Но шпа и омез совместимость: Но-шпа форте и Омепразол-акри — совместимость, можно ли пить совместно

Содержание

Часто задаваемые вопросы о препарате Но-шпа

MAT-RU-2001914 — 4.0 — 03/2022

  1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Но-шпа®, таблетки. Рег. номер П N011854/02.
  2. Эквивалентность определяли методом in vitro в средах объемом 900 мл с различными значениями рН: растворе кислоты хлористоводородной с рН 1,2 (НС1), ацетатном буферном растворе с рН 4,5 и фосфатном буферном растворе с рН 6,8. При испытании использовали по 12 таблеток каждого объекта исследования. Для получения профилей высвобождения пробы объемом 10 мл отбирали через 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин после начала испытания.
  3. И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, Н.Н. Турецкова. «Но-шпа и ее дженерики: оценка эквивалентности методом in vitro»,. Фармация, 2010; 5: 18-21.
  4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Но-шпа® форте, таблетки. Рег. номер П N015632/01.
  5. Леонова М.В. Место дротаверина среди современных спазмолитиков. Регулярные выпуски РМЖ, 2011, № 17.
  6. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
  7. Tar A., Singer J. Safety profile of NO-SPA. Orv. Hetil. 2002 Mar 17; 143 (11): 559–562.
  8. Ст. 4, п. 10.1 Федерального Закона от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. От 03.04.2020). Режим доступа http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения 07.04.2020).
  9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: под общ. ред. В. Т. Ивашкина. — М.: Литтерра, 2003. — 1046 с.
  10. Клинические рекомендации. Острый панкреатит. [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/326_4 (дата доступа 01.09.2021).
  11. Костина И. Н. Симптоматическая терапия болевых синдромов в стоматологии. Проблемы стоматологии. 2010; 3: 28–31.
  12. Клиническая фармакология. Под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева — М.. ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 1024 с.
  13. Инструкция по медицинскому применению препарата Но-шпа® Дуо, таблетки (дротаверина гидрохлорид 40 мг + парацетамол 500 мг). Рег. номер ЛСР-000858/10.
  14. Кулагина Н. В. Спазмолитическая терапия первичной дисменореи. Медицинский совет. 2018; 13: 180–184.
  15. Доброхотова Ю. Э., Боровкова Е. И., Залесская С. А. Первичная дисменорея: стратегия и тактика лечения. Гинекология. 2018; 20(1) 31–34.

Но-шпа® форте 80 мг содержит в 2 раза больше действующего вещества по сравнению с Но-шпа® 40 мг. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Но-шпа® таблетки 40 мг (Рег. уд. П N011854/02). Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Но-шпа® форте таблетки 80 мг (Рег. уд. П N015632/01).

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО АНГИОЛОГОВ И СОСУДИСТЫХ ХИРУРГОВ

Объявление

Уважаемые коллеги! Просим вас отправлять отчеты о работе сосудистых отделений РФ за 2020 год через личный кабинет на сайте.

Объявление

Глубокоуважаемые коллеги! В соответствии с решением Президиума Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов от 18.12.2021 года научные статьи, посвящённые хирургии клапанов сердца, в журнале «Ангиология и сосудистая хирургия» с 2022 года публиковаться не будут.

Объявление

Уважаемые коллеги!

Сообщаем о запуске нового сайта журнала «Ангиология и сосудистая хирургия»: www.angiol.ru.

Обращаем внимание, что архив выпусков за 2015-2021 гг. размещен в свободном доступе.

Объявление

Уважаемые коллеги!

Информируем вас о запуске официального канала Российского Общества ангиологов и сосудистых хирургов в Телеграме.

Ждём вас на нашей новой информационной площадке!

Объявление

Уважаемые коллеги, кафедра ангиологии, сердечно-сосудистой, эндоваскулярной хирургии и аритмологии РМАНПО МЗ РФ приглашает принять участие в циклах повышения квалификации по специальностям сердечно-сосудистая хирургия, рентгенэндоваскулярные диагностика и лечение, кардиология.

Подробности на сайте: rmapo.ru.

Объявление

Уважаемые коллеги!

Обращаем ваше внимание, что статьи для размещения в журнале «Ангиология и сосудистая хирургия» необходимо направлять на новый электронный адрес: .

Если ваша статья не была опубликована или по ней не была получена обратная связь, просим вас повторно направить статью на указанный выше электронный адрес.

С уважением, РОАиСХ

Объявление

Уважаемые коллеги! Вышла книга «Хирургия почечных артерий

» под редакцией академика РАН А.Ш. Ревишвили, академика РАН А.В. Покровского, члена-корреспондента РАН А.Е. Зотикова.

Желающие могут приобрести книгу по адресу:
Фонд «Русские Витязи»
125009, Москва, Нижний Кисловский переулок, д.6, стр.1
Тел.: +7(495) 690-32-81, 690-27-98
E-mail:
Сайт: русские-витязи.рф, aerospaceproject.ru

«7 жидкостей, которыми не стоит запивать лекарства»

Доктор Иванов о том, почему таблетки не дают нужного эффекта, если принимать их вместе с алкоголем, кофе или чаем

Все мы прекрасно знаем, что лекарства надо запивать водой, но в дневной суете у нас не всегда есть возможность для этого, поэтому порой мы запиваем свои таблетки какими-нибудь напитками. И последствия таких действий не так уж и безобидны: как минимум препарат не окажет ожидаемого лечебного эффекта, как максимум он становится смертельно опасным.

Подробнее — в новой статье кандидата медицинских наук, невролога, остеопата Luciano Александра Иванова.

Химические вещества в составе лекарств, вступая в реакцию с жидкостями, могут снизить эффективность лечения и навредить организму Фото: Оксана Черкасова

КАК МЫ СНИЖАЕМ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Если мы неправильно принимаем лекарства и запиваем их не водой, а какими-либо напитками, то химические вещества в составе лекарств, вступая в реакцию с жидкостями, могут как снизить эффективность лечения, так и повредить здоровью. 

1. АЛКОГОЛЬ

Пожалуй, это самый опасный напиток для того, чтобы запивать им лекарства. Дело в том, что лекарства сами по себе, как правило, оказывают довольно сильное воздействие на печень, а в сочетании с алкоголем организм получает дополнительную интоксикацию. Кроме того, алкоголь повышает кислотность желудочного сока, повреждает слизистую и способствует развитию воспаления — гастрита.

Некоторые лекарства, например антибиотики, при смешивании с алкоголем перестают работать или их эффективность заметно снижается. И здесь нет исключений — запиваете вы свои лекарства шампанским, пивом или вином, результатом всегда будет двойной вред.

2. КОФЕ

Кофе — прекрасный напиток, если употреблять его в небольших количествах, но запивать лекарства им не следует, поскольку он содержит танин и кофеин. Кофеин обладает возбуждающим действием, и если вы запиваете им успокоительные и седативные препараты, то их влияние на ваш организм будет равно нулю. Кроме того, кофе повышает кислотность желудка, что делает неэффективными некоторые препараты (антациды), которые понижают кислотность желудка. Кофе способен разжижать кровь, поэтому, если мы запиваем им аспирин и НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты), это грозит нам эрозией слизистой и даже желудочным кровотечением.

3. ЧАЙ

Не запивайте свои лекарства чаем. Причем не только черным, но и зеленым, потому что и там и там содержится вещество танин. Танин связывает некоторые макро- и микроэлементы, например железо, что делает витаминно-минеральные комплексы малоэффективными. Чай также нейтрализует сердечные гликозиды, эуфиллин. Что касается травяных чаев, это отдельная тема. Например, настой зверобоя снижает эффективность гормональных контрацептивов.

4. МОЛОКО И КИСЛОМОЛОЧНЫЕ НАПИТКИ

Про молоко мы уже говорили в одной из моих предыдущих статей. Не следует запивать молоком лекарства, особенно антибиотики, так как содержащиеся в молоке кальций, магний и железо могут снизить их эффективность. Также ряд ферментативных препаратов (фестал, креон), если вы запьете их молоком, не даст должного эффекта. Кроме того, при скрытой или явной лактозной непереносимости лекарства вообще могут не усвоиться и выйти через кишечник.

5. ГАЗИРОВАННЫЕ НАПИТКИ И МИНЕРАЛЬНАЯ ВОДА

В газированных напитках содержится углекислота, также там много сахара. Все это может вызвать брожение в желудке и уменьшить усвояемость лекарств организмом. Минеральная вода имеет, как правило, щелочную реакцию, снижая кислотность желудочного сока и всасываемость ряда лекарств. Это приводит к выведению лекарств из организма и снижению эффективности лечения.

6. ЦИТРУСОВЫЕ СОКИ

Соки из цитрусов (апельсин, лимон, грейпфрут) блокируют работу фермента CYP3A4, который регулирует всасывание лекарств в желудке. Это нейтрализует действие антигистаминных препаратов, оральных контрацептивов, противосудорожных препаратов, анальгетиков, статинов (препараты для снижения холестерина в крови). В грейпфруте содержатся фуранокумарины — вещества, многократно усиливающие действие лекарственного препарата. Поэтому, если вы запиваете соком грейпфрута сердечные препараты, противоаллергические, противовирусные, антидепрессанты и антибиотики, могут быть тяжелые осложнения.

7. КИСЕЛЬ

Вязкая консистенция этого напитка и сахар могут связывать некоторые лекарственные препараты и уменьшать их эффективность. Правда, если у пациента гастрит или язва, врачи рекомендуют запивать таблетки киселем — он обволакивает стенки желудка и защищает их от излишнего раздражения. Но при этом все равно эффективность препарата снижается.

РЕЗЮМЕ

Итак, для того, чтобы лекарства подействовало, необходимо запивать его 100–200 мл воды чистой питьевой воды без газа.

Обязательно уточните у лечащего врача, как правильно принимать лекарство, сколько раз в день, до, во время еды или после, разжевывать или запивать не разжевывая. Не нарушайте дозировку. Если врач назначил препарат три раза в день равными дозами, это не значит, что можно выпить за один раз все три таблетки и эффект будет тот же самый. Особенно важно понимать это в отношении антибиотиков. Важно поддерживать концентрацию препарата в крови на определенном уровне.

Будьте здоровы!

Александр Иванов

Мнение автора может не совпадать с позицией редакции

Омепразол и церебролизин — Вопрос фармацевту

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.5% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

%PDF-1.6 % 10349 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 10349 217 0000000016 00000 н 0000029488 00000 н 0000029620 00000 н 0000029753 00000 н 0000032186 00000 н 0000032337 00000 н 0000032485 00000 н 0000032639 00000 н 0000032796 00000 н 0000032848 00000 н 0000032901 00000 н 0000032954 00000 н 0000033006 00000 н 0000033059 00000 н 0000033112 00000 н 0000033165 00000 н 0000033218 00000 н 0000033271 00000 н 0000033323 00000 н 0000033376 00000 н 0000033429 00000 н 0000033482 00000 н 0000033534 00000 н 0000033587 00000 н 0000033640 00000 н 0000033693 00000 н 0000033745 00000 н 0000033798 00000 н 0000033851 00000 н 0000033903 00000 н 0000033956 00000 н 0000034009 00000 н 0000034061 00000 н 0000034114 00000 н 0000034167 00000 н 0000034219 00000 н 0000034272 00000 н 0000034325 00000 н 0000034379 00000 н 0000034432 00000 н 0000034485 00000 н 0000034538 00000 н 0000034591 00000 н 0000034644 00000 н 0000034697 00000 н 0000034749 00000 н 0000034802 00000 н 0000034855 00000 н 0000034908 00000 н 0000034961 00000 н 0000035013 00000 н 0000035066 00000 н 0000037949 00000 н 0000041805 00000 н 0000045494 00000 н 0000049276 00000 н 0000052860 00000 н 0000052965 00000 н 0000057504 00000 н 0000057869 00000 н 0000060702 00000 н 0000064303 00000 н 0000064423 00000 н 0000064631 00000 н 0000064751 00000 н 0000064958 00000 н 0000065081 00000 н 0000065288 00000 н 0000065347 00000 н 0000065530 00000 н 0000065652 00000 н 0000065861 00000 н 0000066067 00000 н 0000066131 00000 н 0000066316 00000 н 0000066436 00000 н 0000066643 00000 н 0000066767 00000 н 0000066974 00000 н 0000067033 00000 н 0000067217 00000 н 0000067426 00000 н 0000067550 00000 н 0000067760 00000 н 0000067945 00000 н 0000068067 00000 н 0000068274 00000 н 0000068399 00000 н 0000068606 00000 н 0000068812 00000 н 0000068939 00000 н 0000069148 00000 н 0000069273 00000 н 0000069482 00000 н 0000069546 00000 н 0000069731 00000 н 0000069941 00000 н 0000070071 00000 н 0000070281 00000 н 0000070406 00000 н 0000070613 00000 н 0000070739 00000 н 0000070946 00000 н 0000071010 00000 н 0000071194 00000 н 0000071404 00000 н 0000071529 00000 н 0000071738 00000 н 0000071921 00000 н 0000072046 00000 н 0000072252 00000 н 0000072384 00000 н 0000072594 00000 н 0000072653 00000 н 0000072838 00000 н 0000072964 00000 н 0000073173 00000 н 0000073306 00000 н 0000073515 00000 н 0000073574 00000 н 0000073755 00000 н 0000073885 00000 н 0000074095 00000 н 0000074221 00000 н 0000074429 00000 н 0000074493 00000 н 0000074678 00000 н 0000074804 00000 н 0000075014 00000 н 0000075137 00000 н 0000075346 00000 н 0000075414 00000 н 0000075599 00000 н 0000075723 00000 н 0000075933 00000 н 0000076061 00000 н 0000076274 00000 н 0000076388 00000 н 0000076601 00000 н 0000077139 00000 н 0000077681 00000 н 0000077854 00000 н 0000078610 00000 н 0000078767 00000 н 0000078970 00000 н 0000079194 00000 н 0000079306 00000 н 0000079513 00000 н 0000079711 00000 н 0000080445 00000 н 0000080621 00000 н 0000080850 00000 н 0000081070 00000 н 0000081273 00000 н 0000082622 00000 н 0000082805 00000 н 0000083602 00000 н 0000083775 00000 н 0000083970 00000 н 0000084257 00000 н 0000084434 00000 н 0000084633 00000 н 0000084841 00000 н 0000096668 00000 н 0000106137 00000 н 0000106831 00000 н 0000107558 00000 н 0000108903 00000 н 0000109595 00000 н 0000110497 00000 н 0000111775 00000 н 0000113024 00000 н 0000114221 00000 н 0000114413 00000 н 0000114589 00000 н 0000115254 00000 н 0000115433 00000 н 0000116904 00000 н 0000117097 00000 н 0000118586 00000 н 0000118761 00000 н 0000119720 00000 н 0000119932 00000 н 0000120141 00000 н 0000120331 00000 н 0000120550 00000 н 0000120614 00000 н 0000120797 00000 н 0000120916 00000 н 0000121125 00000 н 0000123987 00000 н 0000124258 00000 н 0000124329 00000 н 0000124656 00000 н 0000124686 00000 н 0000125142 00000 н 0000128283 00000 н 0000128550 00000 н 0000128621 00000 н 0000128965 00000 н 0000128995 00000 н 0000129471 00000 н 0000132823 00000 н 0000133104 00000 н 0000133175 00000 н 0000133532 00000 н 0000133562 00000 н 0000134048 00000 н 0000135935 00000 н 0000136220 00000 н 0000136291 00000 н 0000136558 00000 н 0000136588 00000 н 0000136971 00000 н 0000137202 00000 н 0000137313 00000 н 0000004636 00000 н трейлер ]>> startxref 0 %%EOF 10565 0 объект>поток xڬ \>[email protected] Q&[email protected]ԄF,j,\PQqmjPD&,+n5ŸոR͒d&${ϟ[Bf99;S`42-a`amH~`8,a)d2> 8~cx

Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов протонной помпы

Abstract

Ингибитор протонной помпы (ИПП) представляет собой пролекарство, которое активируется кислотой. Активированный ИПП ковалентно связывается с желудочной Н + , К + -АТФазой через дисульфидную связь. Cys813 является основным сайтом, ответственным за ингибирование фермента кислотной помпы, где связываются ИПП. Омепразол был первым ИПП, появившимся на рынке, за ним последовали пантопразол, лансопразол и рабепразол. Хотя эти ИПП имеют общие основные структуры бензимидазола и пиридина, их фармакокинетика и фармакодинамика немного отличаются. Для понимания фармакодинамики ИПП необходимо учитывать несколько факторов, в том числе: накопление ИПП в париетальных клетках, долю фермента помпы, расположенную в канальцах, синтез нового фермента помпы de novo, метаболизм ИПП, количества ковалентно связывающихся ИПП в париетальной клетке и стабильность связывания ИПП.ИПП имеют период полувыведения около 1 часа. Площадь под кривой концентрации в плазме и внутрижелудочный рН-профиль являются очень хорошими показателями для оценки эффективности ИПП. Хотя полиморфизм CYP2C19 и CYP3A4 являются основными компонентами метаболизма ИПП, фармакокинетика и фармакодинамика рацемической смеси ИПП зависят от статуса генотипа CYP2C19. S-омепразол относительно нечувствителен к CYP2C19, поэтому достигается лучший контроль внутрижелудочного рН. Точно так же был разработан R-лансопразол для повышения активности препарата.Препарат с отсроченным высвобождением приводил к увеличению продолжительности эффективной концентрации R-лансопразола в крови в дополнение к метаболическим преимуществам. Таким образом, декслансопразол продемонстрировал лучший контроль внутрижелудочного рН среди существующих ИПП. В целом, ИПП добились значительного прогресса в лечении кислотозависимых заболеваний и улучшении качества жизни, связанного со здоровьем.

Ключевые слова: Площадь под кривой концентрации в плазме, Водородная калиевая АТФаза, Желудочная кислота, Желудочный эндогенный белок-активатор, млекопитающее, Фармакокинетика, Фармакология, Ингибиторы протонной помпы многие лекарства были разработаны для воздействия на париетальные клетки, чтобы ингибировать секрецию кислоты.Основными функциональными мишенями в париетальной клетке были гистаминовый рецептор типа 2 (h3) и желудочная H + , K + -АТФаза. 1 , 2 Гистамин связывается с рецептором h3, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического АМФ и активации протеинкиназы А (ПКА). Одним из эффектов активации ПКА является фосфорилирование белков цитоскелета, участвующих в транспорте желудочной Н + , К + -АТФазы из цитоплазмы на плазматическую мембрану, т.е.д., от везикулярной и/или тубулярно-везикулярной оболочки к канальцу. В канальце желудочная H + , K + -АТФаза может получить доступ к KCl внеклеточной области и обменять внутриклеточный протон на внеклеточный ион K, который представляет секрецию желудочной кислоты. Рецептор h3 имеет решающее значение в формировании секретирующей кислоту морфологии париетальной клетки, в то время как желудочная H + , K + -АТФаза выполняет окончательную функциональную работу по секреции кислоты.

Антагонист рецептора h3 был впервые представлен в 1977 году 1 , 3 и значительно увеличил скорость заживления язвенной болезни. Однако антагонист рецептора продемонстрировал ограниченное лечебное действие при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), поскольку антагонист обеспечивал ограниченный контроль pH в желудке. Чтобы получить лучший контроль pH в желудке, фермент, секретирующий кислоту, рассматривался как мишень для лекарственного средства. Ингибитор протонной помпы (ИПП), представленный в 1989 г., нацелен на желудочную H + , K + -АТФазу и отражает крупный медицинский терапевтический прорыв в лечении пептических язв и ГЭРБ, что приводит к более быстрому заживлению поражений. и облегчение симптомов.

ИПП представляет собой пролекарство, которое активируется кислотой. ИПП ингибирует желудочную H + , K + -АТФазу путем ковалентного связывания с цистеинами вблизи ионного пути. Благодаря свойству ковалентных связей ингибирующая активность сохраняется дольше.

Структура желудочной H

+ ,K + -АТФазы

Желудочная H + , K + -АТФаза представляет собой α, β-гетеродимерный фермент. Субъединица α с молекулярной массой около 100 кДа имеет каталитический центр, а субъединица β с массой пептида 35 кДа прочно, но нековалентно связана с субъединицей α.

Субъединица α желудка имеет консервативные последовательности наряду с другими АТФазами типа P 2 , Са 2+ -АТФазой саркоплазматического ретикулума и Na + , K + -АТФазой, для сайта связывания АТФ и сайт фосфорилирования. Было обнаружено, что сайт фосфорилирования находится по адресу Asp386, 4 , который хорошо консервативен в других АТФазах P-типа. Было показано, что топология мембраны субъединицы α содержит 10 сегментов, охватывающих мембрану. 5 7 Субъединица β состоит примерно из 290 аминокислот с одним трансмембранным сегментом, расположенным в районе N-конца.В люминальной области β-субъединицы имеется 3 дисульфидных мостика. 8 , 9 Шесть и семь предполагаемых N-гликозилированных сайтов (AsnXaaSer и AsnXaaThr) обнаружены у свиньи и кролика соответственно. 10 12 Семь N-гликозилированных участков желудка H + , K + -субъединица β-АТФазы консервативны у крыс и человека.

α-субъединица H + , K + -АТФазы тесно связана с β-субъединицей. 13 Известно, что область последовательности от Arg898 до Arg922 в α-субъединице сильно взаимодействует с экстрацитоплазматическим доменом β-субъединицы. В плазматической мембране желудочная H + , K + -АТФаза может функционировать как (α-β) 2 димерный гетеродимер. 14 Важным наблюдением было то, что препарат мембран показал полную стехиометрию в отношении связывания АТФ (1 моль/моль α-β) и половинную стехиометрию в отношении связывания ингибитора и фосфорилирования, что свидетельствует о (α-β) 2 олигомер.

H + , K + -АТФаза α-субъединица состоит из 10 трансмембранных спиралей (от TM1 до TM10) и 3 цитозольных доменов: N (связывание нуклеотидов), P (фосфорилирование) и A (активация) () . Недавно были проанализированы двумерные кристаллы H + , K + -АТФазы в присутствии фосфатного аналога BeF и ингибитора {«type»:»entrez-protein»,»attrs»:{«text» :»СЧ38080″,»term_id»:»1053015931″,»term_text»:»СЧ38080″}}СЧ38080. 15 , 16 Эта структура конформации E 2 P была аналогична структуре Ca 2+ -АТФазы.Общая структура демонстрирует характерные черты АДФ-нечувствительной конформации E 2 P, к которой {«type»:»entrez-protein»,»attrs»:{«text»:»SCh38080″,»term_id»:»1053015931 «,»term_text»:»СЧ38080″}}СЧ38080 предпочтительно связывается. Связанный с BeF сайт фосфорилирования (Asp386) в домене P покрыт доменом A, а домен N, связанный с АДФ, отделен от домена P, таким образом, аналог связанного фосфата, по-видимому, изолирован как от АДФ, так и от основного раствора. .

Модель структуры желудка H + , K + -АТФаза.Желудочная субъединица H + , K + -АТФазы α имеет 3 доли, домены N (связывание АТФ), P (фосфорилирование) и A (активация) в цитоплазматическом домене и 3 трансмембранных сегмента в мембранном домене. Субъединица β желудка имеет короткую цитоплазматическую область, 1 трансмембранный сегмент и сильно гликозилированную внеклеточную область. Количество сайтов Asn, содержащих углеводы, основано на H + , K + -АТФазы свиньи.

Механизм перекачки протонов желудка H

+ ,K + -АТФаза

H + , K + -АТФаза обменивает внутриклеточные ионы водорода на внеклеточные ионы калия, потребляя АТФ.Отношение H + /АТФ не зависело от внешнего KCl и концентрации АТФ. Однако стехиометрия Н + на АТФ различалась в зависимости от рН просвета. Стехиометрия H + для K + H + , K + -АТФазы на гидролизованную АТФ составляла 1 при низком pH и 2 при нейтральном pH или близком к нейтральному pH.

H + , K + -АТФаза имеет много ступеней реакции для перекачки протона (). H + , K + -АТФаза связывает ион гидроксония на цитоплазматической стороне с высоким сродством, что называется конформацией E 1 . Начальным этапом является обратимое связывание АТФ с ферментом в отсутствие добавленного иона K + , за которым следует Mg 2+ (и гидроксоний) зависимый перенос γ-фосфата АТФ на Asp386 каталитической субъединицы ( E 1 -P·H + ). После фосфорилирования конформация меняется с E 1 P·H 3 O + на форму E 2 P·H 3 O + , имеющую высокое сродство к K и низкое сродство к K + . сродство к H 3 O + , позволяющее высвобождать H 3 O + и связывать K + с внецитоплазматической поверхности фермента.Для расщепления формы E 2 P требуется K + или его аналоги на внешней поверхности фермента. При дефосфорилировании образуется конформация E 1 K + с низким сродством к K + , высвобождающая K + на цитоплазматическую сторону и позволяющая повторно связываться с H 3 O + .

Каталитический цикл желудка Н + , К + -АТФаза. Ион гидроксония связывается с цитоплазматической поверхностью желудочной H + , K + -АТФазы (форма E 1 ), и АТФ фосфорилирует белок по Asp386 с образованием первого интермедиата переноса ионов в E 1 P. форма.Затем форма E 1 P преобразуется путем конформационного изменения во вторую форму переноса ионов, E 2 P, с ионным центром, который теперь экспонируется наружу, и высвобождается гидроксоний. В этой форме К + связывается с внешней поверхности с той же областью, из которой был высвобожден гидроксоний, и фермент дефосфорилирует, а затем К + захватывается внутри мембранного домена в окклюзированной форме. Затем K + деокклюзируется, позволяя преобразовать форму фермента E 1 с ионным центром, который теперь снова обращен к цитоплазме, а K + смещается, когда АТФ связывается.

Добавление K + к ацилфосфату, связанному с ферментом, приводит к двухфазному дефосфорилированию. Более быстрый начальный этап зависит от концентрации K + , тогда как более медленный этап не зависит от концентрации K + . Вторая фаза распада фосфоферментов ускоряется в присутствии К + , но при концентрациях К + , превышающих 500 мкМ, скорость перестает зависеть от концентрации К + . Это показывает, что существуют 2 формы фосфофермента.Первая форма, предположительно E 1 P, нечувствительна к K + и спонтанно превращается на стадии ограничения скорости в E 2 P, чувствительную к K + форму. Связывание АТФ с H + ,K + -АТФазой происходит как в состоянии E 1 , так и в состоянии E 2 , но с более низким сродством в состоянии E 2 . 17 Mg 2+ остается закрытым в домене P рядом с Asp730 18 до дефосфорилирования, в отличие от Na + , K + -АТФазы, где ион Mg высвобождается из E 6 P . 19

Путь протонов и ионов калия

Модель транспорта H + и K + была предложена следующим образом. 20 В середине мембраны есть ворота ионного канала, где существуют трансмембранные сегменты TM5, TM6 и TM3, а также 3 сайта связывания ионов гидроксония (h2, h3 и h4). Сайт связывания иона гидроксония h2 состоит из E795, E936 и D824. Сайт гидроксония h3 состоит из E795, E820 и D824. Lys-NH 3 + -791 находится выше гидроксония h3.При фосфорилировании и образовании E 1 P, K791 переходит во второй гидроксоний сайт, содержащий E795, E820 и D824, образуя E 2 P, а lys-NH 3 + вытесняет H 3 + O 6 наружу. При pH < 3,0 гидроксоний в точке h2 остается связанным из-за более высокого pK a этого сайта, поэтому K + связывается только в точке h3, вытесняя K791 вверх. При дефосфорилировании K + перемещается в h4, где E820, E343 и карбонилы V337 и V341 переориентируются, чтобы обеспечить выход K + вдоль TM3. Критическим для соединения связывания АТФ и последующего фосфорилирования является конформационное изменение, при котором домен А вращается по часовой стрелке, чтобы сблизить домены N и Р, при этом связанный АТФ действует как крючок, сохраняя эту конформацию до дефосфорилирования.

Модель, созданная для конформации E 2 P, показала канал для прохождения K + из люминального преддверия к месту ионной окклюзии вблизи середины мембраны. Петля M5/M6 представляет собой первый белковый сегмент, встречающийся для прохождения иона в канал.Единственный путь к месту, доступному для иона, лежит между карбонильными атомами кислорода L811 и G812 и тиолом C813. Это приводит к очевидному связыванию с этими 2 карбонилами и 2 молекулами воды. Судя по модели, это место первоначального входа в канал. Примечательной особенностью люминальной поверхности фермента, смоделированного в форме E 2 , является наличие люминального преддверия, ограниченного TM4, TM5 и TM6, и соединительных экзоплазматических петель между TM3-TM4 и TM5-TM6, содержащих Cys813 как часть петля между TM5 и TM6. Этот вестибюль является естественным выходом и точкой входа для транспортируемых катионов, а также обеспечивает доступ к различным классам ингибиторов желудочной H + , K + -АТФазы, таким как ИПП и антагонисты кислотной помпы. Протонный насос ингибирует фермент насоса путем ковалентного связывания с тиолом Cys813. В зависимости от структуры PPI наблюдались дополнительные сайты связывания в разных сайтах.

Ингибиторы протонной помпы

Поскольку впервые было сообщено о том, что замещенный бензимидазол ингибирует H + , K + -АТФазу, 2 , было синтезировано множество ингибиторов H + , K + 900 АТФазы. ().Первым клинически использованным ингибитором помпы был 2-[(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метилсульфинил]-5-метокси-1Н-бензимидазол, омепразол. 21 Это соединение является слабым основанием ~pK a 4. H + , K + -АТФаза в париетальной клетке выделяет кислоту в секреторный каналец, создавая в просвете этой структуры pH < 1,0 . Кислотность этого пространства позволяет накапливать слабые основания этого pK a . Слабые основания pK a менее 4.0 может накапливаться только в этом кислом пространстве и ни в каком другом кислом пространстве в организме. Затем это соединение быстро активируется высокой кислотностью и ингибирует секрецию кислоты за счет связывания с цистеинами, доступными в активированной форме. Затем последовали другие ингибиторы ковалентного связывания, принадлежащие к семейству замещенных бензимидазолов. 22 24 Эти реагенты представляют собой слабые основания, активируемые кислотой соединения, которые образуют катионные сульфенамиды или сульфеновые кислоты в сильнокислых средах.Образующиеся тиофильные соединения реагируют с SH-группой цистеинов в АТФазе с образованием относительно стабильных дисульфидов (1). 6 , 7 , 25 27 Поскольку помпа вырабатывает кислоту на своей внецитоплазматической поверхности, только те цистеины, которые доступны для мечения, выводятся с этой поверхности. в условиях транспортировки кислоты.

Структуры ингибиторов протонной помпы.

Механизм активации ингибиторов протонной помпы показан в общей структурной форме.Заместители R 1 , R 2 , R 3 и R 4 общей структуры (Bz-Py) представляют собой заместитель, выбранный из водорода, метокси, метила и замещенной алкоксигруппы. Верхняя часть показывает протонирование пиридинового кольца, а второй ряд структур также показывает протонирование бензимидазольного кольца. Биспротонированные формы находятся в равновесии с протонированным бензимидазолом и непротонированным пиридином. В скобках показан механизм активации, при котором 2C протонированного бензимидазола реагирует с непротонированной фракцией пиридинового фрагмента, что приводит к перегруппировке в постоянную катионную тетрациклическую сульфеновую кислоту, которая в водном растворе дегидратируется с образованием катионного сульфенамида.Любой из этих тиофильных видов может реагировать с ферментом с образованием дисульфидов с одним или несколькими цистеинами фермента, доступными с просветной поверхности фермента. Адаптировано из Shin et al. 27

Омепразол имеет стехиометрию 2 моля ингибитора, связанного на моль фосфофермента в условиях переноса кислоты, и связывается только с α-субъединицей даже in vivo. 28 30 Сайтами связывания омепразола являются Cys813 и Cys892. 6 Места реакции различных ИПП на фермент различаются в зависимости от конкретного ИПП.Однако все ИПП реагируют с Cys813 в петле между TM5 и TM6, которая фиксирует фермент в конфигурации E 2 . Лансопразол реагирует с Cys813 и Cys321, которые находятся в преддверии просвета, 6 , тогда как пантопразол реагирует с Cys813 и Cys822. 7 , 27 , 31 Реакция с Cys822 придает ковалентно ингибированному ферменту довольно особое свойство, а именно необратимость к восстановителям in vitro и in vivo из-за отсутствия доступности Cys822.Новшество было представлено конкретным энантиомером (например, S-энантиомером омепразола, эзомепразолом и R-энантиомером лансопразола, декслансопразолом). Этот специфический энантиомер имеет преимущество перед метаболизмом.

Клеточный механизм действия ингибиторов протонной помпы в желудке

В человеческом организме единственным кислым пространством ниже pH 4 является желудок. С осознанием того, что эти ИПП являются слабыми основаниями с рК и между ~4,0 (омепразол, лансопразол и пантопразол) и 5.0 (рабепразол), было ясно, что они будут накапливаться в кислом пространстве секреторного канальца стимулируемой париетальной клетки. 27 Эта кислотно-зависимая концентрация ИПП является их первым важным свойством, которое определяет их терапевтический индекс, обеспечивая концентрацию на просветной поверхности помпы, примерно в 1000 раз превышающую концентрацию в крови. Вторым жизненно важным этапом является зависимое от низкого pH превращение накопленного пролекарства в активированные частицы, которые представляют собой высокореакционноспособный катионный тиофильный реагент.Это означает, что протонирование этих соединений необходимо для их активации с образованием дисульфидов с цистеинами Н + , К + -АТФазы. Порядок кислотоустойчивости: пантопразол > омепразол > лансопразол > рабепразол. При измерении скорости превращения различных соединений в зависимости от рН было обнаружено, что зависимость активации от рН отражает протонирование бензимидазольного фрагмента. 27 Это объясняет разную скорость активации среди ИПП.Путь химической реакции кислотной активации ИПП показан на рис.

ИПП являются пролекарствами, эффективными только после протонирования, как обсуждалось выше. После накопления в стимулированном секреторном канальце париетальной клетки и связывания с желудочной Н + , К + -АТФазой протонирование активируется с образованием тиофильного лекарственного средства, которое реагирует с люминально доступными цистеинами на ферменте кислотной помпы. Отсюда следует, что для их действия необходимо наличие кислотовыделения.Следовательно, рекомендуется давать их примерно за 30 минут до еды, чтобы убедиться, что помпы активны, когда в крови присутствуют пиковые концентрации ИПП. Также необходимо защитить их от желудочного сока до абсорбции. Поскольку ИПП имеют относительно короткий период полувыведения и активируются не все помпы, требуется около трех дней для достижения устойчивого ингибирования секреции кислоты, поскольку достигается баланс между ковалентным ингибированием активной помпы и последующей стимуляцией неактивной помпы после действия препарата. были элиминированы из крови de novo и синтезированы новых насосов.

Период полураспада белка помпы у крыс (и, вероятно, у человека) составляет около 54 часов, поэтому около 20% новых помп синтезируется в течение 24 часов. Кроме того, может случиться так, что синтез помпы ночью выше, чем днем. Прием препарата перед сном не способствует ингибированию ночного прорыва кислоты, поскольку к тому времени, когда секреция кислоты в ночное время становится очевидной, действие препарата прекращается. Предполагая, что около 70% насосов активируются во время завтрака и что ИПП принимается за 30-60 минут до него, можно рассчитать, что устойчивое ингибирование при дозе один раз в день составляет около 66% от максимального выхода кислоты. Увеличение дозы практически не оказывает никакого эффекта после достижения оптимальной дозы, но увеличение частоты приема имеет некоторый эффект, что продемонстрировано препаратом декслансопразола с отсроченным высвобождением.

Линейная зависимость между ингибированием секреции желудочной кислоты и ковалентным связыванием ингибитора протонной помпы

Ингибирование секреции кислоты сравнивали с количествами связывания омепразола in vivo (Shin, неопубликованные данные). Ингибирующая активность ИПП была линейной по отношению к количествам связывания ИПП в ферменте насоса ().В этом эксперименте радиоактивный омепразол вводили перорально в дозе 10 мг/кг для полного ингибирования, и через определенные промежутки времени измеряли концентрацию лекарственного средства в плазме и ингибирование секреции кислоты. Затем в определенное время изолировали желудки и из каждого желудка выделяли фермент помпы. Подсчитывали радиоактивный омепразол, связанный с ферментом, и определяли количество фермента. Максимальное связывание омепразола с насосным ферментом при полном ингибировании кислотного насоса составило 2.5 нмоль/мг фермента, что полностью соответствовало приведенным данным. 32 Как показано на рисунке , ингибирование секреции кислоты уменьшалось по мере уменьшения количества связывания омепразола. Отношения были линейными. Уровень препарата в плазме не коррелировал с количеством ингибирования или связывания, за исключением времени начала введения. Концентрация препарата в крови выводится быстро с периодом полувыведения около 7-10 минут у крыс, в то время как ингибирование продлевается, так как ингибирование достигается за счет ковалентного связывания активированного омепразола.Это ясно показывает, что измерение уровня лекарственного средства в плазме не может выявить ингибирование лекарственного средства.

Сравнение % ингибирования, % связывания омепразола (OMP) и % уровня в плазме. Радиоактивный OMP вводили перорально в дозе 10 мг/кг и измеряли концентрацию препарата в плазме крови и ингибирование секреции кислоты у крыс с перевязанным привратником. Затем из каждого желудка выделяли фермент помпы. Радиоактивный ОМР, связанный с ферментом, измеряли вместе с количеством фермента.Максимальная стехиометрия связывания составляла 2,5 нмоль/мг фермента. Планка погрешности — стандартное отклонение (n = 5). % ингибирования, % ингибирования секреции желудочного сока.

Для понимания фармакодинамики ИПП необходимо учитывать несколько факторов: накопление ИПП в париетальных клетках, доля насосного фермента, расположенного в канальцах, de novo синтез нового насосного фермента, метаболизм ИПП, количества ковалентно связывающихся ИПП в париетальной клетке и стабильность связывания ИПП.

Стабильность связывания ингибитора протонной помпы

Если ковалентное связывание ИПП с ферментом является инертным, только биосинтез de novo отвечает за восстановление активности АТФазы.Период полураспада связывания ИПП будет таким же, как период полураспада фермента помпы. Однако имело место несоответствие периода полувыведения фермента помпы, связывания ИПП и ингибирования ИПП. Период полувыведения крысиного насосного фермента составлял около 54 часов 33 , но восстановление активности фермента после введения ИПП составляло около 15 часов периода полувыведения. 32 В других экспериментах период полувосстановления секреции кислоты у крыс, получавших омепразол, составлял 20 часов. 34 , 35 Период полувыведения омепразола in vivo, связанного с ферментом, у крыс составлял около 12 часов, что было немного быстрее, чем у восстановления активности фермента.Связывание активированного ИПП с ферментом насоса достигается за счет образования дисульфида между активированным ИПП и цистеинами фермента. Дисульфидная связь довольно слаба при восстановительном расщеплении. В париетальной клетке находится 2-3 мМ глутатиона, способного расщеплять дисульфид. Если глутатион может получить доступ к дисульфиду фермента, связанного с ИПП, глутатион может расщепить ИПП, что приведет к восстановлению активности фермента. Поскольку омепразол связывается с Cys813 и Cys892, различная доступность глутатиона для каждого цистеина может привести к более быстрому расщеплению. Только омепразол, связанный с Cys813, отвечает за ингибирование, другими словами, восстановление активности фермента зависит от расщепления дисульфида PPI по Cys813. Среди ИПП наблюдалось различное восстановление активности фермента помпы. Восстановление помповой активности происходило значительно медленнее у крыс, получавших пантопразол при двухфазном режиме. Инкубация ингибированной АТФазы с глутатионом приводила к различной скорости потери связывания омепразола и пантопразола. Эти наблюдения показали, что устранение связывания лекарственного средства с Cys813 объясняет быструю фазу восстановления секреции кислоты, в то время как медленное восстановление происходит из-за задержки удаления лекарственного средства из Cys822. 31 , 32 Оба остатка, Cys813 и Cys822, одинаково метятся пантопразолом in vivo.

Таким образом, стабильность связывания ИПП является одним из факторов, влияющих на продолжительность ингибирующей активности.

Метаболизм ингибитора протонной помпы

ИПП неактивны в нативной форме и быстро метаболизируются в печени. Поскольку ИПП является пролекарством, активируемым кислотой, важно поддерживать высокий уровень ИПП в плазме до выделения желудочного сока.На поддержание высокого уровня препарата в плазме существенное влияние оказывает характер метаболизма. Метаболизм ИПП зависит от системы цитохрома Р450. Основными компонентами для этого являются полиморфизм CYP2C19 и CYP3A4. Омепразол превращается в гидроксильные и 5-O-деметиловые метаболиты с помощью CYP2C19 и в сульфон с помощью CYP3A4. 36 В зависимости от скорости метаболизма омепразола люди подразделяются на гомозиготных экстенсивных метаболизаторов (гомоЭМ), гетерозиготных экстенсивных метаболизаторов (гетероЭМ) и слабых метаболизаторов (ПМ).PM демонстрируют площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) в 3–10 раз выше, чем гомоЭМ, в то время как гетероЭМ демонстрируют в 2–3 раза более высокую AUC. 37 , 38 Генотип CYP2C19 сильно повлиял на эту разницу. Наиболее широко описанными вариантными аллелями PM являются CYP2C19*2 и CYP2C19*3, которые кодируют нефункциональные белки. Омепразол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров, R-омепразола и S-омепразола. Каждый энантиомер показал различное сродство к ферменту CYP.R-омепразол был более чувствителен к CYP2C19, тогда как S-омепразол был менее чувствителен. 39 , 40 Таким образом, S-омепразол обеспечивает лучший уровень препарата в плазме. Подобно омепразолу, лансопразол активно метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Основными метаболитами лансопразола являются 5-гидроксилансопразол и сульфон. Аналогичные закономерности метаболизма наблюдались у пантопразола и рабепразола.

Фармакокинетика и фармакодинамика ингибитора протонной помпы

Очевидно, что количество ИПП, связанного с ферментом, напрямую связано с ингибированием секреции желудочного сока.Однако очень сложно измерить количество связывания PPI in vivo, поэтому нам нужен другой параметр, заменяющий количество связывания PPI. Как обсуждалось выше, уровень лекарственного средства в плазме не был линейным по отношению к ингибирующей активности. Однако было замечено, что желудочный антисекреторный эффект был связан с общей дозой и AUC, тогда как пиковый уровень или форма кривой имели второстепенное значение. 41 , 42 Это позволяет коррелировать AUC с активностью.Однако это соотношение допустимо только до определенного уровня, такого как уровень дозировки ED50. Линейной зависимости между ингибирующей активностью и AUC не было показано при более высоких дозах препарата. Хотя связь между AUC и ингибированием не была линейной при более высоких дозах препарата из-за короткого периода полувыведения препарата и ограниченного воздействия препарата на фермент, по крайней мере, AUC показала эффективность препарата с хорошей надежностью. . В отличие от животных моделей, измерение ингибирования выработки кислоты у человека не просто, поэтому для представления ингибирования, вызванного активностью лекарственного средства, используется измерение внутрижелудочного рН.На самом деле контроль внутрижелудочного рН очень важен для лечения кислотозависимых заболеваний и уничтожения Helicobacter pylori . Длительность внутрижелудочного рН более 3 имеет решающее значение для заживления язвы двенадцатиперстной кишки. Для успешного лечения ГЭРБ процент времени внутрижелудочного pH > 4 должен быть высоким, 43 , что верно для эрадикации H. pylori . Следовательно, продолжительность внутрижелудочного рН выше 3 или 4 и средний (или медианный) внутрижелудочный рН становятся важными инструментами для оценки эффективности лекарственного средства.Было показано, что средний внутрижелудочный рН имеет некоторую линейность с AUC, 44 , однако степень подавления кислотности, показанная профилем внутрижелудочного рН, будет лучшим параметром in vivo для сравнения эффективности ИПП.

Все ИПП имеют период полувыведения около 1 часа, но время достижения максимальной концентрации в плазме (t max ) сильно отклонялось от 1 часа до 5 часов в зависимости от лекарственной формы и/или воздействия пищи. Фармакокинетические свойства приведены в .

Таблица

Таблица

Фармакокинетическая собственность ингибиторов протонного насоса 49 , 62 64 64

64

64

64

64

64

64

. После хорошо изучена клиническая эффективность омепразола 20 мг.Например, лансопразол 30 мг сравнивали с омепразолом 20 мг. Одно исследование показало незначительное улучшение подавления кислотности лансопразолом 30 мг 45 , в то время как другое исследование не показало существенной разницы. 46 Лансопразол 30 мг не превосходил омепразол 40 мг. 47 Когда пантопразол 40 мг сравнивали с омепразолом 20 мг, значительно более высокий дневной рН как в 1-й, так и в 7-й день наблюдался при приеме пантопразола, 48 , однако пантопразол и омепразол имеют схожую эффективность в пересчете на мг.Вообще говоря, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол обладают одинаковой эффективностью при лечении кислотозависимых заболеваний.

S-омепразол имеет преимущество в метаболизме, поскольку его концентрация в плазме выше, чем у омепразола. AUC S-омепразола была значительно выше, чем у омепразола. Таким образом, S-омепразол, названный эзомепразолом, как и ожидалось, приводил к улучшению внутрижелудочного рН-профиля. Например, Lind et al. 49 сообщили, что среднее время продолжительности внутрижелудочного pH > 4 составляло 16.8-часовой и 24-часовой средний внутрижелудочный рН 4,9 был измерен эзомепразолом в дозе 40 мг.

Все исследования, связанные с эзомепразолом, показали, что эзомепразол в дозе 40 мг один раз в день (1 раз в день) превосходит все другие ИПП в стандартных дозах с точки зрения достижения более высокого 24-часового медианного внутрижелудочного рН и числа пациентов, достигших внутрижелудочного рН ≥ 4,0 в течение как минимум 12 часов в день. Поскольку эзомепразол превосходил другие ИПП в отношении подавления кислотности, были достигнуты более высокие показатели выздоровления при заболеваниях, связанных с кислотой.Клинические исследования показали, что эзомепразол в дозе 40 мг один раз в день в течение 8 недель обеспечивал более высокие показатели заживления эрозивной ГЭРБ, а также большую долю пациентов с устойчивым исчезновением изжоги, чем омепразол в дозе 20 мг, лансопразол в дозе 30 мг или пантопразол в дозе 40 мг один раз. 50 52

Метаболические преимущества эзомепразола увеличивают его концентрацию в плазме, что приводит к более высокой AUC, однако его короткий период полувыведения (60-90 минут) по-прежнему является ключевым фактором эффективности препарата.Ночью наркотиков нет. Для поддержания приемлемого уровня препарата в плазме была разработана доза два раза в день, которая обеспечивала значительно большее подавление кислотности, чем дозировка один раз в день. Также было показано, что эзомепразол 40 мг 2 раза в день превосходит пантопразол 40 мг 2 раза в день и лансопразол 30 мг 2 раза в день в поддержании внутрижелудочного рН на уровне 4,0 или ниже. Прием эзомепразола два раза в сутки обеспечивает значительно большее подавление кислотности, чем прием один раз в сутки, и, следовательно, может быть целесообразным для пациентов, нуждающихся в большей кислотоподавляющей терапии при ГЭРБ. 53 56

Недавно был представлен новый состав R-энантиомера лансопразола. Это препарат двойного высвобождения, содержащий 60 мг ИПП, с нормальным высвобождением кишечнорастворимой оболочки при рН около 5,0 и лабильной оболочкой при рН 7,0, высвобождающей декслансопразол через несколько часов, чтобы попытаться обеспечить уровень лекарственного средства в ночное время. 57 Аналогичная стратегия была принята для рабепразола. 58

Декслансопразол замедленного высвобождения (DR) 60 мг лучше контролировал внутрижелудочный pH, чем эзомепразол 40 мг ().Средние значения pH желудка для декслансопразола DR и эзомепразола составляли 4,3 и 3,7 соответственно. Ночной контроль рН был значительно улучшен при использовании декслансопразола. Через > 12-24 часов после введения средний процент времени с pH > 4 и среднее значение pH составляли 60% и 4,5 соответственно. В той же ситуации эзомепразол показал 42% среднего процента времени с pH > 4 и средним значением pH 3,5. 59

Сравнение декслансопразола модифицированного высвобождения (MR) и эзомепразола замедленного высвобождения (DR). (A) Кривые средней концентрации декслансопразола и эзомепразола в плазме от времени после однократного перорального приема капсул декслансопразола MR 60 мг и эзомепразола 40 мг DR здоровыми субъектами. (B) Среднее внутрижелудочное значение рН от 0 до 24 часов после приема однократной пероральной дозы 60 мг декслансопразола MR (открытый квадрат) и эзомепразола 40 мг DR в капсуле (закрашенный кружок). Адаптировано из Kukulka et al. 59

Лекарственная форма рабепразола пролонгированного высвобождения (ER) 50 мг была разработана для обеспечения пролонгированного подавления желудочной кислоты и потенциального улучшения клинических исходов у пациентов с ГЭРБ.Одно исследование показывает, что группы ER с рабепразолом обеспечивали среднюю продолжительность 18,5-20,2 часов (77,0-84,1% 24-часовых) с внутрижелудочным pH > 4,0 по сравнению с эзомепразолом 40 мг (15,9 часов/66,1% 24-часовых) на 5-й день. Процент ночных (22:00–8:00) с внутрижелудочным pH > 4,0 был выше в группах ER рабепразола (57,0–72,4%) по сравнению с эзомепразолом 40 мг (32,8%). 60

ИПП с модифицированным высвобождением или ER, по-видимому, имеют более длительную эффективную концентрацию в плазме. Это дает больше шансов заблокировать желудочную активность H + , K + -ATPase, что позволяет лучше контролировать pH внутри желудка.

Были некоторые опасения по поводу безопасности ИПП. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предостерегло от использования некоторых ИПП пациентами, принимающими клопидогрел. Тем не менее, рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали клопидогрел отдельно с комбинацией клопидогрела и омепразола, не выявило увеличения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и снижения частоты неблагоприятных желудочно-кишечных исходов, связанных с омепразолом. 61

Белки, связывающие пенициллин класса А, не влияют на форму клетки, но восстанавливают дефекты клеточной стенки

Основные версии:

1) Авторы должны представить более убедительные доказательства того, что PBP1b действительно «активно» восстанавливает дефект клеточной стенки, если это основной вывод, который они хотели бы сделать. Основное доказательство, которое авторы использовали для подтверждения своего вывода о том, что PBP1b активно восстанавливает повреждения клеточной стенки, получено в экспериментах по спасению, где сверхэкспрессия PBP1b восстанавливает клетки с истощенными предшественниками клеточной стенки. Я не совсем понимаю, почему эти данные подтверждают «активную» роль PBP1b в восстановлении повреждений. Если авторы используют клеточный штамм, сверхэкспрессирующий Rod-систему, будут ли они наблюдать аналогичный эффект? В противном случае у них было бы больше доказательств, подтверждающих их вывод. Но если так, должны ли они заключить, что система стержней также активно восстанавливает повреждения? Эксперимент с вымыванием лекарственного средства и сверхэкспрессией PBP1b действительно показал, что PBP1b имеет решающее значение для восстановления клеток после истощения предшественников, но PBP1b не требуется «активным образом» для восстановления клеточных дефектов.Они должны быть только функциональными. Если «показать, что PBP1b реагирует на повреждение клеточной стенки», потребуются окончательные доказательства, такие как описанные выше, или те, которые демонстрируют прямое рекрутирование aPBP в области повреждения. Как минимум, авторы должны смягчить такие категоричные утверждения по всему тексту (например, в первом и пятом абзацах Обсуждения).

Мы согласны с рецензентами в том, что наш вывод об «активной» роли PBP1b как фермента репарации был слишком сильным.Поэтому мы существенно изменили заголовок, аннотацию и текст рукописи. Ниже мы кратко резюмируем то, что, как мы думаем, теперь можно сделать с твердой уверенностью, и какая гипотеза подтверждается нашими экспериментами, но строго не подтверждается.

Во-первых, что касается слова «активный», теперь мы считаем, что это слово неясно/двусмысленно и должно быть заменено. Фермент активен просто благодаря своей ферментативной активности. Если PBP1b является восстанавливающим ферментом, как мы намереваемся подтвердить в наших экспериментах, он автоматически является активным восстанавливающим ферментом. Словом «активный» мы хотели сказать о потенциальной склонности PBP1b к повышению активности в ответ на более крупные или более механические дефекты. Однако теперь мы согласны с тем, что из наших экспериментов нельзя сделать вывод о повышенной активности.

Мы считаем, что наша работа предоставляет доказательства того, что PBP1b является ферментом восстановления, т. е. что он вставляет PG в места локальных повреждений клеточной стенки. Это контрастирует со сценарием, где PBP1b просто предотвращает образование дефектов, добавляя больше или «лучший» (в смысле более крепкий) пептидогликан.Этот вывод подтверждается нашими предыдущими и новыми экспериментами.

а) Экспрессия PBP1b быстро снижает скорость лизиса после временной обработки D-циклосерином – в течение <20 минут после вымывания как в минимальной, так и в обогащенной среде. В минимальной среде это время составляет менее 30% времени генерации. Т.о., PBP1b, вероятно, привлекается к локальным дефектам клеточной стенки, где он затем служит ферментом репарации. Поэтому мы переместили результаты восстановления, полученные в минимальной среде (ранее рис. 4 — дополнение к рисунку 3), на основной рисунок, а результаты, полученные в богатой среде (LB), — на дополнительный рисунок (рис. 3 — дополнение к рисунку 3).

Уменьшение лизиса между 10-25 минутами после вымывания теперь также продемонстрировано в покадровой микроскопии одиночных клеток (новый рисунок 3E-G, см. также рисунок 3 — дополнение к рисунку 4).

Обработка

D-циклосерином, в свою очередь, снижает среднюю плотность пептидогликана и, таким образом, увеличивает средний размер пор в клеточной стенке. Увеличение размера пор подтверждается новыми экспериментами UPLC, проведенными в сотрудничестве с Felipe Cava (см. рис. 3A, B), и предыдущими экспериментами по мечению 3H-mDAP, представленными в [Oldewurtel et al., 2019]. Чтобы поддержать это утверждение, мы включили результаты UPLC-UV характеристики мешочков после обработки 1 мМ D-циклосерином на рисунке 3B.

Мы не ожидаем, что дефекты клеточной стенки первоначально качественно сильно отличаются от дефектов, которые обычно генерируются во время обычного роста. Однако эти дефекты, вероятно, ответственны за лизис как во время, так и после лечения D-циклосерином, возможно, потому, что они увеличиваются со временем. Затем наши эксперименты предполагают, что эти дефекты репарируются с помощью PBP1b после вымывания D-циклосерина.

b) При ограничении предшественников клеточной стенки за счет истощения mDAP или за счет промежуточных (летальных, но не насыщающих) уровней D-циклосерина мы наблюдаем, что клетки дольше выживают в присутствии PBP1b. Поскольку в этих экспериментах мы ограничиваем синтез предшественников, эти эксперименты предполагают, что PBP1b лучше способен поддерживать механическую стабильность, чем остальные другие ферменты, с теми же ограниченными ресурсами. Это открытие подтверждает предыдущие данные о повышенной чувствительности мутанта ∆1b к антибиотикам, нацеленным на клеточную стенку.

Мы провели новые эксперименты с мутантом PBP1b*, выделенным в лаборатории Bernhardt, которому не требуется LpoB для дополнения делеции PBP1a [Markovski et al. , 2016; Paradis-Bleau et al., r2010]. Мы используем этот мутант, чтобы продемонстрировать, что PBP1b с LpoB способствует восстановлению после временного повреждения клеточной стенки (обработка D-циклосерином) по сравнению с PBP1b* ∆LpoB (рис. 3 — дополнение к рисунку 5).

Эта интерпретация дополнительно подтверждается измерениями отслеживания отдельных молекул PBP1b и PBP1b* на фоне ∆LpoB.В обоих случаях сильно снижена связанная фракция молекул (рис. 4 — дополнение к рисунку 4).

Эти наблюдения подтверждают идею о том, что LpoB служит для обнаружения пор в клеточной стенке и что этот механизм восприятия играет роль в восстановлении D-циклосерина, как предполагалось ранее.

2) После истощения запасов предшественника синтез всей клеточной стенки замедляется, поэтому трудно утверждать, что существуют специфические дефекты клеточной стенки – модель в этой области состоит в том, что PBP1b активируется, когда в клеточной стенке имеются более крупные поры, поэтому LopB может достигать пор, чтобы активировать PBP1b. Должны ли некоторые гипермутанты амидазы лучше определять эти дефекты, кроме использования лекарственного лечения, которое снижает синтез всей клеточной стенки? (Здесь я предполагаю, что без mDap или D-Ala-D-Ala Lipid II не будет синтезироваться или переворачиваться). Другим способом решения этой проблемы может быть использование ВЭЖХ для количественной оценки структуры PG после обработки D-cyc или mDAP, чтобы показать конкретные типы повреждений и сравнить структуры клеточной стенки в клетках WT и когда PBP1b никогда не индуцируется или всегда индуцируется. Опять же, авторы предоставили доказательства, которые согласуются с текущей моделью, но эти доказательства не являются окончательными.Авторам следует соответствующим образом пересмотреть текст, чтобы не претендовать на такие окончательные выводы.

Мы понимаем, что используем слово «дефект» неоднозначно. Поэтому мы включили текст, чтобы объяснить, что мы имеем в виду в разделе о ремонте:

«Уменьшение сшивания, вероятно, вызывает сопутствующее накопление дефектов, то есть участков с увеличенным размером пор, которые в конечном итоге ответственны за лизис». Мы использовали это слово для обозначения участков возможного лизиса в будущем.Это могут быть поры клеточной стенки увеличенного размера. Эти дефекты, в принципе, могут возникать во время нормального роста (где они быстро восстанавливаются) или во время остановки прикрепления клеточной стенки.

Как более подробно описано в ответ на предыдущий пункт, теперь мы более четко продемонстрировали, что размер пор действительно увеличился. Поэтому мы считаем, что обработка D-циклосерином хорошо подходит для введения дефектов в клеточную стенку и для исследования способности PBP1b восстанавливать эти в противном случае летальные дефекты.

Мы согласны с тем, что наши эксперименты не предоставляют доказательства конкретного механизма PBP1b, как уже обсуждалось выше. Поэтому мы пересмотрели Аннотация, Введение, Результаты и Обсуждение.

3) Заголовок можно изменить, сделав его более конкретным – «ПБП класса А способствуют…». Как написано, это кажется очевидным утверждением (конечно, синтезы клеточной стенки, включая RodA/PBP2, способствуют целостности клеточной оболочки; новизна заключается в том, как это делают aPBP).

Мы согласны с рецензентами.Новое название: «Пенициллинсвязывающие белки класса А не влияют на форму клеток, но восстанавливают дефекты клеточной стенки».

https://doi.org/10.7554/eLife.51998.sa2

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Клинические испытания

в Нью-Йорке незаметно тестируют средство от изжоги против коронавируса | Наука

Отчет Science о COVID-19 поддерживается Пулитцеровским центром.

Быстро растущий список возможных методов лечения нового коронавируса включает маловероятный кандидат: фамотидин, активное соединение в безрецептурном препарате от изжоги Pepcid. 7 апреля первые пациенты с COVID-19 в больнице Northwell Health в районе Нью-Йорка начали получать фамотидин внутривенно в дозе, в девять раз превышающей дозу от изжоги. В отличие от других препаратов, которые тестирует система из 23 больниц, в том числе сарилумаба Regeneron и ремдесивира Gilead Sciences, Northwell держала исследование фамотидина в секрете, чтобы обеспечить исследовательский запас до того, как другие больницы или даже федеральное правительство начали его закупать. «Если бы мы говорили об этом не с теми людьми или слишком рано, поставки лекарств закончились бы», — говорит Кевин Трейси, бывший нейрохирург, отвечающий за исследования системы больниц.

По состоянию на субботу 187 пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, в том числе многие на искусственной вентиляции легких, были включены в исследование, в котором участвуют 1174 человека. Отчеты из Китая и результаты молекулярного моделирования показывают, что препарат, который, по-видимому, связывается с ключевым ферментом при тяжелом остром респираторном синдроме коронавирус 2 (SARS-CoV-2), может иметь значение. Но шумиха вокруг гидроксихлорохина и хлорохина — недоказанных противомалярийных препаратов, рекламируемых президентом Дональдом Трампом и некоторыми врачами и учеными, — заставила Трейси опасаться преждевременного энтузиазма.Он молчит о перспективах фамотидина, по крайней мере, до тех пор, пока не будут получены промежуточные результаты от первых 391 пациента. «Если это действительно сработает, мы узнаем через несколько недель», — говорит он.

Путешествовавший по миру врач-инфекционист по имени Майкл Каллахан первым привлек внимание к этому препарату в Соединенных Штатах. Каллахан, который работает в Массачусетской больнице общего профиля и имеет обширные связи в мире биозащиты, провел время в горячих точках по всему миру, включая вспышку другого коронавирусного заболевания, атипичной пневмонии, в 2003 году в Гонконге.В середине января он был в Нанкине, Китай, где работал над проектом по борьбе с птичьим гриппом. Когда эпидемия COVID-19 начала вспыхивать в Ухане, он последовал за своими китайскими коллегами во все более отчаянный город.

Вирус убивал каждого пятого пациента старше 80 лет. Пациенты всех возрастов с гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких чувствовали себя плохо. Каллахану и его китайским коллегам стало любопытно, почему многие из выживших, как правило, бедны. «Почему эти пожилые крестьяне не умирают?» он спросил.

При просмотре историй болезни 6212 пациентов с COVID-19 врачи заметили, что многие выжившие страдали от хронической изжоги и принимали фамотидин, а не более дорогой омепразол (прилосек), лекарство выбора как в Соединенных Штатах, так и среди более состоятельных китайцев. . Госпитализированные пациенты с COVID-19, принимавшие фамотидин, по-видимому, умирали со скоростью около 14% по сравнению с 27% среди тех, кто не принимал препарат, хотя анализ был грубым, а результат не был статистически значимым.

Но Каллахану этого было достаточно, чтобы вернуться домой. Вернувшись из Ухани, он проинформировал Роберта Кадлека, помощника секретаря по вопросам готовности и реагирования в Министерстве здравоохранения и социальных служб, а затем встретился с Робертом Мэлоуном, главным врачом Alchem ​​Laboratories, контрактной производственной организации во Флориде. Мэлоун является частью секретного проекта под названием DOMANE, который использует компьютерное моделирование, искусственный интеллект и другие методы для быстрой идентификации U.S. Утвержденные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) лекарства и другие безопасные соединения, которые можно перепрофилировать против таких угроз, как новые вирусы.

Мэлоун положил глаз на вирусный фермент, называемый папаиноподобной протеазой, который помогает патогену размножаться. Чтобы увидеть, связывается ли фамотидин с белком, ему обычно требовалась трехмерная структура фермента, но ее нельзя было получить в течение нескольких месяцев. Поэтому Мэлоун нанял химика-вычислителя Джошуа Поттела, президента монреальской компании Molecular Forecaster, чтобы предсказать его на основе двух кристаллических структур протеазы из коронавируса SARS 2003 года в сочетании с последовательностью РНК нового коронавируса.

Это вряд ли можно было назвать plug-and-play. Среди прочего, они сравнили последовательности генов новой и старой протеаз, чтобы исключить принципиальные различия в структуре. Затем Поттел проверил, как 2600 различных соединений взаимодействуют с новой протеазой. Моделирование дало несколько десятков многообещающих совпадений, которые химики-фармацевты и другие эксперты сузили до трех. Фамотидин был одним из них. (Однако это соединение не выявлялось в тестах in vitro существующих библиотек лекарств на противовирусную активность). изучать.

Northwell Health

Поскольку и дразнящие китайские данные, и моделирование указывали на фамотидин, недорогой и в целом безопасный препарат, Каллахан связался с Трейси по поводу проведения двойного слепого рандомизированного исследования. Пациенты с COVID-19 со сниженной функцией почек будут исключены, поскольку высокие дозы фамотидина могут вызвать у них проблемы с сердцем.

Получив одобрение FDA, Northwell использовала собственные средства для запуска проекта. На то, чтобы получить половину необходимого количества фамотидина в стерильных флаконах, ушли недели, потому что инъекционная версия не получила широкого распространения. 14 апреля Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок США (BARDA), которое работает под руководством Kadlec, заключило с Alchem ​​контракт на испытание на сумму 20,7 миллиона долларов, большая часть которого покрыла расходы Northwell.

Проект протокола исследования был направлен только на оценку эффективности фамотидина, но противомалярийный препарат Трампа, «изменивший правила игры», быстро стал стандартом лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. Это означало, что исследователи смогут набрать достаточное количество субъектов только для испытания комбинации фамотидина и гидроксихлорохина.Этих пациентов будут сравнивать с группой, принимающей только гидроксихлорохин, и исторической контрольной группой, состоящей из сотен пациентов, получавших лечение ранее во время вспышки. «Это хорошая наука? Нет», — говорит Трейси. «Это реальный мир».

Майкл Каллахан во время медицинской эвакуации пациентов с COVID-19 с круизного лайнера. После разговора с Трейси Дэвид Тувесон, директор онкологического центра Лаборатории Колд-Спринг-Харбор, порекомендовал фамотидин своей 44-летней сестре, инженеру из больниц Нью-Йорка. У нее был положительный результат на COVID-19, и у нее поднялась температура. Ее губы стали темно-синими от гипоксии. Она приняла свою первую мегадозу перорального фамотидина 28 марта. На следующее утро ее лихорадка спала, и ее насыщение кислородом вернулось к нормальному диапазону. Согласно таблице историй болезни, которой Тувесон поделился с Science , пять больных коллег, в том числе трое с подтвержденным COVID-19, также продемонстрировали значительные улучшения после приема безрецептурных версий препарата. Многие пациенты с COVID-19 выздоравливают с помощью простых лекарств, облегчающих симптомы, но Тувесон доверяет препарату от изжоги.«Я бы сказал, что это эффект пенициллина», — говорит он.

После того, как цепочка электронных писем об опыте Тувесона широко распространилась среди врачей, Тимоти Ванг, руководитель отдела гастроэнтерологии в Медицинском центре Колумбийского университета, увидел больше намеков на обещание фамотидина в своем собственном ретроспективном обзоре записей 1620 госпитализированных пациентов с COVID-19. На прошлой неделе он поделился результатами с Трейси и Каллаханом и добавил их в качестве соавторов статьи, которая сейчас находится на рассмотрении в Annals of Internal Medicine .Однако все трое исследователей подчеркивают, что настоящим испытанием является идущий сейчас судебный процесс. «Мы до сих пор не знаем, сработает это или нет, — говорит Трейси.

Каллахан был занят с тех пор, как вернулся из Китая. Кадлек задействовал его в миссиях по медицинской эвакуации американцев на двух сильно зараженных круизных лайнерах. Теперь, возвращаясь к обходу пациентов в Бостоне, он говорит, что фамотидин подчеркивает важность научной дипломатии перед лицом инфекционного заболевания, не знающего границ. Что касается опыта работы с COVID-19, он говорит: «Никакое количество умных людей в [Национальных институтах здравоохранения], Гарварде или Стэнфорде не может превзойти среднего врача в Ухане.»

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Морозостойкость ремонтных растворов и пористого известняка: вопросы совместимости | Progress in Earth and Planetary Science

  • Al-Omari A, Beck K, Brunetaud X, Török Á, Al-Mukhtar M (2015) Критическая степень насыщения: контрольный фактор повреждения пористых известняков от замораживания и оттаивания в замке Шамбор , Франция. Eng Geol 185:71–80

    Статья Google ученый

  • Arizzi A, Cultrone G (2012) Разница в поведении кальцитовых и доломитовых известковых растворов, схватываемых в сухих условиях: связь между текстурными и физико-механическими свойствами.Cem Concr Res 42:818–826

    Статья Google ученый

  • Aye T, Oguchi CT (2011) Стойкость простых и смешанных цементных растворов к сильным сульфатным атакам. Constr Build Mater 25:2988–2996

    Статья Google ученый

  • Бенавенте Д., Куэто Н., Мартинес-Мартинес Дж., Гарсия Дель Кура М.А., Каньяверас Дж.К. (2007) Влияние петрофизических свойств на солевое выветривание пористых строительных пород.Environ Geol 52:215–224

    Статья Google ученый

  • Бенавенте Д., Гарсия дель Кура М.А., Форт Р., Ордонез С. (2004) Оценка долговечности пористых строительных камней по структуре пор и прочности. Eng Geol 74:113–127

    Статья Google ученый

  • Бенавенте Д., Санчес-Мораль С., Фернандес-Кортес А., Каньяверас Х.К., Элез Х., Саис-Хименес К. (2011) Повреждение солью и микроклимат в гробнице Постумиуса, римский некрополь Кармона, Испания.Environ Geol 63:1529–1543

    Google ученый

  • Карденес В., Маэтос Ф.Дж., Фернандет-Лоренцо С. (2013) Анализ корреляций между испытаниями на замораживание-оттаивание и кристаллизацию соли. Environ Earth Sci 71:1123–1134

    Статья Google ученый

  • Chen X, Wu S (2013) Влияние водоцементного отношения и периода отверждения на пористую структуру цементного раствора. Constr Build Mater 38:804–812

    Статья Google ученый

  • Chen X, Wu S, Zhou J (2013) Влияние пористости на прочность цементного раствора на сжатие и растяжение.Constr Build Mater 40:869–874

    Статья Google ученый

  • Дюран А., Наварро-Бласко И., Фернандес Дж. М., Альварес Дж. И. (2014) Долговременная механическая стойкость и долговечность растворов из воздушной извести с большими добавками нанокремнезема. Constr Build Mater 58:147–158

    Статья Google ученый

  • Garbalinska H, ​​Wygocka A (2014) Модификация микроструктуры цементных растворов: влияние на капиллярность и морозостойкость.Constr Build Mater 51:258–266

    Статья Google ученый

  • Giosuè C, Yu QL, Ruello ML, Tittarelli F, Brouwers HJH (2018) Влияние структуры пор на характеристики фотокаталитического легкого отделочного раствора на основе извести. Constr Build Mater 171:232–242

    Статья Google ученый

  • Гекче М.В., Инче И., Фенер М., Ташкиран Т., Каябали К. (2016) Влияние циклов замораживания-оттаивания (FT) на травертин Gödene, используемый в исторических сооружениях в Конье (Турция).Cold Reg Sci Technol 127:65–75

    Статья Google ученый

  • Гуди А. (1999) Сравнение относительной устойчивости известняков к морозу и солевому выветриванию. Вечная мерзлота Periglac Process 10:309–316

    Статья Google ученый

  • Грило Дж., Фариа П., Вейга Р., Силва А.С., Силва В., Велоса А. (2014) Новые природные гидравлические известковые растворы – физические и микроструктурные свойства в различных условиях отверждения.Constr Build Mater 54:378–384

    Статья Google ученый

  • Griswold J, Uricheck S (1998) Методы компенсации потерь для камня. J Am Inst Conserv 37:89–110

    Статья Google ученый

  • Hassine MA, Beck K, Brunetaud X, Al-Mukhtar M (2018a) Использование измерения электрического сопротивления для оценки профиля водонасыщенности пористых известняков во время капиллярного впитывания.Constr Build Mater 165:206–217

    Статья Google ученый

  • Хассин М.А., Бек К., Брюнетауд X, Аль-Мухтар М. (2018b) Измерения деформации при инфильтрации капиллярной воды в пористых известняках. Constr Build Mater 165:439–447

    Статья Google ученый

  • Husillos-Rodríguez N, Carmona-Quiroga PM, Martinez-Ramirez S, Blanco-Varela MT, Fort R (2018) Жертвенные растворы для опреснения поверхности.Constr Build Mater 173:452–460

    Статья Google ученый

  • Isebaert A, Van Parys L, Cnudde V (2014) Требования к составу и совместимости минеральных ремонтных растворов для камня – обзор. Constr Build Mater 59:39–50

    Статья Google ученый

  • Клисинска-Копач А., Тишлова Р., Адамски Г., Козловски Р. (2010) Структура пор исторических и ремонтных римских цементных растворов для установления их совместимости.J Cult Herit 11:404–410

    Статья Google ученый

  • Корат Л., Мирти Б., Младенови А., Пранжи А.М., Крамар С. (2015) Состав и оценка микроструктуры ремонтного раствора из туфа. J Cult Herit 16:705–711

    Статья Google ученый

  • Ланас Дж., Сирера Р., Альварес Дж.И. (2006) Изучение механических свойств кладочных растворов на основе извести, отвержденных и подвергнутых воздействию различных условий.Cem Concr Res 36:961–970

    Статья Google ученый

  • Лэйкок Э.А., Спенс К., Джефферсон Д.П., Хетерингтон С., Мартин Б., Вуд С. (2008 г.) Проверка долговечности известняка для реставрации фасада собора. Environ Geol 56:521–528

    Статья Google ученый

  • Linnow K (2007) Повреждение пористых материалов солью: исследование RH-XRD, докторская диссертация. Dissertation Zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt im Department Chemie der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften Universität, Гамбург, стр. 167

    Google ученый

  • Мартинес-Мартинес Дж., Бенавенте Д., Гомес-Эрас М., Марко-Кастаньо Л., Гарсия-дель-Кура М. (2013) Нелинейное разрушение строительных камней в процессе морозо-оттаивающих процессов выветривания.Constr Build Mater 38:443–454

    Статья Google ученый

  • Nunes C, Slízková Z (2016) Морозостойкость известкового раствора с метакаолином и традиционной гидрофобизирующей добавкой. Constr Build Mater 114:896–905

    Статья Google ученый

  • Ordonez S, Fort R, García del Cura MA (1997) Распределение пор по размерам и долговечность пористого известняка.Q J Eng Geol 30:221–230

    Статья Google ученый

  • Pápay Z, Török Á (2010) Физические изменения пористых венгерских известняков, связанные с обработкой закрепителем на основе сложного эфира кремниевой кислоты. Geol Soc Lond, Spec Publ 331:147–155

    Статья Google ученый

  • Папай З., Торок А. (2015) Микроткань, распределение пор по размерам и водопоглощение консолидированного пористого известняка.В: Лоллино Г., Джордан Д., Марунтяну С., Кристарас Б., Йошинори И., Марготтини С. (ред.) Инженерная геология для общества и территории — Том 8: Сохранение культурного наследия. 12-й конгресс IAEG. Springer Switzerland, Турин, стр. 553–556

    Google ученый

  • Папай З., Торок А. (2018) Влияние термического напряжения и напряжения замораживания-оттаивания на механические свойства пористого известняка. Период Polytech Civ Eng 62:423–428

    Google ученый

  • Папайянни И., Стефаниду М. (2006) Соотношение прочности и пористости в известково-пуццолановых растворах.Constr Build Mater 20:700–705

    Статья Google ученый

  • Павия С., Хэнли Р. (2010) Прочность сцепления при изгибе натурального гидравлического известкового раствора и глиняного кирпича. Mater Struct 43:913–922

    Статья Google ученый

  • Rivas T, Alvarez E, Mosquera MJ, Aljeano L, Taboada J (2010) Модификаторы кристаллизации, применяемые при опреснении гранита: роль структуры пор камня.Constr Build Mater 24:766–776

    Статья Google ученый

  • Ruedrich J, Kirchner D, Siegesmund S (2011) Физическое выветривание строительных камней, вызванное замораживанием-оттаиванием: лабораторное долгосрочное исследование. Environ Earth Sci 63:1573–1586

    Статья Google ученый

  • Русин З., Сверч П. (2017) Морозостойкость горных пород. Constr Build Mater 148:704–714

    Статья Google ученый

  • Садовски Л., Чарнецкий С., Хола Дж. (2016) Оценка трехмерных параметров высоты шероховатости бетонного основания и адгезии к эпоксидной смоле.Int J Adhes Adhes 67:3–13

    Статья Google ученый

  • Садовски Л., Хола Дж. (2015) Моделирование ИНС адгезии слоев бетона при отрыве. Adv Eng Software 89:17–27

    Статья Google ученый

  • Садовский Л., Матиа Т.Г. (2016) Многомасштабная метрология морфологии бетонной поверхности: основы и специфика. Constr Build Mater 113:613–621

    Статья Google ученый

  • Schaffer RJ (1932) Выветривание природного строительного камня.Канцелярия Его Величества, Лондон, стр. 149

    Google ученый

  • Schueremans L, Cizer Ö, Janssens E, Serré G, Van Balen K (2011) Характеристика ремонтных растворов для оценки их совместимости в реставрационных проектах: исследования и практика. Constr Build Mater 25:4338–4350

    Статья Google ученый

  • Скривано С., Гаггеро Л., Агилар Дж. (2018) Микропористость и микропетрографические особенности влияют на разрушение: экспериментальные данные четырехмерных камней.Constr Build Mater 173:342–349

    Статья Google ученый

  • Siline M, Elhem G, Mekki B (2017) Влияние циклов замораживания-оттаивания на физико-механические свойства пуццоланового раствора. Constr Build Mater 134:32–38

    Статья Google ученый

  • Steiger M (2005a) Рост кристаллов в пористых материалах – I. давление кристаллизации крупных кристаллов.Дж. Рост кристаллов 282: 455–469. https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2005.05.00

    Артикул Google ученый

  • Steiger M (2005b) Рост кристаллов в пористых материалах – II. Влияние размера кристаллов на давление кристаллизации. Дж. Рост кристаллов 282: 470–481. https://doi.org/10.1016/j.jcrysgro.2005.05.008

    Артикул Google ученый

  • Szemerey-Kiss B, Török Á (2011a) Изменение прочности ремонтного раствора, используемого для компенсации потерь камня, в зависимости от времени.Environ Earth Sci 63:1613–1621

    Статья Google ученый

  • Szemerey-Kiss B, Török Á (2011b) Испытания ремонтных растворов, используемых при восстановлении пористых известняков, на устойчивость к соли. В: Иоанну I, Теодориду М. (ред.) Соленое выветривание зданий и каменных скульптур, SWBSS, Лимассол, стр. 323–330

    Google ученый

  • Szemerey-Kiss B, Török Á (2012) Пористость и совместимость ремонтных растворов и венгерских пористых известняков.Central Eur Geol 52(2):123–133

    Статья Google ученый

  • Szemerey-Kiss B, Török Á (2017a) Механизмы разрушения поверхности раздела ремонтного раствора с камнем, оцененные с помощью испытаний на прочность при отрыве. Bull Eng Geol Environ 76:159–167

    Статья Google ученый

  • Семерей-Кисс Б., Торок А. (2017b) Влияние различных условий отверждения и роль заполнителя в прочности ремонтных растворов.Environment Earth Sci 76:284

    Статья Google ученый

  • Семерей-Кисс Б., Торок А., Зигемунд С. (2013) Влияние соотношения вяжущее/заполнитель на свойства и прочность ремонтных растворов. Environ Earth Sci 69:1439–1449

    Статья Google ученый

  • Thomachot-Schneider C, Gommeaux M, Fronteau G, Oguchi CT, Eyssautier S, Kartheuser B (2010) Сравнение свойств и подверженности солевому выветриванию природных и восстановленных камней аббатства Орваль (Бельгия).Environ Earth Sci 63:1447–1461

    Статья Google ученый

  • Thomachot-Schneider C, Gommeaux M, Fronteau G, Oguchi CT, Eyssautier S, Kartheuser B (2011) Сравнение свойств и подверженности солевому выветриванию природных и восстановленных камней аббатства Орваль (Бельгия). Environ Earth Sci 63:1447–1461

    Статья Google ученый

  • Thomachot-Schneider C, Gommeaux M, Lelarge N, Conreux A, Kamel M, Bodnar JL, Vázquez P (2016) Взаимосвязь между концентрацией Na2SO4 и термической реакцией восстановленного камня в лаборатории и на месте.Environment Earth Sci 75:762

    Статья Google ученый

  • Török Á (2003) Поверхностная прочность и минералогия коры выветривания на известняковых зданиях в Будапеште. Build Environ 38:1185–1192

    Статья Google ученый

  • Török Á, Rozgonyi N (2004) Морфология и минералогия кор выветривания на высокопористых оолитовых известняках, тематическое исследование из Будапешта.Envir Geol 46:333–349

    Статья Google ученый

  • Торёк А., Розгони Н., Прикрыл Р., Прикрылова Дж. (2004) Лейтакалк: декоративный и строительный камень Центральной Европы, обзор. В: Прикрыл Р (ред.) Размерный камень. Балкема, Роттердам, стр. 89–93

    Google ученый

  • Van Balen K, Papayianni I, Van Hees R, Binda L, Waldum A (2005) Введение в требования, функции и свойства ремонтных растворов.Mat Struct 38:781–785

    Артикул Google ученый

  • Васкес П., Менендес Б., Денекер М., Томашот-Шнайдер С. (2015) Сравнение петрофизических свойств, долговечности и использования двух известняков парижского региона. In: Přikryl R, Török Á, Gomez-Heras M, Miskovsky K, Theodoridou M (eds) Устойчивое использование традиционных геоматериалов в строительной практике. Геологическое общество, Лондон, специальные публикации 416: 203–216

  • Ю С, Огучи CT (2010) Роль распределения пор по размерам в поглощении соли, повреждении и прогнозировании восприимчивости к соли восьми типов японских строительных камней.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.