Гастрит хронический хеликобактерный: Хеликобактерный хронический гастрит. Лечение в Германии

Содержание

Хеликобактерный хронический гастрит. Лечение в Германии

Helicobakter pylori попадает в желудок со слюной, загрязненной пищей, недостаточно стерилизованным медицинским инструментарием.

В желудке всегда присутствует небольшое количество мочевины, которая выводится из крови через желудок и кишечник. Из мочевины при помощи собственного фермента уреазы хеликобактерия образует аммиак, который, имея щелочную реакцию, нейтрализует соляную кислоту и создает благоприятные условия для микроорганизма.

Другой фермент, продуцируемый бактерией – муциназа – разрушает белок муцин в желудочной слизи и разжижает слизь.

Благодаря этому Helicobakter pylori проникает в слой защитной слизи и прикрепляется к эпителиальным клеткам слизистой оболочки в антральном отделе желудка.

Хеликобактер может прикрепляться только к слизеобразующим клеткам цилиндрического эпителия. Клетка эпителия повреждается, ее функция снижается. Далее хеликобактерии быстро размножаются и заселяют всю слизистую оболочку в антральном отделе желудка. В слизистой оболочке возникает воспалительный процесс в связи с тем, что большое количество других ферментов, вырабатываемых микроорганизмом приводят к разрушению мембран клеток, защелачиванию нормальной кислой среды желудка. Аммиак действует на эндокринные клетки желудка, усиливая продукцию гормонального вещества гастрина и снижая продукцию соматотропина, в результате усиливается секреция соляной кислоты.

Постепенно возникает и усиливается воспалительная реакция слизистой оболочки желудка. Helicobakter pylori продуцирует вещества, которые называются цитотоксинами. Эти вещества вызывают повреждение клеток слизистой оболочки и могут привести к развитию эрозии и язвы желудка. Если же хеликобактерии не выделяют этих веществ, то язва не образуется и процесс останавливается на стадии хронического гастрита.

Вначале хеликобактерии заселяют антральный отдел желудка (в области перехода желудка в двенадцатиперстную кишку). На этой стадии болезни секреторная функция сохранена или даже повышена, так как основные секреторные клетки желудка находятся не в антральной части, а в области тела и дна желудка.

Выделяют следующие формы хеликобактерного поражения желудка:

  1. Латентная форма или носительство хеликобактерной инфекции. У такого пациента хеликобактерии длительное время живут на слизистой оболочке антрального отдела желудка, но жалоб не возникает. Вместе с тем при исследовании слизистой желудка признаки хронического гастрита все-таки находят.
  2. Острый гастрит. Такое состояние возникает достаточно редко. Если же все-таки острый гастрит возникает, он протекает с болями в области желудка, тошнотой, рвотой. Затем острые явления стихают и острый гастрит переходит в хронический.
  3. Хронический атрофический гастрит. Такой гастрит развивается постепенно. Обычно сначала возникает атрофический процесс в части желудка, которая первой была заселена хеликобактериями – в антральной части. Затем процесс распространяется на весь желудок. При этом постепенно уменьшается воспаление, а атрофия распространяется на всю слизистую оболочку желудка.
  4. Хронический гастродуоденит. При этой форме заболевания в процесс вовлекается двенадцатиперстная кишка. Изменения начинаются сначала в луковице двенадцатиперстной кишки. Появляется отек, покраснение, воспаление, возникают эрозии. Все это завершается атрофией, которая постепенно распространяется вниз по длине кишки.
  5. Язвенная болезнь. Считается, что язвенная болезнь — как желудка, так и двенадцатиперстной кишки — развивается на фоне уже имеющегося хронического гастрита, вызванного Helicobakter pylori.

Всемирная организация здравоохранения определяет Helicobakter pylori как канцероген первой группы.

Это значит, что доказано воздействие хеликобактерий на частоту возникновения опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки. В начале заболевания, когда хеликобактерии заселяют только антральный отдел желудка, возникает хронический гастрит без атрофии и с сохранной и иногда повышенной секреторной функцией желудка.

Обычно это молодые пациенты со следующими жалобами:

  • Могут появиться боли в области желудка через 1-2 часа после еды.
  • Иногда появляются так называемые «голодные боли», которые возникают утром натощак.
  • Пациента беспокоит изжога – ощущение жжения за грудиной, которая может быть мучительной. Появляется отрыжка с кислым привкусом.
  • Аппетит у такого больного обычно сохранен в полном объеме, похудания не возникает.
  • Имеется наклонность к запорам.
  • При обследовании обнаруживается слегка обложенный язык, болезненность при прощупывании живота в верхних отделах, чаще справа от срединной линии.

Далее с течением процесса хеликобактерии распространяются на весь желудок и начинается постепенный процесс атрофии железистых клеток слизистой оболочки. Соответственно постепенно снижается секреторная функция желудка, возникает недостаточность продукции соляной кислоты, ферментов желудочного сока. У пациента ухудшается аппетит, появляется тошнота, сухость во рту.

Может появиться металлический вкус во рту. Отрыжка учащается. Ее кислый привкус сменяется на привкусом пищи или тухлых яиц. Если у пациента возникает заброс содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок, отрыжка может иметь горький характер. После приема пищи пациенты отмечают тяжесть в желудке, ощущение переполненного желудка.

Интенсивность болей уменьшается, боли становятся тупыми. Часто пациенты жалуются на вздутие живота, урчание в животе. Склонность к запорам сменяется учащенным стулом, усиленным отделением газов и поносами. При обследовании обнаруживается густой налет на языке, трещины в углах рта. При прощупывании живота отмечают болезненность в области всего желудка. У пациента часто бывает снижена масса тела.

Диагноз хеликобактерного гастрита  устанавливают при помощи рентгенологических исследований, фиброгастроскопии, гистологических исследований. Для диагностики хеликобактерной инфекции проводят цитологическое исследование: используют мазки или отпечатки кусочков слизистой оболочки желудка, взятых при фиброгастроскопии.

Используются и различные другие методики определения Helicobakter pylori в слизистой оболочке желудка. Проводится исследование секреторной функции желудка с помощью тонкого зонда (зондирование желудка) или с помощью внутрижелудочковой pH-метрии.

Лечение хеликобактерного гастрита проводится по общим правилам лечения хронических гастритов.

Если гастрит протекает стерто, лечения может и не требоваться.

Но при возникновении обострений, сочетании гастрита с дуоденитом, наличии эрозий на слизистых оболочках, возникает необходимость эрадикации (удаления) Helicobakter pylori.

Для уничтожения хеликобактерий обязательно проводится тройная терапия:

  1. Антибиотик. Обычно это амоксициллин или кларитромицин, иногда тетрациклин.
  2. Антимикробный препарат – метранидазол (трихопол, тинидазол).
  3. Ингибитор протонного насоса (омепразол, рабепразол) или препараты висмута.

Эта схема лечения применяется в течение 7-14 дней и позволяет добиться уничтожения хеликобактерий у 90% пациентов.

Хронический гастрит почти всегда исчезает после удаления хеликобактерий.

Закончив прием препаратов, обязательно проводят исследование слизистой оболочки желудка на наличие Helicobakter pylori.

Иногда возникает вопрос об эрадикации хеликобактерий у членов семьи пациента.

Повторное заражение обычно происходит редко и его частота не более 1-2%.

Страница статьи : Клиническая медицина

Осадчук М.А., Осадчук А.М., Сибряев А.А. H. pylori-негативная язвенная болезнь: современное состояние проблемы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 24 (1): 4-9. [Osadchuk M.A., Osadchuk A.M., Sibryaev A.A. H. pylori-negative peptic ulcer disease: state of the art]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014; 24 (1): 4-9. (in Russian)

Furuta K., Kinoshita Y. Relationship of acid-related diseases with lifestyle habit changes and environmental factors. Nihon Rinsho. 2015; 73 (7): 1086-92.

Genta R.M., Sonnenberg A. Helicobacter-negative gastritis: a distinct entity unrelated to Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan; 41(2): 218-26. doi: 10.1111/apt.13007. Epub 2014 Nov 6.

Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori, and ulcers: where we stand. Am. J. Gastroenterol. 1996; 91: 2080-6.

Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing: past, present, and future. Am. J. Med. 2001; 110: 4S-7S.

Shaheen N.J., Hansen R.A., Morgan D.R., Gangarosa L.M., Ringel Y., Thiny M.T., Russo M.W., Sandler R.S. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 2128-38.

Lanas A., Hunt R. Prevention of anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal damage: benefits and risks of therapeutic strategies. Ann. Med. 2006; 38: 415-28.

Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D., Graham D.Y. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritic patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. Am. J. Gastroenterol. 1987; 82: 1153-8.

Tannenbaum H., Bombardier C., Davis P., Russell A.S. An evidence-based approach to prescribing nonsteroidal antiinflammatory drugs. Third Canadian Consensus Conference. J. Rheumatol. 2006; 33: 140-57.

Carlos S., Gargallo J.C., Angel L. Interaction between Helicobacter pylori infection, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and/or low-dose aspirin use: Old question new insights. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (28): 9439-50.

Carli D.M., Pires R.C., Rohde S.L., Kavalco C.M., Fagundes R.B. Peptic ulcer frequency differences related to h. Pylori or aines. Arq. Gastroenterol. 2015; 52 (1): 46-9.

Seyed Mahdi Seyed Mirzaei, Mohammad Javad Zahedi, Sara Shafiei. Prevalence of Helicobacter pylori-negative, non-steroidal anti-inflammatory drug related peptic ulcer disease in patients referred to afzalipour hospital. Middle. East. J. Dig. Dis. 2015; 7 (4): 241-4.

Goenka M.K., Majumder S., Sethy P.K., Chakraborty M. Helicobacter pylori negative, non-steroidal anti-inflammatory drugnegative peptic ulcers in India. Indian J. Gastroenterol. 2011; 30: 33-7.

Machowska A., Szlachcic A., Pawlik M., Brzozowski T., Konturek S.J., Pawlik W.W. The role of female and male sex hormones in the healing process of preexisting lingual and gastric ulcerations. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55 (Suppl. 2): 91-104.

Niv Y. H. pylori/NSAID-negative peptic ulcer — the mucin theory. Med. Hypotheses. 2010; 75: 433-5.

Iijima K., Kanno T., Koike T., Shimosegawa T. Helicobacter pylori-negative, non-steroidal anti-inflammatory drug: negative idiopathic ulcers in Asia. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 706-13.

Kanno T., Iijima K., Abe Y., Yagi M., Asonuma S., Ohyauchi M. et al. A multicenter prospective study on the prevalence of Helicobacter pylori-negative and nonsteroidal anti-inflammatory drugs-negative idiopathic peptic ulcers in Japan. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 30: 842-8.

Herszényi L., Juhász M., Mihály E., Tulassay Z. Peptic ulcer disease and stress. Orv. Hetil. 2015; 156 (35): 1426-9. doi: 10.1556/650.2015.30249.

Woo Chul Chung, Eun Jung Jeon, Dae Bum Kim, Hea Jung Sung, Yeon-Ji Kim, Eun Sun Lim et al. Clinical characteristics of Helicobacter pylori-negative drug-negative peptic ulcer bleeding. World J. Gastroenterol. 2015; 21 (28): 8636-43.

Yoon H., Kim S.G., Jung H.C., Song I.S. High recurrence rate of idiopathic peptic ulcers in long-term follow-up. Gut Liver. 2013; 7: 175-81.

Seo J.H., Hong S.J., Kim J.H., Kim B.W., Jee S.R., Chung W.C. et al. Long-Term Recurrence Rates of Peptic Ulcers without Helicobacter pylori. Gut Liver. 2016; doi: 10.5009/gnl15262

Satoh K., Tanabe H., Ichiishi E., Ando K. Diagnosis and treatment of aspirin — and NSAID-induced peptic ulcers]. Nihon Rinsho. 2015; 73 (7): 1110-5.

Wyatt J.I., Shallcross T.M., Crabtree J.E., Heatle R.V. Helicobacter pylori, gastritis, and peptic ulcerationin the elderly. Clin. Pathol. 1992; 45: 1070-4.

Kayaçetin S., Güreşçi S. What is gastritis? What is gastropathy? How is it classified? Turk. J. Gastroenterol. 2014; 25 (3): 233-47. doi: 10.5152/tjg.2014.7906.

Rugge M., Correa P., Di Mario F. et al. OLGA staging for gastritis: a tutorial (Review). Dig. Liv. Dis. 2008; 109 (1): 650-8.

Capelle L.G., de Vries A.C., Haringsma J. et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. Gastrointest. Endosc. 2010; 71: 1150-8.

Isajevs S., Liepniece-Karele I., Janciauskas D., Moisejevs G., Putnins V., Funka K. et al. Gastritis staging: interobserver agreement by applying OLGA and OLGIM systems. Virchows Arch. 2014; 464 (4): 403-7. doi: 10.1007/s00428-014-1544-3.

de Vries A.C., van Grieken N.C., Looman C.W., Casparie M.K., de Vries E., Meijer G.A., Kuipers E.J. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide co-hort study in the Netherlands. Gastroenterol. 2008; 134 (4): 945-52.

Watabe H., Mitsushima T., Yamaji Y. et al. Predicting the development of gastric cancer from combining Helicobacter pylori antibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study. Gut. 2005; 54: 764-8.

Yamaji Y., Watabe H., Yoshida H. et al. High-risk population for gastric cancer development based on serum pepsinogen status and lifestyle factors. Helicobacter. 2009; 14: 81-6.

Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 (5): E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210.

Kamangar F., Dawsey S.M., Blaser M.J. et al. Opposing risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98: 1445-52. doi: 10.1093/jnci/djj393 PMID: 17047193

Kamangar F., Qiao Y.L., Blaser M.J. et al. Helicobacter pylori and oesophageal and gastric cancers in a prospective study in China. Br. J. Cancer. 2007; 96: 172-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6603517 PMID: 17179990

Derakhshan M.H., Arnold M., Brewster D.H., Going J.J., Mitchell D.R., Forman D., McColl K.E. Worldwide Inverse Association between Gastric Cancer and Esophageal Adenocarcinoma Suggesting a Common Environmental Factor Exerting Opposing Effects. Am. J. Gastroenterol. 2016; doi: 10.1038/ajg.2015.405

Carr J.S., Zafar S.F., Saba N, Khuri F.R., El-Rayes B.F. Risk factors for rising incidence of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. J. Gastrointestinal. Cancer. 2013; 44: 143-51. doi: 10.1007/s12029-013-9480-z.

Ken-ichi Mukaisho, Takahisa Nakayama, Tadashi Hagiwara, Takanori Hattori, Hiroyuki Sugihara. Two distinct etiologies of gastric cardia adenocarcinoma: interactions among pH, Helicobacter pylori, and bile acids. Published online 2015; doi: 10.3389/fmicb.2015.00412.

Anandasabapathy S., Jhamb J., Davila M., Wei C., Morris J., Bresalier R. Clinical and endoscopic factors predict higher pathologic grades of Barrett dysplasia. Cancer. 2007; 109: 668-74.

Souza R.F., Shewmake K., Terada L.S., Spechler S.J. Acid exposure activates the mitogen-activated protein kinase pathways in Barrett’s oesophagus. Gastroenterology. 2002; 122: 299-307.

Theisen J., Peters J.H., Fein M., Hughes M., Hagen J. A., Demeester S.R. et al. he mutagenic potential of duodenoesophageal reflux. Ann. Surg. 2005; 241: 63-8. 10.1097/01.sla.0000150072.55037.e3.

Spechler S.J., Souza R.F. Barrett’s esophagus. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 836-45. doi: 10.1056/NEJMra1314704.

Shi Y., Hu Z., Wu C., Dai J., Li H., Dong J. et al. A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-cardia gastric cancer at 3q13.31 and 5p13.1. Nat. Genet. 2011; 43 (12): 1215-8. doi: 10.1038/ng.978.

Fitzgerald R.C., Hardwick R., Huntsman D. et al. (2010) Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J. Med. Genet. 47: 436-44.

Capelle L.G., Van Grieken N.C., Lingsma H.F. et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010; 138: 487-92.

van Lier M.G., Westerman A.M., Wagner A. et al. High cancer risk and increased mortality in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Gut. 2011; 60: 141-7.

Offerhaus G.J., Giardiello F.M., Krush A.J. et al. The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology. 1992; 102: 1980-2.

Marcos-Pinto R., Carneiro F., Dinis-Ribeiro M., Wen X., Lopes C., Figueiredo C. et al. First-degree relatives of patients with early-onset gastric carcinoma show even at young ages a high prevalence of advanced OLGA/OLGIM stages and dysplasia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 35 (12): 1451-9. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05111.x. Epub 2012 May 2.

Fagoonee S., Li H., Zhang H., Altruda F., Pellicano R. Gastric cancer as a stem-cell disease: data and hypotheses. Panminerva Med. 2014; 56 (4): 289-300.

Гастрит

Гастрит – заболевание воспалительно-дистрофического характера, поражающее слизистую оболочку желудка. Как правило, при этом нарушается секреторная функция. Гастрит может протекать в острой и хронической форме.

Причины

Острый гастрит:

  • попадание в желудок едких химических веществ, ожоги слизистой оболочки слишком горячей пищей;
  • применение некоторых медикаментов;
  • инфекции;
  • обменные нарушения и другие причины.

Хронический гастрит:

  • наследственная предрасположенность;
  • хеликобактерная инфекция;
  • нарушения кровоснабжения желудка вследствие заболеваний, острого или хронического стресса;
  • заброс в желудок пищеварительных ферментов и желчи из двенадцатиперстной кишки;
  • радиационное поражение;
  • неправильное питание, гиповитаминоз;
  • курение, злоупотребление алкоголем и другие причины.

Изменения слизистой желудка, сходные с таковыми при гастрите, может вызывать длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов. В этом случае заболевание обычно называют «НПВП-гастропатия».

Симптомы

Нередко гастрит протекает бессимптомно. Однако ему могут сопутствовать проявления так называемой функциональной диспепсии:

  • боли и неприятные ощущения в подложечной области;
  • тошнота, рвота;
  • чувство тяжести и переполнения в желудке после еды, раннее насыщение;
  • отрыжка;
  • неприятный привкус во рту, «язвочки» слизистой оболочки ротовой полости, языка и ряд других проявлений.

Диагностика

Диагностикой данного заболевания занимаются терапевт, гастроэнтеролог. Помимо данных расспроса и осмотра пациента, пальпации живота, для постановки и уточнения диагноза требуются дополнительные методы исследования:

  • эзофагогастродуоденоскопия с биопсией;
  • исследование на хеликобактерную инфекцию;
  • общеклинический анализ крови;
  • анализ кала, в том числе на скрытую кровь;
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • внутрижелудочная pH-метрия и другие методы.

Лечение

Лечение зависит от формы и причин гастрита.

При остром гастрите применяются дезинтоксикационная терапия, щадящая диета, энтеросорбенты, антибиотики, спазмолитики, прокинетики, антациды, препараты, способствующие регенерации слизистой. При отравлениях химическими веществами и инфекциях – промывание желудка.

При хроническом гастрите, в случае его обострения – средства, направленные на эрадикацию (уничтожение) хеликобактерной инфекции, антисекреторные средства, антациды, обволакивающие средства, лечебное питание, в период ремиссии – бальнеотерапия и другие методы.

Однажды диагностированный хронический гастрит нельзя оставлять без внимания, так как он может переходить в атрофическую форму, которая является потенциально предраковым заболеванием.

Для записи на прием к врачу терапевту позвоните по телефону + 7 (495) 540-46-56.

Наши врачи всегда открыты для общения с пациентами — внимательно вас выслушают, охотно ответят на все возникшие вопросы, подробно объяснят ход предстоящего лечения и процедур, подберут самые эффективные терапевтические схемы и не назначат лечение «на всякий случай».

Молекулярный анализ прогрессирования хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, в лимфоидно-тканевую лимфому желудка, ассоциированную со слизистой оболочкой

  • 1. Isaacson PG. Обновлена ​​концепция лимфомы MALT. Ann Oncol 1995;6:319-320

  • 2. Zucca E, Roggero E. Биология и лечение MALT-лимфомы: современное состояние в 1996 г.: семинар на 6-й Международной конференции по злокачественным новообразованиям. Лимфома. Энн Онкол 1996;7:787-792

  • 3. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит и первичная В-клеточная лимфома желудка. Lancet 1991;338:1175-1176

  • 4. Doglioni C, Wotherspoon AC, Moschini A, de Boni M, Isaacson PG. Высокая заболеваемость первичной лимфомой желудка на северо-востоке Италии. Lancet 1992;339:834-835

  • 5. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка.N Engl J Med 1994;330:1267-1271

  • 6. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al. Эрадикация инфекции Helicobacter pylori при первичной низкозлокачественной лимфоме желудка из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой. Ann Intern Med 1995;122:767-769

  • 7. Bayerdorffer E, Neubauer A, Rudolph B, et al. Регресс первичной лимфомы желудка по типу лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, после излечения инфекции Helicobacter pylori. Ланцет 1995;345:1591-1594

  • 8. Carlson SJ, Yokoo H, Vanagunas A. Прогрессирование гастрита до моноклональной B-клеточной лимфомы с разрешением и рецидивом после эрадикации Helicobacter pylori. JAMA 1996;275:937-939

  • 9. Шварц Р.С. Перескакивающие гены и система генов иммуноглобулина V. N Engl J Med 1995;333:42-44

  • 10. Diss TC, Peng H, Wotherspoon AC, Isaacson PG, Pan L. Обнаружение моноклональности в В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности с использованием полимеразной цепной реакции зависит от выбора праймера и типа лимфомы.J Pathol 1993;169:291-295

  • 11. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Регресс первичной низкозлокачественной В-клеточной лимфомы желудка по типу лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, после эрадикации Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:575-577

  • 12. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, et al. Отчет о семинаре, созванном для обсуждения патологических и стадирующих классификаций лимфомы желудочно-кишечного тракта. Энн Онкол 1994;5:397-400

  • 13. Zucca E, Martinelli G, Csontos S, Cavalli F. MACOP/CytaBEP: новый эффективный метод лечения агрессивных неходжкинских лимфом. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:369-369 реферат.

  • 14. Cabanillas F. Опыт применения спасательных режимов в больнице M.D. Anderson. Ann Oncol 1991;2:Suppl 1:31-32

  • 15. Isaacson PG, Norton AJ. Злокачественная лимфома желудочно-кишечного тракта. В: Исааксон П.Г., Нортон А.Дж., ред. Экстранодальные лимфомы.Эдинбург, Шотландия: Черчилль Ливингстон, 1994: 15–65.

  • 16. Potter HVPJ, Loffeld RJLF, Stobberingh E, van Spreeuwel JP, Arends JW. Быстрое окрашивание Campylobacter pyloridis. Histopathology 1987;11:1223-1223

  • 17. Райт Д.К., Манос М. Подготовка образцов тканей, залитых парафином. В: Иннис М.А., Гельфанд Д.Х., Снинский Дж.Дж., Уайт Т.Дж., ред. Протоколы ПЦР: руководство по методам и приложениям. Лондон: Академик Пресс, 1990:153-8.

  • 18. Bottaro M, Berti E, Biondi A, Migone N, Crosti L. Гетеродуплексный анализ реаранжировок γ-гена T-клеточного рецептора для диагностики и мониторинга кожных T-клеточных лимфом. Blood 1994;83:3271-3278

  • 19. Goulden N, Langlands K, Steward C, Knechtli C, Potter M, Oakhill T. ПЦР генных перестроек для выявления минимальной остаточной болезни у детей ALL. В: Коттер Ф.Е., изд. Молекулярная диагностика рака. Тотова, Н.Дж.: Humana Press, 1996:3-23.

  • 20. Ausubel FM, Brent R, Kingston RE, et al., ред. Краткие протоколы по молекулярной биологии. 2-е изд. Нью-Йорк: Greene Publishing, 1992: 2.21-2.22.

  • 21. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE, Spencer J. Реакция клеток В-клеточной лимфомы желудка низкой степени злокачественности из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, на Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:571-574

  • 22. Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, Pugh WC, Steinbach G.Регресс лимфомы желудка из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, на фоне антибактериальной терапии Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994;107:1835-1838

  • 23. Rudolph B, Bayerdorffer E, Ritter M, et al. Помогает ли полимеразная цепная реакция или лечение инфекции Helicobacter pylori в дифференциальной диагностике ранней лимфомы лимфатической ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка? J Clin Oncol 1997;15:1104-1109

  • 24. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al.Диагностика и наблюдение после лечения Helicobacter pylori-положительной лимфомы желудка из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой: гистология, полимеразная цепная реакция или и то, и другое? Кровь 1996;87:1255-1260

  • 25. Маграт ИТ. Концепции и противоречия в лимфоидной неоплазии. В: Magrath IT, изд. Неходжкинские лимфомы. 2-е изд. Лондон: Арнольд, 1997: 3–46.

  • 26. Ludwig CU, Gencik M, Shipman R. Многоэтапная трансформация при вялотекущих лимфопролиферативных заболеваниях.Ann Oncol 1993;4:825-830

  • 27. Qin Y, Greiner A, Trunk MJF, Schmausser B, Ott MM, Muller-Hermelink HK. Соматическая гипермутация при ассоциированной со слизистой оболочкой В-клеточной лимфоме лимфоидного типа. Blood 1995;86:3528-3534

  • 28. Du M, Diss TC, Xu C, Peng H, Isaacson PG, Pan L. Текущая мутация в гене иммуноглобулина лимфомы MALT предполагает, что стимуляция антигеном играет роль в клональная экспансия. Лейкемия 1996;10:1190-1197

  • 29. Бертони Ф., Каззанига Г., Босхард Г. и др. Характер реаранжировки генов разнообразия тяжелых цепей иммуноглобулина указывает на то, что В-клетки желудочной лимфомы MALT-типа подверглись процессу отбора антигена. Br J Haematol 1997;97:830-836

  • 30. Sklar J, Cleary ML, Thielemans K, Gralow J, Warnke R, Levy R. Биклональная В-клеточная лимфома. N Engl J Med 1984;311:20-27

  • 31. Левин А.М. Лимфомы, осложняющие иммунодефицитные состояния.Ann Oncol 1994;5:Suppl 2:29-35

  • 32. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al. Корреляционный морфологический и молекулярно-генетический анализ демонстрирует три различные категории посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. Blood 1995;85:552-565

  • 33. Cover TL, Blaser MJ. Инфекция Helicobacter pylori, парадигма хронического воспаления слизистой оболочки: патогенез и значение для искоренения и профилактики. Adv Intern Med 1996;41:85-117

  • 34. Заки М., Шуберт М.Л. Helicobacter pylori и лимфома желудка. Gastroenterology 1995;108:610-612

  • 35. Консенсусная группа NIH по Helicobacter pylori при язвенной болезни. Helicobacter pylori при язвенной болезни. JAMA 1994;272:65-69

  • 36. Rabeneck L, Graham DY. Helicobacter pylori: когда сдавать анализы, когда лечить. Ann Intern Med 1997;126:315-316

  • 37. Zucca E, Cavalli F.Лимфомы кишечника. Baillieres Clin Haematol 1996;9:727-741

  • 38. Roggero E, Zucca E, Cavalli F. Лимфомы лимфоидной ткани, связанные со слизистой оболочкой желудка: более чем увлекательная модель. J Natl Cancer Inst 1997;89:1328-1330

  • 39. Bower H. Секвенирование Helicobacter pylori радикально изменит исследования. BMJ 1997;315:383-383

  • Ассоциации инфекции Helicobacter pylori и хронического атрофического гастрита с ускоренным эпигенетическим старением у пожилых людей

  • Chen XZ, Schöttker B, Castro FA, Chen H, Zhang Y, Holleczek B, Brenner H (2016)Ассоциация инфекции Helicobacter pylori и хронического атрофического гастрита с риском рака толстой кишки, поджелудочной железы и желудка: десятилетнее наблюдение когортного исследования ESTHER. Oncotarget 7 (13): 17182–17193.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Farinati F, Cardin R, Cassaro M, Bortolami M, Nitti D, Tieppo C, Zaninotto G, Rugge M (2008) Helicobacter pylori, воспаление, окислительное повреждение и рак желудка: морфологический, биологический и молекулярный путь. Eur J Рак Предыдущий 17 (3): 195–200.

    КАС Статья Google ученый

  • Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F (2015) Заболеваемость раком и смертность во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int J Рак 136 (5): E359–E386.

    КАС Статья Google ученый

  • Franceschi F, Niccoli G, Ferrante G, Gasbarrini A, Baldi A, Candelli M, Feroce F, Saulnier N, Conte M, Roccarina D, Lanza GA, Gasbarrini G, Gentiloni SN, Crea F (2009) Антиген CagA Helicobacter pylori и коронарной нестабильности: выводы из клинико-патологического исследования и метаанализа 4241 случая. Атеросклероз 202 (2): 535–542.

    КАС Статья Google ученый

  • Gao X, Gao X, Zhang Y, Breitling LP, Schottker B, Brenner H (2017) Связь самоотчетов о курении, уровнях котинина и эпигенетических показателях курения с окислительным стрессом среди пожилых людей: популяционное исследование. Eur J Epidemiol 32 (5): 443–456.

    КАС Статья Google ученый

  • Gao X, Mons U, Zhang Y, Breitling LP, Brenner H (2016a) Изменения метилирования ДНК в ответ на активное воздействие курения связаны с длиной теломер лейкоцитов у пожилых людей. Eur J Epidemiol 31 (12): 1231–1241.

    КАС Статья Google ученый

  • Gao X, Zhang Y, Breitling LP, Brenner H (2016b) Связь курения табака и связанного с курением метилирования ДНК с ускорением эпигенетического старения. Oncotarget 7 (30): 46878–46889.

    Артикул Google ученый

  • Graham DY (2015) Обновление Helicobacter pylori: рак желудка, надежная терапия и возможные преимущества. Гастроэнтерология 148 (4): 719–31.e3.

    Артикул Google ученый

  • Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, Klotzle B, Bibikova M, Fan JB, Gao Y, Deconde R, Chen M, Rajapakse I, Friend S, Ideker T, Zhang K (2013) Полногеномные профили метилирования раскрывают количественные представления о темпах старения человека. Мол Ячейка 49 (2): 359–367.

    КАС Статья Google ученый

  • Hekimi S, Lapointe J, Wen Y (2011) «Хороший» взгляд на свободные радикалы в процессе старения. Trends Cell Biol 21 (10): 569–576.

    КАС Статья Google ученый

  • Horvath S (2013) Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека. Геном Биол 14 (10): R115.

    Артикул Google ученый

  • Lewerin C, Jacobsson S, Lindstedt G, Nilsson-Ehle H (2008) Сывороточные биомаркеры атрофического гастрита и антител против Helicobacter pylori у пожилых людей: значение для статуса витамина B12, фолиевой кислоты и железа и ответ на пероральную витаминотерапию . Scand J Gastroenterol 43 (9): 1050–1056.

    КАС Статья Google ученый (2006) ) Высокий уровень аберрантного метилирования ДНК в слизистой оболочке желудка, инфицированной Helicobacter pylori, и его возможная связь с риском рака желудка. Clin Cancer Res 12 (3 части 1): 989–995.

    КАС Статья Google ученый

  • Naito Y, Yoshikawa T (2002) Молекулярные и клеточные механизмы, участвующие в вызванном Helicobacter pylori воспалении и окислительном стрессе. Free Radic Biol Med 33 (3): 323–336.

    КАС Статья Google ученый

  • Пандей К.Б., Ризви С.И. (2010)Маркеры окислительного стресса в эритроцитах и ​​плазме при старении человека. Oxid Med Cell Longev 3 (1): 2–12.

    Артикул Google ученый

  • Симпкин А.Дж., Хемани Г., Судерман М., Гонт Т.Р., Литтлтон О., Макардл В.Л., Ринг С.М., Шарп Г.К., Тиллинг К., Хорват С., Кунце С., Петерс А., Вальденбергер М., Уорд-Кавинесс С., Нор Э.А. , Соренсен Т.И., Релтон К.Л., Смит Г.Д. (2016)Влияние пренатального периода и раннего периода жизни на эпигенетический возраст у детей: исследование пар мать-потомок из двух когортных исследований. Hum Mol Genet 25 (1): 191–201.

    КАС Статья Google ученый

  • Weck MN, Brenner H (2008) Ассоциация инфекции Helicobacter pylori с хроническим атрофическим гастритом: метаанализы в соответствии с определением типа заболевания. Int J Рак 123 (4): 874–881.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhang Y, Hoffmeister M, Weck MN, Chang-Claude J, Brenner H (2012) Инфекция Helicobacter pylori и риск колоректального рака: данные крупного популяционного исследования случай-контроль в Германии. Am J Epidemiol 175 (5): 441–450.

    Артикул Google ученый

  • Zhang Y, Zhang XR, Park JL, Kim JH, Zhang L, Ma JL, Liu WD, Deng DJ, You WC, Kim YS, Pan KF (2016) Полногеномные профили метилирования ДНК, измененные Helicobacter pylori в ДНК слизистой оболочки желудка и лейкоцитов крови. Oncotarget 7 (24): 37132–37144.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Полиморфизмы CagL D58/K59 преобладают в штаммах Helicobacter pylori, выделенных от мексиканских больных хроническим гастритом | Патогены кишечника

  • Solnick JV, Tompkins LS. Helicobacter pylori и гастродуоденальная болезнь: патогенез и взаимодействие паразит-хозяин. Заразить агентов Dis. 1992;1(6):294–309.

    КАС пабмед Google ученый

  • Censini S, Lange C, Xiang Z, Crabtree JE, Ghiara P, et al. cag , остров патогенности Helicobacter pylori , кодирует специфические для типа I и связанные с заболеванием факторы вирулентности. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(25):14648–53.

    КАС Статья Google ученый

  • Бридж ДР, Меррелл ДС. Полиморфизм Helicobacter pylori CagA и VacA токсинов и болезни. Кишечные микробы. 2013;4(2):101–17.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Backert S, Tegtmeyer N, Fischer W. Состав, структура и функция Helicobacter pylori cag остров патогенности, кодируемый системой секреции IV типа.Будущая микробиология. 2015;10(6):955–65.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Квок Т., Заблер Д., Урман С., Роде М., Хартиг Р. и др. Helicobacter использует интегрин для секреции типа IV и активации киназы. Природа. 2007;449(7164):862–6.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Backert S, Ziska E, Brinkmann V, Zimny-Arndt U, Fauconnier A, et al.Транслокация белка CagA Helicobacter pylori в эпителиальных клетках желудка с помощью аппарата секреции IV типа. Клеточная микробиология. 2000;2(2):155–64.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Odenbreit S, Puls J, Sedlmaier B, Gerland E, Fischer W, et al. Транслокация Helicobacter pylori CagA в эпителиальные клетки желудка посредством секреции IV типа. Наука. 2000;287(5457):1497–500.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Pham KT, Weiss E, Jimenez Soto LF, Breithaupt U, Haas R, et al.CagI является важным компонентом системы секреции Helicobacter pylori Cag типа IV и образует комплекс с CagL. ПЛОС ОДИН. 2012;7(4):e35341.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Саха А., Бакерт С., Хаммонд К.Е., Гуз М., Смолка А.Дж. Helicobacter pylori CagL активирует ADAM17, вызывая репрессию желудочной H, K-АТФазы альфа-субъединицы. Гастроэнтерология. 2010;139(1):239–48.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wiedemann T, Hofbaur S, Loell E, Rieder G. С-концевая спиральная спиральная область CagL отвечает за экспрессию IL-8, индуцированную Helicobacter pylori . Евр Дж Микробиол Иммунол. 2016;6(3):186–96.

    КАС Статья Google ученый

  • Барден С., Ланге С., Тегтмейер Н., Конради Дж., Севальд Н. и др.Спиральный мотив RGD, способствующий клеточной адгезии: кристаллические структуры белка CagL системы секреции Helicobacter pylori IV типа IV. Структура. 2013;21(11):1931–41.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Conradi J, Huber S, Gaus K, Mertink F, Royo Gracia S, et al. Циклические пептиды RGD препятствуют связыванию белка CagL Helicobacter pylori с интегринами альфаV бета3 и альфа5 бета1.Аминокислоты. 2012;43(1):219–32.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Видеманн Т., Хофбаур С., Тегтмейер Н., Хубер С., Севальд Н. и др. Helicobacter pylori CagL-зависимая индукция экспрессии гастрина с помощью нового сигнального комплекса альфа-бета-интегрин-интегрин-киназа. Кишка. 2012;61(7):986–96.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Бакерт С., Фронзес Р., Ваксман Г.Белки VirB2 и VirB5: специализированные адгезины в бактериальных системах секреции IV типа? Тенденции микробиол. 2008;16(9):409–13.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Тегтмейер Н., Хартиг Р., Делахай Р.М., Роде М., Брандт С. и др. Небольшой белок, имитирующий фибронектин, из бактерий индуцирует распространение клеток и образование фокальной адгезии. Дж. Биол. Хим. 2010;285(30):23515–26.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Барден С., Ниманн Х.Х.Адгезия нескольких клеточных линий к Helicobacter pylori CagL опосредуется интегрином альфаV бета6 через мотив RGDLXXL. Дж Мол Биол. 2015; 427 (6 пт. Б): 1304–15.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Conradi J, Tegtmeyer N, Wozna M, Wissbrock M, Michalek C, et al. Вспомогательная последовательность RGD в CagL Helicobacter pylori способствует взаимодействию с интегринами и инъекции CagA. Front Cell Infect Microbiol.2012;2:70.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Tafreshi M, Zwickel N, Gorrell RJ, Kwok T. Сохранение транслокации Helicobacter pylori CagA и провоспалительных реакций клеток-хозяев в условиях гипервариабельности CagL в аминокислотных остатках 58/59. ПЛОС ОДИН. 2015;10(7):e0133531.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Барден С., Шомбург Б., Конради Дж., Бакерт С., Севальд Н. и др.Структура трехмерного димера с заменой доменов белка CagL системы секреции Helicobacter pylori типа IV IV. Acta Crystallogr D Биол Кристаллогр. 2014; 70 (часть 5): 1391–400.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Шукла С.К., Прасад К.Н., Трипати А., Джайсвал В., Хатун Дж. и др. Полиморфизм аминокислот Helicobacter pylori cagL и его связь с гастродуоденальными заболеваниями.Рак желудка. 2013;16(3):435–9.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Yeh YC, Chang WL, Yang HB, Cheng HC, Wu JJ и др. Х . Полиморфизм аминокислотной последовательности pylori cagL Y58E59 индуцирует сдвиг корпуса желудочного интегрина альфа5 бета1, связанный с канцерогенезом желудка. Мол Карциног. 2011;50(10):751–9.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Rizzato C, Torres J, Plummer M, Munoz N, Franceschi S, et al.Вариации в Helicobacter pylori ассоциированных с цитотоксином генах и их влияние на развитие рака желудка: последствия для профилактики. ПЛОС ОДИН. 2012;7(1):e29605.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Gorrell RJ, Zwickel N, Reynolds J, Bulach D, Kwok T. Helicobacter pylori Гипервариабельный мотив CagL: глобальный анализ географического разнообразия и ассоциации с раком желудка.J заразить дис. 2016; 213(12):1927–31.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Чой Дж.М., Чой Ю.Х., Судханва М.С., Девакумар С., Ли К.Х. и др. Кристаллическая структура CagL из штамма Helicobacter pylori K74. Biochem Biophys Res Commun. 2015;460(4):964–70.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Дель Мораль-Эрнандес О., Кастанон-Санчес К.А., Рейес-Наваррете С., Мартинес-Каррильо Д.Н., Бетанкур-Линарес Р. и др.Множественные инфекции EBV, HCMV и Helicobacter pylori очень часто встречаются у пациентов с хроническим гастритом и раком желудка на юго-западе Мексики: обсервационное исследование. Медицина. 2019;98(3):e14124.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Роман-Роман А., Мартинес-Каррильо Д.Н., Атриско-Моралес Дж., Азукар-Эцикио Дж.К., Куэвас-Кабальеро А.С. и др. Генотип Helicobacter pylori vacA s1m1, но не cagA или babA2 , увеличивает риск развития язвы и рака желудка у пациентов из Южной Мексики.Гут Патог. 2017;9:18.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Paniagua GL, Monroy E, Rodriguez R, Arroniz S, Rodriguez C, et al. Частота маркеров вирулентности vacA , cagA и babA2 в штаммах Helicobacter pylori , выделенных от мексиканских пациентов с хроническим гастритом. Энн Клин Микробиол Антимикроб. 2009; 8:14.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Martinez-Carrillo DN, Garza-Gonzalez E, Betancourt-Linares R, Monico-Manzano T, Antunez-Rivera C, et al.Ассоциация гаплотипа IL1B-511C/-31T и генотипов Helicobacter pylori vacA с язвенной болезнью желудка и хроническим гастритом. БМК Гастроэнтерол. 2010;10:126.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Логан РП, Уокер ММ. АВС верхних отделов желудочно-кишечного тракта: эпидемиология и диагностика инфекции Helicobacter pylori . БМЖ. 2001;323(7318):920–2.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Шмидт Х.М., Андрес С., Нильссон С., Ковач З., Каакуш Н.О. и др.Cag PAI не поврежден и функционирует, но HP0521 значительно различается в изолятах Helicobacter pylori из Малайзии и Сингапура. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(4):439–51.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Raei N, Latifi-Navid S, Zahri S. Helicobacter pylori cag остров патогенности cagL Генотипы и orf17 предсказывают риск язвенной болезни, но не рака желудка в Иране.Азиатский Pac J Рак Prev. 2015;16(15):6645–50.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Черати М.Р., Шокри-Ширвани Дж., Кархах А., Раджабния Р., Нури Х.Р. Аминокислотный полиморфизм Helicobacter pylori cagL D58E59 прокладывает путь к язвенной болезни, в то время как N58E59 связан с раком желудка на севере Ирана. Микроб Патог. 2017;107:413–8.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Ядегар А., Мобарез А.М., Алебуйе М., Мирзаи Т., Квок Т. и др.Клиническая значимость гена cagL и генотипов вирулентности с исходами заболевания у инфицированной Helicobacter pylori популяции из Ирана. World J Microbiol Biotechnol. 2014;30(9):2481–90.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Bonig T, Olbermann P, Bats SH, Fischer W, Josenhans C. Систематический сайт-направленный мутагенез белка Helicobacter pylori CagL системы секреции Cag типа IV определяет новые функциональные домены.Научный доклад 2016; 6: 38101.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Огава Х., Ивамото А., Танахаши Т., Окада Р., Ямамото К. и др. Генетические варианты компонентов системы секреции CagL и CagI Helicobacter pylori типа IV и их связь с клиническими исходами. Гут Патог. 2017;9:21.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Атриско-Моралес Дж., Мартинес-Сантос В.И., Роман-Роман А., Аларкон-Миллан Дж., Де Сампедро-Рейес Дж. и др.Генотип vacA s1m1 и паттерн cagA EPIYA-ABC преобладают среди штаммов Helicobacter pylori , выделенных от мексиканских пациентов с хроническим гастритом. J Med Microbiol. 2018;67(3):314–24.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Сэмбрук Дж., Маккаллум П., Рассел Д., редакторы. Молекулярное клонирование: лабораторное пособие. Нью-Йорк: Издательство Колд-Спринг-Харбор; 2001.

    Google ученый

  • Роман-Роман А., Джионо-Сересо С., Каморлинга-Понсе М., Мартинес-Каррильо Д.Н., Лоайса-Лоэза С. и др. vacA генотипов Helicobacter pylori в ротовой полости и желудке больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(3):130–5.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Chang YH, Wang L, Lee MS, Cheng CW, Wu CY и др. Генотипическая характеристика Helicobacter pylori cagA и vacA из биоптатов больных гастродуоденальными заболеваниями.Гора Синай J Med. 2006;73(3):622–6.

    ПабМед Google ученый

  • Atherton JC, Cao P, Peek RM Jr, Tummuru MK, Blaser MJ, et al. Мозаицизм вакуолизирующих аллелей цитотоксина Helicobacter pylori. Связь конкретных типов vacA с продукцией цитотоксинов и язвенной болезнью. Дж. Биол. Хим. 1995;270(30):17771–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Ямаока Ю., Кодама Т., Кита М., Иманиши Дж., Касима К. и др.Взаимосвязь генотипов vacA Helicobacter pylori со статусом cagA , выработкой цитотоксина и клиническим исходом. Хеликобактер. 1998;3(4):241–53.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Yamaoka Y, Kodama T, Gutierrez O, Kim JG, Kashima K, et al. Взаимосвязь между статусом Helicobacter pylori iceA , cagA и vacA и клиническим исходом: исследования в четырех разных странах.Дж. Клин Микробиол. 1999;37(7):2274–9.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Акопьянц Н.С., Клифтон С.В., Керсулит Д., Крэбтри Дж.Е., Юри Б.Е. и др. Анализы островков патогенности клеток Helicobacter pylori . Мол микробиол. 1998;28(1):37–53.

    КАС Статья Google ученый

  • Wang H, Huang S, Zhao J, Han J, Guan X и др.Экспрессия CagL из Helicobacter pylori и предварительное изучение его биологической функции. Индиан Дж Микробиол. 2013;53(1):36–40.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Слейтер Э., Оуэн Р.Дж., Уильямс М., Паундер Р.Э. Сохранение острова патогенности cag Helicobacter pylori : ассоциации с вакуолизирующим аллелем цитотоксина и разнообразием IS605. Гастроэнтерология. 1999;117(6):1308–15.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Кумар С., Стечер Г., Тамура К. MEGA7: молекулярно-эволюционный генетический анализ версии 7.0 для больших наборов данных. Мол Биол Эвол. 2016;33(7):1870–4.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Сайтоу Н., Ней М. Метод соединения соседей: новый метод реконструкции филогенетических деревьев.Мол Биол Эвол. 1987;4(4):406–25.

    КАС Google ученый

  • Ассоциация инфекции Helicobacter pylori и хронического атрофического гастрита с риском рака толстой кишки, поджелудочной железы и желудка: десятилетнее наблюдение за… хорошо известен как канцерогенный возбудитель рака желудка [1]. Более того, было высказано предположение, что инфекция

    H. pylori связана с другими видами рака пищеварительного тракта, включая рак толстой кишки и поджелудочной железы [2–4], но результаты оказались неубедительными.[5, 6] Насколько нам известно, ни одно предыдущее когортное исследование не оценивало одновременно риск различных видов рака желудочно-кишечного тракта в одной и той же исследуемой популяции.

    Кроме того, инфекция H. pylori демонстрирует сильную связь с хроническим атрофическим гастритом (АГ), который рассматривается как предраковое поражение слизистой оболочки желудка [7]. Инфекция H. pylori , вероятно, в первую очередь вовлечена в раннюю стадию развития АГ и в меньшей степени в развитие рака желудка из АГ [8].На самом деле элиминация инфекции H. pylori часто может происходить на поздних стадиях АГ [9].

    Консенсусный отчет 4-й Европейской исследовательской группы по хеликобактерной инфекции Maastricht IV/Florence констатировал, что сочетание инфекции H. pylori и АГ, определяемого серологическим исследованием, подходит для выявления субъектов с высоким риском развития рака желудка [10]. Европейская исследовательская группа Helicobacter рекомендует учитывать различия в факторах вирулентности H. pylori для выявления субъектов с высоким риском рака желудка, поскольку онкогенный потенциал H.pylori сильно различается в зависимости от наличия вирулентных штаммов [10]. Например, считается, что штамм ассоциированного с цитотоксином гена A (CagA) способствует развитию рака поэтапно от воспаления до атрофии, а затем рака [11–13].

    Однако мало данных о совместном прогнозировании риска рака желудка как при инфицировании H. pylori , так и при наличии АГ с учетом основных факторов вирулентности. Такие данные имеют решающее значение для оценки потенциала серологического скрининга и стратегий лечения до их реализации.В этой статье мы сообщаем о таких результатах крупного популяционного когортного исследования в Германии, уделяя внимание не только раку желудка, но и раку толстой кишки и поджелудочной железы.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Распространенность общей инфекции (IgG+/anyCagA), CagA– и CagA+ H. pylori на исходном уровне составляла 49,9%, 22,4% и 27,5% соответственно. По сравнению с неинфицированными участниками, инфицированных H. pylori участников были старше ( p < 0,001), имели более низкий уровень образования ( p < 0.001) и сообщили, что потребляют меньше табака ( p = 0,030) и алкоголя ( p < 0,001) (таблица 1). Среди 90 240 инфицированных H. pylori 90 241 человек, те, у кого были штаммы CagA+, включали немного более высокую долю женщин (90 240 p 90 241 = 0,019) и никогда не куривших (90 240 p 90 241 = 0,002), чем те, у кого были штаммы CagA–.

    Таблица 1: Характеристики населения от H. Pylori Infeaceand и CAGA SEROPOSITATIVE

    9089

    Всего

    9 1005

    Распространенность

    0

    (24.9)

    (18.5)

    0

    9 9 100005

    4,291

    (12.1)

    ≥ 12

    (9.1)

    + +

    Текущий

    (15.8)

    Х.пилори

    инфицированных

    P † Значение

    Р значение ‡

    IgG-/ CagA-

    IgG + / любой CagA

    IgG + / CagA-

    IgG + / CagA +

    п (%)

    п (%)

    N (%)

    N (%)

    9 506

    4 767

    4 739

    2 128

    2 611

     

     

     

    49.9%

    <0,001

    0.562

    50-54

    1 627

    925 (194)

    702 (14.8)

    322 (15.1)

    380 (14.6)

    55-59

    1 616

    922 (19.3)

    922 (19.3)

    694 (14.6)

    321 (15.1)

    373 (14.3)

    0

    60-64

    2 590

    1 285 (27.0)

    1,305 (27.5)

    580 (27.3)

    925 (27.8)

    65-69

    2 176

    998 (20.9)

    512 (24.1)

    666 (25.5)

    0

    70-75

    1 497

    637 (13.4)

    860 (18.2)

    467 (17.9)

    0,019

    0,019

    женщин

    5,215

    2 634 (55.3)

    2,581 (54.5)

    1,119 (52.6)

    1,119 (56.0)

    1 462 (56.0)

    2,133 (44.7)

    2,158 (45.5)

    9109 (47.4)

    1,149 (44,0)

    Образование (лет)

     

     

     

     

    06001

    ≤ 9 20006

    6 933

    3,339 (71,5)

    3 594 (78,2)

    1 620 (78.4)

    1 974 ( 78.1)

    0

    10-11

    1 302

    738 (15.8)

    564 (12.3)

    259 (12.5)

    ≥ 12

    1 030

    594 (12.7)

    436 (9.5)

    Курение

     

     

    0.030

    0.002

    Никогда

    4623

    2277 (48,9)

    2346 (51.2)

    +1004 (48.5)

    +1342 (53.3)

    0

    9086

    Бывший

    3 049

    1 567 (33,6)

    1 482 (32.3)

    705 (34.1)

    9105 (34.1)

    1,571

    814 (17.5)

    757 (16.5)

    359 (17.4)

    9 10005

    9010

     

     

    < 0.001

    9 1001010

    2 71010

    2 700010

    1,315 (30.2)

    1 477 (34.9)

    644 (33.7)

    833 (35.8 )

    женщины 0-19,99 г / д
    или мужчин 0-39,99 г / д

    5200

    2 697 (62.0)

    2,503 (59.1)

    1 151010 (60.2)

    1,353 (58.2)

    Женщины ≥ 20 г / д
    или мужчины ≥ 40 г / d

    591

    0

    338 (7.8)

    253 (6.0)

    115 (6.0)

    0

    138 (5,9)

    Сокращения: CagA, цитотоксин-ассоциированный ген А; IgG, иммуноглобулин G; Х.пилори , Хеликобактер пилори .

    Значение P для сравнения неинфицированных (IgG–/CagA–) участников и всех инфицированных H. pylori (IgG+/любой CagA) участников.

    Значение P для сравнения участников с инфекцией IgG+/CagA+ и IgG+/CagA– H. pylori .

    В течение среднего периода наблюдения 10,6 лет было зарегистрировано 27 случаев рака желудка, 108 случаев рака толстой кишки и 46 случаев рака поджелудочной железы (таблица 2).Общие показатели заболеваемости раком желудка, толстой кишки и поджелудочной железы составили 26,97, 108,94 и 45,96 на 100 000 человеко-лет соответственно. У участников с инфекцией H. pylori заболеваемость раком желудка была намного выше, чем у неинфицированных участников, тогда как для рака толстой кишки или поджелудочной железы такой закономерности не наблюдалось (рис. 1). Кроме того, заболеваемость раком желудка была намного выше среди участников, инфицированных штаммами CagA+ H. pylori , чем среди инфицированных CagA- H.pylori штаммов. Тем не менее, даже среди пациентов с инфекцией CagA+ H. pylori заболеваемость раком желудка все еще была ниже, чем заболеваемость раком толстой кишки.

    Таблица 2: Заболевание и риск рака желудка, коллоки и поджелудочной железы от H. Pylori инфекция и CAGA SEROPOSitivity

    5

    22 0

    22

    19

    9 10005

    58

    32

    9094

    8

    19

    9

    15

    Всего

    зараженные

    H.пилори инфицированных

    IgG-/ CagA-

    IgG + / любое CagA

    IgG + / CagA-

    IgG + / CagA +

    рака желудка (наблюдения, п )

    9497

    4760

    4737

    2127

    2610

    Cases ( п )

    27

    5

    3

    19

    Уровень заболеваемости грубовкой †

    26.97

    9,96

    44,08

    13,32

    69,37

    HR-91 987 1 (95% ДИ) ‡

    Ссылка

    3.91 (1.48-10242 3.91 (1.48-10.38)

    1,16 (0.28-4.86)

    6.27 (2.33-16.86)

    HR 2 (95% CI) ‡

    Артикул

    5.57 (1.64-18.89)

    0 )

    9443

    4 70003

    4710

    2120

    2 590

    Чехлы ( N )

    108

    50 0

    26

    Уровень несовместимости †

    108.94

    100,61

    117,32

    143,55

    95,78

    HR-91 987 1 91 988 (95% ДИ) ‡

    Ссылка

    1.07 (0.73-1.56)

    1.30 (0.83-2.03)

    0,87 (0.54-1.14)

    HR 2

    8 (95% CI) ‡

    Ссылка

    0.68 (0,40-1.14)

    Рак поджелудочной железы (Наблюдения, N )

    9 504

    4766

    4738

    2,128

    2 610

    случаев ( N )

    46

    12

    Уровень нефти †

    45 .96

    37,86

    54,11

    66,78

    43,74

    HR-девяносто одна тысяча девятьсот восемьдесят-семь 1 (95% ДИ) ‡

    Ссылка

    1.32 (0.73-2.39)

    1.61 (0.82-3.18)

    1.08 (0.52-2.24)

    HR 2

    8 (95% CI) ‡

    Ссылка

    0.67 (0,31–1,43)

    Сокращения: CagA, цитотоксин-ассоциированный ген А; ДИ, доверительный интервал; IgG, иммуноглобулин G; H. pylori , Helicobacter pylori ; ЧСС, коэффициент опасности.

    На 100 000 человеко-лет.

    С поправкой на возраст, пол, уровень образования, курение и употребление алкоголя. HR 1 , сравнение инфицированных (IgG+) и неинфицированных (IgG–/CagA–) участников. HR 2 , сравнение участников с IgG+/CagA+ и IgG+/CagA– H.pylori инфекции.

    Рисунок 1. Общий коэффициент заболеваемости (на 100 000 человеко-лет) раком желудка, толстой кишки и поджелудочной железы, вызванный инфекцией H. pylori , и серологический статус CagA на исходном уровне.

    В регрессионных моделях Кокса были обнаружены очень сильные ассоциации инфекции H. pylori с раком желудка (скорректированные отношения рисков [95% ДИ] для любой и CagA+ инфекции H. pylori : 3,91 [1,48–10,38] и 6,27 [2,33–16,86] соответственно), но не с другими видами рака желудочно-кишечного тракта (таблица 2, рисунок 2).

    Рис. 2. Частота возникновения рака при серологическом статусе H. pylori IgG и CagA. Кривые Каплана-Мейера и критерий логарифмического ранга заболеваемости ( A ) желудка, ( B ) толстой кишки и ( C ) рака поджелудочной железы. Значительные различия наблюдались в заболеваемости раком желудка при сравнении вирулентных штаммов с неинфицированными ( p < 0,0001) и вирулентных штаммов с невирулентными штаммами ( p = 0,003), но не вирулентных штаммов с неинфицированными. -зараженные ( p = 0.686). Существенных различий в заболеваемости раком толстой кишки и поджелудочной железы не наблюдалось ( p > 0,05).

    Как показано в таблице 3, серологические признаки АГ были связаны с повышенным риском рака желудка (ОР = 3,45, 95% ДИ 1,38–8,64), а инфекция CagA+ H. pylori была связана с сильно повышенным риском рак желудка независимо от серологических признаков АГ.

    Таблица 3: Риск заболеваемости раком желудка при хроническом атрофическом гастрите, H. пилори инфекции и CagA серопозитивность

    IgG- / Caga-

    Ref

    14

    IgG- / Caga- 0

    IgG + / CAGA +

    0

    Хронический атрофический гастрит

    H.pylori, инфекция

    Образец ( п )

    случаи ( N ) N )

    10240242

    HR 1 (95% CI)

    HR 2 (95% CI)

    None

    4555

    5

    10.42

    REF

    0

    1 984

    2

    9.54

    0,79 (0.15-408)

    IgG + / CAGA +

    2,295

    14

    58.13

    5.05 (1.81-14.09)

    Настоящее

    205 0

    0

    3.45 (1.38-8.64)

    не оценивается

    0

    IgG + / Caga-

    1431010

    143

    1

    64,61

    5.50 (0.63-47.57)

    315

    151.20

    12.51 (3.57-43.22)

    Сокращения: CagA, цитотоксин-ассоциированный ген А; ДИ, доверительный интервал; H. pylori , Helicobacter pylori ; ЧСС, коэффициент опасности.

    На 100 000 человеко-лет.

    С поправкой на возраст, пол, уровень образования, курение и употребление алкоголя. HR 1 , сравнение участников с хроническим атрофическим гастритом и без него. HR 2 , сравнение различных групп с участниками без хронического атрофического гастрита и без инфекции H. pylori .

    Еще более сильные ассоциации наблюдались, когда анализы были ограничены некардиальным раком желудка, и риск был особенно высоким при наличии как АГ, так и CagA+ H.pylori (табл. 4). По сравнению с людьми без АГ и без CagA-положительной инфекции, у людей с обоими факторами риска риск рака желудка за пределами кардиального отдела был в 32,4 раза выше (95% ДИ 7,6–137,6).

    Таблица 4: Риск развития рака желудка недвижимости хроническим атрофическим гастритом, H. Pylori инфекция и CAGA SEROPOSITIVIT Y

    Отсутствует Любой 16,13 Ссылка

    663

    IgG- / Caga-, или IgG + / Caga-

    26.49

    98

    хронический атрофический гастрит

    ч .Pylori инфекция

    Образец ( N )

    N )

    Уровень заболеваемости грубой нефтью †

    час (95% CI)

    любой

    IgG- / Caga-, или IgG + / Caga-

    6 883

    4

    5.50

    REF

    Любой

    IgG+/CagA+

    2608

    17

    62.09

    18,06 (2.42-134.92)

    8828

    15

    настоящий

    любой

    6

    84,73

    4,77 (1.82-12.49)

    Нет

    6,535

    3

    435

    REF

    настоящий

    IgG- / Caga-, или IgG + / CAGA-

    348

    1

    5,55 (0.57-53.97)

    Нет

    IgG+/CagA+

    2,293

    12

    49.85

    11.21 (3.16-39.84)

    Настоящее

    IgG + / CagA +

    315

    5

    151,20

    32,39 (7,63 –137,62)

    Сокращения: CagA, цитотоксин-ассоциированный ген А; ДИ, доверительный интервал; H. pylori , Helicobacter pylori ; ЧСС, коэффициент опасности.

    На 100 000 человеко-лет

    С поправкой на возраст, пол, уровень образования, статус курения и потребление алкоголя.

    Не обнаружено связи между АГ и риском рака толстой кишки или поджелудочной железы (табл. 5).

    Таблица 5: Ассоциация между хроническим атрофическим гастритом и коллоковым или панкреатическим раком

    153.88

    98

    Рак поджелудочной железы

    60.89

    51,63

    хронический атрофический гастрит

    образец ( N )

    случаев ( N )

    Rebal Carby

    HR (95% CI) HR (95% CI) §

    Colocience

    Нет

    8 777

    99

    107.58

    REF

    305

    5

    1,29 (0.52-3.18)

    Severe

    4

    0,81 (0.30-2,20)

    None

    8,835

    42

    45.20

    REF

    0

    307

    2

    1.32 (0.32-5.49)

    362

    2

    1,09 (0.26-4.52)

    Сокращения: CI, доверительный интервал; ЧСС, коэффициент опасности.

    Легкая-умеренная и тяжелая АГ определяются как серологический статус: (i) 20 нг/мл ≤ пепсиногена (PG) I < 70 нг/мл и отношение PG I/II < 3,0, и (ii) PG < 20 нг/мл и соотношение PG I/II < 3,0) соответственно [48].

    На 100 000 человеко-лет.

    § С поправкой на возраст, пол, уровень образования, курение и употребление алкоголя.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Насколько нам известно, это первое исследование, в котором одновременно оценивались ассоциации H.pylori и АГ с раком желудка, толстой кишки и поджелудочной железы в одной и той же исследуемой популяции. Мы не обнаружили какой-либо связи инфекции H. pylori или АГ с раком толстой кишки или поджелудочной железы. Напротив, очень сильная связь была обнаружена с раком желудка, особенно с раком желудка, не относящимся к кардиальному отделу. Участники с серологическими признаками инфекции AG и CagA+ H. pylori имели 32-кратный риск рака желудка за пределами кардиального отдела по сравнению с участниками, не имевшими ни одного из этих состояний.

    Наше исследование подтверждает сильную связь между инфекцией H. pylori и развитием рака желудка, о которой сообщалось в предыдущих когортных исследованиях в странах с высокой заболеваемостью с высокой распространенностью инфекции H. pylori , таких как Япония, Корея и Китай [13–16]. ]. Среди западных популяций предыдущие обсервационные исследования также идентифицировали H. pylori как фактор риска рака желудка, но немногие имели проспективный когортный дизайн [17-19]. В метаанализе эпидемиологических исследований, опубликованных до июня 2009 г., оставалось неясным, может ли дополнительная стратификация по вирулентному штамму H.pylori имеет дополнительное преимущество при выявлении лиц с самым высоким риском развития рака желудка [20]. Наше исследование согласуется с другим большим проспективным когортным исследованием, опубликованным после обзора, что стратификация риска по факторам вирулентности действительно важна [21]. В нашем исследовании мы обнаружили, что у участников, инфицированных невирулентными штаммами (CagA-), не было повышенного риска развития рака желудка, тогда как у инфицированных вирулентными штаммами (CagA+) был. Среди многих H.pylori , широко известно, что CagA, генерируемый из вирулентных штаммов, вызывает обширное воспаление и прогрессирование до более тяжелых болезненных состояний [22]. Следовательно, если проводится тестирование на H. pylori , следует также определить серологический статус CagA, чтобы лучше судить о риске рака желудка. Кроме того, предыдущие исследования показали, что инфекция H. pylori может быть связана с раком желудка благодаря ее влиянию на возникновение и прогрессирование АГ [13, 23].Предыдущий лонгитюдный анализ исследования ESTHER показал, что инфекция H. pylori была сильным предиктором развития АГ [24]. В частности, у участников исследования с инфицированием вирулентными штаммами (CagA+) была сильно повышена частота АГ. Текущее исследование расширяет этот вывод, показывая резко повышенный риск рака желудка за пределами кардиального отдела в присутствии инфекции AG и CagA+ H. pylori .

    В свете этих результатов эпидемиологических исследований H.pylori является весьма вероятным и эффективным подходом к профилактике рака желудка. Однако данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) были очень скудными до тех пор, пока крупнейшее исследование не опубликовало недавно обновленные результаты с данными 15-летнего наблюдения [25, 26]. Результаты этого китайского исследования недавно были метаанализированы с пятью другими РКИ, проведенными в среднем и позднем взрослом возрасте [27]. Таким образом, риск рака желудка был статистически значимо снижен на 36% к H.pylori эрадикация. Учитывая, что H. pylori в основном заражаются в детстве, даже более сильное снижение риска рака желудка может быть достигнуто за счет эрадикации в более раннем возрасте, но это будет трудно продемонстрировать клиническими испытаниями, для завершения которых потребуются десятилетия.

    Наше исследование подчеркивает, что подавляющее большинство случаев рака желудка возникает в результате АГ и инфекции штаммами CagA+ H. pylori . Эти две группы высокого риска должны пройти различное дальнейшее лечение.Европейская исследовательская группа Helicobacter согласилась со следующим утверждением: «Серологический скрининг подходит для клинического использования в странах с относительно низкой заболеваемостью раком желудка, поскольку он позволяет проводить эндоскопическое наблюдение за случаями с аномальным серологическим профилем, предполагающим атрофический гастрит» [10, 28]. Эндоскопия позволяет выявить и удалить ранние злокачественные новообразования и обладает высоким потенциалом для предотвращения смертности от рака желудка у пациентов с АГ [29]. Эрадикационное лечение инфекции H. pylori среди пациентов с любыми предраковыми поражениями рекомендуется всеми основными международными руководствами [30].Результаты нашего исследования подразумевают, что, кроме того, все участники без АГ, но с CagA-положительной инфекцией H. pylori , относятся к группе высокого риска и должны получать эрадикационное лечение. Исследование экономической эффективности показало, что скрининг и лечение штаммов CagA+ H. pylori имеет аналогичную экономическую эффективность по сравнению со скринингом и лечением всех инфицированных H. pylori лиц в США, Финляндии, Колумбии, Японии. и страны с аналогичным H.pylori и заболеваемость раком желудка [31]. Ограничения цитируемого исследования заключались в том, что оно не включало скрининг на АГ и не учитывало потенциальные негативные последствия лечения антибиотиками. Экономическая эффективность комбинированного исследования серологического скрининга и лечения АГ и инфекции CagA+ H. pylori , вероятно, будет выше, поскольку среди пациентов с АГ будет выявляться больше предраковых заболеваний и меньше лиц с низким риском рака желудка ( H. pylori + /CagA–) получат лечение антибиотиками, что снизит риск побочных эффектов и резистентных бактерий.Однако в настоящее время не существует организованных программ скрининга за пределами стран высокого риска, Японии и Южной Кореи [32].

    Рак толстой кишки также был связан с инфекцией H. pylori в предыдущих исследованиях. Недавний метаанализ суммировал 17 исследований случай-контроль для исхода рака толстой кишки и 16 для исхода полипов толстой кишки и получил скромные, но статистически значимые ассоциации инфекции H. pylori с обоими исходами [33]. Однако только три исследования имели проспективный дизайн, и во всех трех исследованиях не наблюдалась ассоциация H.pylori с раком толстой кишки или полипами толстой кишки [34–36]. Наше проспективное когортное исследование подтверждает результаты предыдущих проспективных исследований и расширяет их результаты, добавляя, что стратификация по серопозитивности CagA или AG также не привела к наблюдению связи инфекции H. pylori с заболеваемостью раком толстой кишки.

    Аналогичным образом, были получены противоречивые результаты в отношении связи между инфекцией H. pylori и раком поджелудочной железы, хотя в недавнем обзоре Xiao et al.[6]. не наблюдали гетерогенности в 9 включенных исследованиях и сообщали об оценках сильного эффекта на основе метаанализа. Тем не менее, сравнение 3 проспективных вложенных исследований случай-контроль показывает, что только в одном исследовании из Финляндии наблюдалась значительная связь между инфекцией H. pylori и CagA+ с раком поджелудочной железы, тогда как в других исследованиях из Швеции и США эта связь не наблюдалась. 37–39]. Результаты нашего исследования согласуются с последними исследованиями, которые не подтверждают основную этиологическую роль H.pylori в развитии рака поджелудочной железы. Интересно, что недавний метаанализ, основанный на пяти проспективных вложенных исследованиях случай-контроль, показал, что инфекция CagA-отрицательной невирулентной H. pylori может быть связана с повышенным риском развития рака поджелудочной железы [40]. Таким образом, текущие результаты исследования связи инфекции H. pylori и рака поджелудочной железы противоречивы, и необходимы дальнейшие проспективные, в идеале более крупные исследования, чтобы оценить, может ли H.pylori связана с раком поджелудочной железы.

    Существуют некоторые ограничения нашего исследования, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, в нашем исследовании с 10-летним наблюдением произошло только 27 случаев рака желудка, что не позволило провести более подробный анализ, т.е. по полу или основным возрастным группам. Однако ассоциации АГ и инфекции CagA+ H. pylori с заболеваемостью раком желудка были настолько сильными, что они были высоко статистически значимыми, несмотря на небольшое число случаев.Тем не менее, доверительные интервалы широки, и сила наблюдаемых ассоциаций не может быть оценена с высокой точностью. Во-вторых, мы не оценивали другие важные вирулентные факторы, такие как вакуолизирующий цитотоксин А (VacA), helicobacter , богатый цистеином белок С (HcpC) и шаперонин (GroEL), которые могут быть информативными в дополнение к CagA. Ранее было обнаружено, что эти вирулентные белки H. pylori являются потенциальными факторами риска, связанными с АГ, раком желудка или толстой кишки [41-43].Наконец, информация об эрадикационной терапии инфекции H. pylori после исходного уровня отсутствовала, что могло повлиять на наши результаты.

    Таким образом, мы не наблюдали связи между инфекцией H. pylori , а также АГ с раком толстой кишки или поджелудочной железы в этом популяционном проспективном исследовании, которое не поддерживает предположения предыдущих исследований случай-контроль о том, что H. pylori Инфекция увеличивает риск внежелудочного злокачественного новообразования.Напротив, наше исследование подчеркивает, что подавляющее большинство случаев рака желудка вне кардиального отдела возникает в результате АГ и инфекции штаммами CagA+ H. pylori . Эти результаты исследования подчеркивают, что субъекты с АГ и инфекцией CagA+ H. pylori имеют высокий риск развития рака желудка, и программы скрининга должны быть сосредоточены на выявлении и лечении этих двух групп. Необходимы дальнейшие исследования для оценки осуществимости, потенциальных неблагоприятных условий и экономической эффективности такой целевой программы скрининга и эрадикации в западных популяциях с низким и средним риском рака желудка.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Дизайн исследования

    Исследование ESTHER ( Epidemiologische Studie zu Chancen der Verhütung, Früherkennung und optimierten Therapie chronischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung [] федеративное государство на юго-западе Германии. Всего в период с июля 2000 г. по декабрь 2002 г. врачи общей практики набрали 9 949 участников в возрасте от 50 до 75 лет.Были исключены лица с недостаточным знанием немецкого языка. Подробная информация о дизайне исследования была опубликована в другом месте [44–46].

    Этика

    Исследование было одобрено комитетами по этике медицинского факультета Гейдельбергского университета и медицинской комиссией федеральной земли Саар Германии. От каждого участника было получено письменное информированное согласие.

    Сбор данных

    Анкеты

    Стандартизированная анкета использовалась для сбора исчерпывающей информации о социально-демографических характеристиках и образе жизни участников на исходном уровне.Врачи общей практики заполнили стандартную форму медицинского осмотра и предоставили медицинскую информацию.

    Серологические исследования

    Образцы сыворотки были взяты у всех участников в начале исследования и хранились при –80°C до проведения анализа. Все образцы были проанализированы с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие антител иммуноглобулина G (IgG) как против H. pylori в целом, так и специфичных к CagA H. pylori ( H. pylori ). ИФА и Н.pylori p120 [CagA] ELISA; ravo H. Pylori Diagnostika, Фрайбург, Германия). Классификацию инфекционного статуса проводили в соответствии с инструкциями производителя, и пограничные результаты считались отрицательными. Кроме того, концентрации пепсиногена (PG) I и II в сыворотке определяли с помощью ELISA (Biohit, Хельсинки, Финляндия).

    Участники были разделены на категории на основе их серологического статуса H. pylori IgG и CagA на: (i) неинфицированные (IgG–/CagA–), (ii) носители CagA– H.pylori (IgG+/CagA–) и (iii) носители инфекции CagA+ H. pylori (IgG+/CagA+). Для наличия АГ использовали следующую общепринятую серологическую классификацию: PG I < 70 нг/мл и соотношение PG I/II < 3,0 [41, 47, 48].

    Последующее наблюдение

    Последующее наблюдение за заболеваемостью раком и смертностью проводилось путем привязки записей к государственному регистру рака Саара до 31 декабря 2011 г. Полнота данных регистра раковых заболеваний была дополнительно увеличена за счет привязки к статистике смертности Саар со сбором свидетельств о смерти всех умерших жителей и сбором информации о вновь развившихся раковых заболеваниях путем анкетирования участников исследования через 2, 5 и 8 лет наблюдения за исследованием ESTHER (уровень ответов среди выживших: 96%, 88% и 79% соответственно).Сообщения о раке были подтверждены путем опроса врачей общей практики участников исследования, и только подтвержденные случаи считались случаями. Раковые заболевания, специально рассматриваемые в этом анализе, включают рак желудка (Международная классификация болезней, 10-я версия [МКБ-10], код: С16), рак толстой кишки (С18) и рак поджелудочной железы (С25). Для рака желудка дополнительно проводилось различие между раком кардии (C16.0) и раком желудка вне кардии (все, кроме C16.0 в классификации C16).

    Популяция

    На рис. 3 показана блок-схема выбора исследуемой популяции. Участники без измерения AG или инфекции H. pylori были исключены. Чтобы свести к минимуму потенциальную неверную классификацию инфекционного статуса, мы также исключили 203 участника с серостатусом IgG-/CagA+ H. pylori , что часто может отражать перенесенную инфекцию [49]. Среди 9056 оставшихся участников 9, 63 и 2 субъекта имели в анамнезе рак желудка, толстой кишки и поджелудочной железы до исходного уровня, соответственно, и были исключены из анализа заболеваемости соответствующим раком.

    Рис. 3: Блок-схема выбора исследуемой популяции.

    Статистический анализ

    Общие характеристики популяции по статусу H. pylori сравнивали с помощью критерия Хи-квадрат для категориальных переменных и критерия Вилкоксона для ранжированных переменных. Для сравнения заболеваемости среди следующих групп участников: неинфицированные, все инфицированные, инфицированные невирулентными или вирулентными штаммами был проведен однофакторный анализ времени до события с использованием кривых Каплана-Мейера и логарифмических ранговых тестов.Кроме того, был проведен многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса после проверки предположения о пропорциональных опасностях с помощью критерия супремума типа Колмогорова на основе выборки из 1000 остаточных паттернов Мартингейла (статистически значимых нарушений не наблюдалось; данные не показаны) и отношений рисков ( Были оценены HR) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Модели Кокса были скорректированы с учетом возраста, пола, уровня образования, курения и употребления алкоголя. Регрессия Кокса также использовалась для отдельного сравнения заболеваемости раком желудка, толстой кишки и поджелудочной железы между неатрофическими и атрофическими субъектами соответственно.Кроме того, при анализе всех видов рака желудка или только рака, не относящегося к кардиальному отделу, неатрофические и атрофические лица были дополнительно стратифицированы по серостатусу H. pylori . Все статистические тесты были двусторонними, и статистическая значимость была определена как p < 0,05. SAS, версия 9.2, статистическое программное обеспечение (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина) использовалось для статистического анализа.

    Множественное вменение использовалось для вменения отсутствующих значений в исходных ковариатах.Информация о возрасте и поле была полной, а доли пропущенных значений для образования, курения и потребления алкоголя составили 2,5%, 2,8% и 9,7% соответственно. Насколько нам известно, данные отсутствовали случайным образом, что было предположением множественного вменения. Переменные возраста, пола, уровня образования, курения и употребления алкоголя использовались для модели импутации, а 20 наборов данных были импутированы с помощью процедуры SAS 9.2 «PROC MI» с использованием метода Монте-Карло цепи Маркова .Все многомерные анализы были выполнены в 20 наборах импутированных данных, а результаты отдельных наборов данных были объединены с помощью процедуры SAS 9.2 «PROC MIANALYZE», принимая во внимание различия между результатами наборов импутированных данных.

    ГРАНТНАЯ ПОДДЕРЖКА

    Базовое исследование ESTHER было поддержано грантом Министерства науки, исследований и искусств земли Баден-Вюртемберг. Работа доктора Синь-Зу Чена была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (No.81372344 и № 81301866).

    Вклад авторов

    XZ C и BS внесли равный вклад в качестве соавторов. XZ C и H B разработали концепцию исследования. B S и B H управляли набором данных когорты ESTHER. XZ C, BS, FA C, H C и Y Z проанализированы. XZ C, BS и FA C написали статью. HB обеспечил академическую инспекцию.

    КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

    Не объявлено.

    ССЫЛКИ

    1. Всемирная организация здравоохранения, Международное агентство по изучению рака.Монографии IARC по оценке канцерогенных рисков для человека: шистосомы, печеночные люки и Helicobacter pylori. об. 61. Lyon: IARC, 1994.

    2. Venerito M, Selgrad M, Malfertheiner P. Helicobacter pylori: рак желудка и внежелудочные злокачественные новообразования – клинические аспекты. Хеликобактер. 2013; 18 Дополнение 1:39–43.

    3. Зонненберг А., Гента Р.М. Helicobacter pylori является фактором риска новообразований толстой кишки. Am J Гастроэнтерол. 2013; 108: 208–15.

    4. Риш Х.А., Лу Л., Кидд М.С., Ван Дж., Чжан В., Ни К., Гао Ю.Т., Ю. Х.Серопозитивность Helicobacter pylori и риск карциномы поджелудочной железы. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2014; 23:172–8.

    5. Пламмер М. Helicobacter pylori и новообразования толстой кишки. Am J Гастроэнтерол. 2013; 108:216–7.

    6. Xiao M, Wang Y, Gao Y. Связь между инфекцией Helicobacter pylori и развитием рака поджелудочной железы: метаанализ. ПЛОС Один. 2013; 8:e75559.

    7. Век М.Н., Бреннер Х. Ассоциация инфекции Helicobacter pylori с хроническим атрофическим гастритом: метаанализ в соответствии с определением типа заболевания.Инт Джей Рак. 2008 г.; 123:874–81.

    8. Zhang ZF, Kurtz RC, Klimstra DS, Yu GP, Sun M, Harlap S, Marshall JR. Инфекция Helicobacter pylori на риск развития рака желудка и хронического атрофического гастрита. Обнаружение рака Пред. 1999 г.; 23:357–67.

    9. Weck MN, Gao L, Brenner H. Инфекция Helicobacter pylori и хронический атрофический гастрит: ассоциации в зависимости от тяжести заболевания. Эпидемиология. 2009 г.; 20: 569–74.

    10. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Rokkas T, El-Omar EM, Kuipers EJ, European Helicobacter Study Group.Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht IV/Florence. Кишка. 2012 г.; 61: 646–64.

    11. Song H, Michel A, Nyren O, Ekstrom AM, Pawlita M, Ye W. CagA-независимый кластер антигенов, связанный с риском некардиального рака желудка: связь между антителами Helicobacter pylori и аденокарциномой желудка, изученная мультиплексной серологией . Инт Джей Рак. 2014; 134: 2942–50.

    12. Matos JI, de Sousa HA, Marcos-Pinto R, Dinis-Ribeiro M. Helicobacter pylori CagA и VacA генотипы и фенотип желудка: метаанализ.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25:1431–41.

    13. Yoshida T, Kato J, Inoue I, Yoshimura N, Deguchi H, Mukoubayashi C, Oka M, Watanabe M, Enomoto S, Niwa T, Maekita T, Iguchi M, Tamai H, et al. Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer. Int J Cancer. 2014; 134:1445–57.

    14. Watabe H, Mitsushima T, Yamaji Y, Okamoto M, Wada R, Kokubo T, Doi H, Yoshida H, Kawabe T, Omata M.Прогнозирование развития рака желудка на основе сочетания антител Helicobacter pylori и статуса пепсиногена в сыворотке: проспективное эндоскопическое когортное исследование. Кишка. 2005 г.; 54:764–8.

    15. Ким Н., Пак Р.Ю., Чо С.И., Лим С.Х., Ли К.Х., Ли В., Кан Х.М., Ли Х.С., Юнг Х.К., Сонг И.С. Инфекция Helicobacter pylori и развитие рака желудка в Корее: долгосрочное наблюдение. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2008 г.; 42:448–54.

    16. Kamangar F, Qiao YL, Blaser MJ, Sun XD, Katki H, Fan JH, Perez-Perez GI, Abnet CC, Zhao P, Mark SD, Taylor PR, Dawsey SM.Helicobacter pylori и рак пищевода и желудка в проспективном исследовании в Китае. Бр Дж Рак. 2007 г.; 96:172–6.

    17. Gonzalez CA, Megraud F, Buissonniere A, Lujan Barroso L, Agudo A, Duell EJ, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Palli D, Krogh V, Mattiello A, Tumino R, Sacerdote C и др. . Инфекция Helicobacter pylori, оцененная с помощью ИФА и иммуноблота, и риск рака желудка вне сердца в проспективном исследовании: проект Eurgast-EPIC. Энн Онкол. 2012 г.; 23:1320–4.

    18.Kamangar F, Dawsey SM, Blaser MJ, Perez-Perez GI, Pietinen P, Newschaffer CJ, Abnet CC, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR. Противоположные риски кардиальной и некардиальной аденокарциномы желудка, связанные с серопозитивностью к Helicobacter pylori. J Natl Cancer Inst. 2006 г.; 98:1445–52.

    19. Симан Дж. Х., Форсгрен А., Берглунд Г., Флорен Ч. Ассоциация между Helicobacter pylori и карциномой желудка в городе Мальмё, Швеция. Перспективное исследование. Scand J Гастроэнтерол. 1997 год; 32:1215–21.

    20.Кавалейро-Пинто М., Пелетейро Б., Люнет Н., Баррос Х. Инфекция Helicobacter pylori и рак кардиального отдела желудка: систематический обзор и метаанализ. Рак вызывает контроль. 2011 г.; 22: 375–87.

    21. Эпплейн М., Чжэн В., Сян Ю.Б., Пик Р.М. младший, Ли Х., Корреа П., Гао Дж., Мишель А., Павлита М., Цай К., Шу Х.О. Проспективное исследование биомаркеров Helicobacter pylori для риска рака желудка среди китайских мужчин. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2012 г.; 21:2185–92.

    22. Сиота С., Мураками К., Окимото Т., Кодама М., Ямаока Ю.Титр антител CagA к Helicobacter pylori в сыворотке как полезный маркер прогрессирующего воспаления в желудке в Японии. J Гастроэнтерол Гепатол. 2014; 29: 67–73.

    23. Охата Х., Китаучи С., Йошимура Н., Мугитани К., Иване М., Накамура Х., Йошикава А., Янаока К., Арии К., Тамаи Х., Симидзу Й., Такешита Т., Мохара О. и др. Прогрессирование хронического атрофического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, увеличивает риск развития рака желудка. Инт Джей Рак. 2004 г.; 109:138–43.

    24. Адаму М.А., Век М.Н., Ротенбахер Д., Бреннер Х.Заболеваемость и факторы риска развития хронического атрофического гастрита: пятилетнее наблюдение за популяционным когортным исследованием. Инт Джей Рак. 2011 г.; 128:1652–8.

    25. Ma JL, Zhang L, Brown LM, Li JY, Shen L, Pan KF, Liu WD, Hu Y, Han ZX, Crystal-Mansour S, Pee D, Blot WJ, Fraumeni JF Jr, et al. Пятнадцатилетние эффекты лечения Helicobacter pylori, чеснока и витаминов на заболеваемость и смертность от рака желудка. J Natl Cancer Inst. 2012 г.; 104: 488–92.

    26. Вонг Б.С., Лам С.К., Вонг В.М., Чен Дж.С., Чжэн Т.Т., Фэн Р.Э., Лай К.С., Ху В.Х., Юэн С.Т., Леунг С.И., Фонг Д.Ю., Хо Дж., Чинг С.К. и др.Эрадикация Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка в регионе высокого риска Китая: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2004 г.; 291:187–94.

    27. Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка у здоровых бессимптомных инфицированных: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. БМЖ. 2014; 348:g3174.

    28. де Врис А.С., Куйперс Э.Дж. Эпидемиология предраковых поражений желудка: последствия для разработки стратегий скрининга и наблюдения.Хеликобактер. 2007 г.; 12:22–31.

    29. Динис-Рибейро М., Арея М., де Врис А.С., Маркос-Пинто Р., Монтейро-Соареш М., О’Коннор А., Перейра С., Пиментель-Нуньес П., Коррейя Р., Энсари А., Дюмонсо Х.М., Мачадо Х.К. , Маседо Г. и др. Ведение предраковых состояний и поражений желудка (MAPS): рекомендации Европейского общества желудочно-кишечной эндоскопии (ESGE), Европейской исследовательской группы Helicobacter (EHSG), Европейского общества патологий (ESP) и Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). ).Эндоскопия. 2012 г.; 44:74–94.

    30. Чой И.Ж. Текущие данные о влиянии эрадикации Helicobacter pylori на профилактику рака желудка. Корейский J Intern Med. 2013; 28: 525–37.

    31. Harris RA, Owens DK, Witherell H, Parsonnet J. Helicobacter pylori и рак желудка: каковы преимущества скрининга только на фенотип CagA H. pylori? Хеликобактер. 1999 г.; 4: 69–76.

    32. Пасечников В., Чуков С., Федоров Е., Кикусте И., Лея М. Рак желудка: профилактика, скрининг и ранняя диагностика.Мир J Гастроэнтерол. 2014; 20:13842–62.

    33. Rokkas T, Sechopoulos P, Pistiolas D, Kothonas F, Margantinis G, Koukoulis G. Взаимосвязь инфекции Helicobacter pylori и неоплазии толстой кишки на основе метаанализа. Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 25:1286–94.

    34. Thorburn CM, Friedman GD, Dickinson CJ, Vogelman JH, Orentreich N, Parsonnet J. Гастрин и колоректальный рак: проспективное исследование. Гастроэнтерология. 1998 год; 115: 275–80.

    35. Лимбург П.Дж., Столценберг-Соломон Р.З., Колберт Л.Х., Перес-Перес Г.И., Блазер М.Дж., Тейлор П.Р., Виртамо Дж., Албанес Д.Серопозитивность Helicobacter pylori и риск колоректального рака: проспективное исследование курящих мужчин. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2002 г.; 11:1095–9.

    36. Робертсон Д.Дж., Сандлер Р.С., Анен Д.Дж., Гринберг Э.Р., Мотт Л.А., Коул Б.Ф., Барон Дж.А. Гастрин, Helicobacter pylori и колоректальные аденомы. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2009 г.; 7:163–7.

    37. Линдквист Б., Йохансен Д., Боргстром А., Манджер Дж. Проспективное исследование Helicobacter pylori в связи с риском рака поджелудочной железы.БМК Рак. 2008 г.; 8:321.

    38. де Мартель С., Льоса А.Е., Фридман Г.Д., Фогельман Дж.Х., Орентрайх Н., Столценберг-Соломон Р.З., Парсоннет Дж. Инфекция Helicobacter pylori и развитие рака поджелудочной железы. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2008 г.; 17:1188–94.

    39. Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, Limburg PJ, Perez-Perez G, Taylor PR, Virtamo J, Albanes D, Исследование A. Серопозитивность Helicobacter pylori как фактор риска рака поджелудочной железы. J Natl Cancer Inst. 2001 г.; 93:937–41.

    40.Chen XZ, Wang R, Chen HN, Hu JK. Ассоциированные с цитотоксином ген А-отрицательные штаммы Helicobacter pylori как потенциальный фактор риска рака поджелудочной железы: метаанализ, основанный на вложенных исследованиях случай-контроль. Поджелудочная железа. 2015 г.; 44:1340–4.

    41. Gao L, Weck MN, Michel A, Pawlita M, Brenner H. Связь между хроническим атрофическим гастритом и сывороточными антителами к 15 белкам Helicobacter pylori, измеренная мультиплексной серологией. Рак Рез. 2009 г.; 69: 2973–80.

    42. Гао Л., Мишель А., Век М.Н., Арндт В., Павлита М., Бреннер Х.Инфекция Helicobacter pylori и риск рака желудка: оценка 15 белков H. pylori, определенная новой мультиплексной серологией. Рак Рез. 2009 г.; 69:6164–70.

    43. Эпплейн М., Павлита М., Мишель А., Пик Р.М. младший, Кай К., Блот В.Дж. Антитела, специфичные к белку Helicobacter pylori, и риск колоректального рака. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2013; 22:1964–74.

    44. Бреннер Х., Ротенбахер Д., Век М.Н. Эпидемиологические данные о серологически определяемом хроническом атрофическом гастрите сильно зависят от выбора порогового значения.Инт Джей Рак. 2007 г.; 121:2782–6.

    45. Schöttker B, Adamu MA, Weck MN, Brenner H. Инфекция Helicobacter pylori тесно связана с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в большом проспективном исследовании. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2012 г.; 10:487–93 д1.

    46. Saum KU, Dieffenbach AK, Müller H, Holleczek B, Hauer K, Brenner H. Распространенность слабости и 10-летняя выживаемость среди пожилых людей, проживающих в сообществе: результаты когортного исследования ESTHER. Евр J Эпидемиол. 2014; 29:171–9.

    47.Weck MN, Brenner H. Распространенность хронического атрофического гастрита в разных частях мира. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2006 г.; 15:1083–94.

    48. Zhang Y, Weck MN, Schöttker B, Rothenbacher D, Brenner H. Антитела к париетальным клеткам желудка, инфекция Helicobacter pylori и хронический атрофический гастрит: данные крупного популяционного исследования в Германии. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2013; 22:821–6.

    49. Чен Ю., Сегерс С., Блазер М.Дж. Связь между Helicobacter pylori и смертностью в исследовании NHANES III.Кишка. 2013; 62:1262–9.

    Профилирование экспрессии генов в слизистой оболочке желудка инфицированных Helicobacter pylori и неинфицированных пациентов, страдающих хроническим поверхностным гастритом и неинфицированные пациенты, страдающие хроническим поверхностным гастритом. ПЛОС ОДИН 7(3): е33030. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033030

    Редактор: Нияз Ахмед, Хайдарабадский университет, Индия

    Получено: 12 июля 2011 г.; Принято: 9 февраля 2012 г.; Опубликовано: 16 марта 2012 г.

    Авторское право: © 2012 Yang et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

    Финансирование: Рукопись авторов была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№ 004) (http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm), Гуандунским фондом естественных наук ( № 05102323) (http://gdsf.gdstc.gov.cn/) и Проект плана строительства электронного института Шанхайского муниципального комитета по образованию (№ E03008) (http://www.shmec.gov.cn/). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии полных интересов.

    Введение

    Helicobacter pylori ( H. pylori ) представляет собой спиралевидную грамотрицательную бактерию, которая колонизирует желудок примерно у 50% всех людей.Даже если у большинства людей, колонизированных H. pylori , симптомы остаются бессимптомными, инфекция H. pylori является наиболее первичной причиной хронического гастрита и, как известно, фактором риска язвенной болезни и злокачественных новообразований желудка. Это также первая бактерия, которая действует как канцероген.

    Развитие хронического гастрита, связанного с инфекцией H. pylori , является многофакторным процессом. Как H. pylori , так и факторы хозяина влияют на патогенез хронического гастрита.Со стороны H. pylori факторы вирулентности, продуцируемые H. pylori , не только повреждают непосредственно эпителиальные клетки желудка, но также увеличивают продукцию воспалительных цитокинов, пролиферацию эпителиальных клеток и апоптоз. Вакуолизирующий цитотоксин (VacA) и ассоциированный с цитотоксином белок гена А (CagA) являются основными факторами вирулентности. CagA транслоцируется в эпителиальные клетки желудка системой секреции IV типа, кодируемой островками Cag-патогенности. Как фосфорилированный, так и нефосфорилированный CagA может активировать реорганизацию цитоскелета и несколько путей передачи сигналов, таких как PI3A/Akt, бета-катенин и передача сигналов NF-kappaB (NF-kB), которые способствуют пролиферации и воспалению [1]–[2].VacA, секретируемый системой секреции V типа, интернализуется в клетки-хозяева путем эндоцитоза и влияет на различные клеточные процессы, включая вакуолизацию клеток, митохондриально-зависимую гибель клеток и повышение проницаемости желудочного эпителия, ингибирование активации и пролиферации Т-клеток, а также инициация провоспалительного ответа [3]. Кроме того, VacA также активирует передачу сигналов PI3A/Akt, MAPK и NF-κB [3]–[4]. Белок, активирующий нейтрофилы (HP-NAP), секретируемый H. pylori , также является важным фактором вирулентности из-за его способности индуцировать нейтрофилы для производства реактивных радикалов кислорода [5].HP-NAP является иммуномодулятором и способен индуцировать экспрессию интерлейкина-12 (ИЛ-12), ИЛ-23 и ИЛ-8 путем стимуляции различных воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, моноциты и дендритные клетки. HP-NAP в настоящее время считается решающим фактором, вызывающим воспаление Th2 при инфекции H. pylori [6]–[7]. Липополисахарид H. pylori (HP-LPS) усиливает клеточную пролиферацию и воспаление посредством митогенактивируемого протеинкиназного каскада MEK1/2-ERK1/2 и Toll-подобного рецептора (TLR) в эпителиальных клетках желудка [8].Белок теплового шока 60 (HP-HSP60) H. pylori индуцирует воспалительную реакцию через Toll-подобный рецептор и пути MAPK в моноцитарных клетках, макрофагах и эпителиальных клетках желудка [9]–[11]. OipA, который, как известно, влияет на риск развития клинических H. pylori связанных заболеваний, играет роль в H. pylori -индуцированной активации киназы фокальной адгезии и реорганизации цитоскелета. Кроме того, некоторые исследования показали наличие других факторов патопоэза, секретируемых H.pylori были вовлечены в воспалительную реакцию клетки-хозяина [12]–[14]. Следовательно, активация воспалительной реакции хозяина и несколько сигнальных трансдукций могут быть первичным механизмом патопоэза H. pylori .

    Со стороны хозяина хозяин противодействует инфекции H. pylori путем изменения различных аспектов. Секреция антибактериальных веществ и барьер слизистой оболочки желудка являются важными защитными механизмами желудка для ограничения пролиферации H.пилори . Лактоферрин ингибирует рост бактерий, ограничивая доступность внеклеточных ионов железа, а лактоферрин также обладает антибактериальными свойствами [15]. Компоненты желудочного муцина могут ингибировать биосинтез стенки H. pylori . Нейтрофилы и макрофаги продуцируют большое количество активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (NO), которые могут продуцировать активные формы азота (АФК) в результате реакции с O2 ˙- [16]–[18]. ROS и RNS могут напрямую убивать бактерии.Кроме того, воспалительная и иммунологическая реакция хозяина на H. pylori усиливается. Хроническая инфекция характеризовалась увеличением количества лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток и дендритных клеток, а также инфильтрацией воспалительных клеток в субэпителиальную пластинку желудочного сока. Гуморальный иммунный ответ на H. pylori возникает почти у всех людей, инфицированных H. pylori . Уровни IFN-γ, TNF, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10 и IL-18 повышены в слизистой оболочке желудка [19]–[20].Дендритные клетки человека, происходящие из моноцитов, высвобождают цитокины и повышают экспрессию основных белков класса II гистосовместимости [21]. Кроме того, инфекция H. pylori может усиливать клеточную пролиферацию [8], [22], чтобы восстановить повреждение слизистой оболочки желудка и апоптоз эпителиальных клеток желудка [18], [23]. Таким образом, для противодействия инфекции H. pylori хозяин активирует транскрипцию генов, участвующих в защитном механизме, воспалительной и иммунологической реакции, клеточной пролиферации и апоптозе.

    Анализ профиля экспрессии генов хозяина в ответ на инфекцию H. pylori может быть одним из подходов к лучшему пониманию роли факторов хозяина в патогенезе. Микроматрица кДНК использовалась во многих исследованиях для изучения изменений в экспрессии генов хозяина, вызванных инфекцией H. pylori . Эти предыдущие исследования были основаны в основном либо на клетках культуры in vitro , либо на животных моделях in vivo [24]–[29]. Например, исследования на макаках-резусах и клетках U937 показали, что H.pylori изменяет экспрессию генов хозяина, связанных с уклонением от иммунного ответа, воспалительными и иммунными реакциями, сигнальной трансдукцией и факторами транскрипции [24]–[25]. Профилирование экспрессии генов также использовалось для исследования слизистой оболочки желудка человека или тканей биопсии, инфицированных H. pylori в Европе и Южной Америке. В этих исследованиях образцы, используемые для генных микрочипов, взяты из образцов хронических абдоминальных жалоб, связанных с неатрофическим и атрофическим гастритом, язвой двенадцатиперстной кишки и желудка.А генные чипы, использовавшиеся в предыдущих исследованиях, были в основном низкоплотными и содержали относительно ограниченное количество генов [30]–[32], за недавним исключением, когда для исследования экспрессии генов использовался полногеномный микрочип, представляющий более 47 000 транскриптов. профилирование европейских пациентов, инфицированных H. pylori [33]. Тем не менее, редкий отчет, особенно в Азии, касается анализа профиля экспрессии генов слизистой оболочки желудка человека из H. pylori , связанного с хроническим поверхностным гастритом, с использованием микрочипа кДНК высокой плотности.

    В настоящей работе хронический поверхностный гастрит, который является очень распространенным заболеванием хронических абдоминальных заболеваний в Китае, был выбран в качестве формы заболевания инфекции H. pylori , а микрочип кДНК высокой плотности, включающий 14 112 клонированных кДНК, был использован для эксперимента с чипом. Профили экспрессии генов инфицированных H. pylori и неинфицированных пациентов с хроническим поверхностным гастритом анализировали с помощью программного обеспечения BRB ArrayTools и IPA. Изменение профилей экспрессии генов было дополнительно проанализировано для изучения эффектов H.pylori на экспрессию гена хозяина. Сравнение этих профилей с опубликованной патологоанатомической литературой может способствовать идентификации генов, связанных с инфекцией H. pylori , и лучшему пониманию патогенных механизмов H. pylori и патофизиологических механизмов, вовлеченных в хронический поверхностный гастрит, инфицированный H. pylori .

    Результаты

    Настоящее исследование было разработано для выявления генов слизистой оболочки желудка, биологических процессов и сетей молекулярного взаимодействия, коррелирующих с H.pylori инфекции. Технология микрочипов кДНК использовалась для изучения изменений в профилях экспрессии генов между инфицированными H. pylori и неинфицированными пациентами с хроническим поверхностным гастритом. Было обнаружено, что дифференциально экспрессируемые гены, идентифицированные программным обеспечением BRB ArrayTools, связаны с различными биологическими процессами, включая белковый обмен, воспалительные и иммунологические реакции, передачу сигналов, транскрипцию генов, метаболизм микроэлементов и так далее. С помощью базового анализа IPA большинство этих генов были классифицированы по трем сетям молекулярных взаимодействий, участвующих в экспрессии генов, воспалительной реакции и прогрессировании рака.

    Идентификация дифференциально экспрессируемых генов у

    инфицированных и неинфицированных H. pylori пациентов с хроническим поверхностным гастритом

    Мы использовали генные чипы, содержащие 14 112 клонированных кДНК, для сравнения профилей экспрессии генов у инфицированных H. pylori и неинфицированных пациентов с хроническим поверхностным гастритом. Данные чипа были проанализированы с помощью программного обеспечения BRB ArrayTools. Из всех клонированных кДНК 6143 гена были сопоставлены с условием фильтрации данных.Тридцать восемь генов достоверно коррелировали с инфекцией H. pylori в слизистой оболочке желудка у пациентов с хроническим поверхностным гастритом, которые были определены как дифференциально экспрессируемые гены. Эти тридцать восемь дифференциально экспрессируемых генов включали 23 гена с повышенной экспрессией и 15 генов с отрицательной регуляцией. Диаграмма рассеяния дифференциально экспрессируемых генов показана на рисунке 1. Среди 38 генов 34 дифференциально экспрессируемых гена имеют аннотационную информацию о генах, которые участвуют в метаболизме белков, воспалительных и иммунологических реакциях, передаче сигналов, транскрипции генов, метаболизме микроэлементов и и так далее (таблица 1).

    Рисунок 1. Диаграмма рассеяния дифференциально экспрессируемых генов у инфицированных H. pylori и неинфицированных пациентов, страдающих хроническим поверхностным гастритом.

    Log 2 кратные изменения и соответствующие им -log 10 p-значения всех генов в микрочипе были взяты для построения диаграммы рассеяния. Отрицательные значения Log 2 кратных изменений указывают на подавление генов, а положительное значение — на повышение. Дифференциально экспрессированные гены с более чем 2.0-кратное изменение и значение p<0,001 показаны синими точками. Все остальные гены в массиве, в которых не было обнаружено значительных изменений, отмечены черными точками.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033030.g001

    Биологические процессы дифференциально экспрессируемых генов у

    H. pylori — инфицированных и неинфицированных пациентов с хроническим поверхностным гастритом
    Белковый обмен (табл. 1).

    В этом исследовании мы обнаружили 9 генов, участвующих в белковом обмене.4 гена с пониженной регуляцией были GOLPh4, ASB15, RWDD4A и RNF138, а 5 генов с повышенной регуляцией были RPS14, RPS27, WASh2, PSMD5 и PSME2. Метаболизм белков представляет собой сложный процесс, включающий биосинтез пептидов, направленный транспорт, путь убиквитинирования белков и др. RPS14 и RPS27 входят в состав 40S субъединицы рибосомы. WASh2 и GOLPH4 участвуют в адресном транспорте пептида. WASh2 рекрутирует и активирует комплекс Arp2/3 для индукции полимеризации актина и играет ключевую роль в делении канальцев, которые служат транспортными промежуточными продуктами во время сортировки эндосом [34].GOLPh4 является периферическим мембранным белком стека Гольджи и играет регулирующую роль в транспортировке Гольджи, которая участвует в транспортировке белков, рециркуляции рецепторов и гликозилировании белков [35]-[36]. PSMD5 и PSME2 входят в состав протеасомы и участвуют в убиквитин-зависимом процессе деградации белка. ASB15, RWDD4A и RNF138 вовлечены в ферменты, участвующие в убиквитинировании белка. ASB15 является компонентом семейства анкириновых повторов и SOCS-боксов (ASB) и взаимодействует с Cul5-Rbx2 с образованием убиквитинлигазы E3, которая играет важную роль посредством пути, опосредованного убиквитинированием [37].Недавние исследования показывают, что ASB15 регулирует синтез белка в скелетных мышцах [38]. Хотя RWDD4A не имеет подробной аннотации, структура RWD значительно напоминает структуру убиквитин-конъюгирующих ферментов (E2) [39]. Таким образом, функция RWDD4A может быть связана с убиквитин-конъюгирующими ферментами. RNF138 (также известный как NARF) действует как убиквитин-протеинлигаза E3, которая вместе с NLK участвует в убиквитинировании и деградации TCF/LEF. Между тем, RNF138 также проявляет аутоубиквитинирующую активность в сочетании с UBE2K [40].

    Клеточная адгезия, воспалительная и иммунологическая реакция (табл. 1).

    H. pylori колонизируется в желудке путем связывания адгезина и его соответствующего рецептора. После инфекции H. pylori хозяин вызывает приток иммунных эффекторных клеток и воспалительных клеток в слизистую оболочку желудка и способствует иммунному и воспалительному ответу. Таким образом, транскрипты, кодирующие белки иммунного и воспалительного ответа, регулируются инфекцией H. pylori . Мы обнаружили, что с этой группой могут быть связаны 7 генов.Среди них CEACAM8, LGALS3BP, HLA-DRB1, GPX1 и NOSIP регулировались с повышением, тогда как MUC16 и C5ORF53 регулировались с понижением. CEACAM8, также известный как CD66b, принадлежит к семейству карциноэмбриональных супергенов Ag. CD66b является маркером активации гранулоцитов человека и регулирует адгезию и активацию эозинофилов человека [41]. LGALS3BP, также называемый опухолеассоциированным антигеном 90K или Mac-2 BP, способствует интергрин-опосредованной клеточной адгезии и стимулирует защиту хозяина от вирусов и опухолевых клеток [42]–[43]. HLA-DRB1 необходим для запуска иммунного ответа.Активный кислород и NO являются важными медиаторами воспаления. Основная функция GPX1 заключается в защите от повреждающего действия эндогенно образующихся гидроксипероксидов. NOSIP негативно регулирует продукцию NO [44]. MUC16 (также известный как CA125) обеспечивает защитный, смазывающий барьер против инфекционных агентов на поверхности слизистой оболочки и опосредует клеточную адгезию [45]. C5ORF53 (Синонимы: гомолог IgA-индуцирующего белка, IGIP) усиливает секрецию IgA из В-клеток, стимулированных через CD40 [46].

    Передача сигнала (табл. 1).

    SCGN, PHPT1 и MST4 соединяются в клеточных сигнальных путях. SCGN представляет собой кальций-связывающий белок, сходный с кальмодулином и кальбиндином-D28K и может связывать передачу сигналов Ca 2+ с процессами экзоцитоза [47]. PHPT1 катализирует дефосфорилирование фосфогистидина [48], тогда как MST4 катализирует фосфорилирование белка серина/треонина.

    Транскрипция гена
    (табл. 1).

    Несколько генов, связанных с регулятором транскрипции в слизистой оболочке желудка, регулировались с помощью H.pylori инфекции. 3 гена с пониженной регуляцией были C19ORF2, NR1D2 и ELP4, а 4 гена с повышенной регуляцией из этой группы были MED6, HDAC7, ANP32B и TCEB2. NR1D2 (также известный как Rev-erbβ) и C19ORF2 (также известный как RMP или URI) действуют как корепрессоры транскрипции и негативно модулируют транскрипцию [49]–[50]. ELP4 действует как субъединица комплекса РНК-полимеразы II, который является гистон-ацетилтрансферазным компонентом голофермента РНК-полимеразы II (Pol II) и участвует в удлинении транскрипции.TCEB2 является общим фактором элонгации транскрипции, который увеличивает элонгацию транскрипции РНК-полимеразой II [51]. HDAC7 играет роль в репрессии транскрипции генов гистондеацетилазами [52]. ANP32B регулирует экспрессию генов, действуя как шаперон гистонов и ингибитор ацетилирования гистонов [53]. MED6 является коактиватором, участвующим в регулируемой транскрипции почти всех генов, зависимых от РНК-полимеразы II [54].

    Метаболизм микроэлементов (табл. 1).

    FTL (ферритин, легкий полипептид) действует как хранилище железа в растворимом и нетоксичном состоянии [55].COMMD1 является многофункциональным белком и участвует в регуляции фактора транскрипции NF-κB и контроле метаболизма меди [56]. SLC39A6 (синонимы: LIV1, ZIP6) принадлежит к подсемейству переносчиков цинка [57].

    Другое (табл. 1).

    Пять дополнительных генов были по-разному экспрессированы в инфицированной H. pylori слизистой оболочке, которые кодируют белки, участвующие в различных внутриклеточных функциях. RNASEh3B участвует в репликации ДНК и опосредует вырезание одиночных РНК из дуплексов ДНК:РНК [58].FLJ35220 не имеет подробной аннотации, но может принадлежать к семейству эндонуклеаз V согласно анализу сходства Swiss-Prot и GO и участвовать в репарации ДНК в ответ на повреждение ДНК. SULT1A4 (или SULT1A3) катализирует сульфатную конъюгацию фенольных моноаминов (нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин и серотонин), фенольных и катехоловых препаратов [59]. ЦОГ7В является терминальным компонентом митохондриальной дыхательной цепи и катализирует перенос электронов от восстановленного цитохрома с к кислороду.ATP6AP2 (синонимы: рецептор ренина) играет роль в ренин-ангиотензиновой системе (РАС) [60].

    Кластерный анализ дифференциально экспрессируемых генов

    Мы провели кластерный анализ образцов шести пациентов с хроническим поверхностным гастритом и 38 дифференциально экспрессируемых генов с использованием программного обеспечения BRB ArrayTools. Для образцов пациенты были разделены на два кластера: H. pylori, инфицированных и неинфицированных. Что касается генов, гены с пониженной регуляцией были объединены в две группы: C5ORF53, SCGN, RNF138, ELP4, RWDD4A, ASB15, C19ORF2 и RNASEh3B в одной группе, а ATP6AP2, NR1D2, MUC16, GOLPh4, MST4 и SLC39A6 в другой группе; гены с повышенной регуляцией также были объединены в две группы.PSMD5, GPX1, WASh2, HDAC7, HLA-DRB1, RPS27, CEACAM8 и MED6 были объединены в одну группу, а остальные сформировали другую группу (рис. 2).

    Рисунок 2. Кластерная диаграмма дифференциально экспрессируемых генов у инфицированных H. pylori и неинфицированных пациентов, страдающих хроническим поверхностным гастритом.

    Каждый столбец представляет один образец, а каждая строка представляет один ген. Красный цвет указывал на более высокую экспрессию, а зеленый — на более низкую экспрессию. Пробел в строке указывает на то, что дифференциально выраженный идентификатор UniGene не был аннотирован.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033030.g002

    Сетевой анализ взаимодействия дифференциально экспрессируемых генов

    Для интерпретации дифференциально экспрессируемых генов инфекции H. pylori в контексте биологических процессов, путей и сетей были проведены базовые анализы IPA и три сети с высокой оценкой (оценка >15), включая 82% (28/34) дифференциально экспрессируемых были идентифицированы гены (рис. 3). Эти оценки, полученные из p значений, показали вероятность того, что фокусные гены принадлежат сети, по сравнению с генами, полученными случайно, тем самым исключая вероятность их появления в сети из-за шума.Сеть 1 с наивысшим баллом (оценка  = 25) состоит из экспрессии генов, биохимии малых молекул и рака. Другие последующие сети включали сеть 2 (оценка  = 19) экспрессии генов, клеточного развития, клеточного роста и пролиферации и сеть 3 (оценка  = 16) презентации антигена, воспалительной реакции, дерматологических заболеваний и состояний. Эти результаты подразумевают, что измененные гены были распределены по разным сетям, что, как можно было ожидать, оказывало различное влияние на пациентов с помощью H.pylori инфекции. Между тем, важная ( p <0,05) «молекулярная и клеточная функция» в программном обеспечении IPA включала презентацию антигена, гибель клеток, экспрессию генов, молекулярный транспорт и клеточное развитие, в то время как путь убиквитинирования белка был наиболее значимым ( p = 0,0124) «верхний канонический путь», измененный инфекцией H. pylori при хроническом поверхностном гастрите.

    Рисунок 3. Сетевой анализ молекулярных взаимодействий IPA.

    Фокусные гены, дифференциально экспрессируемые в этом исследовании, были обозначены красными символами (повышенная регуляция) и зелеными символами (понижающая регуляция). Анализ микрочипов показал, что нефокусированные гены не представляют существенной разницы, и они были помещены в сеть с помощью программного обеспечения Ingenuity в качестве промежуточных молекул, которые были обозначены открытыми символами. В то время как символы, представляющие функциональные категории молекул, перечислены в легенде.

    https://doi.org/10.1371/журнал.pone.0033030.g003

    На рис. 3 показано взаимодействие генов в ассоциированной сети. Двумя ключевыми центральными точками в сети 1 были РНК-полимераза II и NF-κB (комплекс). C19ORF2, MED6 и TCEB2 напрямую регулируют РНК-полимеразу II, тогда как COMMD1, GPX1 и ATP6AP2 напрямую взаимодействуют с NF-κB. NOSIP и GOLPh4 опосредованно взаимодействовали с РНК-полимеразой II и NF-kB через BCL2 и ERBB2 соответственно. Кроме того, SCGN и PHPT1 косвенно регулируют NF-κB через TAC1 и TRAF6 соответственно. CTNNB1, катенин (белок, ассоциированный с кадгерином), бета 1, был важной центральной точкой в ​​сети 2.HDAC7 и ANP32B напрямую взаимодействовали с CTNNB1, в то время как FTL, CEACAM8, MST4, NR1D2 и RPS27 косвенно взаимодействовали с CTNNB1 посредством GADD45A, CEACAM1, EGF, NCOR1 и HRAS соответственно. Одной из важных центральных точек в сети 3 был МНС класса II (комплекс). HLA-DRB1, SLC39A6 и LGALS3BP имели прямое взаимодействие с MHC класса II. PSME2 и SULT1A3 были косвенно связаны с MHC класса II с помощью IFNG (интерферон, гамма) и бета-эстрадиол, которые также были важными центральными точками в сети 3.

    SYBR green количественная ПЦР-подтверждение выбранных генов в реальном времени

    Количественную ПЦР в реальном времени с

    SYBR green использовали для подтверждения данных об экспрессии, полученных для 4 генов с недостаточной и повышенной экспрессией, обнаруженных с помощью анализа микрочипов (таблица 2).Во всех случаях наблюдалось соответствие между данными микрочипов и данными ПЦР в реальном времени. Однако результаты микрочипов завышают кратность изменения, обнаруженную с помощью ПЦР.

    Обсуждение

    Здесь мы сообщили о результатах анализа экспрессии генов на микрочипах в слизистой оболочке антрального отдела желудка у пациентов с хроническим поверхностным гастритом, инфицированных H. pylori и неинфицированных. Наши результаты показали, что инфекция H. pylori регулирует экспрессию генов, связанных с метаболизмом белков, воспалительной и иммунологической реакцией, передачей сигнала, транскрипцией генов, метаболизмом микроэлементов и так далее.

    К настоящему времени большинство генов, регулируемых инфекцией H. pylori , были идентифицированы традиционными методами, такими как нозерн-блоттинг или полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-qPCR). С помощью этих методов можно было выбрать один или ограниченное количество генов-мишеней в одном эксперименте, который обычно проводился, эксперименты, как правило, подтверждали или опровергали конкретные гипотезы, но не приводили к открытию неожиданных дифференциально экспрессируемых генов. Однако технология микрочипов кДНК позволила исследователям не только одновременно изучать десятки тысяч генов, но и идентифицировать неожиданные гены, которые должны быть очень полезными для понимания патогенного механизма H.пилори . Тем не менее, как считывать данные о великом великодушии, полученные в результате эксперимента с чипом, по-прежнему остается загадкой этой методологии. Для интерпретации данных есть две важные работы, точно идентифицирующие гены, которые были дифференциально экспрессированы среди групп образцов, собранных из разных типов тканей, и использующие эти гены для выяснения патогенного механизма H. pylori . BRB ArrayTools — это комплексное программное обеспечение, разработанное профессиональными биостатистиками, имеющими опыт разработки и анализа исследований микрочипов кДНК, которое широко признано наиболее статистически надежным пакетом для анализа данных микрочипов кДНК.В нашем настоящем исследовании мы использовали BRB ArrayTools для идентификации дифференциально экспрессируемых генов и кластеров для этих генов и образцов. Чтобы повысить точность данных, фильтры данных были выполнены перед анализом сравнения классов, включая точечные фильтры, нормализацию и генные фильтры. Затем была использована установка значения p ( p <0,001) и кратный заряд (превышающий 2,0) для снижения значимой частоты ложноположительных результатов [61]. IPA, база знаний Ingenuity®, представляет собой хранилище биологических взаимодействий и функциональных аннотаций, созданных на основе миллионов индивидуально смоделированных взаимосвязей между белками, генами, метаболитами, комплексами и т. д. .Эти смоделированные отношения включают подробные контекстные детали, ссылку на исходную статью и проверяются вручную на точность. IPA был широко принят и используется сообществом исследователей в области наук о жизни. В этом исследовании мы использовали IPA для аннотирования биофункций генов и построения сети взаимодействия для дифференциально экспрессируемых генов. Таким образом, сочетание преимуществ BRB ArrayTools и IPA с опубликованными литературными данными о H. pylori может быть лучшим подходом к пониманию его патогенного механизма при анализе микрочипа кДНК.

    H. pylori и его продукты/факторы вирулентности проникают в клетки-хозяева либо с помощью системы секреции типа IV, непосредственно вводящейся в цитоплазму (например, CagA), либо с помощью механизма эндоцитоза, интернализируясь в клетку-хозяин (например, VacA, LPS, уреаза). Более того, VacA-индуцированная вакуолизация клеток участвует в формировании и сортировке эндосом. Настоящее исследование показало, что WASh2, который регулирует форму эндосом и их транспортировку, влияя на полимеризацию актина [34], активируется.После проникновения факторов вирулентности H. pylori в эпителий желудка они накапливаются в богатой частицами цитоплазматической структуре (PaCS), которая возникает в богатой рибосомами цитоплазме. Помимо колокализации VacA, CagA и уреазы, PaCS концентрирует белки внешней мембраны с рецептором NOD1 и компонентами убиквитин-протеасомной системы (UPS), включая убиквитин-активирующий фермент E1, полиубиквитинированные белки и компоненты протеасом [62]. NOD1 представляет собой селективный рецептор H. pylori , который реагирует на бактерию или ее факторы вирулентности, высвобождая цитокины и хемокины.UPS является основным путем нелизосомной деградации различных клеточных белков. Недавнее исследование показало, что убиквитинирование белка играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа [63]. Таким образом, PaCS может играть роль в распознавании бактерий и управлении ими, а также может модулировать активность токсинов/факторов вирулентности и индуцировать соответствующие иммунные ответы, особенно через иммунопротеасомы [62]. В настоящем исследовании активировались два рибосомных белка RPS14 и RPS27 и два протеасомных компонента PSMD5 и PSME2.Эти результаты показали, что инфекция H. pylori может стимулировать образование PaCS. Кроме того, ASB15, RNF138 и RWDD4A участвуют в модификации убиквитинирования, которая играет ключевую роль в регуляции иммунных ответов [63]. В нашем исследовании три гена были подавлены. ASB15, участвующий в формировании убиквитинлигазы Е3 [37], является компонентом семейства анкириновых повторов и SOCS-боксов (ASB), которое принадлежит к надсемейству белков-супрессоров передачи сигналов цитокинов (SOCS) [38]. Анкириновые повторы могут связываться с RHD NF-kB, маскируя его последовательность ядерной локализации, тем самым сохраняя NF-kB в цитоплазме и ингибируя активацию NF-kB [63].RNF138 (NARF) представляет собой RING-содержащую убиквитин-протеинлигазу E3, которая играет жизненно важную роль в толерантности периферических Т-клеток и ингибировании активации Т-клеток [63]. Более того, RNF138 подавляет передачу сигналов Wnt/beta-catenin [40]. Понижающая регуляция ASB15 и RNF138 в настоящем исследовании показала, что инфекция H. pylori может способствовать воспалительному и иммунному ответу хозяина. RWDD4A не был аннотирован, и его связь с инфекцией H. pylori нуждается в дальнейшем изучении. В совокупности эти результаты показали, что H.pylori может стимулировать образование PaCS и впоследствии индуцировать различные клеточные процессы, включая воспалительный и иммунный ответы, а также передачу сигнала.

    Характерными признаками хронического гастрита, связанного с H. pylori , являются стойкая колонизация H. pylori и постоянно усиленное воспаление с повышенной инфильтрацией воспалительными клетками в местной слизистой оболочке желудка. Таким образом, H. pylori должен сначала развить различные приемы, чтобы избежать антимикробного защитного механизма хозяина, чтобы настойчиво колонизироваться в желудке.Наши данные микрочипов кДНК также предоставили некоторые доказательства в этих аспектах. Было обнаружено, что MUC16, который обеспечивает защитный, смазывающий барьер против инфекционных агентов на поверхности слизистых оболочек [45], подавляется H. pylori . Иммуноглобулин А (IgA) является основным компонентом местного иммунитета слизистой оболочки желудка, который играет важную роль в защите от инвазии патогенов и поддержании гомеостаза кишечника [64]–[65]. C5ORF53, усиливающий секрецию IgA [46], подавлялся H.пилори . NO и ROS являются важными медиаторами воспаления, которые могут непосредственно убивать бактерии. В качестве антимикробного механизма защиты хозяина ROS и NO, продуцируемые макрофагами и нейтрофилами, индуцировались инфекцией H. pylori [18]. Однако NOSIP и GPX1, которые могут ингибировать продукцию NO и ROS, соответственно [44], в настоящем исследовании активировались H. pylori . Эти результаты показали, что H. pylori может избежать механизма защиты хозяина, регулируя экспрессию родственных генов, чтобы постоянно колонизировать слизистую оболочку желудка, что было подтверждено некоторыми другими экспериментами с чипами [25].Кроме того, H. pylori и его продукты/факторы вирулентности вызывают воспаление и иммунные реакции после заражения клеток-хозяев. Результаты нескольких исследований микрочипов показали, что инфекция H. pylori значительно коррелирует со сверхэкспрессией генов, представляющих антиген MHC класса II, генов убиквитина-D, CXCL-2 и -13, CCL18 и VCAM-1 [30], [32]. – [33]. В нашем настоящем исследовании было обнаружено, что молекула клеточной адгезии CEACAM8 и антиген-презентирующий ген MHC класса II HLA-DRB1 активируются H.pylori , тогда как клеточные хемокины или их рецепторы не различались. Разница в наших результатах может быть связана с количеством выборок и этническими различиями. Более того, мы обнаружили, что LGALS3BP и SLC39A6 напрямую взаимодействуют с комплексом MHC класса II в сети 3 (рис. 3). SLC39A6 (или Zip6) с пониженной регуляцией может ингибировать экспрессию MHC класса II и костимулирующих молекул [66]. Таким образом, LGALS3BP и SLC39A6 усиливали иммунный ответ хозяина, регулируя MHC класса II. Вместе эти результаты иллюстрируют H.pylori может ускользать от механизма защиты хозяина, а также усиливать иммунные и воспалительные реакции хозяина.

    При инфицировании H. pylori активирует множественные внутриклеточные пути в эпителиальных клетках, такие как MAPK, NF-κB, Wnt/β-катенин, пути PI3K и преобразователи сигналов [67]–[68], [4], [13 ]. Путь передачи сигналов Wnt/Wingless играет важную роль как в эмбриональном развитии, так и в онкогенезе. Бета-катенин является ключевым компонентом сигнального пути Wnt.В настоящем исследовании бета-катенин (CTNNB1) был важной центральной точкой в ​​сети 2 (рис. 3), которая прямо или косвенно взаимодействует с несколькими генами, и большинство этих генов активировались H. pylori . Кроме того, RNF138, который негативно модулирует сигнальный путь Wnt/бета-катенин [40], подавлялся H. pylori . Эти результаты предоставили некоторые доказательства того, что H. pylori активируют Wnt/β-катенин. NF-κB является важным регулятором множества биологических функций, включая стресс, травму, воспаление, врожденный иммунитет и подавление апоптоза [69].Мишень активированного NF-κB включает гены, кодирующие провоспалительные цитокины, хемокины, антиапоптотические белки, молекулы адгезии и т.д. . Активация NF-κB индуцируется не только бактериальным фактором вирулентности/токсинами (например, LPS, cagA, vacA), но также проапоптотическими и некротическими стимулами (ROS, RNS) [70]–[72]. Несколько исследований показали, что воспаление желудка и рак, связанные с H. pylori , были связаны с повышенной активацией NF-κB [23], [67], [4], [13]. В настоящем исследовании NF-κB был важной центральной точкой в ​​сети 1 (рис. 3).COMMD1 и GPX1 напрямую активировали NF-κB, в то время как SCGN, NOSIP и PHPT1 косвенно активировали NF-κB с помощью TAC1, BCL2 и TRAF6 соответственно. Кроме того, Ub/протеасомный путь также является важным регулирующим механизмом для передачи сигналов NF-kB, который может катализировать протеолитический процессинг предшественника NF-kB и IkB. Таким образом, повышенная активность Ub/протеасомы способствовала активации NF-κB [73]. Как описано ранее, PSMD5 и PSME2, ​​состоящие из протеасом, регулировались с повышением, а ASB15, участвующий в модификации убиквитилирования, которая ингибирует активацию NF-κB и передачу сигналов цитокинов, в этом исследовании подавлялся.Эти результаты показали, что инфекция H. pylori может активировать NF-κB, изменяя экспрессию родственных генов и Ub/протеасомный путь. Кроме того, некоторые другие гены, участвующие в связывании кальция и фосфорилировании/дефосфорилировании белков при передаче сигнала, были изменены инфекцией H. pylori . Таким образом, эти результаты показали, что инфекция H. pylori активировала передачу различных сигналов, включая Wnt/β-катенин и NF-κB.

    После заражения патогены перепрограммируют экспрессию генов-хозяев.В эукариотических клетках генетическое перепрограммирование индуцируется согласованной активацией/репрессией факторов транскрипции и различными модификациями гистонов, которые контролируют доступность ДНК в хроматине. Инфекция H. pylori индуцировала экспрессию факторов транскрипции, которые связывали РНК-полимеразу II для регуляции экспрессии нижестоящих генов [28], [67], [74]. В текущем исследовании C19ORF2 с пониженной регуляцией негативно модулировал транскрипцию, в то время как MED6 и TCEB2 с повышенной регуляцией участвовали в активации и удлинении транскрипции соответственно.Эти три гена напрямую взаимодействовали с РНК-полимеразой II в сети 1 (рис. 3). NR1D2 регулировал транскрипцию как репрессор транскрипции, которая подавлялась H. pylori . Эти результаты предполагают, что инфекция H. pylori увеличивает процесс транскрипции генов. Кроме того, модификации гистонов имеют решающее значение для регуляции экспрессии генов, клеточного цикла, клеточной пролиферации и развития. Недавние исследования показали, что ремоделирование или модификация гистонов, провоцируемые бактериальными и вирусными патогенами, является одним из важных механизмов регуляции иммунного ответа при инфекции [75]–[76].Ацетилирование является одним из важных подходов к модификации гистонов. Ацетилирование и деацетилирование ключевых лизиновых остатков гистонов h4 и h5 контролируются гистоновыми ацетилтрансферазами и гистоновыми деацетилазами (HDAC). Группа Hamon MA сообщила, что листериолизин O, секретируемый Listeria monocytogenes , индуцирует резкое деацетилирование гистона h5 на ранних фазах инфекции, и аналогичный эффект наблюдался у других токсинов того же семейства [77]. Снижение уровня модификаций гистонов коррелирует со снижением транскрипционной активности подмножества генов-хозяев, включая ключевые гены иммунитета [77].Song-Ze Ding также обнаружил, что ацетилирование гистона h4 lysine 23 снижается во время инфекции H. pylori cagPAI-зависимым образом в клетках AGS [78]. В настоящем исследовании ELP4 с пониженной регуляцией является гистон-ацетилтрансферазным компонентом холофермента РНК-полимеразы II (Pol II) и участвует в ремоделировании хроматина и ацетилировании гистонов h4 и h5 [79]. Активированные ANP32B и HDAC7 ингибируют ацетилирование гистонов [52]–[53]. Эти результаты предполагают, что H. pylori может изменять модификацию гистонов за счет снижения статуса ацетилирования и влиять на экспрессию генов-хозяев.Однако несовместимость результатов транскрипционных факторов и модификации гистонов еще предстоит выяснить.

    Внутриклеточный гомеостаз ионов металлов необходим почти всем живым организмам. Исследования показали, что инфекция H. pylori изменяет метаболизм микроэлементов, включая цинк и медь, особенно железа, которое действует как кофактор многих ферментов [80]–[81]. Железо необходимо для инфекции H. pylori и выживания в клетках-хозяевах. С Х.pylori может использовать различные источники железа у человека, включая лактоферрин, группу гема и гемоглобин, Инфекция H. pylori вызывает дефицит железа у человека [82]. Цинк необходим для функционирования многих ферментов и факторов транскрипции. Дефицит цинка приводит к дефектам врожденного и приобретенного иммунного ответа. Результаты исследований показали, что SLC39A6 (или Zip6), переносчик цинка, экспрессия которого была снижена при инфицировании H. pylori , ингибирует экспрессию MHC класса II и костимулирующих молекул [66].В настоящем исследовании FTL, COMMD1 и SLC39A6, которые регулировали гомеостаз и транспорт железа, меди и цинка соответственно, были изменены инфекцией H. pylori .

    Помимо влияния на клетки хозяина, H. pylori являются важным канцерогенным фактором. Исследования показали, что механистическая связь между инфекцией H. pylori и карциномой желудка связана с повреждением ДНК, вызванным свободными радикалами кислорода [83]–[84]. В целом продукция АФК является побочным продуктом процессов энергетического метаболизма в митохондриальной электрон-транспортной цепи.Таким образом, избыточный энергетический метаболизм может увеличить продукцию АФК. Хотя ROS/RNS действуют как противомикробные после инфекции H. pylori , избыточная продукция ROS/RNS хорошо коррелирует с гистологическим повреждением слизистой оболочки [18]. В настоящем исследовании COX7B, который является конечным компонентом митохондриальной дыхательной цепи, был усилен инфекцией H. pylori . Более того, экспрессия RNASEh3B с пониженной экспрессией участвует в репликации ДНК, тогда как экспрессированная FLJ35220 участвует в репарации ДНК.Эти результаты показали, что инфекция H. pylori увеличивает повреждение ДНК, вызванное АФК. Между тем, мы обнаружили, что несколько генов, участвующих в развитии рака, были изменены инфекцией H. pylori . Гены, отнесенные к группе «рак» по анализу биофункций IPA, включали GPX1, HDAC7, PSME2, ​​MED6, GOLPh4 и MST4 (p<0,05). Недавнее исследование показало, что LGALS3BP [43], MUC16 [50], SCGN [85] и SLC39A6 [86] имеют аномальную экспрессию при различных видах рака. Большинство этих генов были сгруппированы в две группы на диаграмме кластеров (рис. 2).Все они предоставили некоторые доказательства того, что H. pylori является канцерогенным фактором.

    Кроме того, 3 пациента, инфицированных H. pylori , и 3 пациента, не инфицированных, были от Pi-Wei синдрома сырости-тепла и Pi -синдрома дефицита, классифицированных методом диагностики традиционной китайской медицины в нашем предыдущем исследовании, соответственно. 87]–[88]. Их можно разделить на два кластера из инфицированных и неинфицированных H. pylori с помощью кластерного анализа BRB ArrayTools на основе дифференциально экспрессируемых генов.Для этого результата технология микрочипа кДНК может быть полезна для типирования хронического поверхностного гастрита на основе симптома или этиологического агента.

    Таким образом, хотя количество образцов, использованных в нашем исследовании микрочипов кДНК, было ограниченным, мы обнаружили несколько интересных категорий генов в слизистой оболочке антрального отдела желудка инфицированных H. pylori и неинфицированных пациентов, страдающих хроническим поверхностным гастритом. Эти гены, дифференциально экспрессируемые при инфекции H. pylori , могут быть связаны с метаболизмом белков, воспалительной и иммунологической реакцией, трансдукцией сигналов, транскрипцией генов, метаболизмом микроэлементов и т.д.В сочетании с анализом аннотации и сети взаимодействия BRB ArrayTools и программного обеспечения IPA для дифференциально экспрессируемых генов эти данные продемонстрировали, что инфекция H. pylori может изменять процессы экспрессии клеточных генов, ускользать от механизма защиты хозяина, усиливать воспалительные и иммунные реакции, активировать NF-κB. и сигнальный путь Wnt/β-катенин, нарушают гомеостаз ионов металлов и индуцируют канцерогенез. Необходимо провести дальнейшие исследования, включая сбор большего количества образцов пациентов и проверку функциональной значимости этих выбранных генов.

    Полезность сывороточных пепсиногенов при хроническом гастрите Helicobacter pylori: связь с воспалением, активностью и плотностью бактерий

  • Кудо М., Асака М., Като М., Катагири М., Кагая Х., Нисикава К., Кошияма Т., Хокари К., Мегуро T, Takeda H, Yoshida J, Inoue K (1995)Роль Helicobacter pylori при хроническом гастрите: проспективное исследование. J Clin Гастроэнтерол 2 (Приложение 1): S174–S178

    Google ученый

  • Yoshida N, Granger DN, Evans DJ Jr, Graham DY, Anderson DC, Wolf RE, Kvietys PR (1993) Механизмы, участвующие в воспалении, вызванном Helicobacter pylori .Гастроэнтерология 105:1431–1440

    PubMed КАС Google ученый

  • Rugge M, Correa P, Dixon MF, Fiocca R, Hattori T, Lechago J, Leandro G, Price AB, Sipponen P, Solcia E, Watabe H, Genta RM (2002) Атрофия слизистой оболочки желудка: согласованность между исследователями с использованием новых Критерии классификации и ранжирования. Aliment Pharmacol Ther 16:1249–1259

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR, Murray R, Blincow ED, Blackbourn SJ (1998) Проспективное двойное слепое исследование рецидива язвы двенадцатиперстной кишки после эрадикации Campylobacter pylori .Ланцет 2:1437–1442

    Google ученый

  • Уэмура Н., Окамото С., Ямамото С., Мацумура Н., Ямагуши С., Ямакидо М., Танияма К., Сасаки Н., Шлемпер Р.Дж. (2001) Инфекция Helicobacter pylori и развитие рака желудка. N Engl J Med 345: 784–789

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, Gelb AB, Warnke RA, Jellum E, Orentreich N, Vogelman JH, Friedman GD (1994) Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка.N Engl J Med 330:1267–1271

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Carpenter HA, Talley N (1995) Гастроскопия неполная без биопсии: клиническая значимость отличия гастропатии от гастрита. Гастроэнтерология 108:917–924

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Samloff MI, Varis K, Ihamaki T, Siurala M, Rotter IJ (1982) Связь пепсиногена I сыворотки, пепсиногена II сыворотки и гистологии слизистой оболочки желудка.Исследование родственников больных пернициозной анемией. Гастроэнтерология 83:204–209

    CAS Google ученый

  • Di Mario F, Vianello F, Plebani M (1985) Пептическая секреция, клинические и патофизиологические особенности. Падуя, Пиччин

    Google ученый

  • Westerveld BD, Pals G, Lamers CB, Defize J, Pronk JC, Frants RR, Ooms EC, Kreuning J, Kostanse PJ, Eriksson AW, et al (1987) Клиническое значение изозимогенов пепсиногена A, сывороточного пепсиногена A и Уровни C и уровни гастрина в сыворотке.Рак 59:952–958

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Кекки М., Самлофф И.М., Варис К., Ихамаки Т. (1991)Сывороточные пепсиногены и сывороточный гастрин при скрининге тяжелого атрофического гастрита тела желудка. Scand J Gastroenterol 186:109–116

    CAS Google ученый

  • Wagner S, Haruma K, Gladziwa U, Soudah B, Gebel M, Bleck J, Schmidt H, Manns M (1994) Инфекция Helicobacter pylori и сывороточный пепсиноген A, пепсиноген A и гастрин при гастрите и язвенной болезни : значение воспаления и эффект эрадикации бактерий.Am J Гастроэнтерол 89:211–218

    Google ученый

  • Кекки М., Самлофф И.М., Варис К., Ихамаки Т. (1991)Сывороточный пепсиноген I и сывороточный гастрин в скрининге тяжелого атрофического гастрита тела желудка. Scand J Gastroenterol Suppl 186:109–116

    PubMed КАС Google ученый

  • Прайс А.Б. (1991) Сиднейская система: гистологическое деление. J Гастронтерол Гепатол 6:209–222

    CAS Google ученый

  • Khulusi S, Mendall MA, Patel P, Levy J, Badva S, Northfield TC (1995) Helicobacter pylori Плотность инфекции и воспаление желудка при язве двенадцатиперстной кишки и у неязвенных субъектов.Gut 37: 319–324

    PubMed КАС Google ученый

  • Yamaoka Y, Kita M, Kodama T, Sowai N, Koshima K, Imanishi J (1997) Индукция различных цитокинов и развитие тяжелого воспаления слизистой оболочки cag-A-ген-положительными штаммами Helicobacter pylori . Gut 41: 442–451

    PubMed КАС Статья Google ученый

  • Yamaoka Y, Kita M, Imanishi J, Kashima K, Graham DY (1999) Связь между клинической картиной, плотностью Helicobacter pylori , продукцией интерлейкина 1β и 8 и статусом cag-A.Gut 45:804–811

    PubMed КАС Статья Google ученый

  • Plebani M, Basso D, Cassaro M, Brigato L, Scrigner M, Toma A, Di Mario F, Rugge M (1996) Helicobacter pylori серологические исследования у пациентов с хроническим гастритом. Am J Gastroenterol 91:954–958

    PubMed КАС Google ученый

  • Plebani M, Basso D, Navaglia F, Di Mario F (1997) Генотипы Helicobacter pylori влияют на уровни пепсиногена C в сыворотке.Helicobacter 2:172–175

    PubMed КАС Google ученый

  • Kaji T, Ishihara S, Ashizawa N, Hamamoto N, Endo H, Fukuda R, Adachi K, Watanabe M, Nakao M, Kinoshita Y (2002) Прилипание Helicobacter pylori к эпителиальным клеткам желудка и воспалению слизистой оболочки. J Lab Med 139:244–250

    Статья Google ученый

  • Plebani M, Basso D, Scrigner M, Toma A, Di Mario F, Dal Bò N, Samloff IM (1996) Пепсиноген C в сыворотке: полезный маркер эрадикации Helicobacter pylori ? J Clin Lab Analysis 10:1–5

    Статья КАС Google ученый

  • Chittajallu RS, Dorrian CA, Ardill JE, McColl KE (1992) Влияние Helicobacter pylori на пепсиноген I сыворотки и гастрин плазмы у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки.Scand J Gastroenterol 27:20–24

    PubMed КАС Google ученый

  • Lorente S, Doiz O, Trinidad Serrano M, Castillo J, Lanas A (2002) Helicobacter pylori стимулирует секрецию пепсиногена из изолированных пептических клеток человека. Gut 50:13–18

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Bodger K, Wyatt JI, Heatley RV (2001)Вариация сывороточных пепсиногенов в зависимости от тяжести и топографии Helicobacter pylori -ассоциированного хронического гастрита у пациентов с диспепсией, направленных на эндоскопию.Helicobacter 6:216–224

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Graham DY, Go MF, Lew GM, Genta RM, Rehfeld JF (1993) Инфекция Helicobacter pylori и чрезмерное высвобождение гастрина: эффекты воспаления и обработки прогастрина. Scand J Gastroenterol 28:690–694

    PubMed КАС Google ученый

  • El Omar EM, Penman ID, Ardill JE, Chittajallu RS, Howie C, McColl KE (1995) Инфекция Helicobacter pylori и нарушения секреции кислоты у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.Гастроэнтерология 109:681–691

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS, Roosendaal R, Pals G, Nelis GF, Festen HP, Meuwissen SG (1995) Долгосрочные последствия гастрита Helicobacter pylori . Ланцет 345:1525–1528

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Sanduleanu S, Bruine ADE, Biemond I, Stridsberg M, Jonkers D, Lundqvist G et al (2003) Соотношение между сывороточным IL-8 и пепсиногеном A/C: маркер атрофического гастрита тела.Eur J Clin Invest 33: 147–154

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Rohrer GV, Welsh JD (1967) Корреляционное исследование: желудочная секреция и гистология. Гастроэнтерология 52:185–191

    PubMed КАС Google ученый

  • El-Omar EM, Oien K, El-Nujumi A, Gillen D, Wirz A, Dahill S, Williams C, Ardill JE, McColl KE (1997) Инфекция Helicobacter pylori и гипосекреция при хроническом гастрите.Гастроэнтерология 113:15–24

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Gutierrez O, Melo M, Segura AM, Angel A, Genta RM, Graham DY (1997) Лечение инфекции Helicobacter pylori улучшает секрецию желудочного сока у пациентов с гастритом тела желудка. Scand J Gastroenterol 32:664–668

    PubMed КАС Статья Google ученый

  • Wallace JL, Cucala M, Mugridge K, Parente L (1991) Специфические эффекты интерлейкина 1 на желудочную секрецию, вызывающие секрецию.Am J Physiol 261: G559–G564

    PubMed КАС Google ученый

  • Furuta T, Baba S, Takashima M, Futami H, Arai H, Kajimura M, Hanai H, Kaneko E (1998) Влияние инфекции Helicobacter pylori на рН желудочного сока. Scand J Gastroenterol 33:357–363

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Furuta T, El-Omar EM, Fang X, Shirai N, Takashima M, Sugimurra H (2002)Полиморфизм интерлейкина 1-β увеличивает риск гипохлоргидрии и атрофического гастрита и снижает риск рецидива язвы двенадцатиперстной кишки в Японии.Гастроэнтерология 123:92–105

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Sipponen P, Ranta P, Helske T, Kaariainen I, Maki T, Linnala A, Suovaniemi O, Alanko A, Harkonen M (2002) Уровни амидадедированного гастрина-17 и пепсиногена I в сыворотке при атрофическом гастрите: случай наблюдения -контрольное исследование. Scand J Gastroenterol 37:785–791

    PubMed КАС Google ученый

  • Vaananen H, Vauhkonen M, Helske T, Kaariainen I, Rausmussen M, Tunturi-Hihnala H, Koskenpato J, Sotka M (2003) Неэндоскопическая диагностика атрофического гастрита с помощью анализа крови.Корреляция между гистологией желудка и уровнями гастрина-17 и пепсиногена I в сыворотке: многоцентровое исследование. Scand J Gastroenterol 15:885–891

    CAS Google ученый

  • Гистопатологическое исследование биопсии слизистой оболочки желудка

    положительные (38,9 ± 15,1 года, диапазон = 4–76) и H.pylori

    отрицательные группы (40,9 ± 15,6, диапазон = 13–74) не было

    заметно отличались (р=0,4). Шестьдесят (55%) пациентов с

    H.pylori были положительными у мужчин по сравнению с 36 (54,5%) в

    другой группе (p=0,95). Таблица I показывает активность

    гастритов в H.pylori-положительных и отрицательных группах. Инфекция H.Pylori

    была в значительной степени связана с активностью воспаления желудка

    (χ2 Пирсона = 15,1, df = 3, p = 0,002).

    Лимфоидные агрегаты также значительно чаще отмечались в

    положительных случаях H.pylori по сравнению с

    отрицательными (Pearson χ2=7.8, df=1, р=0,005).

    В таблице I также показан образец биопсии антрального отдела желудка

    , показывающий лимфоидный фолликул с зародышевым центром.

    H.pylori выявлено в 110/176 (62,5%) образцах

    хронических гастритов. Это сопоставимо с цифрами 50,4%

    и 66,9%, о которых сообщалось в двух исследованиях, проведенных в Индии.7,8 Использование гистологии для обнаружения H.pylori, однако, имеет свои собственные ограничения. Он может не обнаружить микроорганизмы

    из-за пятнистого распределения бактерий и/или ошибки отбора проб

    .Таким образом, инфекции низкой плотности могут быть пропущены

    . Другие специфические красители, такие как Giemsa,

    для обнаружения H.pylori, в этом исследовании не использовались.

    Отсутствие H.pylori в гистологических образцах

    хронического гастрита, однако, может указывать на другие

    причины. Это может указывать на скрытое использование пациентом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), когда соответствующий

    анамнез отсутствует. Наличие

    гранулем может свидетельствовать о болезни Крона.Точно так же

    лимфоцитарный гастрит может быть связан с глютеновой

    энтеропатией, а эозинофильный гастрит — с аллергическим

    состоянием.

    Это исследование показало значительную связь между инфекцией

    H.pylori и активностью хронического гастрита. Это

    согласуется с результатами других исследований по теме

    .9,10 H.pylori может вызывать повреждение эпителиальных клеток желудка

    непосредственно или путем стимуляции иммунного ответа хозяина.

    Адгезия организма приводит к утрате микроворсинок

    и неровности границы просвета.4 Также известно, что

    выделяют вакуолизирующие цитотоксины и ферменты, в том числе

    уреазу, которые оказывают токсическое действие на эпителий.

    H.pylori индуцирует высвобождение эпителиальными клетками хемокинов

    , включая GRO-α и IL-8, которые являются хемотаксическими для

    нейтрофилов. 4IL-8 также заставляет нейтрофилы продуцировать

    реактивные кислородные радикалы (ROR), которые вызывают ткани

    3

    3

    3

    3

    3

    3

    3

    3 повреждать.Другие высвобождаемые факторы (RANTES и MIP-1α)

    привлекают моноциты и лимфоциты, которые также высвобождают

    провоспалительных медиаторов и действуют как антиген-представляющие

    клетки для инициации специфического иммунитета (Т-лимфоциты и

    плазматические клетки)4

    Лимфоидные агрегаты встречались значительно чаще

    на предметных стеклах, инфицированных H.pylori. Это контрастирует с результатом

    индийского исследования, которое не смогло показать значимой связи между H.pylori и лимфоидные

    агрегаты.11 Это исследование, однако, подтверждает результаты

    других исследований по этому вопросу.10 Нормальный человеческий желудок

    лишен организованного MALT. Исследования in vitro

    продемонстрировали, что

    клонов CD4+T-клеток, специфичных для H.pylori, были получены при биопсии желудка инфицированных

    пациентов. Эти Т-лимфоциты расширяют антигензависимую

    хелперную функцию для пролиферации В-клеток. Зародышевый центр

    является морфологическим признаком ответа лимфоцитов

    на антиген.Наличие зародышевого центра

    представляет собой каскад событий, включающий пролиферацию

    лимфоцитов, дифференцировку плазматических клеток и продукцию антител

    . Значительная ассоциация

    H.pylori и MALT в этом исследовании указывает на то, что бактерия

    может индуцировать локальный гуморальный и Т-клеточный ответ

    в слизистой оболочке желудка. Инфекция H.pylori запускает

    развитие ткани MALT, которая может действовать как очаг, в котором может развиться лимфома.

    В заключение, H.pylori в значительной степени связана с активностью

    хронического гастрита и

    лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой. Отсутствие H.pylori в гистологических образцах

    может указывать либо на неподходящий образец

    , либо на другие причины хронического гастрита, такие как прием пациентом

    НПВП.

    Благодарности: Мы благодарим доктора Зубайра Ахмеда,

    доцента кафедры патологии, за

    критический обзор этой статьи и г-наSalman Sabir

    (Отдел общественного здравоохранения, отдел

    биостатистики и эпидемиологии) за помощь в анализе данных

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.