего рака желудка в следующие категории: (i) пациенты с положительным результатом на H.pylori без истории эрадикации , (ii) пациенты с положительным результатом на H. pylori , перенесшие ESD через 2 месяца после эрадикации, (iii) пациенты с отрицательным результатом на H. pylori с историей эрадикации по крайней мере за 6 месяцев до ESD и (iv) пациенты с отрицательным результатом на H. pylori с неизвестной историей. Мы сравнили эндоскопические и гистологические факторы между группами. Результаты: Характеристики рака, положительные по H.pylori имели взрывную форму, поверхностный высокосортный атипичный эпителий и поверхностную пролиферирующую зону. Эрадикация H. pylori вызывала ряд эндоскопических и гистологических изменений, включая депрессию формы, появление поверхностного регенеративного и менее выраженного атипичного эпителия, а также смещение пролиферативной зоны вниз в течение всего лишь 2 месяцев. Заключение: Эрадикация H. pylori быстро вызывает регрессию рака и приводит к уменьшению размера опухоли, уменьшению атипизма и укорочению пролиферативной зоны, что приводит к резким морфологическим изменениям.

    © 2019 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Рак желудка остается распространенной причиной смерти от болезней во всем мире [1]. Helicobacter pylori был идентифицирован как причинный фактор желудочных заболеваний [2], и его инфекция была широко признана канцерогенным фактором [3]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования убедительно показали, что эрадикация H. pylori заметно снижает риск желудочных расстройств [4], а программы медицинского страхования подтвердили эффективность этого усилия в предотвращении метахронного первичного рака желудка [5].Хотя были и негативные сообщения, особенно для пациентов с тяжелым атрофическим и метапластическим гастритом [6–8], недавний метаанализ подтвердил эффект эрадикации [9]. Таким образом, важно установить морфологические изменения при раке желудка, обнаруженные после успешной эрадикации H. pylori , по сравнению с изменениями, возникающими в результате основной активной инфекции.

    Несколько клинических и гистопатологических исследований показали, что рак желудка, обнаруженный после эрадикации H.pylori не только имеют плохую демаркацию и не имеют типичных эндоскопических раковых характеристик [10-14], но также демонстрируют патологическую атипию неопластического эпителия более низкой степени [12, 14, 15], что затрудняет точный диагноз. В настоящем исследовании мы охарактеризовали изменения, которые происходят при раке желудка сразу и в течение нескольких лет после эрадикации H. pylori , чтобы понять изменения характеристик опухоли с течением времени.

    Материалы и методы.

    Пациенты.

    Эрадикация H. pylori

    Инфекция H. pylori была обнаружена с помощью иммуногистохимического анализа с использованием поликлональных антител против H. pylori (Dako, Glostrup, Дания) из образцов биопсии, 13 С-уреазный дыхательный тест с таблетки UBIT (Otsuka Pharmaceutical, Токио, Япония) и/или титр IgG в сыворотке против H. pylori . При положительном хотя бы одном из тестов пациенту назначали стандартную эрадикационную терапию (30 мг лансопразола, 200 мг кларитромицина и 750 мг амоксициллина 2 раза в день в течение 1 недели) [10].В последующем инфекционный статус оценивался повторно, и эрадикация считалась успешной, когда все тесты давали отрицательный результат.

    Иммуногистохимический анализ

    Мы выполнили иммуногистохимию для следующего: MUC5AC (CLh3, Новокастра, Ньюкасл, Великобритания), MUC6 (CLH5, Новокастра) и CDX2 (CDX2-88, BioGenex, Сан-Рамон, Калифорния, США) для исследования желудка. и/или фенотипирование кишечника; Ki-67 (MIB-1, Dako) для выявления пролиферативной активности; p53 (DO-7, Novocastra) для обнаружения аномальной экспрессии вследствие мутации; и Х.pylori (поликлональное антитело против H.pylori , Dako). Амплификацию гена HER2 оценивали с помощью иммуногистохимии с использованием 4B5 (Roche Diagnostics, Базель, Швейцария) или с помощью флуоресцентной гибридизации in situ с использованием набора ДНК-зондов PathVysion® HER2 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Все иммуногистохимические анализы выполнялись с использованием универсальных наборов iView DAB Universal Kits, работающих на Ventana Benchmark Ultra (Roche).

    Группировка пациентов на основе статуса инфекции H. pylori

    Пациенты были классифицированы на основе их статуса инфекции и времени инфицирования H.pylori эрадикация (Таблица 1):

    Таблица 1.

    Клинические и эндоскопические характеристики пациентов

    (i) Неэрадикированная (не Э) группа ( n = 76): пациенты, которым не проводили эрадикационная терапия ранее и одновременно были диагностированы ранний рак желудка и инфекция H. pylori ; этим пациентам проводилась ЭСД без эрадикации.

    (ii) Неэрадикированные при постановке диагноза, но эрадикированные до ESD (дооперационно эрадикированные, POE) группа ( n = 10): эти пациенты имели схожий фон с пациентами без Э, но H.pylori была эрадикирована за 2 месяца до ESD (таблица 2).

    Таблица 2.

    Интервал между эндоскопической подслизистой диссекцией и эрадикацией Helicobacter pylori

    (iii) Группа уже эрадикированных на момент постановки диагноза (преддиагностически эрадикация, ФДЭ) ( n = 43): у этих пациентов инфекция была искоренены, когда рак был диагностирован эндоскопически. Эта группа была далее разделена на две подгруппы в зависимости от времени выявления рака: между 6 и 36 месяцами после эрадикации ( n = 11, ФДЭ-ранняя) и после 36 месяцев ( n = 25, ФДЭ-поздняя) ( Таблица 2).Семь случаев, для которых дата эрадикационной терапии не была точно зафиксирована, были исключены из анализа тенденций.

    (iv) Группа спонтанно эрадикированных (SE) ( n = 15): несмотря на то, что теста на H. pylori были отрицательными для этих пациентов без эрадикации H. pylori в анамнезе, эндоскопические признаки инфекции, такие как атрофия тела или метапластический гастрит, и рак желудка. Спонтанная эрадикация из-за предыдущей антибиотикотерапии могла быть основной причиной.

    Эндоскопические и гистологические данные в группах без E и PDE были отражены H. pylori -положительным и -отрицательным желудочным фоном, соответственно. В группе POE эти результаты были совместимы с текущими гистопатологическими изменениями после эрадикации H. pylori , поскольку рак был вскрыт в течение 2 месяцев после эрадикации.

    Эндоскопическая и гистопатологическая оценка опухолей желудка

    Расположение опухоли в желудке было анатомически разделено на 3 отдела: верхний, средний и нижний.

    В соответствии с Парижской эндоскопической классификацией поверхностных неопластических поражений и японской классификацией рака желудка морфология опухоли классифицировалась как «выступающая/возвышенная» или «плоская/вдавленная». Первый состоял из 0-I (выступающий тип), 0-IIa (поверхностно приподнятый тип) и 0-IIa + IIc (поверхностно приподнятый, но частично вдавленный тип). Последний был совместим с 0-IIb (плоский тип), 0-IIc (поверхностно вдавленный тип) и 0-III (выемчатый тип) (табл. 1) [16, 17].

    По микроскопической форме опухоль была разделена на 4 типа: «полипоидная», «высокораспространяющаяся», «промежуточная» и «латерально инфильтрирующая» (рис. 1). Верхнераспространяющаяся опухоль представляет собой чашеобразную опухоль, которая более пролиферирует в верхнем слое, чем в нижнем. И наоборот, латерально инфильтрирующая опухоль представляет собой опухоль с круглыми краями, которая распространяется латерально в среднем слое. Промежуточный тип имеет вид между типами взрывающегося сверху и инфильтрирующего латерально.

    Рис. 1.

    4 микроскопические формы аденокарциномы желудка. a Полиповидный тип — опухоль, имеющая полиповидную форму. b Верхнераспространяющийся тип представляет собой чашеобразную опухоль, которая более пролиферирует в верхнем слое, чем в нижнем слое опухоли. c Промежуточный тип — это опухоль с неровной границей между опухолью и фоновой слизистой оболочкой, демонстрирующая промежуточное положение между верхним взрывом и латеральным инфильтратом. d Латерально-инфильтрирующий тип представляет собой опухоль с закругленными краями, которая латерально распространяется через средний слой опухоли. Окраска гематоксилином и эозином. Бар, 600 мкм для левых панелей и 200 мкм для правых панелей.

    Гистопатологическую классификацию опухоли проводили на основании критериев Всемирной организации здравоохранения для классификации опухолей пищеварительной системы [18].

    На основании результатов микроскопии поверхностный эпителий над опухолью был классифицирован следующим образом: (i) регенеративный цилиндрический эпителий (РСЕ), (ii) эпителий с атипией низкой степени (ЭЛА), (iii) сочетание РСЕ и ELA и (iv) эпителий с атипией высокой степени (EHA) [12].

    Фенотип был идентифицирован на основе экспрессии MUC5AC, MUC6 и CDX2. MUC5AC- или MUC6-положительные опухоли были классифицированы как «желудочные», тогда как CDX2-положительные опухоли были классифицированы как «кишечные». Опухоли с обоими маркерами были отнесены к категории «желудочно-кишечные», тогда как опухоли, не содержащие ни одного из маркеров, были отнесены к «нулевому» фенотипу [19]. Отчетливое окрашивание > 5% опухолевых клеток считалось положительным.

    Пролиферативную зону опухоли альтернативно оценивали в соответствии с распределением Ki-67-положительных опухолевых клеток и относили к «верхнему слою», когда положительные клетки распределялись внутри и под поверхностным эпителием, или к «среднему слою» когда положительные клетки располагались в середине неопластической слизистой оболочки.

    Мутация p53 предполагалась в случае положительного соотношения клеток для его белка, определяемого с помощью иммуногистохимии. Мы определили «паттерн дикого типа» как положительный результат 1–33%, а «аберрантный образец» — как положительный результат <1% или >33%.

    Оценка HER2 проводилась на основе рекомендаций, представленных в предыдущем отчете [20].

    Статистический анализ

    Различия между группами были проанализированы с использованием критериев множественного сравнения Крускала-Уоллиса и Данна. Чтобы выявить связь между категориальными переменными в таблицах сопряженности, тест χ 2 Пирсона и остаточный анализ Харбермана применялись, когда все ожидаемые значения были > 1.0, и по крайней мере 20% ожидаемых значений были > 5. В противном случае поправку Йейтса на непрерывность корректировали по критерию Пирсона χ 2 (тест Йейтса χ 2 ). Анализ тенденций был выполнен с использованием теста Кокрана-Армитиджа. Критерии множественного сравнения Крускала-Уоллиса и Данна, а также тесты Кокрана-Армитиджа оценивали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). p < 0,05 считалось статистически значимым.

    Результаты

    Различия в эндоскопических и гистопатологических проявлениях, основанные на H.pylori Инфекционный статус

    Клинические и эндоскопические характеристики рака желудка для 4 групп пациентов приведены в таблице 1. Статистически значимых различий по полу, возрасту и локализации опухоли не наблюдалось. Тем не менее, остаточный анализ Харбермана после теста Пирсона χ 2 показал, что выпяченные/приподнятые и плоские/вдавленные типы были более распространены в группах без E (скорректированный стандартизированный остаток, ASR = 2,338, p = 0,018) и группах PDE ( АСР = 3.029, p = 0,003) соответственно. Критерий тенденции Cochran-Armitage показал, что эндоскопическая морфология сместилась от выпяченного/приподнятого типа к плоскому/вдавленному типу с течением времени после эрадикации ( p = 0,009) (рис. 2a). Тест множественных сравнений Данна после теста Крускала-Уоллиса показал, что максимальный диаметр опухоли был значительно меньше в группе ФДЭ, чем в группе без Э ( p = 0,048). Эти данные свидетельствуют о том, что пострадикальный рак желудка становится меньше, более плоским и более депрессивным, чем H.pylori — ассоциированный рак.

    Рис. 2.

    Анализ тенденций эндоскопической морфологии ( a ), микроскопической формы ( b ), поверхностного эпителия над опухолью ( c ) и зоны пролиферации ( d ) с течением времени после эрадикации для неэрадикированной (не-E) группы, предоперационно эрадикированной (POE) группы и преддиагностически эрадикированной (PDE) группы. Выступающая/приподнятая эндоскопическая морфология, микроскопическая форма взрыва, эпителий с атипией высокой степени (EHA) на поверхности над опухолью и пролиферирующая зона, расположенная в верхнем слое, чаще наблюдались при раке не-E группы.Серийные эндоскопические и гистопатологические изменения плоского/депрессивного и латерально-инфильтрирующего типа, регенеративный цилиндрический эпителий (РЦЭ) и эпителий с атипией низкой степени (ЭЛА) на поверхности и зона пролиферации вниз постепенно отмечались с течением времени после эрадикации со статистическими данными. значимость. * p < 0,05, ** p < 0,01 и *** p < 0,001 для теста тренда Кокрана-Армитиджа.

    Результаты гистопатологического исследования обобщены в таблице 3.Тест Пирсона и Йейтса χ 2 установил, что между группами существуют значительные различия в микроскопической форме, поверхностном эпителии над опухолью и зоне пролиферации. Тем не менее, не было отмечено существенных различий в гистопатологическом типе, глубине инвазии, фенотипе, иммунореактивности p53 и амплификации гена HER2 (рис. 3).

    Таблица 3.

    Гистологические данные о раке желудка, классифицированные на основе статуса инфекции Helicobacter pylori

    Рис.3.

    Репрезентативные случаи рака в неэрадикированных (не-Э) и предиагностически эрадикированных (ПДЭ) группах. Опухоль растет в направлении поверхностного просвета в группе без Э, тогда как опухоль распространяется латерально в средний слой в группе ФДЭ, а поверхность покрыта регенерирующим нормальным поверхностным фовеолярным эпителием и пилорическими железами. Ki-67-меченая пролиферативная зона расположена в верхних и средних слоях рака не-E и группы PDE соответственно. Мы оценили по одному случаю рака не-E и группы PDE как аберрантный образец p53 и образец дикого типа соответственно.Обе опухоли демонстрируют кишечные фенотипы CDX2+, MUC5AC- и MUC6-. Окраска ГЭ, гематоксилином и эозином. Пруток, 200 мкм.

    Серийные изменения микроскопической формы от типа, разрастающегося вверх, до типа, инфильтрирующего вбок /43) рака группы PDE относились к латерально-инфильтрирующему типу (табл. 3). Основываясь на статистическом анализе, наиболее распространенными типами опухолей были верхнеразрастающиеся типы в группе без E (ASR = 4.539,

    p < 0,001), промежуточный тип в группе POE (ASR = 2,150, p = 0,032) и латерально-инфильтрирующий тип в группе PDE (ASR = 6,114, p < 0,001). В меньшей степени проявлялись латерально инфильтрирующие опухоли в группе без Э (ASR = -4,952, p < 0,001) и вышележащие опухоли в группе PDE (ASR = -4,594, p < 0,001). Опухоли были в общих чертах разделены на две категории: полипоидные/распространяющиеся вверх и промежуточные/латерально инфильтрирующие.Эта классификация выявила тенденцию, при которой последний тип наиболее часто проявлялся в группе ФДЭ (особенно ранней ФДЭ), за которой следовали группы с ПЭ и без Э со статистической значимостью ( p < 0,001, рис. 2б). Эти данные свидетельствуют о том, что микроскопическая форма рака желудка может измениться с прорастающей вверх на латеральную инфильтрирующую форму с течением времени после эрадикационной терапии.

    Постепенное уменьшение атипии в поверхностном эпителии над опухолью

    ЭГА наблюдали на поверхности над опухолью, а также в самом раке у 71.0% (54/76) группы без Э, в то время как поверхностный эпителий демонстрировал более легкую атипию, такую ​​как RCE, ELA или оба, у 74,4% (32/43) группы ФДЭ (таблица 3). Со статистической значимостью: EHA (ASR = 4,299, p < 0,001), RCE + ELA (ASR = 4,075, p < 0,001) и либо RCE (ASR = 3,026, p = 0,002), либо ELA (ASR = 2,594, p = 0,009) чаще наблюдались над опухолью в группах без Э, ПОЭ и ФДЭ соответственно. Анализ тенденций показал, что атипия постепенно становилась мягче, в то время как регенеративные изменения становились более заметными в поверхностном эпителии с течением времени после эрадикации ( p < 0.001, рис. 2в). Таким образом, после эрадикации инфекции H. pylori регенеративный и низкодифференцированный эпителий может пролиферировать в опухоль.

    Смещение вниз зоны пролиферации, меченной Ki-67

    Зона пролиферации, меченная Ki-67, часто наблюдалась в верхнем слое опухолевой слизистой оболочки в группе без E (ASR = 2,798, p = 0,005 ), тогда как в группе ФДЭ он чаще располагался в среднем слое (ASR = 2,918, p = 0.004), со статистической значимостью. Анализ тенденций, сравнивающий группы пациентов, показал, что пролиферативная зона смещалась вниз в неопластической слизистой оболочке по мере увеличения времени от эрадикации ( p = 0,021, рис. 2d).

    Обсуждение

    Это исследование демонстрирует различия между эрадикацией H. pylori и неэрадикированным раком желудка не только в эндоскопической морфологии и размере, но и в гистопатологических характеристиках. Мы также показываем постепенные эндоскопические и гистопатологические изменения с течением времени после H.pylori эрадикационное лечение.

    Эндоскопические наблюдения показали, что максимальный диаметр в H. pylori -отрицательной (PDE) группе был меньше, чем в положительной (не E) группе. Более того, после эрадикации H. pylori морфология рака желудка постепенно менялась от выступающей/возвышенной к плоской/вдавленной. Эти результаты согласуются с результатами предыдущих исследований, в которых сообщалось об уменьшении высоты поверхностно возвышающихся опухолей и исчезновении демаркационной линии через 1 месяц после успешной эрадикации [15].Кроме того, размер опухоли был значительно меньше у пациентов, получавших эрадикационную терапию до диссекции рака [21-23].

    Мы также обнаружили, что верхнеразрывный тип в микроскопической форме, ЭГА на поверхности над опухолью и пролиферирующая зона, расположенная в верхнем слое, чаще встречались при H. pylori -положительном раке желудка, в то время как последовательные изменения в латерально-инфильтрирующий тип, после эрадикации отмечены RCE и ELA на поверхности и зона пролиферации вниз.Рак желудка, положительный в отношении H. pylori , относится к типу с верхним взрывом, потому что зона пролиферации была распределена в верхнем слое неопластической слизистой оболочки, а опухоль была более пролиферирующей в верхнем слое, обращенном к просвету, чем в нижнем слое. Однако H. pylori -негативный рак желудка проявляется как латерально-инфильтрирующий тип, поскольку зона пролиферации находится в среднем слое неопластической слизистой оболочки, а регенеративный эпителий вместо этого растет в верхних и нижних слоях.Регенеративные изменения и атипизм в поверхностном эпителии над опухолью могут зависеть от пролиферативной активности в верхнем слое опухоли [12, 15]. Таким образом, смещение пролиферативной зоны из верхней части неопластической слизистой в среднюю в результате эрадикации H. pylori может влиять на эндоскопические и гистопатологические характеристики [24].

    Здесь опухоли желудка представляли собой гистопатологически дифференцированные тубулярные аденокарциномы, за исключением 2 случаев дифференцированной папиллярной карциномы в группе SE и 1 случая слабосвязной карциномы в группе PDE.Не было отмечено существенных различий в гистопатологических типах эрадикированного и неэрадикированного рака, и этот результат согласуется с предыдущими отчетами [11, 14, 22, 25, 26]. Кроме того, независимо от статуса эрадикации, в нашем анализе желудочно-кишечный фенотип наблюдался чаще, чем желудочный, кишечный и нулевой фенотипы. Однако Ямамото и соавт. [26] сообщили, что желудочный фенотип встречается чаще, чем кишечный фенотип, особенно после эрадикации.Для устранения этого несоответствия необходимы дальнейшие исследования.

    Любопытно, что в этом исследовании анализ тенденций показал, что сокращение, уплощение и депрессия рака желудка начались сразу (в течение 2 месяцев) после эрадикации H. pylori и достигли плато через 36 месяцев. Резкие эндоскопические и гистопатологические изменения, наблюдаемые после эрадикации, связаны с эндоскопически нечетким изменением, называемым «гастритоподобным видом» [14]. По данным настоящего исследования, гастритоподобный вид наблюдается даже сразу после эрадикации.Поэтому мы обращаем внимание эндоскопистов на скрининг H. pylori эрадикированного рака желудка, поскольку раннее обнаружение рака желудка после эрадикации может способствовать лучшему прогнозу для пациентов [27].

    Между тем, рак желудка через 36 месяцев после эрадикации имеет тенденцию к незначительному изменению морфологии и пролиферативной активности. Недавние исследования показали, что метилирование ДНК было снижено в некоторых генах, таких как LOX , тогда как в APC оно не изменилось.Статус метилирования в гене MOS может быть связан с постоянной атрофией и кишечной метаплазией после эрадикации [28, 29]. Также сообщалось, что в некоторых случаях метилирование ДНК и микросателлитные аномалии регрессируют до нормального уровня в долгосрочной перспективе после эрадикации [28, 30]. Регенеративная пролиферация слизистой оболочки может быть связана с состоянием слизистой оболочки, независимо от того, прошла ли она «точку невозврата», характеризуемую кишечной метаплазией или дисплазией [31]. Как следствие, последующая измененная экспрессия генов может привести к развитию рака желудка после эрадикации, который может быть более пролиферативным, чем рак неизлеченной слизистой оболочки.

    Наш статистический анализ показывает, что гистологическая диагностика H. pylori эрадикированного рака желудка иногда затруднена из-за регрессии рака, такой как уменьшение атипизма и укорочение пролиферативных зон в области опухоли, особенно в образцах биопсии, хотя некоторые патологоанатомы эмпирически заметил затруднение. Статус инфекции H. pylori чрезвычайно важен в патологической диагностике, чтобы предотвратить упущение рака желудка. Следовательно, патологи и эндоскописты должны быть осторожны при оценке H.pylori — эрадикация рака желудка.

    Благодарности

    Данное исследование было частично поддержано грантом Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии (№ 15K08960). Мы благодарим г-на Ютаку Хирасава, г-на Йошиаки Кавасима, г-жу Сатоми Ито и г-жу Маки Фудзивара за их квалифицированную техническую помощь.

    Заявление об этических нормах

    Исследование было проведено с одобрения Институционального наблюдательного совета Университета здоровья Фудзита.

    Заявление о раскрытии информации

    У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

    Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.