Онкомаркеры са 242 расшифровка: Исследование уровня опухолеассоциированного маркера СА- 242 в крови

Содержание

Анализы в KDL. Антиген СА 242

CA 242 (аббревиатура от англ.Cancer Antigen) – раковый муциновый антиген, продуцируемый клетками эпителия желудочно-кишечного тракта. Имеет общие антигенные компоненты с онкомаркерами CA 19-9 и CA — 50, но не вырабатывается при доброкачественных образованиях и холестазе, что свидетельствует о более высокой чувствительности и специфичности CA 242 по сравнению с CA 19-9. Одновременное назначение CA 242 и РЭА при раке толстой и прямой кишки повышает чувствительность исследования, поскольку эти антигены синтезируются независимо друг от друга.

Повышенные значения СА- 242 не могут расцениваться как единственный достоверный признак онкологического процесса, повышение уровня онкомаркера может наблюдаться при хронических и воспалительных заболеваниях.

Кому показано назначение антигена CA 242?

  • Пациентам с установленным раком поджелудочной железы при исходном определении уровня CA 242 для мониторинга эффективности лечения и с целью раннего выявления рецидивов и метастазов
  • Дифференциальная диагностика панкреатита и карциномы поджелудочной железы в качестве дополнительного метода
  • Для диагностики рака толстой и прямой кишки (вспомогательный тест) и динамического наблюдения совместно с РЭА и CA 19-9

Как выполняется исследование?

ИФА (иммуноферментный анализ)

Как расшифровать результат исследования?

Повышение значений возможно при:

  • злокачественных опухолях поджелудочной железы (самая высокая чувствительность – до 79%), толстой и прямой кишки, печени и желчных протоков, желудка.
  • Редко – при воспалительных и доброкачественных заболеваниях поджелудочной железы, печени, кишечника

Повышение значений при первичной диагностике не является критерием онкологического заболевания, а требует углубленного обследования.

Снижение значений при наблюдении в динамике говорит об эффективности проводимого лечения.

Важно! СА 242 наряду с другими биохимическими онкомаркерами следует сдавать повторно в одной лаборатории на одном анализаторе с использованием тех же тест-систем.

Что такое онкомаркеры и о чем свидетельствуют их показатели

Онкомаркеры — это особенные специфические белки/антигены, образующиеся в крови. В норме они выделяются клетками в незначительном количестве и выполняют в организме разнообразные функции. Однако при наличии злокачественного процесса концентрация этих веществ резко возрастает – онкомаркер может выделяться как самими опухолевыми клетками, так и здоровыми тканями, окружающими новообразование.

 

Ценностью исследования уровня онкомаркеров является возможность обнаружить патологический процесс задолго до появления первых проявлений заболевания. Кроме того, подобный анализ нередко ставит окончательную точку в сложных диагностических ситуациях.

 

Анализы крови на онкомаркеры обладают высокой информативностью при соблюдении рекомендаций перед сдачей:

  • употребление алкоголя и курения до проведения анализа не рекомендуются;
  • анализ проводят с утра натощак, приём пищи следует осуществлять за 8-12 часов до проведения забора крови;
  • пить жидкость можно в неограниченных количествах;
  • от приёма медикаментозных препаратов и различных медицинских манипуляция следует отказаться, а также уведомить о них своего врача;
  • повышенная физическая активность также не рекомендуется;
  • при проведении анализа у женщин также учитывают менструальный цикл женщины: анализ проводят в определённые дни.

Различные маркеры характеризуют различные опухоли. В некоторых случаях несколько маркеров характеризуют одну и ту же форму рака, тогда для повышения достоверности результатов одновременно проводят анализ нескольких опухолевых маркеров. Также один и тот же онкомаркер может свидетельствовать о нескольких формах рака.

 

  • ПСА или простато-специфический антиген. Вырабатывает злокачественная опухоль простаты. Нормальное содержание — до 4 нг на мл. Количество 4-10 нг на мг свидетельствует об угрозе развития рака простаты, а превышение 10 нг на мл считается патологическим. 

    Значительное повышение уровня ПСА в сыворотке иногда обнаруживается при гипертрофии предстательной железы, а также при воспалительных её заболеваниях. Также, следует учитывать, что пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка мочи могут вызвать более или менее выраженный и длительный подъём уровня ПСА. Влияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий день после их проведения, причём наиболее значительно — у больных с гипертрофией простаты. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить не ранее чем через 7 дней после проведения перечисленных процедур. Уровень ПСА повышается при доброкачественных и злокачественных заболеваниях предстательной железы. При этом при карциноме простаты больше увеличивается доля связанной фракции, поэтому соотношение между свободным и общим ПСА уменьшается.

  • РЭА или раково-эмбриональный антиген. Норма онкомаркера — до 5 нг/мл, 5-8 мг на мл рассматривается как пограничное состояние, а патологией является содержание этого онкомаркера в количестве выше 8 нг/мл. В данном случае возможно развитие рака легких, рака прямой или толстой кишки, желудка, яичников, рак груди, щитовидной или поджелудочной железы.

    Определение содержания РЭА в сыворотке крови человека имеет диагностическое значение, и может быть использовано для мониторинга терапии, выявления рецидивов и недиагносцируемых метастазов рака различных локализаций и органной специфичности.

  • Онкомаркер СА-125 вырабатывается раковой опухолью яичника. Норма — до 30 МЕ/мл. Уровень 30-40 МЕ/мл означает высокий риск развития рака, при содержании этого онкомаркера в количестве больше 40 МЕ/мл врач уже предполагает наличие раковой опухоли яичника.

    Определение содержания СА-125 в сыворотке крови человека может быть использовано для диагностики рака яичников и динамического контроля его уровня с целью оценки эффективности проводимой терапии, раннего выявления метастазов, а также прогнозирования течения заболевания.  Неонкологическая патология: повышение уровня СА-125 в крови наблюдается при вовлечении в процесс серозных оболочек — перитоните, перикардите, плеврите разной этиологии. Более высокое увеличение уровня СА-125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных гинекологических опухолях (кисты яичников), а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки, и доброкачественной гиперплазии эндометрия.

  • СА-19-9 — вырабатывается при развитии рака поджелудочной железы. Норма — до 30 МЕ/мл, опасные значения — 30-40 МЕ/мл, выше 40 МЕ/мл — развивается раковое новообразование.

    Уровень CА 19-9 повышается при злокачественных новообразованиях: рак поджелудочной железы; рак желчного пузыря и желчных путей; рак мочевого пузыря; первичный рак печени; рак желудка; рак прямой кишки; рак сигмовидной кишки; рак молочной железы; рак яичников; рак матки. Неонкологическая патология, которая сопровождается повышением уровня CА 19-9: цирроз печени; холецистит; муковисцидоз; гепатиты; желчекаменная болезнь.

  • СА-15-3 — онкомаркер рака груди. Норма — не более 38 МЕ/мл.

    Повышение уровня CA 15-3 наблюдается при злокачественных новообразованиях: рак молочной железы; бронхогенный рак; рак желудка; рак печени; рак поджелудочной железы; рак яичников; рак шейки матки; рак матки; рак эндометрия. Неонкологическая патология: доброкачественные заболевания молочных желез; цирроз печени; беременность в III триместре; аутоиммунные заболевания.

Важно помнить! Отклонение результатов от нормы не всегда является показателем онкологии. Уровень многих индикаторных соединений способен повышаться при воспалительных процессах, травмах органов, гормональных сбоев. В таком случае медицинским специалистом учитывается не только непосредственное повышение уровня онкомаркеров, но и степень данного увеличения, клинические симптомы, взаимосвязь с результатами других методов исследований и анализами. На основе всей этой диагностической картины и определяется причина патологических изменений.

Онкомаркеры СА 242: значение, расшифровка и норма

Онкологические заболевания по-прежнему остаются серьезной проблемой современности. Однако в наши ранняя диагностика злокачественной опухоли дает надежду на полное излечение пациента. В чем она заключается? В том числе и в сдаче анализа крови на наличие онкомаркеров. Каждый из них может говорить о начале развития той или иной опухоли. В статье мы затронем конкретные онкомаркеры СА 242. Разберем их характеристику, норму, значения отклонений, показания для сдачи анализа, подготовку к нему и иную важную информацию.

Что это?

Онкомаркеры СА 242 — высокоспецифичные признаки злокачественных образований, поражающих желудочно-кишечную систему. Если обратиться к анализу показателей по этому антигену в сочетании с другими онкомаркерами (АФП, СА-72-4, Са-50 и проч.), то возможно даже определить точное расположение опухоли. А на основе всех данных назначить подходящее лечение рака.

Что же означает буквосочетание СА в аббревиатуре названия маркера?. Оно расшифровывается англоязычным термином Cancer antigen, что буквально переводится, как «раковый антиген».

Вещества СА 242 вырабатываются или самой пораженной опухолью тканью, или же организмом человека в качестве реакции на новообразование. Онкомаркер СА 242, как и остальные подобные элементы, по своей природе будет гликопротеином. Его синтезируют профилирующие частицы-клетки пищеварительного тракта.

Отметим, что данный онкомаркер не является специфичным — его вырабатывает большой объем клеток слизистой оболочки ЖКТ. Но у него есть одно неоспоримое преимущество — это чувствительность к злокачественным новообразованиям. По данным современных исследований, его специфичность составляет 90 %! Сравним в этом ключе онкомаркер СА 242 с антигеном 72-4, являющимся основным маркером рака желудка. Специфичность последнего не всегда достигает даже 80 %.

Что такое чувствительность онкомаркера?

Для лучшего понимания темы разберем важные характеристики всех онкомаркеров. Первой из них будет чувствительность методики исследования.

Например, про тот или иной онкомаркер сказано: он обладает чувствительностью 98 %. Что это значит? Часть людей в экспериментальной группе, у которых онкомаркер выявил наличие заболевания. Как получилось это число? В группе было, к примеру, 100 человек, у которых действительно был диагностирован рак желудка. Исследование крови на онкомаркер смогло подтвердить наличие болезни у 98 больных из 100.

Как вы видите, показатели чувствительности очень важны. Они свидетельствуют, с какой вероятностью онкомаркер способен выявить реально существующую и прогрессирующую патологию. Если он обладает высокой чувствительностью, то данных по нему достаточно, чтобы специалист исключил тот или иной диагноз в отношении своего пациента.

Чувствительность СА 242

Вернемся к онкомаркеру СА 242. Исследования подтверждают его чувствительность в 40 %. С первого взгляда кажется, что значение слишком мало. Ведь только у 40 больных людей из 100 исследование подтвердило патологию.

Но тут важно сравнение с другими онкомаркерами. Например, чувствительность СА 19-9 (онкомаркера рака поджелудочной железы) составляет всего 29 %. Кроме того, в отношении этого элемента важен и следующий фактор: он зависит от содержания в организме антигена Льюиса. Ведь на основе этого вещества и происходит синтез (образование) СА 19-9. Статистика же показывает, что 5-7 % людей будут мутантами по гену, что кодирует элемент Льюиса. Следовательно, исследование на онкомаркер СА 19-9, вообще, не сможет выявить у них развитие рака поджелудочной железы даже при его наличии.

Что такое специфичность онкомаркера?

Категория «специфичность» чем-то связана с чувствительностью онкомаркера. Что же она обозначает?

Снова обратимся к примеру. Ряд исследований показал, что специфичность некого онкомаркера составила 85 %. Что это значит? Проводилось исследование, в котором была задействована группа из 100 людей, у которых не имелось онкологических заболеваний какого-то типа. Скажем, рака желудка. Проводился анализ их крови на определенный онкомаркер. Общие результаты показали, что обнаружен рак желудка у 15 совершенно здоровых людей. То есть исследование дало ложноположительный результат в 15 % случаев из 100 %. У 85 % здоровых людей ответ по онкомаркеру был отрицательный — рака желудка нет.

Специфичность СА 242

Перейдем к СА 242. Его специфичность довольно высока — 90 %. Вероятность получения ложноположительного результата есть только в 10 % случаев, что на фоне общей статистики будет совсем незначительными цифрами.

Природа СА 242

Опухолевые клетки — не чужеродные. Это измененные патологией частицы собственного организма. Если раньше считалось, что переродиться в раковую опухоль может только эпителиальная ткань, то сегодня онкологи уверены: новообразование развивается практически на любой материи.

Чем опасны видоизмененные клетки? Они выбрасывают в межклеточное пространство, в кровь продукты своей жизнедеятельности. В нормальных условиях концентрация этих выделенных веществ слишком мала, чтобы их возможно было как-то определить. Но при опухолях ЖКТ раковые клетки выбрасывают огромный объем подобных продуктов метаболизма.

К ним относится и онкомаркер СА 242. Он синтезируется на поверхности эпителиального слоя слизистой оболочки кишечника и желудка, а также протоков поджелудочной железы.

Онкомаркер был обнаружен в середине 90-х годов прошлого века. Но до сих пор его химическая структура расшифрована не полностью. Является довольно крупной молекулой с обширным углеводным участком. Такая характеристика делает его схожим с рядом других «желудочно-кишечных» онкомаркеров.

Определить наличие в крови СА 242 помогает ее иммунохимическое исследование. Участок молекулы онкомаркера выделяется по чувствительным к нему антителам (он будет являться антигеном).

Показания для проведения анализа

Анализ на концентрацию онкомаркера ЖКТ СА 242 может быть показан в следующих случаях:

  • Неспецифическая симптоматика новообразования в экзокринном отделе поджелудочной железы. Это, прежде всего, жалобы пациента на боль в левом подреберье, зуд, отдачу болезненных ощущений в плечо и спину, желтоватый оттенок кожи.
  • Подозрение на образование опухоли в кишечном тракте, преобразование доброкачественной опухоли в злокачественную.
  • Раковые заболевания в истории болезни. Исследование проводится для диагностики метастаз.
  • Контроль за эффективностью курса лечения, назначенного при злокачественной опухоли органа ЖКТ.
  • Профилактическое исследование при выявленных доброкачественных новообразованиях — язве желудка, полипозе и проч.

Необходимость обследования

Что показывает онкомаркер СА 242? Показатель помогает выявить поджелудочные и кишечные карциномы на раннем этапе их прогрессии.

Важно ли подобное исследование? Да, ведь онкологические заболевания ЖКТ порой очень внезапны и непредсказуемы. Большую опасность они таят для пациентов почтенного возраста, имеющих в анамнезе доброкачественные образования в органах желудочно-кишечной системы.

Что означает онкомаркер СА 242? Это показатель, который выявляет опухоль до того, как ее можно распознать по клиническим симптомам. Заметной для пациента она становится только на той стадии, когда ткани образования начинают давить на желчевыводящие протоки, функциональные клетки ЖКТ, тем самым вызывая у человека панкреатит.

Если у пациента есть расположенность к опухолям, развивающемся в пищеварительном тракте, он должен периодически в рамках профилактики сдавать анализ на исследование СА 242.

Норма онкомаркера СА 242

Первым делом представим нормальные показатели. Какова допустимая концентрация данного антигена на 1 мл биоматериала? Норма онкомаркера СА 242 у женщин и мужчин одинакова. Это 0-20 МЕ.

Отметим, что в случае наличия у пациента заболеваний органов пищеварительного тракта, доброкачественных образований данный показатель будет также несколько завышен. Как в границах референсных показателей, так и несколько повышая их.

Расшифровка рзультатов анализа

Отметим сразу, что расшифровка онкомаркеров СА 242 — это прерогатива квалифицированного доктора. Только он сможет верно растолковать результаты анализа, сообщить пациенту всю исчерпывающую информацию о его состоянии здоровья.

Расшифровка онкомаркеров СА 242 в нашей статье носит чисто ознакомительный характер. По отклонениям показателей представлены самые часто встречающиеся патологии.

Итак, возможные диагнозы при различных отклонениях от нормы (0-20 МЕ):

  • Значения около нуля (0-3 МЕ). Данные показатели говорят об отсутствии каких-либо патологических новообразований в органах желудочно-кишечной системы.
  • Значения до 10 МЕ. Наличие воспалений в ЖКТ. Это может быть язвенная болезнь 12-перстной кишки или желудка, гастрит, панкреатит и проч.
  • Значения в пределах 10-20 МЕ. Что показывает онкомаркер СА 242 у женщин и мужчин в данном случае? Вероятных причин много: воспалительные процессы, затронувшие ЖКТ, доброкачественные образования на эпителии желудка, поджелудочной железы или кишечника. Таким образом может определяться и эффективное лечение опухоли (доброкачественной или злокачественной), поразившей пищеварительную систему. Также данное отклонение в ряде случаев говорит о начале развития карциномы. Чтобы получить уверенность в данном диагнозе, специалисту необходимо провести мониторинг динамики изменения показателей по данному онкомаркеру.
  • Значения в пределах 20-30 МЕ. Уровень антигена говорит о развитии злокачественной опухоли в одном из органов пищеварительного тракта. Такой показатель может свидетельствовать и о доброкачественном новообразовании больших размеров.
  • Значения более 30 МЕ. Развитие злокачественной опухоли в пределах желудочно-кишечного тракта.

Вот мы и разобрали расшифровку онкомаркера СА 242, норму у женщин и мужчин. Отметим, что уровень антигена в данном случае всегда будет соотноситься с размером и стадией развития опухоли. И это очень облегчает диагностику. Например, если концентрация онкомаркера более 30 МЕ, то это уже исключает факт развития доброкачественной опухоли.

Дополнительное обследование при сомнительных результатах

Если концентрация данного гликопротеина в крови у пациента при стартовом анализе выше чем 10 МЕ, то специалист обязательно должен направить его на прохождение повторного обследования через месяц-полтора ( в некоторых случаях — через несколько месяцев). Также важно пройти и аппаратное диагностическое обследование органов брюшины, сдать печеночную пробу, кровь на биохимический анализ. Это позволяет определиться с воспалительным процессом, что затронул пищеварительную систему.

Дополнительное обследование при подозрении на опухоль

Если подозревается именно злокачественная опухоль, то следующим диагностическим мероприятием является томография, УЗИ — ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Данные методики определяют местонахождение новообразования, его размер и ряд важных характеристик, говорящих о степени злокачественности — контурах опухоли, развитости ее сосудистой сетки и проч.

Уже сопоставляя данные по анализу на онкомаркер СА 242 и результаты аппаратной диагностики, лечащий доктор может точно судить о степени агрессивности выявленной патологической опухоли.

Подготовка к анализам

Чтобы исследование показало максимально точные результаты, от пациента требуется подготовка к процедуре забора крови. Это достаточно несложные действия:

  • За сутки до процедуры откажитесь от чая или кофе с добавлением сахара.
  • Забор крови лучше всего планировать на раннее утро. Он осуществляется только натощак! С момента вашего последнего перекуса должно пройти не менее 8-12 часов.
  • Вы не ограничены в употреблении чистой питьевой воды — негазированной, без вкусовых добавок и компонентов-красителей.
  • За сутки до процедуры исключите из своего рациона жирную и острую продукцию. Зачем это нужно? Подобная пища раздражает кишечник и поджелудочную железу. А это может сказаться ложным результатом в исследовании онкомаркера.

Если итоги анализа сомнительные, то есть смысл повторить обследование через 5-7 месяцев, уже с соблюдением всех вышеописанных правил.

Исследование крови на онкомаркер СА 242 — нужная профилактическая процедура, что помогает выявить онкологическое заболевание системы ЖКТ на раннем этапе. Применяется она и для оценки эффективности лечения, контроля за доброкачественными образованиями. Среди подобных онкомаркеров данный выделяется высокой специфичностью и не самой низкой чувствительностью.

Статьи и новости медцентра Элиса

Полезные статьи /


21 октября, 2019

Рак — самое тихое и безмолвное заболевание. Онкология на ранних стадиях не болит, не беспокоит и практически никак себя не проявляет. А ведь именно 1 и 2 стадия рака в большинстве случаев успешно поддается лечению. Но как выявить болезнь, когда симптомов нет? Существую ли анализы, которые обнаружат злокачественную опухоль на начальном этапе?

Среди самых доступных и точных исследований — анализ крови на онкомаркеры. Онкомаркеры — это особые белковые вещества, которые выделяются опухолевыми клетками в процессе жизнедеятельности или распада. Соответственно, при онкологии концентрация этих веществ в крови увеличивается в разы, что и показывает анализ. На сегодняшний день существует более 200 онкомаркеров, помогающих выявить раковые опухоли. Однако в лабораторных условиях в основном используется около 20 онкомаркеров, поскольку именно они обладают высокой специфичностью и, соответственно, диагностической ценностью.
 

Кому нужны анализы на онкомаркеры?


Какие виды онкомаркеров существуют? Существует несколько критериев, по которым их разделяют. Например, выделяют главные и второстепенные онкомаркеры. Если первые отличаются высокой чувствительностью и специфичностью, то вторые назначаются как дополнительное исследование к первым. Это необходимо для получения точного результата. Разделяют онкомаркеры и по происхождению: онкофетальные, ферменты, гормоны, рецепторы. Есть и та группа веществ, которая помогает определить место, где находится опухоль.


В каких случаях пациенту назначают анализ на онкомаркеры? В качестве скринингового ежегодного исследования большинство онкомаркеров не применяются. Нужно понимать, что онкомаркеры обнаруживаются в том случае, когда опухоль прогрессирует и клетки начинают выделять специальные вещества в большом количестве. Происходит это примерно за 6-9 месяцев до появления метастаз. Поэтому в основном онкомаркеры назначают, когда нужен:

 

  1. Мониторинг эффективности лечения онкологии. Это помогает врачу понять, эффективна ли для пациента проводимая терапия.
  2. Контроль состояния организма онкобольного и своевременное отслеживание рецидивов. Например, опухоль пролечена, но риск рецидива остаётся. С помощью сдачи крови на онкомаркеры можно вовремя обнаружить повторный рост опухолевых клеток.
  3. Принятие решения о назначении терапии (химиотерапии, радиотерапии или гормональной).
  4. Выявление онкологии на ранней стадии.

 
Существует ряд анализов, которые можно сдавать ежегодно для обнаружения опухоли на ранней стадии. Так, например, для мужчин это PSA, которые выявит рак предстательной железы на начальной стадии (сдавать рекомендуется после 40 лет). СА 125 актуален как для мужчин (выявляет рак яичка), так и для женщин (рак яичника). К скрининговым обследованиям относятся анализ на ХГЧ и альфа-фетопротеин. Остальные онкомаркеры к скрининговым не относятся. Любые исследования рекомендуется сдавать по назначению врача.
 

Можно ли доверять онкомаркерам?


Всегда ли повышенные показатели указывают на наличие опухолевого процесса? Не всегда причина отклонений от нормы кроется в злокачественных клетках, особенно, если показатели были превышены однократно. На показатель онкомаркеров влияют хронические воспалительные процессы, гормональная перестройка организма, а также доброкачественные опухоли (однако показатели будут повышены незначительно). Именно по этой причине анализ на онкомаркеры чаще используются для контроля лечения онкобольных, а не для первичного обнаружения рака.

Насколько точный анализ на онкомаркеры? Можно ли ему доверять? Онкомаркерам можно доверять, но стоит помнить, что этот анализ, как и любой другой, не обладает 100% точностью и используется в совокупности с другими методами диагностики для постановки диагноза. Результат трактовать может только ваш лечащий врач.
Что делать, если результат анализов имеет отклонения от нормы? В этом случае через некоторое время врач назначит повторный анализ, чтобы подтвердить или опровергнуть первый результат. Если он подтвердится, возможно, придётся обращаться на прием в онкодиспансер, а также пройти дополнительное обследования (УЗИ,  МРТ и т.д.). Иными словами, онкомаркеры не пропустят начало опухолевидного процесса, но могут дать завышенный результат на фоне других заболеваний в организме.

 

Какие онкомаркеры сдают для профилактики?


Несмотря на то, что в основном онкомаркеры чаще используют для контроля онкологического заболевания, существуют несколько анализов, которые рекомендуются сдавать для ранней профилактики.
PSA — онкомаркер рака предстательной железы. Мужчинам рекомендуется сдавать этот анализ ежегодно после 40 лет. Почему именно этот орган вызывает пристальное внимание врачей? Потому что рак предстательной железы занимает первое место среди мужских онкопатологий с летальным исходом. Каждый месяц на планете фиксируется около 90 000 мужчин с диагнозом рак предстательной железы. Печально, но чаще всего заболевание обнаруживается в тот момент, когда лечение оказывается бессильным. Именно поэтому важно обнаружить его на ранней стадии. Для этого необходимо ежегодно проходить профилактическое обследование у врача-уролога и сдавать анализ PSA.

— С каждым годом количество случаев рака предстательной железы растёт, — комментирует Александр Кобзарев, заведующий отделением урологии ГБ №4 г. Сочи. – Существуют виды рака, как, например, рак желудка, которые стабилизируются. А есть, которые прогрессируют. Рак предстательной железы как раз относится к последним. Появление первых симптомов начинается на запущенной стадии заболевания, когда кардинальное лечение невозможно. На первых же стадиях рак предстательной железы лечится хирургическим или лучевым методом. Если показатели завышены, то назначается биопсия предстательной железы для уточнения диагноза.

 

  • СА 125 — онкомаркер актуален как для мужчин (выявляет рак яичка), так и для женщин (рак яичника). Однако он может повышаться и при других видах опухолей: поджелудочной железы, молочной железы, желудка, прямой кишки, лёгких, печени и др. Такие заболевания как эндометриоз, кислотные изменения яичников, гепатиты, цирроз печени, хронический панкреатит могут вызывать повышение показателя онкомаркера СА 125. Более того, менструация или беременность также могут немного повышать уровень онкомаркера СА 125. Онкомаркер рекомендуется сдавать после 45 лет, особенно при плохой наследственности (если у близких родственников была онкология).
  • ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) — этот онкомаркер сдают для выявление рака яичка у мужчин и яичников у женщин. Однако повышенный уровень ХГЧ может наблюдаться и при других злокачественных новообразованиях: рак желудка, матки, кишечника, печени, а также при беременности и во время менопаузальных изменений у женщин с миомой матки. В норме ХГЧ присутствует в организме каждого человека, но на базовом уровне.
  • Альфа-фетопротеин (АФП) — с помощью этого онкомаркера выявляют рак печени и герминогенных новообразований. У беременных женщин этот анализ сдается для выявления у плода нарушения развития. Уровень АФП может повышаться и при гепатитах, циррозе печени, хронической почечной недостаточности. Стоит помнить, что АФП в норме имеется в крови каждого человека, но на базовом уровне.

 

Онкомаркеры для женщин и мужчин


Есть онкомаркеры, которые назначаются женщинам и мужчинам. К женским онкомаркерам относят: СА125 (для выявления рака яичников), СА-15-3 и МСА (для выявления рака молочной железы), SCC (для выявления рака шейки матки), HE4 (для выявления рака яичников и эндометрия).
К мужским онкомаркерам относят ПСА (выявляет рак предстательной железы), а также ХГЧ и АФП (показатели увеличиваются при раке яичка, а также при наличии опухолевого процесса в печени).


Важно помнить, что не существует онкомаркера, который на 100% точно указывал бы на локализацию онкологии в конкретном органе. Иными словами, превышение показателей может указывать на наличие злокачественного процесса в нескольких органах. Например, у пациента повышен уровень СА-125, которые обычно применяют для выявления рака яичника. Однако отклонения от нормы бывают и при раке молочной железы или бронхов. Таким образом, анализ позволяет врачу сузить поле для поиска пораженного органа и не искать злокачественные клетки по всему организму. 

Онкомаркеры Локация опухоли
СА 15-3, СА 72-4, LASA-P, CYFRA 21-1, CF 125, АФП Органы желудочно-кишечного тракта
Тиреоглобулин Щитовидная железа
АФП, СА 15-3, Са 19-9, Са242, Са72-4 Печень
CYFRA 21-1, NSE, РЭА/СЕА Легкие
СА 242, СА 19-9, СА 72-4, СА 50 Поджелудочная железа
Tu M2-PK, SCC Почка
UBC, NMP22, TPS Мочевой пузырь
β2-микроглобулин Лимфоузлы
ПСА, АФП, Са 15-3, CYFRA 21-1 Головной мозг
ТА-90, S-10 Кожа
TRAP 5b Костная ткань
CYFRA 21-1, SCC Горло
ДЭА-с, РЭА, ЧА 72-4, СА 242 Надпочечники

Как подготовиться к сдаче анализа крови на онкомаркеры?

Подготовка к сдаче крови на онкомаркеры стандартная: отказ от алкогольных напитков за 3 дня до похода в лабораторию, ограничение в рационе жирной пищи. Перед сдачей крови нельзя курить и принимать лекарства. Кровь на онкомаркеры сдается из вены утром на голодный желудок. Физических нагрузок перед сдачей анализов лучше избегать.

Срок готовности результатов зависит от каждой конкретной лаборатории. Средний срок составляет 1-2 дня.

В МДЦ «ЭЛИСА» вы можете сдать анализ на онкомаркеры CYFRA 21-1, АФП, РЭА, ПСА. СА 125, СА 15-3, СА 19-9, СА 72-4.

Самое важно, что стоит помнить при сдаче анализов на онкомаркеры, — не пытаться самостоятельно поставить себе диагноз. Доверьте расшифровку результата врачу. Повышенные значения в анализах — это еще не диагноз и не онкология, а повод для детального обследования организма. Для постановки диагноза требуется ряд исследований и анализов, например, МРТ, УЗИ, рентген и т.д. Повышение показателей также могут вызывать доброкачественные опухоли и различные болезни и физиологические состояния.

Какие показатели онкомаркера СА 242 — считаются нормальными для здорового человека? — Вопрос онкологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.55% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Опухолевые маркеры: Рак поджелудочной железы (РПЖ)

Наиболее часто используется маркер СА-19-9. Он не является специфичным для РПЖ, повышен при раке печени в 67%, раке желудка – в 62%, раке толстой кишки – в 19%. Продуцируется клетками протоков панкреас, печеночными клетками, клетками желчных протоков. Был изолирован и охарактеризован из опухолевых клеток человеческой линии SWW 1116 (клетки получены от больного раком ободочной кишки). Маркер определяется с помощью мышиных моноклональных антител. Химически СА-19-9 – олигосахарид, 37 ед/мл – верхняя граница нормы. Уровень 19-9 увеличивается по мере запущенности опухолевого процесса.

Тумороассоциированный антиген 19-9 обнаруживается у 80% больных РПЖ. Маркер почти всегда положителен при опухолях, превышающих размер в З см. Если уровень СА-19-9 больше 1000 ед/мл, опухоль имеет размеры > 5 см и только 5% этих больных резектабельны. При диагностике резектабельных опухолей маркер обнаруживается у 40% больных. Для скрининга больных РПЖ СА-19-9 не применяется. Он может быть отрицательным даже при метастатических вариантах болезни и, наоборот, положительным при хроническом панкреатите (выше 37 ед/мл отмечается у 4-28%). Крайне редко повышен у здоровых людей. Но зато очень важно прогностическое значение Са-19-9: если после резекции опухоли маркер упал – 7 из 8 пациентов живут дольше 18 месяцев. Те, у кого маркер не снизился, несмотря на резекции опухоли, живут в 100% случаев менее года [Aziz, 1999].

Saad et al (2001) привели доказательства прогностического значения падения маркера 19-9 для характеристики выживаемости больных РПЖ, леченных гемцитабином. Из 29 пациентов 11 ответили снижением более чем на 50% маркера 19-9, их медиана выживаемости составила 14 месяцев, у 18 пациентов уровень 19-9 существенно не изменился, они прожили в среднем 8 месяцев. Годичная выживаемость 6 больных с падением маркера была в 73%, без падения – в 27%.

У 49% больных РПЖ обнаруживается карциноэмбриональный антиген (СЕА). Сывороточный уровень СЕА – 2.5-5.0 нг/мл. Этот высоко-молекулярный гликопротеин, продуцируемый эмбриональным кишечником, позволяет отдифференцировать доброкачественные новообразования панкреас от злокачественных, но он может быть положительным также при язвенном колите и многих других опухолях. При хронических панкреатитах маркер положителен у 5% пациентов, чувствительность и специфичность СЕА меньше, чем СА-19-9.

Большую диагностическую ценность имеет комбинация двух маркеров [Sternberg et al, 1986].

У половины больных положительным может быть и маркер СА-125 (наиболее типичный для рака яичников) [Haglund et al, 1994].

Гарин А.М., Базин И.С.
«Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей»

Онкомаркер СА 242, что означает

Что такое СА 242, его значение в диагностике?

Стоящая перед числовым индексом биомолекулы аббревиатура СА имеет буквальную трактовку «раковый антиген». Специфическое вещество вырабатывается или организмом, как ответ на развитие злокачественного процесса, или, непосредственно, опухолевой структурой желудка или кишечника. Онкомаркер СА 242 – это гликопротеин, сложный белок, состоящий из 2-х частей.

В диагностических исследованиях при выявлении злокачественных поражений пищеварительного тракта он занимает особое положение благодаря своим особенностям:

  • высокая, составляющая 90%, специфичность. Этот критерий в исследовании на данный онкомаркер означает, что ложноположительный результат диагностики хотя и возможен, но встречается только в 10% клинических случаев;
  • средний уровень чувствительности. Этот специфический онкомаркер реагирует на онкоопухоль ЖКТ в 40% случаев, что, по сравнению с показателями других маркеров, является достаточно хорошим результатом.

Важно! У этой специфической биомолекулы имеется важная особенность, отличающая её от аналогичных маркеров – высокий уровень восприимчивости к процессу озлокачествления и низкая экспрессия при развитии доброкачественных опухолевых структур. Но этот онкомаркер вырабатывается всеми клетками эпителия ЖКТ, поэтому его выявление в плазме крови, хотя и говорит о наличии онкологии, не может с точностью указать на место локализации опухолевой структуры.

Показания к проведению анализа на онкомаркер СА 242

Анализ на уровень концентрации специфической биомолекулы назначается в нескольких случаях:

  1. Жалобы пациента неспецифической для онкопроцесса симптоматики, указывающей на проблемы в пищеварительном тракте: болезненные ощущения в эпигастрии и левом подреберье, снижение аппетита, потеря веса, появление отвращения к мясной пище, нарушения стула.
  2. В качестве скрининговой диагностики у людей, входящих в группу риска по развитию данной разновидности онкопроцесса – имеющих в семейном анамнезе злокачественные поражения пищеварительного тракта или поставленный диагноз предраковой патологии.
  3. Для контроля эффективности лечебного курса, проводимого по устранению ранее выявленной опухоли ЖКТ, развивающейся в желудке, поджелудочной или кишечнике.

Во всех этих случаях онкомаркер СА 242 должен подтвердить или опровергнуть наличие в пищеварительном тракте злокачественного новообразования, а также указать на резистентность онкоопухоли к выбранной тактике лечения или развитие рецидива заболевания.

Подготовка и сдача анализа

Исследование на онкомаркер СА 242 проводится посредством иммунологического анализа крови. Биологическую жидкость берут из вены общепринятым способом.

Подготовка к данному исследованию заключается в соблюдении нескольких правил:

  • за сутки до забора крови из рациона пациента полностью исключается «вредная» пища – жирные, жареные, острые и солёные блюда, отягощающие функционирование желудка и выделяющие в кровь канцерогены;
  • противопоказано употреблять алкоголь не менее, чем в течение 3-х дней перед прохождением исследования;
  • за 3 часа до процедуры необходим отказ от курения.

Кровь на уровень этого антигена сдают только на голодный желудок, поэтому последний приём пищи должен быть не позднее 12 часов до забора биоматериала. За 15 минут до процедуры необходимо посидеть спокойно. Соблюдение этих несложных правил при проведении исследования на онкомаркер СА 242 позволит получить максимально достоверные результаты.

Расшифровка: показатели нормы и отклонений

Любого человека, которому лечащий врач назначил такое исследование, интересует расшифровка онкомаркера СА 242. Сразу стоит сказать, что самостоятельно пытаться определить наличие патологического процесса по полученным результатам и. тем более, назначать себе лечение, категорически не рекомендуется. Все эти действия находятся в компетенции квалифицированного специалиста. Недопустимость самостоятельной постановки диагноза онкология только по результатам этого исследования связана с минимальной вероятностью ложноположительного результата.

Расшифровка показателей, полученных в ходе исследования, трактуется специалистами следующим образом:

  • количественный показатель белка, имеющий значения, близкие к 0 (1-3) – норма онкомаркера СА 242, т. е. рак желудка, прямой кишки или жругих органов пищеварительной системы отсутствует.
  • содержание биомолекулы в количестве 3-10 МЕ/мл может указывать на наличие предраковых патологий;
  • повышение уровня специфического онкомаркера до 20 единиц свидетельствует о возможном начале малигнизации, но раковая структура находится на начальном этапе развития.

Если в полученных результатах общепринятая норма биомолекулы оказывается значительно повышенной, т. е. составляет больше, чем 20 МЕ/мл, специалисты говорят об активизации злокачественного процесса, поразившего органы ЖКТ. Причём чем выше данный показатель, тем на более позднем этапе развития находится опухоль.

Важно! Результатов только этого анализа для постановки правильного диагноза недостаточно. Всем пациентам, у которых выявляется высокая концентрация в плазме данного специфического белка, обязательно назначают ряд дополнительных исследований, позволяющих уточнить причину патологических изменений.

Причины понижения и повышения уровня онкомаркера СА 242

Этот белок может присутствовать в кровеносном русле как в значительно превышающих норму, так и пониженных количествах.

Причинами этого явления служат различные естественные и патологические процессы:

  1. Если онкомаркер СА 242 повышен на 60-80%, особенно при выявлении высоких показателей других белков, это всегда говорит о развитии рака. Самая высокая концентрация специфической биомолекулы указывает на финальный этап развития злокачественного процесса.
  2. Высокие показатели этого ракового индикатора, оставшиеся после проведения оперативного вмешательства, свидетельствуют о его недостаточности и дальнейшем неблагоприятном прогнозе – длительность жизни пациента не превысит 1,5 лет.
  3. Если онкомаркер СА 242 при первой диагностике повышен незначительно, специалисты подозревают развитие в органах пищеварения, по большей части в паренхиме поджелудочной железы, печени, желудке, воспалительного процесса или начальной стадии онкопоражения.
  4. Норма онкомаркера СА 242 у женщин и мужчин или полное отсутствие в крови этого специфического белка являются нормальным показателем. Чем ближе к 0 значение, тем ниже вероятность присутствия в эпителиальном слое органов пищеварения аномальных клеток.

Следует знать! Перечисленные причины изменения уровня данной биомолекулы нельзя считать исключительно точными. Изменения концентрации данного вещества может быть связано с естественными причинами – беременностью и менструальным циклом у женщин, значительными физическими нагрузками перед проведением исследования, общим состоянием организма и возрастной категорией пациента.

В чем отличие маркера СА 242 от иных маркеров?

Как уже говорилось, эта разновидность белка обладает средним уровнем чувствительности, но именно этот показатель и является основной отличительной чертой данного специфического вещества. Несмотря на то, что чувствительность, которую имеет онкомаркер СА 242, может показаться незначительной, она намного превышает восприимчивость индикаторов, имеющих аналогичные свойства. В сравнении показатели чувствительности определённые онкомаркеры, применяемые для выявления злокачественных новообразований пищеварительного тракта, локализованных в желудке, поджелудочной или кишечнике, выглядит следующим образом:

  • СА 242 – 40%.
  • СА19-9 – 29%.
  • СА 50 – 23%.

Также следует отметить высокую восприимчивость этого вещества к активизации злокачественной опухоли. Даже незначительно увеличившийся во время ремиссии онкомаркер СА 242 показывает, что начинается рецидив патологического процесса. Причём уровень этого белка в период затишья онкопатологии начинает возрастать за полгода до стадии обострения.

Важно! Несмотря на достаточно хорошую чувствительность этого биологического вещества к процессам озлокачествления, не рекомендуется воспринимать повышение его значений как гарантию развития рака. Для того, чтобы подтвердить опасный диагноз, обязательно проводятся дополнительные уточняющие исследования. Только в случае совпадения их результатов пациенту назначается курс терапии.

Какие заболевания показывает онкомаркер СА 242?

Увеличение показателей этой разновидности биомолекулы не всегда свидетельствует о развитии в пищеварительном тракте злокачественного процесса. Онкомаркер СА 242 может быть повышен при доброкачественных новообразованиях, локализовавшихся в этом отделе и некоторых воспалительных процессах.

Среди последних на повышение этого белка непосредственное влияние оказывают:

  • острая форма панкреатита;
  • желчнокаменная болезнь;
  • гепатиты B или C;
  • болезнь крона;
  • цирроз печени.

Важно! Норма онкомаркера СА 242 у мужчин и женщин всегда одинакова. Идеальным показателем для людей любого пола является значение этого белка 0 или 1, т. к. в этом случае не может идти речи не только об онкологических, но и воспалительных процессах в желудочно-кишечном тракте. При любом, даже самом незначительном отклонении от нормы этого белка необходимо прохождение дополнительных диагностических исследований, т. к. только своевременное выявление патологического процесса даёт шансы на успешное его излечение.

Будьте здоровы!

Оценка СА 242 в качестве онкомаркера при раке желчного пузыря

Цель: Желчный пузырь и поджелудочная железа имеют общее эмбриологическое происхождение, и злокачественные новообразования этих органов могут иметь общие опухолевые антигены. CA 242 является онкомаркером рака поджелудочной железы, но не изучался при раке желчного пузыря (GBC). Мы измерили уровни СА 242 в сыворотке крови у пациентов с желчнокаменной болезнью и сравнили их с таковыми у пациентов с желчными камнями (ЖК) и у здоровых добровольцев.

Методы: Мы зарегистрировали последовательных пациентов с GBC (случаи), GS (контроль заболевания) и здоровых добровольцев (здоровый контроль). Уровни СА 242, СЕА и СА 19-9 в сыворотке измеряли с помощью ELISA. Кривая оператора приемника была построена для всех трех маркеров.

Результаты: Обследовали 117 больных ГБЖ, 58 больных СГ и 10 здоровых добровольцев.Среди пациентов с ГБ у 81 (69%) также были конкременты ГБ. Пациенты с ГБК чаще имели повышенный уровень СА 242 (64%) по сравнению с больными СГ (17%; р < 0,001) и здоровым контролем (0%; р < 0,001). Медиана уровня CA 242 была выше в группе GBC (59 [199] ед/мл) по сравнению с группой GS (10 [13] ед/мл; p < 0,001) и контрольной группой (3 [14,5] ед/мл). мл; р < 0,001). Чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение (PPV) и отрицательное прогностическое значение CA 242 для диагностики GBC составляли 64%, 83%, 88% и 53% соответственно.При отсечке 45 ЕД/мл специфичность и ППЗ увеличились до 100%. CA 242 имел более высокий AOC (0,759) по сравнению с CEA (0,528) и CA 19-9 (0,430).

Выводы: CA 242 является многообещающим онкомаркером для GBC и работает лучше, чем CEA и CA 19-9.

эпителиально-мезенхимальная пластичность при резистентности к блокаде иммунных контрольных точек

  • 1.Вирхов Р. Клеточная патология. На основании физиологической и патологической гистологии. Лекция XVI. Атероматозное поражение артерий. 1858. Nutr Rev 1989; 47:23-5.

    DOIPubMed
  • 2. Корнилюк А., Копер О., Кемона Х., Дымицка-Пекарска В. От воспаления к раку. Ir J Med Sci 2017; 186:57-62.

    DOIPubMed PMC
  • 3. Балквилл Ф., Мантовани А. Воспаление и рак: вернуться к Вирхову? Ланцет 2001;357:539-45.

    DOIPubMed
  • 4.Тун М.Дж., Хенли С.Дж., Ганслер Т. Воспаление и рак: эпидемиологическая перспектива. В: Chadwick DJ, Goode JA, редакторы. Рак и воспаление: симпозиум фонда Novartis 256. Чичестер, Великобритания: John Wiley & Sons, Ltd; 2004. С. 6-28.

    PubMed
  • 5. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Признаки рака. Сотовый 2000;100:57-70.

    DOIPubMed
  • 6. Ханахан Д., Вайнберг Р.А. Отличительные признаки рака: следующее поколение. Сотовый 2011;144:646-74.

    DOIPubMed
  • 7. Ehrlich P. Über den jetzigen Stand der Chemotherapie. Ber Dtsch Chem Ges 1909;42:17-47.

    DOI
  • 8. Бернет FM. Понятие об иммунологическом надзоре. Prog Exp Tumor Res 1970;13:1-27.

    DOIPubMed
  • 9. Dunn GP, ​​Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Иммуноредактирование рака: от иммунологического надзора к избеганию опухоли. Nat Immunol 2002;3:991-8.

    DOIPubMed
  • 10.Бернет М. Рак; биологический подход. I. Процессы управления. Br Med J 1957; 1:779-86.

    DOIPubMed PMC
  • 11. Рибатти Д. Концепция иммунного надзора за опухолями. Первые теории. Oncotarget 2017;8:7175-80.

    DOIPubMed PMC
  • 12. Шанкаран В., Икеда Х., Брюс А. Т., Уайт Дж. М., Суонсон П. Е. и соавт. IFNgamma и лимфоциты препятствуют развитию первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли. Природа 2001;410:1107-11.

    DOIPubMed
  • 13. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Иммуноредактирование рака: интеграция роли иммунитета в подавлении и развитии рака. Наука 2011;331:1565-70.

    DOIPubMed
  • 14. Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, et al. Признаки мутационных процессов при раке человека. Природа 2013;500:415-21.

    DOIPubMed PMC
  • 15. Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., и соавт.Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука 2015;348:124-8.

    DOIPubMed PMC
  • 16. Фуруя-Канамори Л., Белл К.Дж.Л., Кларк Дж., Глаззиу П., Дои С.АР. Распространенность дифференцированного рака щитовидной железы в исследованиях аутопсии за шесть десятилетий: метаанализ. J Clin Oncol 2016;34:3672-9.

    DOIPubMed
  • 17. Coley WB. Лечение злокачественных опухолей повторными прививками рожистого воспаления.С отчетом о десяти оригинальных случаях. 1893. Clin Orthop Relat Res 1991:3-11.

    PubMed
  • 18. Coley WB. Лечение неоперабельной саркомы бактериальными токсинами (смешанными токсинами рожистого стрептококка и палочки продигиоз). Proc R Soc Med 1910;3:1-48.

    PubMed PMC
  • 19. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA, Lerner SP, Malmström PU, et al. Рак мочевого пузыря. Ланцет 2016; 388:2796-810.

    DOIPubMed
  • 20.Ноулз М.А., Херст К.Д. Молекулярная биология рака мочевого пузыря: новый взгляд на патогенез и клиническое разнообразие. Nat Rev Cancer 2015; 15:25-41.

    DOIPubMed
  • 21. Круммель М.Ф., Эллисон Дж.П. CD28 и CTLA-4 оказывают противоположное влияние на реакцию Т-клеток на стимуляцию. J Exp Med 1995; 182:459-65.

    DOIPubMed PMC
  • 22. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Усиление противоопухолевого иммунитета блокадой CTLA-4. Наука 1996;271:1734-6.

    DOIPubMed
  • 23. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, et al. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med 2010;363:711-23.

    DOIPubMed PMC
  • 24. Исида Ю., Агата Ю., Шибахара К., Хондзё Т. Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена надсемейства генов иммуноглобулина, при запрограммированной гибели клеток. EMBO J 1992;11:3887-95.

    PubMed PMC
  • 25. Донг Х, Чжу Г, Тамада К, Чен Л.B7-h2, третий член семейства B7, костимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10. Nat Med 1999;5:1365-9.

    DOIPubMed
  • 26. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, et al. Взаимодействие с иммуноингибиторным рецептором PD-1 новым членом семейства B7 приводит к негативной регуляции активации лимфоцитов. J Exp Med 2000;192:1027-34.

    DOIPubMed PMC
  • 27. Иваи Ю., Исида М., Танака Ю., Окадзаки Т., Хондзё Т. и др.Участие PD-L1 на опухолевых клетках в ускользании от иммунной системы хозяина и иммунотерапия опухоли путем блокады PD-L1. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:12293-7.

    DOIPubMed PMC
  • 28. Xiang X, Yu PC, Long D, Liao XL, Zhang S, et al. Прогностическое значение экспрессии PD-L1 у пациентов с первичными солидными опухолями. Oncotarget 2018;9:5058-72.

    DOIPubMed PMC
  • 29. Carlsson J, Sundqvist P, Kosuta V, Fält A, Giunchi F, et al. Экспрессия PD-L1 связана с плохим прогнозом при почечно-клеточном раке. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2020; 28: 213-20.

    DOIPubMed
  • 30. де Висенте Х.С., Родригес-Сантамарта Т., Родриго Х.П., Бланко-Лоренцо В., Аллонка Э. и др. Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках является независимым неблагоприятным прогностическим фактором плоскоклеточного рака полости рта. Эпидемиологические биомаркеры рака Предыдущая 2019;28:546-54.

    DOIPubMed
  • 31. Massi D, Brusa D, Merelli B, Falcone C, Xue G и соавт. Статус PD-L1 и инфильтрирующих опухоль иммунных клеток предсказывает резистентность и неблагоприятный прогноз у пациентов с меланомой, получающих лечение BRAFi и несущих мутантный BRAFV600. Энн Онкол 2015;26:1980-7.

    DOIPubMed
  • 32. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, et al. Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. N Engl J Med 2012;366:2443-54.

    DOIPubMed PMC
  • 33. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, et al. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med 2015;373:1627-39.

    DOIPubMed PMC
  • 34.Брамер Дж., Рекамп К.Л., Баас П., Крино Л., Эберхардт В.Е. и др. Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med 2015; 373:123-35.

    DOIPubMed PMC
  • 35. Powles T, O’Donnell PH, Massard C, Arkenau HT, Friedlander TW, et al. Эффективность и безопасность дурвалумаба при местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциноме: обновленные результаты открытого исследования фазы 1/2. JAMA Oncol 2017;3:e172411.

    DOIPubMed PMC
  • 36.Три препарата одобрены FDA для лечения уротелиальной карциномы. Рак Дисков 2017;7:659-60.

    DOIPubMed
  • 37. Шарма П., Ху-Лиескован С., Варго Дж. А., Рибас А. Первичная, адаптивная и приобретенная устойчивость к иммунотерапии рака. Сотовый 2017;168:707-23.

    DOIPubMed PMC
  • 38. Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW, Gettinger SN, Borghaei H, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб в качестве терапии первой линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого (CheckMate 012): результаты открытого многогруппового исследования фазы 1. Ланцет Онкол 2017;18:31-41.

    DOIPubMed PMC
  • 39. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, Redman BG, Kuzel TM и соавт. Ниволумаб при метастатическом почечно-клеточном раке: результаты рандомизированного исследования II фазы. J Clin Oncol 2015;33:1430-7.

    DOIPubMed PMC
  • 40. Hargadon KM, Johnson CE, Williams CJ. Терапия блокадой иммунных контрольных точек при раке: обзор одобренных FDA ингибиторов иммунных контрольных точек. Int Immunopharmacol 2018;62:29-39.

    DOIPubMed
  • 41. Сайед YY. Дурвалумаб: первое глобальное одобрение. Лекарства 2017;77:1369-76.

    DOIPubMed PMC
  • 42. Нишино М., Рамайя Н.Х., Хатабу Х., Ходи Ф.С. Мониторинг блокады иммунных контрольных точек: оценка ответа и разработка биомаркеров. Nat Rev Clin Oncol 2017;14:655-68.

    DOIPubMed PMC
  • 43. Шадендорф Д., Ходи Ф.С., Роберт С., Вебер Дж.С., Марголин К. и соавт. Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из исследований фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. J Clin Oncol 2015;33:1889-94.

    DOIPubMed PMC
  • 44. Тротта А.М., Пачелли Р., Скала С. Прогностические иммунные биомаркеры: недостижимая химера? Cell Mol Immunol 2018;15:740-2.

    DOIPubMed PMC
  • 45. Syn NL, Teng MWL, Mok TSK, Soo RA. De novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки. Ланцет Oncol 2017;18:e731-41.

    DOIPubMed
  • 46. Garzón-Orjuela N, Prieto-Pinto L, Lasalvia P, Herrera D, Castrillon J, et al.Эффективность и безопасность дабрафениба-траметиниба при лечении нерезектабельной распространенной/метастатической меланомы с мутацией BRAF-V600: систематический обзор и сетевой метаанализ. Дерматол Тер 2020;33:e13145.

    DOIPubMed
  • 47. Tray N, Weber JS, Adams S. Прогностические биомаркеры для иммунотерапии контрольных точек: текущее состояние и проблемы клинического применения. Cancer Immunol Res 2018;6:1122-8.

    DOIPubMed
  • 48. Шумахер Т.Н., Шрайбер Р.Д.Неоантигены в иммунотерапии рака. Наука 2015;348:69-74.

    DOIPubMed
  • 49. Галон Дж., Бруни Д. Подходы к лечению иммунных горячих, измененных и холодовых опухолей с помощью комбинированной иммунотерапии. Nat Rev Drug Discov 2019;18:197-218.

    DOIPubMed
  • 50. Снайдер А., Макаров В., Мергуб Т., Юань Дж., Зарецкий Дж. М. и соавт. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N Engl J Med 2014;371:2189-99.

    DOIPubMed PMC
  • 51.Ван Аллен Э.М., Мяо Д., Шиллинг Б., Шукла С.А., Бланк С. и др. Геномные корреляты ответа на блокаду CTLA-4 при метастатической меланоме. Наука 2015;350:207-11.

    DOIPubMed PMC
  • 52. Chan TA, Yarchoan M, Jaffee E, Swanton C, Quezada SA, et al. Разработка бремени опухолевых мутаций как биомаркера иммунотерапии: полезность для онкологической клиники. Энн Онкол 2019;30:44-56.

    DOIPubMed PMC
  • 53. Lotsberg ML, Chen S, Dhakal S, Lorens JB, Baguley B, et al.Опосредованная аутофагией передача сигналов опасности регулирует иммунный надзор за опухолью и может потенцировать эффекты противораковой иммунотерапии за счет повышения адъювантности. Аутофагия в иммунном ответе: влияние на иммунотерапию рака. Эльзевир; 2020. С. 119-40.

  • 54. Климковский М.В., Саваньер П. Эпителиально-мезенхимальный переход: концептуальный друг и враг исследователя рака. Am J Pathol 2009;174:1588-93.

    DOIPubMed PMC
  • 55. Hay ED. Обзор эпителиомезенхимальной трансформации. Acta Anat (Базель) 1995; 154:8-20.

    DOIPubMed
  • 56. Гринбург Г., Хей ЭД. Эпителий, взвешенный в коллагеновых гелях, может терять полярность и проявлять характеристики мигрирующих мезенхимальных клеток. J Cell Biol 1982;95:333-9.

    DOIPubMed PMC
  • 57. Hay ED. Организация и тонкая структура эпителия и мезенхимы в развивающемся курином эмбрионе. Биология 1968.

  • 58. Каллури Р., Вайнберг Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J Clin Invest 2009;119:1420-8.

    DOIPubMed PMC
  • 59. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR. Ориентация на ЕМТ при раке: возможности фармакологического вмешательства. Trends Pharmacol Sci 2014; 35:479-88.

    DOIPubMed
  • 60. Чжан И, Вайнберг Р.А. Эпителиально-мезенхимальный переход при раке: сложность и возможности. Фронт Мед 2018;12:361-73.

    DOIPubMed PMC
  • 61. Ньето М.А., Хуанг Р.Й., Джексон Р.А., Тьери Дж.П.ЕМТ: 2016. Сотовый 2016; 166:21-45.

    DOIPubMed
  • 62. Yang J, Antin P, Berx G, Blanpain C, Brabletz T, et al. Руководящие принципы и определения для исследования эпителиально-мезенхимального перехода. Nat Rev Mol Cell Biol 2020;21:341-52.

    DOIPubMed PMC
  • 63. Тьери JP. Эпителиально-мезенхимальные переходы в опухолевой прогрессии. Nat Rev Cancer 2002; 2:442-54.

    DOIPubMed
  • 64. Ньето М.А. Плюсы и минусы эпителиального к мезенхимальному переходу в норме и болезни. Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27:347-76.

    DOIPubMed
  • 65. Sistigu A, Di Modugno F, Manic G, Nisticò P. Расшифровка петли эпителиально-мезенхимального перехода, воспалительных цитокинов и иммуноредактирования рака. Фактор роста цитокинов Ред. 2017; 36:67–77.

    DOIPubMed
  • 66. Nisticò P, Bissell MJ, Radisky DC. Эпителиально-мезенхимальный переход: общие принципы и патологическое значение с особым акцентом на роль матриксных металлопротеиназ. Колд Спринг Харб Перспект Биол 2012;4.

    DOIPubMed PMC
  • 67. Мартин М., Вей Х., Лу Т. Ориентация на микроокружение в терапии рака. Oncotarget 2016;7:52575-83.

    DOIPubMed PMC
  • 68. Хьюго Х., Экленд М.Л., Блик Т., Лоуренс М.Г., Клементс Дж.А. и соавт. Эпителиально-мезенхимальные и мезенхимально-эпителиальные переходы при прогрессировании рака. J Cell Physiol 2007; 213:374-83.

    DOIPubMed
  • 69.Тан Т.З., Миов К.Х., Мики Ю., Нода Т., Мори С. и др. Количественная оценка спектра эпителиально-мезенхимального перехода и ее эффективность в расшифровке выживаемости и реакции на лекарства у онкологических больных. EMBO Mol Med 2014;6:1279-93.

    DOIPubMed PMC
  • 70. Burger GA, Danen EHJ, Beltman JB. Расшифровка регуляторных сетей эпителиально-мезенхимального перехода при раке с помощью вычислительных подходов. Передний Oncol 2017;7:162.

    DOIPubMed PMC
  • 71.Тьери Дж.П., Аклок Х., Хуанг РИДж., Ньето М.А. Эпителиально-мезенхимальные переходы в развитии и болезни. Сотовый 2009;139:871-90.

    DOIPubMed
  • 72. Li FZ, Dhillon AS, Anderson RL, McArthur G, Ferrao PT. Переключение фенотипа при меланоме: последствия для прогрессирования и терапии. Передний Oncol 2015;5:31.

    DOIPubMed PMC
  • 73. Карамель Дж., Пападогеоргакис Э., Хилл Л., Браун Г.Дж., Ричард Г. и соавт. Переключение в экспрессии эмбриональных индукторов ЭМП приводит к развитию злокачественной меланомы. Раковая ячейка 2013; 24:466-80.

    DOIPubMed
  • 74. Richard G, Dalle S, Monet MA, Ligier M, Boespflug A, et al. Опосредованная ZEB1 пластичность клеток меланомы повышает устойчивость к ингибиторам MAPK. EMBO Mol Med 2016;8:1143-61.

    DOIPubMed PMC
  • 75. Уильямс Э.Д., Гао Д., Редферн А., Томпсон Э.В. Споры вокруг эпителиально-мезенхимальной пластичности при метастазировании рака. Nat Rev Cancer 2019;19:716-32.

    DOIPubMed PMC
  • 76.Пастушенко И., Бризбарр А., Сифрим А., Фиорамонти М., Ревенко Т. и др. Идентификация переходных состояний опухоли, происходящих во время ЕМТ. Природа 2018;556:463-8.

    DOIPubMed
  • 77. Гупта П.Б., Пастушенко И., Скибински А., Бланпаин С., Купервассер С. Фенотипическая пластичность: движущая сила инициации, прогрессирования и устойчивости к терапии рака. Стволовая клетка 2019; 24:65-78.

    DOIPubMed PMC
  • 78. Boumahdi S, de Sauvage FJ. Великий побег: пластичность опухолевых клеток в условиях устойчивости к таргетной терапии. Nat Rev Drug Discov 2020;19:39-56.

    DOIPubMed
  • 79. Ramirez M, Rajaram S, Steininger RJ, Osipchuk D, Roth MA, et al. Разнообразные механизмы устойчивости к лекарственным средствам могут возникать у устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток-персистеров. Национальная коммуна 2016;7:10690.

    DOIPubMed PMC
  • 80. Sharma SV, Lee DY, Li B, Quinlan MP, Takahashi F, et al. Опосредованное хроматином состояние обратимой лекарственной толерантности в субпопуляциях раковых клеток. Сотовый 2010;141:69-80.

    DOIPubMed PMC
  • 81. Røsland GV, Engelsen AST. Новые точки атаки для таргетной терапии рака. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; 116:9-18.

    DOIPubMed PMC
  • 82. Recondo G, Mezquita L, Facchinetti F, Planchard D, Gazzah A, et al. Разнообразные механизмы резистентности к ингибитору ALK третьего поколения лорлатинибу при ALK-перестроенном раке легкого. Clin Cancer Res 2020;26:242-55.

    DOIPubMed PMC
  • 83. Shibue T, Weinberg RA.ЕМТ, CSC и лекарственная устойчивость: механистическая связь и клинические последствия. Nat Rev Clin Oncol 2017;14:611-29.

    DOIPubMed PMC
  • 84. Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, et al. Эпителиально-мезенхимальный переход генерирует клетки со свойствами стволовых клеток. Сотовый 2008;133:704-15.

    DOIPubMed PMC
  • 85. Guo W, Keckesova Z, Donaher JL, Shibue T, Tischler V, et al. Slug и Sox9 совместно определяют состояние стволовых клеток молочных желез. Сотовый 2012; 148:1015-28.

    DOIPubMed PMC
  • 86. Talbot LJ, Bhattacharya SD, Kuo PC. Эпителиально-мезенхимальный переход, микроокружение опухоли и метастатическое поведение эпителиальных злокачественных новообразований. Int J Biochem Mol Biol 2012;3:117-36.

    PubMed PMC
  • 87. Ocaña OH, Córcoles R, Fabra A, Moreno-Bueno G, Acloque H, et al. Метастатическая колонизация требует репрессии индуктора эпителиально-мезенхимального перехода Prrx1. Раковая ячейка 2012; 22:709-24.

    DOIPubMed
  • 88. Touil Y, Igoudjil W, Corvaisier M, Dessein AF, Vandomme J, et al. Клетки рака толстой кишки избегают гибели клеток, вызванной химиотерапией 5FU, вступая в состояние ствола и покоя, связанное с осью c-Yes/YAP. Clin Cancer Res 2014; 20:837-46.

    DOIPubMed PMC
  • 89. Liau BB, Sievers C, Donohue LK, Gillespie SM, Flavahan WA, et al. Адаптивное ремоделирование хроматина способствует пластичности стволовых клеток глиобластомы и толерантности к лекарствам. Стволовая клетка 2017; 20:233-46.е7.

    DOIPubMed PMC
  • 90. Hata AN, Niederst MJ, Archibald HL, Gomez-Caraballo M, Siddiqui FM, et al. Опухолевые клетки могут следовать различным эволюционным путям, чтобы стать устойчивыми к ингибированию рецепторов эпидермального фактора роста. Nat Med 2016;22:262-9.

    DOIPubMed PMC
  • 91. Shaffer SM, Dunagin MC, Torborg SR, Torre EA, Emert B, et al. Редкая клеточная изменчивость и репрограммирование, вызванное лекарствами, как способ устойчивости к лекарствам от рака. Природа 2017;546:431-5.

    DOIPubMed PMC
  • 92. Müller J, Krijgsman O, Tsoi J, Robert L, Hugo W, et al. Низкое соотношение MITF/AXL предсказывает раннюю резистентность меланомы к нескольким таргетным препаратам. Национальная коммуна 2014;5:5712.

    DOIPubMed PMC
  • 93. Hoek KS, Eichhoff OM, Schlegel NC, Döbbeling U, Kobert N, et al. In vivo переключение клеток меланомы человека между пролиферативным и инвазивным состояниями. Cancer Res 2008;68:650-6.

    DOIPubMed
  • 94.Konieczkowski DJ, Johannessen CM, Abudayyeh O, Kim JW, Cooper ZA и соавт. Различие в состоянии клеток меланомы влияет на чувствительность к ингибиторам пути МАРК. Рак Дисков 2014;4:816-27.

    DOIPubMed PMC
  • 95. Тирош И., Изар Б., Пракадан С.М., Уодсворт М.Х., Трейси Д. и соавт. Анализ многоклеточной экосистемы метастатической меланомы с помощью одноклеточной РНК-сек. Наука 2016;352:189-96.

    DOIPubMed PMC
  • 96. Терри С., Буарт С., Тан Т.З., Грос Г., Номан М.З. и соавт.Приобретение фенотипического разнообразия опухолевых клеток по спектру ЕМТ при гипоксическом давлении: последствия для восприимчивости к клеточно-опосредованной цитотоксичности. Онкоиммунология 2017;6:e1271858.

    DOIPubMed PMC
  • 97. Bhowmick NA, Ghiassi M, Bakin A, Aakre M, Lundquist CA, et al. Трансформирующий фактор роста-бета1 опосредует эпителиальную трансдифференцировку в мезенхимальную посредством RhoA-зависимого механизма. Mol Biol Cell 2001; 12:27-36.

    DOIPubMed PMC
  • 98.Джокела Т.А., Энгельсен АСТ, Рыбицкая А., Пелисье Ваттер Ф.А., Гарбе Дж.К. и соавт. Неспорадическая экспрессия рецепторов AXL и cKIT, индуцированная микросредой, связана с пластичностью эпителия и лекарственной устойчивостью. Front Cell Dev Biol 2018;6:41.

    DOIPubMed PMC
  • 99. Терри С., Фаузи Заарур Р., Хассан Венкатеш Г., Фрэнсис А. и соавт. Роль гипоксического стресса в регуляции иммуногенности, резистентности и пластичности опухоли. Int J Mol Sci 2018;19.

    DOIPubMed PMC
  • 100.Хасмим М., Номан М.З., Мессай Ю., Бордеро Д., Грос Г. и соавт. Передний край: индуцированный гипоксией наног способствует внутриопухолевой инфильтрации регуляторных Т-клеток и макрофагов посредством прямой регуляции TGF-β1. J Immunol 2013;191:5802-6.

    DOIPubMed
  • 101. Номан М.З., Бенлалам Х., Хасмим М., Шуайб С. Взаимодействие цитотоксических Т-клеток и стромы. Бык Рак 2011;98:E19-24.

    DOIPubMed
  • 102. Noman MZ, Chouaib S. Ориентация на гипоксию в авангарде противораковых иммунных реакций. Онкоиммунология 2014;3:e

    3.

    DOIPubMed PMC
  • 103. Noman MZ, Desantis G, Janji B, Hasmim M, Karray S, et al. PD-L1 является новой прямой мишенью HIF-1α, и его блокада при гипоксии усиливает активацию Т-клеток, опосредованную MDSC. J Exp Med 2014; 211:781-90.

    DOIPubMed PMC
  • 104. Noman MZ, Hasmim M, Lequeux A, Xiao M, Duhem C, et al. Улучшение иммунотерапии рака путем воздействия на гипоксическое микроокружение опухоли: новые возможности и проблемы. Ячейки 2019;8.

    DOIPubMed PMC
  • 105. Chouaib S, Noman MZ, Kosmatopoulos K, Curran MA. Гипоксический стресс: препятствия и возможности инновационной иммунотерапии рака. Онкоген 2017;36:439-45.

    DOIPubMed PMC
  • 106. Dong Y, Zheng Q, Wang Z, Lin X, You Y и др. Более высокая жесткость матрикса как независимого инициатора запускает эпителиально-мезенхимальный переход и способствует метастазированию ГЦК. J Hematol Oncol 2019;12:112.

    DOIPubMed PMC
  • 107. Гонсалес Д.М., Медичи Д. Сигнальные механизмы эпителиально-мезенхимального перехода. Научный сигнал 2014;7:re8.

    DOIPubMed PMC
  • 108. Horn LA, Fousek K, Palena C. Пластичность опухоли и резистентность к иммунотерапии. Тенденции Рак 2020;6:432-41.

    DOIPubMed PMC
  • 109. Fiori ME, Di Franco S, Villanova L, Bianca P, Stassi G, et al. Связанные с раком фибробласты как сподвижники опухолевой прогрессии на перекрестке ЕМТ и резистентности к терапии. Мол Рак 2019;18:70.

    DOIPubMed PMC
  • 110. Huergo-Zapico L, Parodi M, Cantoni C, Lavarello C, Fernández-Martínez JL, et al. Редактирование NK-клеток опосредует эпителиально-мезенхимальный переход посредством фенотипических и протеомных изменений в клеточных линиях меланомы. Cancer Res 2018;78:3913-25.

    DOIPubMed
  • 111. Ромео Э., Казерта К.А., Румио С., Маркуччи Ф. Порочные перекрестные помехи между опухолевыми клетками с фенотипом ЕМТ и клетками иммунной системы. Ячейки 2019;8.

    DOIPubMed PMC
  • 112. Wu Y, Deng J, Rychahou PG, Qiu S, Evers BM и соавт. Стабилизация улитки с помощью NF-kappaB необходима для вызванной воспалением миграции и инвазии клеток. Раковая ячейка 2009; 15:416-28.

    DOIPubMed PMC
  • 113. Бонде А.К., Тишлер В., Кумар С., Солтерманн А., Швенденер Р.А. Внутриопухолевые макрофаги способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу в солидных опухолях. BMC Рак 2012;12:35.

    DOIPubMed PMC
  • 114. Toh B, Wang X, Keeble J, Sim WJ, Khoo K, et al. Мезенхимальный переход и диссеминация раковых клеток обусловлены клетками-супрессорами миелоидного происхождения, инфильтрирующими первичную опухоль. PLoS Biol 2011;9:e1001162.

    DOIPubMed PMC
  • 115. Glodde N, Bald T, van den Boorn-Konijnenberg D, Nakamura K, O’Donnell JS, et al. Реактивные реакции нейтрофилов, зависящие от рецепторной тирозинкиназы c-MET, ограничивают иммунотерапию рака. Иммунитет 2017;47:789-802.e9.

    DOIPubMed
  • 116. Li S, Cong X, Gao H, Lan X, Li Z и соавт. Ассоциированные с опухолью нейтрофилы индуцируют EMT под действием IL-17α, что способствует миграции и инвазии клеток рака желудка. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38:6.

    DOIPubMed PMC
  • 117. Чен Д.С., Меллман И. Онкология встречается с иммунологией: цикл рак-иммунитет. Иммунитет 2013;39:1-10.

    DOIPubMed
  • 118. Матцингер П. Модель опасности: обновленное ощущение себя. Наука 2002;296:301-5.

    DOIPubMed
  • 119. Гарг А.Д., Агостинис П. Гибель клеток и иммунитет при раке: от сигналов опасности до имитации защитных реакций патогенов. Immunol Rev 2017; 280:126-48.

    DOIPubMed
  • 120. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Иммуногенная гибель клеток при лечении рака. Annu Rev Immunol 2013;31:51-72.

    DOIPubMed
  • 121. Гао Д. Комбинированная терапия, основанная на цикле рака-иммунитета: многообещающие перспективы противоопухолевых схем. Am J Cancer Res 2019; 9: 212-8.

    PubMed PMC
  • 122. Zhao T, Ren H, Jia L, Chen J, Xin W, et al. Ингибирование HIF-1α с помощью PX-478 усиливает противоопухолевый эффект гемцитабина, индуцируя иммуногенную гибель клеток при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Oncotarget 2015;6:2250-62.

    DOIPubMed PMC
  • 123. Akalay I, Janji B, Hasmim M, Noman MZ, Thiery JP, et al. ЕМТ снижает восприимчивость клеток карциномы молочной железы к ЦТЛ-опосредованному лизису за счет индукции аутофагии. Аутофагия 2013;9:1104-6.

    DOIPubMed PMC
  • 124. Lotsberg ML, Wnuk-Lipinska K, Terry S, Tan TZ, Lu N, et al. Нацеливание на AXL устраняет аутофагический поток и вызывает иммуногенную гибель клеток в устойчивых к лекарствам раковых клетках. J Thorac Oncol 2020;15:973-99.

    DOIPubMed PMC
  • 125. Kroemer G, Galluzzi L. Зависимая от аутофагии сигнализация об опасности и адаптивный иммунитет к слабоиммуногенным опухолям. Oncotarget 2017;8:5686-91.

    DOIPubMed PMC
  • 126.Агилера Т.А., Рафат М., Кастеллини Л., Шехаде Х., Кариолис М.С. и др. Перепрограммирование иммунологической микросреды с помощью радиации и нацеливания на Axl. Национальная коммуна 2016;7:13898.

    DOIPubMed PMC
  • 127. Терри С., Абду А., Энгельсен АСТ, Буарт С., Дессен П. и соавт. Нацеливание на AXL преодолевает устойчивость клеток рака легкого человека к цитотоксичности, опосредованной NK и CTL. Cancer Immunol Res 2019;7:1789-802.

    DOIPubMed
  • 128. Терри С., Саваньер П., Ортис-Куаран С., Махджуби Л., Сентиньи П. и соавт.Новое понимание роли ЕМТ в ускользании опухоли от иммунитета. Мол Онкол 2017;11:824-46.

    DOIPubMed PMC
  • 129. Al Absi A, Wurzer H, Guerin C, Hoffmann C, Moreau F, et al. Ремоделирование актинового цитоскелета приводит к тому, что клетки рака молочной железы избегают опосредованной естественными киллерами цитотоксичности. Рак Res 2018;78:5631-43.

    DOIPubMed
  • 130. Kudo-Saito C, Shirako H, Takeuchi T, Kawakami Y. Метастазирование рака ускоряется за счет иммуносупрессии во время индуцированной улиткой EMT раковых клеток. Раковая ячейка 2009; 15:195-206.

    DOIPubMed
  • 131. Chouaib S, Janji B, Tittarelli A, Eggermont A, Thiery JP. Пластичность опухоли препятствует противоопухолевому иммунитету. Crit Rev Immunol 2014; 34:91-102.

    DOIPubMed
  • 132. Акалай И., Тан Т.З., Кумар П., Джанджи Б., Мами-Чуайб Ф. и соавт. Нацеливание на белок 2 сигнального пути, индуцируемого WNT1, изменяет восприимчивость клеток рака молочной железы человека к специфическому лизису посредством регуляции экспрессии KLF-4 и miR-7. Онкоген 2015;34:2261-71.

    DOIPubMed
  • 133. Донгре А., Рашидиан М., Рейнхардт Ф., Багнато А., Кекесова З. и соавт. Эпителиально-мезенхимальный переход способствует иммуносупрессии при карциномах молочной железы. Рак Res 2017;77:3982-9.

    DOIPubMed PMC
  • 134. Chen L, Gibbons DL, Goswami S, Cortez MA, Ahn YH, et al. Метастазирование регулируется посредством контроля оси микроРНК-200/ZEB1 экспрессии PD-L1 опухолевых клеток и внутриопухолевой иммуносупрессии. Национальная коммуна 2014;5:5241.

    DOIPubMed PMC
  • 135. Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, Song C, Moreno BH, et al. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Сотовый 2016;165:35-44.

    DOIPubMed PMC
  • 136. Thompson JC, Hwang WT, Davis C, Deshpande C, Jeffries S, et al. Генные сигнатуры опухолевого воспаления и эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) предсказывают реакцию на блокаду иммунных контрольных точек при раке легкого с высокой точностью. Рак легких 2020;139:1-8.

    DOIPubMed PMC
  • 137. Wang L, Saci A, Szabo PM, Chasalow SD, Castillo-Martin M, et al. Экспрессия генов, связанных с EMT и стромой, и устойчивость к блокаде PD-1 при уротелиальном раке. Нацкоммун 2018;9:3503.

    DOIPubMed PMC
  • 138. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, et al. Потеря генов пути IFN-γ в опухолевых клетках как механизм устойчивости к анти-CTLA-4 терапии. Сотовый 2016;167:397-404.е9.

    DOIPubMed PMC
  • 139. Шин Д.С., Зарецкий Дж.М., Эскуин-Ординас Х., Гарсия-Диас А., Ху-Лиескован С. и соавт. Первичная резистентность к блокаде PD-1, опосредованная мутациями JAK1/2. Рак Дисков 2017;7:188-201.

    DOIPubMed PMC
  • 140. Luke JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Активация пути WNT/β-катенина коррелирует с иммунным исключением при раке человека. Clin Cancer Res 2019; 25:3074-83.

    DOIPubMed PMC
  • 141.Спрангер С., Бао Р., Гаевски Т.Ф. Присущая меланоме передача сигналов β-катенина предотвращает противоопухолевый иммунитет. Природа 2015;523:231-5.

    DOIPubMed
  • 142. Руис де Галаррета М., Бреснахан Э., Молина-Санчес П., Линдблад К.Е., Майер Б. и соавт. Активация β-катенина способствует ускользанию от иммунного ответа и устойчивости к анти-PD-1 терапии при гепатоцеллюлярной карциноме. Рак Дисков 2019;9:1124-41.

    DOIPubMed PMC
  • 143. Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, Hamada T, Mu XJ, et al.Генетические механизмы уклонения от иммунитета при колоректальном раке. Рак Дисков 2018;8:730-49.

    DOIPubMed PMC
  • 144. Trujillo JA, Luke JJ, Zha Y, Segal JP, Ritterhouse LL, et al. Вторичная резистентность к иммунотерапии, связанная с активацией пути β-катенина или потерей PTEN при метастатической меланоме. J Иммуно-Рак 2019;7:295.

    DOIPubMed PMC
  • 145. Horn LA, Riskin J, Hempel HA, Fousek K, Lind H, et al. Одновременное ингибирование CXCR1/2, TGF-β и PD-L1 ремоделирует опухоль и ее микроокружение, стимулируя противоопухолевый иммунитет. J Иммунный рак 2020;8.

    DOIPubMed PMC
  • 146. Anandappa AJ, Wu CJ, Ott PA. Направление трафика: как эффективно направлять Т-клетки в опухоли. Рак Дисков 2020;10:185-97.

    DOIPubMed PMC
  • 147. Martin CJ, Datta A, Littlefield C, Kalra A, Chapron C, et al. Селективное ингибирование активации TGFβ1 преодолевает первичную резистентность к терапии блокадой контрольных точек за счет изменения иммунного ландшафта опухоли. Sci Transl Med 2020;12.

    DOIPubMed
  • 148. Yap TA, Lakhani NJ, Araujo DV, Rodon Ahnert J, Chandana SR, et al. AVID200, первый в своем классе селективный и мощный ингибитор TGF-бета 1 и 3: результаты безопасности и биомаркеров фазы I исследования повышения дозы монотерапии у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях. JCO 2020;38:3587.

    DOI
  • 149. Мариатасан С., Терли С.Дж., Никлс Д., Кастильони А., Юэн К. и соавт. TGFβ ослабляет ответ опухоли на блокаду PD-L1, способствуя исключению Т-клеток. Природа 2018;554:544-8.

    DOIPubMed PMC
  • 150. Соу Х.С., Рен Дж., Кэмпс М., Оссендорп Ф., Тен Дейке П. Комбинированное ингибирование передачи сигналов TGF-β и иммунной контрольной точки PD-L1 по-разному эффективно в моделях опухолей. Ячейки 2019;8.

    DOIPubMed PMC
  • 151. Holmgaard RB, Schaer DA, Li Y, Castaneda SP, Murphy MY, et al. Нацеливание на путь TGFβ с помощью галунисертиба, низкомолекулярного ингибитора TGFβRI, способствует противоопухолевому иммунитету, приводящему к длительному полному ответу, как в виде монотерапии, так и в сочетании с блокадой контрольных точек. J Иммуно-рак 2018;6:47.

    DOIPubMed PMC
  • 152. Tauriello DVF, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, et al. TGFβ управляет уклонением от иммунитета при генетически реконструированном метастазировании рака толстой кишки. Природа 2018;554:538-43.

    DOIPubMed
  • 153. Dodagatta-Marri E, Meyer DS, Reeves MQ, Paniagua R, To MD, et al. Терапия α-PD-1 повышает баланс Treg/Th и увеличивает pSmad3 опухолевых клеток, на которые направлено антитело α-TGFβ, способствуя стойкому отторжению и иммунитету при плоскоклеточном раке. J Иммуно-Рак 2019;7:62.

    DOIPubMed PMC
  • 154. Herbertz S, Sawyer JS, Stauber AJ, Gueorguieva I, Driscoll KE, et al. Клиническая разработка галунисертиба (моногидрат LY2157299), низкомолекулярного ингибитора сигнального пути трансформирующего фактора роста-бета. Drug Des Devel Ther 2015;9:4479-99.

    DOIPubMed PMC
  • 155. Xu G, Zhang Y, Wang H, Guo Z, Wang X, et al. Синтез и биологическая оценка производных 4-(пиридин-4-окси)-3-(3,3-дифторциклобутил)пиразола в качестве новых сильнодействующих ингибиторов рецептора трансформирующего фактора роста-β типа 1. Eur J Med Chem 2020;198:112354.

    DOIPubMed
  • 156. Чо BC, Kim TM, Vicente D, Felip E, Lee DH, et al. Двухлетнее наблюдение за бинтрафусп альфа, бифункциональным слитым белком, нацеленным на TGF-β и PD-L1, для лечения второй линии (2L) немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). JCO 2020;38:9558.

    DOI
  • 157. Дэвидсен К.Т., Хааланд Г.С., Ли М.К., Лоренс Дж.Б., Энгельсен АСТ. Роль тирозинкиназы рецептора axl в пластичности опухолевых клеток и резистентности к терапии.В: Акслен Л.А., Уотник Р.С., редакторы. Биомаркеры микроокружения опухоли. Чам: Springer International Publishing; 2017. С. 351-76.

    DOI
  • 158. Kirane A, Ludwig KF, Sorrelle N, Haaland G, Sandal T, et al. Варфарин блокирует опосредованную Gas6 активацию axl, необходимую для пластичности эпителия рака поджелудочной железы и метастазирования. Cancer Res 2015; 75:3699-705.

    DOIPubMed PMC
  • 159. Holland SJ, Powell MJ, Franci C, Chan EW, Friera AM, et al. Многочисленные роли рецепторной тирозинкиназы axl в формировании опухолей. Cancer Res 2005;65:9294-303.

    DOIPubMed
  • 160. Taube JH, Herschkowitz JI, Komurov K, Zhou AY, Gupta S, et al. Сигнатура экспрессии гена интерактома перехода основного эпителия в мезенхиму связана с подтипами рака молочной железы с низким уровнем клаудина и метапластическим раком. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:15449-54.

    DOIPubMed PMC
  • 161. Энтони Дж., Тан Т.З., Келли З., Лоу Дж., Чулани М. и соавт. Сигнальная сеть GAS6-AXL представляет собой мезенхимальную (Mes) молекулярную терапевтическую мишень, специфичную для подтипа рака яичников. Научный сигнал 2016;9:ra97.

    DOIPubMed
  • 162. Энтони Дж., Занини Э., Келли З., Тан Т.З., Карали Э. и соавт. Супрессор опухоли OPCML способствует инактивации AXL фосфатазой PTPRG при раке яичников. EMBO Реп. 2018;19.

    DOIPubMed PMC
  • 163. Gay CM, Balaji K, Byers LA. Предоставление AXL топора: нацеливание AXL на злокачественные новообразования человека. Бр Дж Рак 2017;116:415-23.

    DOIPubMed PMC
  • 164. Aguilera TA, Giaccia AJ.Молекулярные пути: онкологические пути и их роль в исключении Т-клеток и уклонении от иммунитета — новая роль тирозинкиназы рецептора AXL. Clin Cancer Res 2017; 23:2928-33.

    DOIPubMed PMC
  • 165. Танака М., Симанн Д.В. Передача сигналов Axl является важным медиатором опухолевого ангиогенеза. Oncotarget 2019;10:2887-98.

    DOIPubMed PMC
  • 166. Шеридан С. Первый ингибитор Axl проходит клинические испытания. Nat Biotechnol 2013;31:775-6.

    DOIPubMed
  • 167. Liu Y, Zugazagoitia J, Ahmed FS, Henick BS, Gettinger SN, et al. Иммунная клетка PD-L1 колокализуется с макрофагами и связана с исходом терапии блокады пути PD-1. Clin Cancer Res 2020;26:970-7.

    DOIPubMed PMC
  • 168. Krebs M, Brunsvig P, Helland Å, Viñolas N, Aix S, et al. P1.01-72 исследование фазы II селективного ингибитора AXL бемцентиниба и пембролизумаба у пациентов с НМРЛ, рефрактерным к анти-PD(L)1. J Thorac Oncol 2019;14:S388.

    DOI
  • 169. Shiono A, Kaira K, Mouri A, Yamaguchi O, Hashimoto K, et al. Улучшенная эффективность комбинации рамуцирумаб плюс доцетаксел после неэффективности ниволумаба у ранее леченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Рак грудной клетки 2019;10:775-81.

    DOIPubMed PMC
  • 170. Peeters MJW, Rahbech A, Thor Straten P. TAM-индуцирующие Т-клетки в микроокружении опухоли: последствия для нацеливания на рецепторы TAM. Рак Иммунол Иммунотер 2020;69:237-44.

    DOIPubMed PMC
  • 171. Alcántara-Hernandez M, Leylek R, Wagar LE, Engleman EG, Keler T, et al. Многомерное фенотипическое картирование дендритных клеток человека выявляет межиндивидуальные вариации и специализацию тканей. Иммунитет 2017;47:1037-50.e6.

    DOIPubMed PMC
  • 172. Maier B, Leader AM, Chen ST, Tung N, Chang C, et al. Законсервированная программа регуляции дендритных клеток ограничивает противоопухолевый иммунитет. Природа 2020;580:257-62.

    DOIPubMed
  • 173.Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MBA, Lemke G. Рецепторы ТАМ являются плейотропными ингибиторами врожденного иммунного ответа. Сотовый 2007; 131:1124-36.

    DOIPubMed
  • На пути к расшифровке совместного принятия решений о метаболизме и эпителиально-мезенхимальном переходе при раке

  • Каллури, Р. и Вайнберг, Р. А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 119 , 1420–1428 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бургер, Г.А., Данен, Э. Х. Дж. и Белтман, Дж. Б. Расшифровка регуляторных сетей эпителиально-мезенхимального перехода при раке с помощью вычислительных подходов. Фронт. Онкол. 7 , 162 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Трипати, С., Левин, Х. и Джолли, М. К. Физика клеточного принятия решений во время эпителиально-мезенхимального перехода. год. Преподобный Биофиз. 49 , 1–18 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака: следующее поколение. Cell 144 , 646–674 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Weinhouse, S., Warburg, O., Burk, D. & Schade, A.L. О нарушениях дыхания в раковых клетках. Наука 124 , 267–272 (1956).

    КАС пабмед Google ученый

  • Либерти, М. В. и Локасале, Дж. В. Эффект Варбурга: как он влияет на раковые клетки? Тренды Биохим. науч. 41 , 211–218 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ших-Чанг, Н. и Нг, Х.-Х. Метаболическое программирование стволовых клеток. Гены Дев. 31 , 336–346 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бхаттачарья, Д., Азамбуджа, А. П. и Симоес-Коста, М. Метаболическое перепрограммирование способствует миграции нервного гребня посредством передачи сигналов тявканья/тиады. Дев. Ячейка 53 , 199–211.e6 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Крапф С.А., Лунд Дж., Лундквист М., Дейл М.Г., Найман Т.А., Торесен Г.Х. и соавт. Раковые клетки поджелудочной железы демонстрируют более низкое окисление олеиновой кислоты, и их кондиционированная среда ингибирует окисление олеиновой кислоты в мышечных трубках человека. Панкреатология 20 , 676–682 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Зу, С. Л. и Гуппи, М. Метаболизм рака: факты, фантазии и вымысел. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 313 , 459–465 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цзя Д., Парк Дж. Х., Юнг К. Х., Левин Х. и Кайппаретту Б. А. Выяснение метаболической пластичности рака: перепрограммирование митохондрий и гибридные метаболические состояния. Ячейки 7 , 21 (2018).

  • Порпорато, П. Е., Пайен, В. Л., Перес-Эскуредо, Дж., Де Саделеер, С. Дж., Данье, П., Копетти, Т. и др. Митохондриальный переключатель способствует метастазированию опухоли. Cell Rep. 8 , 754–766 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • ЛеБлю, В. С., О’Коннелл, Дж. Т., Гонсалес Эррера, К. Н., Викман, Х., Пантел, К., Хейгис, М. К. и др. PGC-1α опосредует митохондриальный биогенез и окислительное фосфорилирование в раковых клетках, способствуя метастазированию. Нац. Клеточная биол. 16 , 992–1003 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дюпюи, Ф., Tabaries, S., Andrzejewski, S., Dong, Z., Blagih, J., Annis, M.G. et al. Зависимое от PDK1 метаболическое перепрограммирование определяет метастатический потенциал рака молочной железы. Сотовый метаб. 22 , 577–589 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Парк Дж. Х., Витхайатхил С., Кумар С., Сунг П.-Л., Добролецкий Л. Э., Путлури В. и др. Src, управляемый окислением жирных кислот, связывает перепрограммирование митохондриальной энергии и онкогенные свойства при тройном негативном раке молочной железы. Cell Rep. 14 , 2154–2165 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пастушенко И., Бризбарр А., Сифрим А., Фиорамонти М., Ревенко Т., Бумахди С. и др. Идентификация переходных состояний опухоли, происходящих во время ЕМТ. Природа 556 , 463–468 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лу М., Джолли, М.К., Левин, Х., Онучич, Дж.Н. и Бен-Джейкоб, Э. Регулирование эпителиально-гибридно-мезенхимальной судьбы на основе микроРНК. Проц. Натл. акад. науч. США 110 , 18144–18149 (2013 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Джолли М.К., Боарето М., Хуанг Б., Цзя Д., Лу М., Бен-Джейкоб Э. и др. Влияние гибридного эпителиально-мезенхимального фенотипа на метастазирование. Фронт.Онкол. 5 , 155 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джолли М.К., Трипати С.К., Джиа Д., Муни С.М., Челиктас М., Ханаш С.М. и др. Стабильность гибридного эпителиально-мезенхимального фенотипа. Oncotarget 7 , 27067–27084 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цзя Д., Lu, M., Jung, K.H., Park, J.H., Yu, L., Onuchic, J.N. et al. Выяснение метаболической пластичности рака путем соединения регуляции генов с метаболическими путями. Проц. Натл академия. науч. США 116 , 3909–3918 (2019).

    КАС Google ученый

  • Коммандер Р., Вей К., Шарма А., Моув Дж. К., Бертон Л. Дж., Саммербелл Э. и др. Субпопуляционное нацеливание на пируватдегидрогеназу и GLUT1 устраняет метаболическую гетерогенность во время коллективной инвазии раковых клеток. Нац. коммун. 11 , 1533 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цзян Л., Сяо Л., Сугиура Х., Хуан Х., Али А., Куро-о М. и др. Метаболическое перепрограммирование во время индуцированного TGFβ1 эпителиально-мезенхимального перехода. Онкоген 34 , 3908–3916 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Там, В.Л. и Вайнберг, Р. А. Эпигенетика эпителиально-мезенхимальной пластичности при раке. Nature Medicine 19 , 1438–1449 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Родригес-Гарсия А., Самсо П., Фонтова П., Симон-Молас Х., Мансано А., Кастаньо Э. и др. TGF-β1 нацелен на сигнальные пути Smad, p38 MAPK и PI3K/Akt, чтобы вызвать экспрессию гена PFKFB3 и гликолиз в клетках глиобластомы. FEBS J. 284 , 3437–3454 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Корбет, К., Бастьен, Э., Сантьяго де Хесус, Дж. П., Диердж, Э., Мартерус, Р., Вандер Линден, К. и др. TGFβ2-индуцированное образование липидных капель поддерживает ЭМП, вызванную ацидозом, и метастатическое распространение раковых клеток. Нац. коммун. 11 , 454 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ялчин А., Солакоглу Т.Х., Озджан С.К., Гузель С., Пекер С., Челиклер С. и соавт. 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза-3 необходима для инвазии клеток Panc1, усиленной трансформирующим фактором роста β1, in vitro. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 484 , 687–693 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Liu, M., Quek, L.-E., Sultani, G. & Turner, N. Индукция эпителиально-мезенхимального перехода связана с повышенным поглощением глюкозы и выработкой лактата при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Cancer Metab 4 , 19 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мани, С. А., Го, В., Ляо, М.-Дж., Итон, Е. Н., Айянан, А., Чжоу, А. Ю. и др. Эпителиально-мезенхимальный переход генерирует клетки со свойствами стволовых клеток. Cell 133 , 704–715 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джолли, М.К., Хуанг Б., Лу М., Мани С.А., Левин Х., Бен-Джейкоб Э. и соавт. К выяснению связи между эпителиально-мезенхимальными переходами и стволовостью. J. R. Soc. Интерфейс 11 , 20140962 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lee, S., Lee, J.-S., Seo, J., Lee, S.-H., Kang, J.H., Song, J. et al. Воздействие на митохондриальное окислительное фосфорилирование отменяет резистентность к иринотекану при НМРЛ. науч. Респ. 8 , 15707 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кан, Х. М., Ан, С. Х., Чой, П., Ко, Ю.-А., Хан, С. Х., Чинга, Ф. и др. Дефектное окисление жирных кислот в эпителиальных клетках почечных канальцев играет ключевую роль в развитии почечного фиброза. Нац. Мед. 21 , 37–46 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Донг, К., Yuan, T., Wu, Y., Wang, Y., Fan, T.W.M., Miriyala, S. et al. Потеря FBP1 посредством Snail-опосредованной репрессии обеспечивает метаболические преимущества при базальноподобном раке молочной железы. Раковая клетка 23 , 316–331 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Росланд Г.В., Дирстад С.Е., Тусубира Д., Хелва Р., Тан Т.З., Лотсберг М.Л. и др. Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) связан с ослаблением сукцинатдегидрогеназы (SDH) при раке молочной железы за счет снижения экспрессии. Cancer Metab 7 , 6 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zancan, P., Sola-Penna, M. & Furtado, C.M. & Da Silva, D. Дифференциальная экспрессия изоформ фосфофруктокиназы-1 коррелирует с гликолитической эффективностью клеток рака молочной железы. Мол. Жене. Метаб. 100 , 372–378 (2010)..

  • Ян, Л., Хоу, Ю., Юань, Дж., Тан, С., Zhang, H., Zhu, Q. et al. Twist способствует перепрограммированию метаболизма глюкозы в клетках рака молочной железы через сигнальные пути PI3K/AKT и p53. Oncotarget 6 , 25755–25769 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кребс А. М., Митшке Дж., Ласьерра Лосада М., Шмальхофер О., Боеррис М., Буш Х. и др. ЭМП-активатор Zeb1 является ключевым фактором клеточной пластичности и способствует метастазированию рака поджелудочной железы. Нац. Клеточная биол. 19 , 518–529 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цзя Д., Джолли М.К., Трипати С.К., Ден Холландер П., Хуанг Б., Лу М. и др. Отличительные механизмы, лежащие в основе трехстабильности ЕМТ. Рак Конверг 1 , 2 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Масин М., Vazquez, J., Rossi, S., Groeneveld, S., Samson, N., Schwalie, P.C. et al. GLUT3 индуцируется во время эпителиально-мезенхимального перехода и способствует пролиферации опухолевых клеток при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Metab 2 , 11 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ким, Н. Х., Ча, Ю. Х., Ли, Дж., Ли, С.-Х., Ян, Дж. Х., Юн, Дж. С. и др. Улитка перепрограммирует метаболизм глюкозы, подавляя фосфофруктокиназу PFKP, что позволяет раковым клеткам выживать в условиях метаболического стресса. Нац. коммун. 8 , 14374 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вишванатан В. С., Райан М. Дж., Друв Х. Д., Гилл С., Эйххофф О. М., Сишор-Лудлоу Б. и др. Зависимость резистентного к терапии состояния раковых клеток от липидпероксидазного пути. Природа 547 , 453–457 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мэтью Д., Chessa, F., Rabionet, M., Kaden, S., Jennemann, R., Sandhoff, R. et al. Zeb1 влияет на адгезию эпителиальных клеток, изменяя метаболизм гликосфинголипидов. EMBO Rep. 16 , 321–331 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сиддики, А., Вазакиду, М.Е., Шваб, А., Наполи, Ф., Фернандес-Молина, К., Рапа, И. и др. Тимидилатсинтаза функционально связана с ZEB1 и способствует эпителиально-мезенхимальному переходу раковых клеток. Дж. Патол. 242 , 221–233 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ли Дж., Ю Дж. Х., Ким М.-С. и Ро, Дж.-Л. Эпигенетическое перепрограммирование эпителиально-мезенхимального перехода способствует ферроптозу рака головы и шеи. Redox Biol 37 , 101697 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • млн лет, л., Теруя-Фельдштейн, Дж. И Вайнберг, Р.А. Инвазия опухоли и метастазирование, инициированные микроРНК-10b при раке молочной железы. Природа 449 , 682–688 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Battistelli, C., Cicchini, C., Santangelo, L., Tramontano, A., Grassi, L., Gonzalez, F.J. et al. Репрессор Snail рекрутирует EZh3 в специфические геномные сайты посредством вовлечения lncRNA HOTAIR в эпителиально-мезенхимальный переход. Онкоген 36 , 942–955 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Korpal, M., Lee, E.S., Hu, G. & Kang, Y. Семейство миР-200 ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход и миграцию раковых клеток путем прямого нацеливания на репрессоры транскрипции E-кадгерина ZEB1 и ZEB2. Дж. Биол. хим. 283 , 14910–14914 (2008 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Ю., Liu, Z., Yao, B., Dou, C., Xu, M., Xue, Y. et al. Длинная некодирующая РНК TUSC7 действует как молекулярная губка для miR-10a и подавляет EMT при гепатоцеллюлярной карциноме. Тумор Биол. 37 , 11429–11441 (2016).

    КАС Google ученый

  • Kaller, M., Liffers, S.-T., Oeljeklaus, S., Kuhlmann, K., Röh, S. Hoffmann, R. et al. Полногеномная характеристика миР-34a, вызванная изменениями в экспрессии белка и мРНК, с помощью комбинированного импульсного анализа SILAC и микрочипа. Мол. Клетка. Протеомика 10 , M111.010462 (2011).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юань Д., Чжэн С., Ван Л., Ли Дж., Ян Дж., Ван Б. и др. МиР-200c ингибирует прогрессирование рака мочевого пузыря путем нацеливания на лактатдегидрогеназу А. Oncotarget 8 , 67663–67669 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гао, К., Wei, J., Tang, T. & Huang, Z. Роль микроРНК‑33a в злокачественных клетках (обзор). Онкол. лат. 20 , 2537–2556 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Давалос, А., Гедеке, Л., Смиберт, П., Рамирес, К.М., Уорриер, Н.П., Андрео, У. и др. миР-33a/b способствуют регуляции метаболизма жирных кислот и передачи сигналов инсулина. Проц. Натл. акад. науч. США 108 , 9232–9237 (2011).

    ПабМед Google ученый

  • Вэй, С., Фань, К., Ян, Л., Чжан, X., Ма, Ю., Цзун, З. и др. Стимулирование гликолиза с помощью HOTAIR посредством активации GLUT1 посредством передачи сигналов mTOR. Онкол. Респ. 38 , 1902–1908 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лю Х., Лян Ю., Сонг Р., Ян Г., Хан Дж., Лан Ю. и другие. Аномальный липолиз, модулируемый длинной некодирующей РНК NEAT1 посредством ATGL, стимулирует пролиферацию гепатоцеллюлярной карциномы. Мол. Рак 17 , 90 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gaude, E. & Frezza, C. Тканеспецифичная и конвергентная метаболическая трансформация рака коррелирует с метастатическим потенциалом и выживаемостью пациентов. Нац. коммун. 7 , 13041 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ито, С., Фукусато Т., Немото Т., Секихара Х., Сеяма Ю. и Кубота С. Коэкспрессия переносчика глюкозы 1 и матриксной металлопротеиназы-2 при раке человека. Дж. Натл. Рак инст. 94 , 1080–1091 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Anderson, M., Marayati, R., Moffitt, R. & Yeh, J.J. Гексокиназа 2 способствует росту опухоли и метастазированию, регулируя выработку лактата при раке поджелудочной железы. Oncotarget 8 , 56081–56094 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Chen, G., Zhang, Y., Liang, J., Li, W., Zhu, Y., Zhang, M. et al. Дерегуляция гексокиназы II связана с гликолизом, аутофагией и эпителиально-мезенхимальным переходом при плоскоклеточном раке языка в условиях гипоксии. Биомед Рез. Междунар. 2018 , 1–15 (2018).

    Google ученый

  • Ахмад А., Aboukameel, A., Kong, D., Wang, Z., Sethi, S., Chen, W. et al. Фосфоглюкозоизомераза/фактор аутокринной подвижности опосредует эпителиально-мезенхимальный переход, регулируемый миР-200 в клетках рака молочной железы. Рак Res. 71 , 3400–3409 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лю, К., Тан, З., Хуанг, А., Чен, П., Лю, П., Ян, Дж. и др. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа способствует росту и метастазированию рака за счет усиления экспрессии SNAIL. Междунар. Дж. Онкол. 50 , 252–262 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хамабе А., Конно М., Танума Н., Шима Х., Цунекуни К., Кавамото К. и др. Роль пируваткиназы М2 в регуляции транскрипции, приводящей к эпителиально-мезенхимальному переходу. Проц. Натл. акад. науч. США 111 , 15526–15531 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Танака Ф., Yoshimoto, S., Okamura, K., Ikebe, T. & Hashimoto, S. Nuclear PKM2 способствует прогрессированию плоскоклеточной карциномы полости рта, индуцируя EMT и посттрансляционно репрессируя TGIF2. Oncotarget 9 , 33745–33761 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wu, N., He, C., Zhu, B., Jiang, J., Chen, Y. & Ma, T. 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK-1) способствует миграции и вторжению в клетках рака желудка путем активации пути NF-κB. Онкол. Рез. 25 , 1153–1159 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чжан, М., Конг, К., Чжан, X.-Y., Чжан, M.-X., Лу, Y.-Y. и Сюй, К.-Дж. Киназа 1 пируватдегидрогеназы способствует резистентности рака яичников к цисплатину за счет активации EGFR. Дж. Сотовый. Физиол. 234 , 6361–6370 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вс, Ю., Daemen, A., Hatzivassiliou, G., Arnott, D., Wilson, C., Zhuang, G. et al. Метаболическое и транскрипционное профилирование выявляет киназу пируватдегидрогеназы 4 как медиатор эпителиально-мезенхимального перехода и лекарственной устойчивости в опухолевых клетках. Cancer Metab 2 , 20 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лин, К., Хе, Ю., Ван, Х., Чжан, Ю., Ху, М., Го, В. и др. Воздействие небольшой молекулы на пируваткарбоксилазу подавляет прогрессирование рака молочной железы. Доп. науч. 7 , 13 (2020).

    КАС Google ученый

  • Zhang, Y., Lin, S., Chen, Y., Yang, F. & Liu, S. ЛДГ-А способствует эпителиально-мезенхимальному переходу путем активизации ZEB2 при раке желудка кишечного типа. Онко. Цели Тер. 11 , 2363–2373 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Х., Zhang, Z., Zhang, Y., Cao, Y., Wei, H. Wu, Z. Upregulation лактат-индуцируемого белка улитки подавляет онкоген-опосредованное старение посредством инактивации p16INK4a. Дж. Экспл. клин. Рак рез. 37 , 39 (2018).

  • Огинума М., Харима Ю., Тарасона О. А., Диас-Куадрос М., Мишо А., Ишитани Т. и др. Внутриклеточный рН контролирует WNT после гликолиза у эмбрионов амниот. Природа 584 , 98–101 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Нэт, А.& Chan, C. Генетические изменения в генах транспорта и метаболизма жирных кислот связаны с метастатическим прогрессированием и плохим прогнозом рака человека. науч. Респ. 6 , 18669 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Nath, A., Li, I., Roberts, L. R. & Chan, C. Повышенное поглощение свободных жирных кислот через CD36 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу при гепатоцеллюлярной карциноме. науч. Респ. 5 , 14752 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Патель, А., Саббинени, Х., Кларк, А. и Соманат, П.Р. Новые роли Src в эпителиально-мезенхимальном переходе раковых клеток, проницаемости сосудов, микроинвазии и метастазировании. Науки о жизни. 157 , 52–61 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Альтман Б.J., Stine, Z.E. & Dang, C.V. От Кребса до клиники: метаболизм глутамина для лечения рака. Нац. Преподобный Рак 16 , 749 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee, S.Y., Jeon, H.M., Ju, M.K., Jeong, E.K., Kim, C.H., Park, H.G. et al. Dlx-2 и глутаминаза усиливают эпителиально-мезенхимальный переход и гликолитическое переключение. Oncotarget 7 , 7925–7939 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Куо, Т.-К., Чен, К.-К., Хуа, К.-Т., Ю, П., Ли, У.-Дж., Чен, М.-У. и другие. Глутаминаза 2 стабилизирует Dicer для подавления Snail и метастазирования в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Cancer Letters 383 , 282–294 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рамирес-Пенья Э., Арнольд Дж., Shivakumar, V., Joseph, R., Vijay, G.V., den Hollander, P. et al. Эпителиально-мезенхимальный переход способствует независимости от глутамина путем подавления экспрессии GLS2. Раки 11 , 1610 (2019).

    Центральный пабмед Google ученый

  • Liu, G., Zhu, J., Yu, M., Cai, C., Zhou, Y., Yu, M. et al. Глутаматдегидрогеназа является новым прогностическим маркером и предсказывает метастазы у пациентов с колоректальным раком. Дж. Пер. Мед. 13 , 144 (2015).

  • Ван Ю., Фу Л., Цуй М., Ван Ю., Сюй Ю., Ли М. и др. Транспортер аминокислот SLC38A3 способствует метастазированию клеток немелкоклеточного рака легкого путем активации PDK1. Рак Летт. 393 , 8–15 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тянь, К., Юань, П., Цюань, К., Ли, М., Сяо, Дж., Чжан, Л. и др. Фосфорилирование BCKDK катаболизма BCAA по Y246 с помощью Src способствует метастазированию колоректального рака. Онкоген 39 , 3980–3996 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бейтс С.Э. Эпигенетическая терапия рака. Н. англ. Дж. Мед. 383 , 650–663 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Киннэрд А., Чжао С., Веллен К. Э. и Микелакис Э. Д. Метаболический контроль эпигенетики при раке. Нац. Преподобный Рак 16 , 694–707 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Герра Ф., Гуаранелла Н., Арбини А. А., Буччи С., Джаннаттасио С. и Моро Л. Митохондриальная дисфункция: новый потенциальный фактор эпителиально-мезенхимального перехода при раке. Фронт. Онкол. 7 , 295 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гуха М., Шринивасан С., Рутель Г., Кашина А.К., Карстенс Р.П., Мендоза А. и соавт. Митохондриальная ретроградная передача сигналов индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и генерирует стволовые клетки рака молочной железы. Онкоген 33 , 5238–5250 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ву, В.-С. Сигнальный механизм АФК в опухолевой прогрессии. Cancer Metastasis Rev. 25 , 695–705 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лу, М., Чжу, В.-В., Ван, X., Тан, Дж.-Дж., Чжан, К.-Л., Ю, Г.-Ю. и другие. ACOT12-зависимое изменение ацетил-КоА приводит к метастазированию гепатоцеллюлярной карциномы путем эпигенетической индукции эпителиально-мезенхимального перехода. Метаболизм клеток 29 , 886–900.e5 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цинь З.-Y., Wang, T., Su, S., Shen, L.-T., Zhu, G.-X., Liu, Q. et al. BRD4 способствует прогрессированию рака желудка и метастазированию за счет зависимой от ацетилирования стабилизации Snail. Рак Res. 79, 4869–4881 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ислам М.С., Лейссинг Т.М., Чоудхури Р., Хопкинсон Р.Дж. и Шофилд С.Дж. 2-оксоглутарат-зависимые оксигеназы. год. Преподобный Биохим. 87 , 585–620 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Атланте С., Висинтин А., Марини Э., Савойя М., Дианзани К., Гиоргис М. и др. Ингибирование α-кетоглутаратдегидрогеназы противодействует метастазам в легких, связанным с раком молочной железы. Дис. клеточной смерти. 9 , 756 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сюй В., Ян Х., Лю Ю., Ян, Ю., Ван, П., Ким, С.-Х. и другие. Онкометаболит 2-гидроксиглутарат является конкурентным ингибитором α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ. Раковая клетка 19 , 17–30 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ян М. и Поллард П. Дж. Сукцинат: новый эпигенетический хакер. Раковая клетка 23 , 709–711 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фюлер, Г.М., Эппинга, Х. и Пеппеленбош, М.П. Фумараты и рак. Тенденции Мол. Мед. 23 , 3–5 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Колвин Х., Нисида Н., Конно М., Харагути Н., Такахаши Х., Нисимура Дж. и др. Онкометаболит D-2-гидроксиглурат напрямую индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и связан с отдаленными метастазами при колоректальном раке. науч. Реп . 6, 36289 (2016).

  • Letouzé, E., Martinelli, C., Loriot, C., Burnichon, N., Abermil, N., Ottolenghi, C. et al. Мутации SDH определяют гиперметилирующий фенотип параганглиомы. Раковая клетка 23 , 739–752 (2013).

    ПабМед Google ученый

  • Sciacovelli, M., Goncalves, E., Johnson, T.I., Zecchini, V.R., da Costa, A.S.H., Gaude, E. et al. Фумарат является эпигенетическим модификатором, который вызывает эпителиально-мезенхимальный переход. Природа 537 , 544–547 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шауль, Ю. Д., Фрейнкман, Э., Комб, В. К., Кантор, Дж. Р., Тэм, В. Л., Тиру, П. и др. Накопление дигидропиримидина необходимо для эпителиально-мезенхимального перехода. Cell 158 , 1094–1109 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шваб, А., Siddiqui, A., Vazakidou, M.E., Napoli, F., Böttcher, M., Menchicchi, B. et al. Полиоловый путь связывает метаболизм глюкозы с агрессивностью раковых клеток. Рак Res. 78 , 1604–1618 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рамеш В., Браблец Т., Сеппи П. и Таргетинг Э. М. Т. Рак с перепрофилированными ингибиторами метаболизма. Тенденции Рак Res. 6 , 942–950 (2020).

    КАС Google ученый

  • Боччи, Ф., Трипати, С. К., Вилчес Мерседес, С. А., Джордж, Дж. Т., Касабар, Дж. П., Вонг, П. К. и др. NRF2 активирует частичный эпителиально-мезенхимальный переход и максимально присутствует в гибридном эпителиально-мезенхимальном фенотипе. Интегр. биол. 11 , 251–263 (2019).

    Google ученый

  • Колачино, Дж.А., Азизи Э., Брукс М.Д., Харуака Р., Фуладдел С., Макдермотт С.П. и соавт. Гетерогенность стволовых клеток и клеток-предшественников молочной железы человека, выявленная с помощью профилирования транскрипции. Отчеты о стволовых клетках 10 , 1596–1609 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Луо М., Шан Л., Брукс М. Д., Джиагге Э., Чжу Ю., Бушхаус Дж. М. и др. Нацеливание на равновесие состояния стволовых клеток рака молочной железы посредством модуляции окислительно-восстановительной передачи сигналов. Сотовый метаб. 28 , 69–86.e6 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Медина, М.А. Математическое моделирование метаболизма рака. Крит. Преподобный Онкол. Гематол. 124 , 37–40 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Орт, Дж. Д., Тиле, И. и Палссон, Б. Ø. Что такое анализ баланса потоков? Нац.Биотехнолог. 28 , 245–248 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цзя Д., Паудел Б. Б., Хейфорд С. Э., Хардеман К. Н., Левин Х., Онучич Дж. Н. и др. Лекарственно-устойчивые клетки меланомы в режиме ожидания демонстрируют предсказанный теорией метаболический фенотип «низкий-низкий». Фронт. Онкол. 10 , 1426 (2020).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кан, X., Wang, J. & Li, C. Разоблачение основной связи метастазирования рака с метаболизмом и эпителиально-мезенхимальными переходами. iScience 21 , 754–772 (2019).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ю, Л., Лу, М., Цзя, Д., Ма, Дж., Бен-Джейкоб, Э., Левин, Х. и др. Моделирование генетической регуляции метаболизма рака: взаимодействие между гликолизом и окислительным фосфорилированием. Рак Res. 77 , 1564–1574 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • OncoBase: платформа для расшифровки регуляторных соматических мутаций при раке человека | Исследование нуклеиновых кислот

    94″ data-legacy-id=»SEC1″> ВВЕДЕНИЕ

    Некодирующие варианты способны вызывать распространенные заболевания и обусловливают большую часть наследуемости (1). На сегодняшний день большинство исследований сосредоточено исключительно на эффектах миссенс-вариантов в кодирующих областях (2–4), которые составляют <2% генома человека (5).Картирование вариантов всего генома указывает на то, что связанные с заболеванием однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) сильно обогащены регуляторными элементами, особенно теми, которые активируются в соответствующих типах клеток (6). Более того, многочисленные исследования показали, что ассоциированные варианты для определенного признака/заболевания значительно обогащены в определенных регуляторных областях соответствующих типов тканей/клеток (7). Важно отметить, что некодирующие области обладают многими функциональными элементами, основанными на одномерных (1D) эпигеномных особенностях и трехмерных (3D) пространственных взаимодействиях дальнего действия, которые могут помочь построить точные регуляторные пары энхансер-промотор; следовательно, интеграция некодирующих вариантов с одномерными скоординированными эпигенетическими профилями и трехмерными дальнодействующими взаимодействиями в специфических типах тканей/клеток обеспечит многообещающее направление для точного картирования причинно-следственных регуляторных вариантов и понимания лежащих в основе регуляторных механизмов при заболеваниях человека.

    Недавние открытия, включая идентификацию повторяющихся соматических мутаций в промоторе TERT при множественных типах рака (8–11), подтвердили идею о том, что соматические мутации в некодирующих областях также играют жизненно важную роль в развитии опухоли (12,13). Более 98% соматических мутаций при большинстве видов рака расположены в некодирующих областях, и некоторые из них были идентифицированы как предполагаемые драйверные мутации (14). Было разработано несколько баз данных и вычислительных инструментов для аннотирования некодирующих SNP на основе их локальных геномных одномерных признаков (15–19) и/или их трехмерных взаимодействий с хроматином (20–24), но лишь немногие инструменты для аннотирования некодирующих соматических мутаций были разработаны специально для раки человека.Более того, большинство регуляторных элементов широко рассредоточены по геному (21), а регуляторные соматические мутации значительно уступают по количеству нейтральным пассажирским мутациям из-за внутриопухолевой гетерогенности (25, 26). Следовательно, сложно интерпретировать влияние некодирующих соматических мутаций на регуляцию генов-мишеней при раке человека.

    К счастью, проекты ENCODE (27), Roadmap Epigenomics (28) и исследования отдельных групп (29–31) выявили ландшафт одномерных регуляторных элементов в геноме человека.Быстрое развитие технологий на основе захвата конформации хромосом (3C), таких как ChIA-PET (32,33), 5C (34) и Hi-C (35–37), обеспечило увеличение наборов данных о трехмерной архитектуре человеческого тела. геном. Исследования, основанные на этих технологиях, выявили модели того, как регуляторные элементы регулируют экспрессию дистальных генов-мишеней (36,38,39). Регуляторные элементы, такие как энхансеры, инсуляторы и сайты связывания белков, прикрепляются к промоторным областям генов посредством образования петель хроматина для организации транскрипции генов.Петли хроматина, идентифицированные с помощью Hi-C, часто связывают энхансеры с промоторами и сохраняются в клеточных линиях человека (36) и тканях (38). Кроме того, энхансероподобные элементы часто контактируют с транскрипционно активными генами, в то время как потенциальные сайленсеры дальнего действия взаимодействуют с транскрипционно неактивными генами. Более того, взаимодействующие локусы обогащены ассоциированными с заболеванием вариантами, что позволяет предположить, что дистальные соматические мутации могут нарушать регуляцию соответствующих генов (39). Недавние исследования представили веские доводы в пользу использования трехмерной информации о геноме для интерпретации некодирующих вариантов, связанных с заболеванием (39–43).Понимание на системном уровне того, как раковые мутации влияют на сигнальные сети, имеет решающее значение для интерпретации сложных отношений между генотипом и фенотипом с точки зрения поведения опухоли и результатов лечения пациентов (44). Это сложное функциональное понимание соматических мутаций является ключом к различению мутаций водителей и непатогенных пассажиров (26, 45). Следовательно, важно связать некодирующие регуляторные соматические мутации с генами-мишенями путем интеграции взаимодействий трехмерного хроматина и сигнатур одномерного хроматина.

    Большое количество соматических мутаций опухоли было идентифицировано TCGA (46), ICGC (47), COSMIC (48) и ClinVar (49,50), но потенциальные функции большинства этих некодирующих соматических мутаций остаются неизвестными. В этом исследовании мы построили платформу Oncobase для расшифровки TUM O R N на C ODING S O Matic Mations B ASE-P A IR RE S RU E Оценка (рис. 1). OncoBase предоставляет комплексные аннотации и прогнозы регуляторных соматических мутаций, используя самые современные методы прогнозирования целей, определения приоритетов генов или мутаций и функциональных прогнозов.OncoBase объединяет данные о генотипе, данные о фенотипе, трехмерные взаимодействия хроматина и важные геномные особенности, включая состояния хроматина, модификации гистонов, увеличение/утрату мотивов TFBS и несколько концепций QTL (eQTL, dsQTL, hQTL и mQTL) в широком диапазоне типов клеток. OncoBase предоставляет серию информативных таблиц, публикуемых рисунков и систему оценки сетевой диффузии, чтобы помочь исследователям обнаружить регуляторную роль некодирующих соматических мутаций в раке человека на основе их геномных характеристик 1D и 3D.

    Рис. 1.

    Рабочий процесс построения OncoBase.

    Рис. 1.

    Рабочий процесс построения OncoBase.

    01″ data-legacy-id=»SEC2-1″> Соматические мутации и типы опухолей

    Чтобы отобрать как можно больше соматических мутаций, мы собрали соматические мутации из четырех баз данных (таблица 1), включая 1 823 191 соматическую мутацию в 36 типах рака из TCGA (46), 77 460 941 соматическую мутацию в 57 типах рака из ICGC ( 47), 20 909 477 соматических мутаций из COSMIC (48) и 345 756 клинических вариантов из ClinVar (49,50).Всего мы собрали 81 385 242 соматических мутации в более чем 120 типах онкологических проектов. Эти соматические варианты, включая некодирующие соматические мутации и кодирующие соматические мутации, были аннотированы ANNOVAR (51).

    Таблица 1.

    Сводка источников данных OncoBase

    921 47 92 134
    Тип . Источник . Типы клеток/ткани . Количество регионов/участков . Запись о мутации . #Уникальная мутация .
    соматической мутации ICGC 57 77 460 941 81 385 242
    TCGA 36 1 823 191
    КОСМИЧЕСКИЕ 20 909 477
    Мутация ClinVar 345 756 345 756
    Регуляторные элементы КОДИРОВАНИЯ 16 3 824 829 21 640 293 57 344 038
    RoadMap 111
    Cistrome 352 133 638 513 44 139 519  
    GTRD 1 355 38 291 345 28 171 788
    Mutation_Target_Pairs EpiTensor 127 394 060 7 371 607 49 110 107
    ДЖЕМЕ 127 288 882 6 793 562
    GeneHancer 233 757 9 065 807
    4DGenome 53 1 151 004 45 199 484
    энхансер / промотор EnhancerAtlas 71 577 992 22 452 362 30 145 302
    dbSUPER 99 65 213 11 435 320 921 54
    SEA 15 2 283 548 744
    UCNEbase 4 315 35 389
    HoneyBadger (энхансер) 127 1 598 323 7 023 417
    HoneyBadger (промотор) 127 56 893 1 063 507
    ЛКП GTEx_eQTL 48 341 316 86 548 3 190 193
    PancanQTL 33 1 412 029 647 927
    Другое eQTL 9 2 612 515 536 714
    mQTL 921 54 5 14 217 993 3 135 075
    dsQTL 1 214 522 59 782
    hQTLs (дистальный) 1 9 972 244
    hQTLs (местные) 1 37 287 13 070
    Motif motifbreak 74 141 414 74 141 414
    Выражение TCGA 36
    Gtex 48
    Консервация   UCSC —  —  —  —  92 154
    921 47 92 147
    Тип . Источник . Типы клеток/ткани . Количество регионов/участков . Запись о мутации . #Уникальная мутация .
    соматической мутации ICGC 57 77 460 941 81 385 242
    TCGA 36 1 823 191
    КОСМИЧЕСКИЕ 20 909 477
    Мутация ClinVar 345 756 345 756
    Регуляторные элементы КОДИРОВАНИЯ 16 3 824 829 21 640 293 57 344 038
    RoadMap 111
    Cistrome 352 133 638 513 44 139 519  
    GTRD 1 355 38 291 345 28 171 788
    Mutation_Target_Pairs EpiTensor 127 394 060 7 371 607 49 110 107
    ДЖЕМЕ 127 288 882 6 793 562
    GeneHancer 233 757 9 065 807
    4DGenome 53 1 151 004 45 199 484
    энхансер / промотор EnhancerAtlas 71 577 992 22 452 362 30 145 302
    dbSUPER 99 65 213 11 435 320 921 54
    SEA 15 2 283 548 744
    UCNEbase 4 315 35 389
    HoneyBadger (энхансер) 127 1 598 323 7 023 417
    HoneyBadger (промотор) 127 56 893 1 063 507
    ЛКП GTEx_eQTL 48 341 316 86 548 3 190 193
    PancanQTL 33 1 412 029 647 927
    Другое eQTL 9 2 612 515 536 714
    mQTL 921 54 5 14 217 993 3 135 075
    dsQTL 1 214 522 59 782
    hQTLs (дистальный) 1 9 972 244
    hQTLs (местные) 1 37 287 13 070
    Motif motifbreak 74 141 414 74 141 414
    Выражение TCGA 36
    Gtex 48
    Консервация   UCSC —  —  —  —  92 154
    Таблица 1.

    Сводка источников данных OncoBase

    921 47 92 147
    Тип . Источник . Типы клеток/ткани . Количество регионов/участков . Запись о мутации . #Уникальная мутация .
    соматической мутации ICGC 57 77 460 941 81 385 242
    TCGA 36 1 823 191
    КОСМИЧЕСКИЕ 20 909 477
    Мутация ClinVar 345 756 345 756
    Регуляторные элементы КОДИРОВАНИЯ 16 3 824 829 21 640 293 57 344 038
    RoadMap 111
    Cistrome 352 133 638 513 44 139 519  
    GTRD 1 355 38 291 345 28 171 788
    Mutation_Target_Pairs EpiTensor 127 394 060 7 371 607 49 110 107
    ДЖЕМЕ 127 288 882 6 793 562
    GeneHancer 233 757 9 065 807
    4DGenome 53 1 151 004 45 199 484
    энхансер / промотор EnhancerAtlas 71 577 992 22 452 362 30 145 302
    dbSUPER 99 65 213 11 435 320 921 54
    SEA 15 2 283 548 744
    UCNEbase 4 315 35 389
    HoneyBadger (энхансер) 127 1 598 323 7 023 417
    HoneyBadger (промотор) 127 56 893 1 063 507
    ЛКП GTEx_eQTL 48 341 316 86 548 3 190 193
    PancanQTL 33 1 412 029 647 927
    Другое eQTL 9 2 612 515 536 714
    mQTL 921 54 5 14 217 993 3 135 075
    dsQTL 1 214 522 59 782
    hQTLs (дистальный) 1 9 972 244
    hQTLs (местные) 1 37 287 13 070
    Motif motifbreak 74 141 414 74 141 414
    Выражение TCGA 36
    Gtex 48
    Консервация   UCSC —  —  —  —  92 154
    921 47 92 147
    Тип . Источник . Типы клеток/ткани . Количество регионов/участков . Запись о мутации . #Уникальная мутация .
    соматической мутации ICGC 57 77 460 941 81 385 242
    TCGA 36 1 823 191
    КОСМИЧЕСКИЕ 20 909 477
    Мутация ClinVar 345 756 345 756
    Регуляторные элементы КОДИРОВАНИЯ 16 3 824 829 21 640 293 57 344 038
    RoadMap 111
    Cistrome 352 133 638 513 44 139 519  
    GTRD 1 355 38 291 345 28 171 788
    Mutation_Target_Pairs EpiTensor 127 394 060 7 371 607 49 110 107
    ДЖЕМЕ 127 288 882 6 793 562
    GeneHancer 233 757 9 065 807
    4DGenome 53 1 151 004 45 199 484
    энхансер / промотор EnhancerAtlas 71 577 992 22 452 362 30 145 302
    dbSUPER 99 65 213 11 435 320 921 54
    SEA 15 2 283 548 744
    UCNEbase 4 315 35 389
    HoneyBadger (энхансер) 127 1 598 323 7 023 417
    HoneyBadger (промотор) 127 56 893 1 063 507
    ЛКП GTEx_eQTL 48 341 316 86 548 3 190 193
    PancanQTL 33 1 412 029 647 927
    Другое eQTL 9 2 612 515 536 714
    mQTL 921 54 5 14 217 993 3 135 075
    dsQTL 1 214 522 59 782
    hQTLs (дистальный) 1 9 972 244
    hQTLs (местные) 1 37 287 13 070
    Motif motifbreak 74 141 414 74 141 414
    Выражение TCGA 36
    Gtex 48
    Консервация   UCSC —  —  —  —  92 154

    06″ data-legacy-id=»SEC2-3″> Прогнозирование влияния соматических мутаций на связывание фактора транскрипции

    Во-первых, 2817 матриц позиционных весов (PWM) факторов транскрипции из HOCOMOCO (54), FactorBook (55), Homer (56) и мотива ENCODE (57) были собраны с помощью motifbreakR (58) и использованы для дальнейшего прогнозирования последствия соматических мутаций.В отличие от 3DSNP (21), мы использовали motifbreakR (58) для измерения влияния соматических мутаций на мотивы связывания TF с помощью высокоэффективного алгоритма, основанного на информационном содержании, для различения действительно разрушительных и нейтральных вариантов. В отличие от программного обеспечения TFM-Scan, используемого 3DSNP (21), motifbreakR оценивает и сообщает об эталонных и альтернативных аллелях последовательности и эффекте (сильном, слабом или нейтральном) в соответствии со значениями P для совпадения PWM.

    10″ data-legacy-id=»SEC2-5″> Реконструкция трехмерных взаимодействий хроматина с высоким разрешением

    Наборы данных секвенирования

    Hi-C были выбраны в качестве основных источников для расшифровки 3D-взаимодействий хроматина в OncoBase, потому что Hi-C измеряет все частоты парных взаимодействий во всем геноме, а обнаружение не зависит от какого-либо конкретного фактора транскрипции. Поскольку линейное увеличение разрешения требует квадратичного увеличения общего количества прочтений секвенирования, а также стоимости секвенирования, большинство доступных наборов данных Hi-C имеют относительно низкое разрешение, например, 25 или 40 кб.Эти наборы данных Hi-C низкого разрешения можно использовать для определения крупномасштабных геномных паттернов, таких как компартменты A/B или топологически ассоциированные домены (TAD), но их нельзя использовать для идентификации более тонких структур, таких как взаимодействия энхансер-промотор или поддомены (60). Следовательно, необходимо срочно реконструировать взаимодействия хроматина на генном уровне с разрешением менее 1 т.п.н. Здесь мы использовали новый алгоритм под названием EpiTensor (61) для реконструкции взаимодействий хроматина, чтобы исследовать регуляторную роль соматических мутаций, расположенных во взаимодействующих локусах.EpiTensor может фиксировать пространственные ассоциации между дистальными локусами с разрешением 200 п.н., используя анализ тензорной декомпозиции TAD и многомерных эпигеномов. Чтобы получить взаимодействия хроматина генома человека с более высоким разрешением в различных клеточных линиях или тканях, мы собрали 80 TAD и 127 эпигеномов различных клеточных линий или тканей из базы данных 3DIV (24) и проекта эпигеномики RoadMap (28) соответственно. Затем наборы пространственных и эпигеномных данных использовались для реконструкции взаимодействий хроматина с помощью EpiTensor.Наконец, взаимодействия с высоким разрешением были сконструированы и классифицированы на три типа TSS-энхансер, TSS-TSS и энхансер-энхансер в 127 клеточных линиях или тканях. Кроме того, взаимодействия с высоким разрешением были отмечены 25 состояниями хроматина, предсказанными ChromHMM, чтобы определить, являются ли они активными, неактивными или сбалансированными. Кроме того, мы также собрали 1 981 153 взаимодействующих пары хроматина из 4DGeneome (62), чтобы расширить аннотацию взаимодействий хроматина из 53 тканей или клеток с помощью 3C, 4C, 5C, ChIA-PET и IM-PET.

    14″ data-legacy-id=»SEC2-7″> Мишени тканевых/клеточных энхансеров и суперэнхансеров

    Хотя упомянутые здесь базы данных были созданы для энхансеров в геноме человека, они предоставляют лишь ограниченную базовую информацию об энхансерах, такую ​​как их координаты, типы клеток или тканей и близлежащие гены; поэтому мы использовали EpiTensor для получения 25 222 085 взаимодействий хроматина с высоким разрешением (~ 200 п.н.), включая 2 847 794, 5 691 699 и 16 682 592 взаимодействий промотора с промотором, энхансера с промотором и энхансера с энхансером соответственно.Кроме того, мы курировали предсказания генов-мишеней с помощью двух других алгоритмов: 9 879 737 сетей энхансер-мишень в 935 образцах с помощью JEME (68) и 284 834 связей энхансеров с генами с помощью GeneHancer (69). В общей сложности мы депонировали 35 386 656 пар энхансер-мишень, включая 19 472 521 пару энхансер-промотор, из более чем 1000 образцов человека.

    18″ data-legacy-id=»SEC2-9″> Экспрессия локусов количественных признаков

    Эффекты генетических вариантов на регуляцию генов могут быть интерпретированы корреляциями между генотипом и уровнями экспрессии тканеспецифических генов. Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) представляют собой геномные локусы, которые регулируют уровни экспрессии генов и играют решающую роль в расшифровке регуляции генов и пространственно-временной специфичности (71). Мы собрали в общей сложности 341 316 значимых пар SNP-генов (FDR ≤ 0,05) в 48 тканях человека из версии 7 проекта GTEx (72).Номинальные значения eQTL P и размеры эффекта были получены для каждой пары SNP-ген для измерения значимости eQTL. Номинальные значения eQTL P были получены с использованием двустороннего t-критерия для проверки альтернативной гипотезы о том, что бета отклоняется от нулевой гипотезы β  = 0. Величина эффекта eQTL определяется как наклон (‘ β ‘) линейной регрессии и рассчитывается как эффект альтернативного аллеля (ALT) по отношению к эталонному аллелю (REF) в геноме человека.Что наиболее важно, мы собрали 1 412 029 значимых пар цис-eQTL- и транс-eQTL-генов в 33 типах рака из базы данных PancanQTL (73). Кроме того, Oncobase также включила eQTL из экспериментально поддерживаемых баз данных eQTL (74,75) и браузера eQTL (http://eqtl.uchicagoedu/cgi-bin/gbrowse/eqtl/) (76), чтобы предоставить ассоциативные метки для соматических мутаций. Информация о тканях и стадиях развития была помечена в соответствии с типом клеток, из которого был идентифицирован eQTL. Статистический тест для измерения значимости аналогичен тому, который используется для GTEx eQTL.

    22″ data-legacy-id=»SEC2-11″> Экспрессия генов в раковых и нормальных тканях человека

    Профили экспрессии генов при раке человека были получены с портала данных TCGA (https://gdc-portal.nci.nih.gov/) (46), который содержит 20 531 ген для каждого образца. В общей сложности мы собрали данные об экспрессии из 13 250 образцов опухолей 36 типов рака из TCGA. Для каждого типа рака был проведен анализ сети коэкспрессии взвешенных генов, как описано ниже.В качестве нормального контроля мы собрали данные об экспрессии генов для 53 нормальных тканей человека из проекта экспрессии генотипа и ткани (GTEx) (72). Как экспрессия генов рака человека, так и нормальных тканей была отображена в виде гистограмм по результатам поиска.

    26″ data-legacy-id=»SEC2-13″> Система сетевой диффузии для определения приоритетов мутаций и целевых генов

    Google PageRank, сетевой алгоритм распространения, стал ведущим методом ранжирования веб-контента, экологических видов и ученых-биологов (80). PageRank вычисляет ранжирование узлов графа G на основе структуры входящих соединений.Первоначально он был разработан как алгоритм ранжирования веб-страниц. Но здесь PageRank выражает каждый ген или мутацию как отдельный узел элемента, а элемент, содержащий одну или несколько связей, указывающих на другой элемент B, указывает, что элемент A одобряет важность элемента B и отдает голос за элемент B. Это отношение может быть абстрагируется как направленное ребро в структуре графа. С точки зрения прохождения энергии каждый узел будет распределять свой вес на узлы, на которые он указывает. После нескольких итераций система распространения завершит свою сходимость и получит каждый соответствующий показатель PageRank.В математических терминах общая форма PageRank выражается следующим образом:

    \begin{equation*}{\rm{PR\ }}\left( {{u}} \right) = \left( {1 — d} \ справа)\ + d \times \mathop \sum \limits_{v \in B\left( u \right)} {\rm PR}\left( v \right)\end{equation*}

    PR( u ) представляет показатель PageRank узла u, а B(u) представляет набор узлов, которые указывают на u. Параметр d используется для решения ситуации, когда ни один узел не указывает на u . Если он не установлен, то значение сходимости в конце будет равно 0.Здесь мы установили d = 0,85 для лучшей практики (82).

    Здесь регулятивные сети рассматривались PageRank как структура графа. Например, если имеется 10 соединений в элементе A , 9 точек в элементе B и 1 точка в элементе C , то элемент A должен присвоить больше веса элементу B , чем элементу A . Таким образом, слегка улучшенная версия формы PageRank выглядит следующим образом:

    \begin{equation*}{\rm{PR\ }}\left( u \right) = \left( {1 — d} \right)\ + d \ times \ mathop \ sum \ limits_ {v \ in B \ left ( u \ right)} {\ rm PR} \ left ( v \ right) \ times {{\ rm weight} _ {v \ to u}} \end{equation*}

    Вес v u используется для измерения веса ребра.Для края, полученного из взаимодействия хроматина, определенного с помощью EpiTensor, мы присвоили значение веса как 1, в то время как мы использовали оценки энхансера-мишени ([0, 1]) в качестве значения веса для взаимодействий, предсказанных JEME. Наконец, мы представили интерактивное представление периодизации генов, связанных с определенной соматической мутацией, в двухслойной сети, ранжированной по показателю PageRank в разделе «Регуляторная_сеть». Ранжирование PageRank применялось ко всем генам, регулируемым определенной соматической мутацией, и ко всем другим соматическим мутациям, регулирующим эти гены.Представление сети показывает только сети первого уровня, а соматические мутации или гены, связанные с сетями второго уровня, показаны в таблице.

    32″ data-legacy-id=»SEC3-1″> Архитектура и статистика

    Удобный веб-интерфейс OncoBase (http://www.oncobase.biols.ac.cn/ или http://159.226.67.237/sun/oncobase) был разработан путем объединения jQuery с веб-фреймворком CodeIgniter на основе PHP, поддерживается универсальными функциями просмотра и поиска, аналогичными нашим предыдущим базам данных и веб-серверам (71,81,83–87).Информация аннотаций хранилась либо в базе данных MySQL, либо в плоских файлах. Академические пользователи могут свободно получать доступ к генетическим данным или расширенным результатам анализа через веб-интерфейс без каких-либо разрешений. OncoBase хранит 81 385 242 соматических мутации и 345 756 клинических мутаций, собранных из баз данных ICGC, TCGA или COSMIC и ClinVar соответственно. Более 90% мутаций были локализованы в межгенных или интронных областях (рис. 2А), а большинство мутаций были локализованы в межгенных и интронных областях как трехмерных (3D) пространственных областей дальних взаимодействий, так и одномерных (1D) эпигеномных регуляторных областей. области (рис. 2B, C).

    Рисунок 2.

    Распределение мутаций в OncoBase. ( А ). Всего мутаций, расположенных в восьми элементах, аннотированных программой ANNOVAR. ( В, С ). Распределение мутаций, расположенных в трехмерных областях взаимодействия и одномерных регуляторных областях.

    Рисунок 2.

    Распределение мутаций в OncoBase. ( А ). Всего мутаций, расположенных в восьми элементах, аннотированных программой ANNOVAR. ( В, С ). Распределение мутаций, расположенных в трехмерных областях взаимодействия и одномерных регуляторных областях.

    38″ data-legacy-id=»SEC3-3″> Практический пример

    Чтобы проиллюстрировать использование OncoBase, мы провели поиск в базе данных с хорошо изученной соматической мутацией 3′-UTR в локусе хромосомы 1p33, rs

    7 (‘chr1:47684677-47684677:T-G’), связанной с острым лимфобластным заболеванием Т-клеток. лейкемия (T-ALL) (88).Из сводного раздела «BioCircos_View» мы видим, что соматическая мутация rs

    7 расположена в эндогенном суперэнхансере «chr1: 47675704-47707659» выше онкогена TAL1 (рис. 4A). В информационном разделе «Mutation_Target_Pair» мы видим пять потенциальных генов-мишеней rs

    7 на основе целей энхансеров: CMPK1, TAL1, STIL, PDZK1IP1 и CYP4A22 (рис. 4B). Приоритизация целевых генов была выполнена с помощью Google PageRank и показана в разделе «Регуляторная_сеть», в котором отображается размер генов в зависимости от значимости в регуляторной сети, сосредоточенной на функциональной мутации.Согласно аннотации раздела «TF_binding», ESR1 связывается с этим положением при инвазивной протоковой карциноме молочной железы. Что еще более интересно, мы обнаружили, что соматическая мутация rs

    7 также является mQTL в крови на разных стадиях развития, показанных в разделе «Quantitative_Trait_Locus». Это предполагает, что rs

    7 может регулировать экспрессию генов, влияя на метилирование ДНК. Кроме того, соматическая мутация rs

    7 также является eQTL в крови и мозжечке с генами-мишенями CMPK1 и STIL соответственно.Таким образом, это тематическое исследование повторно показало генетический механизм, ответственный за образование онкогенных суперэнхансеров в злокачественных клетках (88), и дало дополнительное представление о молекулярных функциях некодирующей соматической мутации rs

    7. Кроме того, мы также представляем рекуррентную мутацию (chr19:499
  • :499
  • :GA) в промоторе генов RPL13A и RPL13AP5 при меланоме. Согласно опубликованной статье, эта мутация перекрывается с белком семейства ETS (ELF1, ELK1, ETS1 и GABPA) из данных ENCODE в нашей части «TF_Binding».Кроме того, результаты предсказания «Motif_Break» показывают, что эта мутация может сильно повлиять на связывание белка этого семейства. Кроме того, «Mutation_Target_Pair» показывает, что эта мутация может взаимодействовать с несколькими генами, такими как RPL13A, ALDh26A1, RCN3 и FLT3LG, на большом расстоянии (рис. 4C, D) (89). Эта информация обеспечивает гипотезу: эта мутация G/A может влиять на связывание TF и ​​приводить к дифференциальной экспрессии его генов-мишеней. Пользователи могут подтвердить свою гипотезу молекулярными и функциональными экспериментами с множеством ценных подсказок, предоставляемых нашей платформой.

    Рисунок 4.

    Два тематических исследования мутаций в OncoBase. ( А ). Circos график 3D и 1D информации, связанной с rs

    7 и chr19:499
  • :499
  • :G:A. ( Б ). Регуляторная сеть мутации и ее целевые гены, полученные методом Google PageRank для rs

    7. ( C ) Рецидивирующая мутация в промоторе может повлиять на связывание белка семейства ETS. ( D ) Регуляторная сеть мутаций и ее целевых генов, полученная методом Google PageRank для chr19:499
  • :499
  • :G:A.

    Рисунок 4.

    Два тематических исследования мутаций в OncoBase. ( А ). Circos график 3D и 1D информации, связанной с rs

    7 и chr19:499
  • :499
  • :G:A. ( Б ). Регуляторная сеть мутации и ее целевые гены, полученные методом Google PageRank для rs

    7. ( C ) Рецидивирующая мутация в промоторе может повлиять на связывание белка семейства ETS. ( D ) Регуляторная сеть мутаций и ее целевых генов, полученная методом Google PageRank для chr19:499
  • :499
  • :G:A.

    44″> БЛАГОДАРНОСТИ

    Мы благодарим доктора Ченханга Ду из Пекинского института наук о жизни Китайской академии наук за его помощь в обслуживании высокопроизводительных вычислительных систем. Мы очень признательны за первоначальную дискуссию с доктором Веньюй Ши в Пекинском институте наук о жизни Китайской академии наук (CAS). Мы также благодарим дизайнера логотипа OncoBase Зехуи Чена из Ключевой лаборатории экологии животных и биологии сохранения, CAS.

    Вклад авторов : F.Б.М., К.М.З. и З.С.С. задумал и спроектировал базу данных; Ф.Б.М., Ю.В. и X.L.Z. собрали одномерные сигнатуры и профили хроматина из проектов ENCODE и Roadmap. X.F.L. и М.К.Л. собрал соматические мутации из TCGA, ICGC, COSMIC и ClinVar, а также данные секвенирования Hi-C из базы данных NCBI GEO. Ф.Б.М., Х.Дж.Т. и Ю.В. собрал несколько концепций QTL и энхансеров из нескольких источников. X.F.L и J.N.Z. выполнили предсказание увеличения/убытка TFBS с помощью motifbreakR. Ф.Б.М. и X.L.Z. рассчитали коэкспрессию генов с помощью пакета R WGCNA.X.F.L. и J.N.Z. реконструировали трехмерные карты взаимодействия с разрешением 200 п.н. с использованием алгоритма EpiTensor. X.H.S. собрали предсказания пар энхансер-промотор от JEME и GeneHancer. Х.Н.Ю. и Л.С.С. построены диффузионные сети с помощью Google PageRank. X.F.L. и Л.С.С. сгенерировал интерактивное представление о взаимодействии хромосом с помощью программного обеспечения BioCircos. L.S.S., X.F.L. и Ф.Б.М. создана и поддерживается полнофункциональная база данных; X.H.S., Ю.В. и С.С.Р. тестирование и отладка базы данных.Ф.Б.М., К.М.З., Ю.В. и Х.Дж.Т. написал и отредактировал рукопись.

    50″> ССЫЛКИ

    1.

    Уэлен

    С.

    ,

    Трути

    Р.М.

    ,

    Поллард

    К.С.

    Взаимодействия энхансер-промотор кодируются сложными геномными сигнатурами на петлевом хроматине

    .

    Нац. Жене.

    2016

    ;

    48

    :

    488

    496

    .2.

    LI

    J.

    ,

    Zhao

    T.

    ,

    T.

    ,

    Zhang

    Y.

    ,

    Zhang

    K.

    ,

    SHI

    L.

    ,

    CHEN

    Y.

    ,

    Wang

    X.

    ,

    Sun

    Z.

    Оценка эффективности методов расчета патогенности для миссенс-вариантов

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    7793

    7804

    .3.

    песня

    Y.

    ,

    LI

    ,

    LI

    L.

    ,

    OU

    Y.

    ,

    GAO

    Z.

    ,

    LI

    E.

    ,

    LI

    X.

    ,

    Zhang

    W.

    ,

    Wang

    J.

    ,

    Xu

    L.

    ,

    Zhou

    Y.

    и др.

    Идентификация геномных изменений при плоскоклеточном раке пищевода

    .

    Природа

    .

    2014

    ;

    509

    :

    91

    95

    .4.

    Чжан

    Л.

    ,

    Цзя

    З.

    ,

    Мао

    Ф.

    ,

    Ши

    Р. 9.000

    Бу 9.00005,

    ,

    Zhang

    B.

    Полноэкзомное секвенирование идентифицирует соматическую миссенс-мутацию NBN в светлоклеточной саркоме слюнной железы

    .

    Онкол. Респ.

    2016

    ;

    35

    :

    3349

    3356

    .5.

    Weinhold

    N.

    ,

    Jacobsen

    A.

    ,

    A.

    ,

    Schultz

    N.

    ,

    Sander

    C.

    ,

    Lee

    W.

    Геном-анализ некодировки регуляторные мутации при раке

    .

    Нац. Жене.

    2014

    ;

    46

    :

    1160

    1165

    .6.

    Эрнст

    Дж.

    ,

    Херадпур

    П.

    ,

    Миккельсен

    Т.С.

    ,

    Шореш

    Н.

    ,

    Уорд

    Л.Д.

    ,

    Эпштейн

    CB

    ,

    Чжан

    XL

    ,

    Ван

    Л.

    ,

    Исснер

    Р.

    ,

    Койн

    М.

    и др.

    Картирование и анализ динамики состояния хроматина в девяти типах клеток человека

    .

    Природа

    .

    2011

    ;

    473

    :

    43

    52

    .7.

    Финукейн

    Х.K.

    ,

    Bulik-Sullivan

    B.

    ,

    GUSEV

    A.

    ,

    Thrnka

    G.

    ,

    RESHEF

    Y.

    ,

    LOH

    PR

    ,

    Anttila

    V

    ,

    Сюй

    Х.

    ,

    Цзан

    Чехия

    ,

    Фарх

    К.

    и др.

    Разделение наследуемости по функциональной аннотации с использованием сводной статистики ассоциаций по всему геному

    .

    Нац.Жене.

    2015

    ;

    47

    :

    1228

    .8.

    Хуан

    Ф.В.

    ,

    Chin

    L.

    ,

    Garraway

    L.A.

    Часто повторяющиеся мутации промотора TERT в меланоме человека

    .

    Наука

    .

    2013

    ;

    339

    :

    957

    959

    .9.

    Horn

    S.

    ,

    Figl

    A.

    ,

    Rachakonda

    P.S.

    ,

    Fischer

    C.

    ,

    ,

    ,

    A.

    ,

    Gast

    ,

    ,

    A.

    ,

    KADEL

    S.

    ,

    Moll

    I.

    ,

    Nagore

    E.

    ,

    Хемминки

    К.

    и др.

    Мутации промотора TERT при семейной и спорадической меланоме

    .

    Наука

    .

    2013

    ;

    339

    :

    959

    961

    .10.

    Хуан

    Д.С.

    ,

    Ван

    Z.

    ,

    Он

    X.J.

    ,

    Диплас

    Б.Х.

    ,

    Ян

    Р.

    ,

    Киллела

    П.Дж.

    ,

    Ван

    В.

    ,

    Цзян

    X.T.

    и др.

    Рекуррентные мутации промотора TERT, выявленные в крупномасштабном исследовании множественных типов опухолей, связаны с повышенной экспрессией TERT и активацией теломеразы

    .

    евро. Дж. Рак

    .

    2015

    ;

    51

    :

    969

    976

    .11.

    Liang

    J.

    ,

    CAI

    W.

    ,

    W.

    ,

    Feng

    D.

    ,

    Teng

    H.

    ,

    MAO

    F.

    ,

    Jiang

    Y.

    ,

    Hu

    S.

    ,

    Li

    X.

    ,

    Zhang

    Y.

    ,

    Liu

    B.

    и др.

    Генетический ландшафт папиллярной карциномы щитовидной железы у населения Китая

    .

    Дж. Патол.

    2018

    ;

    244

    :

    215

    226

    .12.

    Fredriksson

    N.J.

    ,

    Ny

    L.

    ,

    Nilsson

    J.A.

    ,

    Larsson

    E.

    Систематический анализ некодирующих соматических мутаций и изменений экспрессии генов в 14 типах опухолей

    .

    Нац. Жене.

    2014

    ;

    46

    :

    1258

    1263

    .13.

    Пираино

    ЮЗ

    ,

    Ферни

    С.Дж.

    За пределами экзома: роль некодирующих соматических мутаций в развитии рака

    .

    Энн. Онкол.

    2016

    ;

    27

    :

    240

    248

    .14.

    Хурана

    E.

    ,

    FU

    Y.

    ,

    Y.

    ,

    Chakravarty

    D.

    ,

    Demichelis

    F.

    ,

    RUBIN

    м.А.

    ,

    Gerstein

    M.

    Роль вариантов некодирующей последовательности в развитии рака

    .

    Нац. Преподобный Жене.

    2016

    ;

    17

    :

    93

    108

    .15.

    Бойл

    А.П.

    ,

    Хонг

    Э.Л.

    ,

    HARIARAN

    ,

    M.

    ,

    М.

    ,

    Чэн

    Y.

    ,

    Schaub

    м.А.

    ,

    Kasowski

    М.

    ,

    Karczewski

    K.j.

    ,

    Парк

    Дж.

    ,

    Хитц

    до н.э.

    ,

    Венг

    С.

    и др.

    Аннотация функциональной изменчивости личных геномов с использованием RegulomeDB

    .

    Рез. генома.

    2012

    ;

    22

    :

    1790

    1797

    .16.

    Уорд

    Л.Д.

    ,

    Kellis

    M.

    HaploReg: ресурс для изучения состояний хроматина, сохранения и изменений регуляторных мотивов в наборах генетически связанных вариантов

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2012

    ;

    40

    :

    D930

    D934

    .17.

    Уорд

    Л.Д.

    ,

    Келлис

    М.

    HaploReg v4: систематический анализ предполагаемых причинных вариантов, типов клеток, регуляторов и генов-мишеней для сложных человеческих признаков и болезней

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2016

    ;

    44

    :

    D877

    D881

    .18.

    Чжоу

    Л.

    ,

    Zhao

    F.

    Приоритизация и функциональная оценка некодирующих вариантов , связанных со сложными заболеваниями

    .

    Геном Мед

    .

    2018

    ;

    10

    :

    53

    .19.

    Fu

    Y.

    ,

    Liu

    Z.

    ,

    Lou

    S.

    ,

    Bedford

    J. 90 X 90

    2.0 05 Mu 90 000 2.0

    ,

    Ип

    К.Ю.

    ,

    Хурана

    Э.

    ,

    Gerstein

    M.

    FunSeq2: система определения приоритетов некодирующих регуляторных вариантов при раке

    .

    Геном Биол.

    2014

    ;

    15

    :

    480

    .20.

    Xie

    x.

    ,

    мА

    ,

    мА

    W.

    ,

    Songyang

    Z.

    ,

    LUO

    Z.

    ,

    Huang

    J.

    ,

    DAI

    Z.

    ,

    Xiong

    Y.

    CCSI: база данных, предоставляющая информацию о пространственном взаимодействии хроматина и хроматина

    .База данных

    (Оксфорд)

    .

    2016

    ;

    2016

    :

    bav124

    .21.

    LU

    Y.

    ,

    QUAN

    C.

    ,

    C.

    ,

    CHEN

    H.

    ,

    BO

    x.

    ,

    Zhang

    C.

    3DSNP: База данных для соединения некодировки человека SNP к их трехмерным взаимодействующим генам

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2017

    ;

    45

    :

    D643

    D649

    .22.

    Ли

    М.Дж.

    ,

    Ван

    Л.Ю.

    ,

    Ся

    З.

    ,

    Шам

    П.К.

    ,

    Wang

    J.

    GWAS3D: Обнаружение регуляторных вариантов человека путем интегративного анализа полногеномных ассоциаций, взаимодействий хромосом и модификаций гистонов

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2013

    ;

    41

    :

    W150

    W158

    .23.

    Хуанг

    Д.

    ,

    yi

    x.

    ,

    Zhang

    ,

    ,

    Zheng

    Z.

    ,

    Wang

    стр.

    ,

    xuan

    C.

    ,

    Sham

    P.C.

    ,

    Wang

    J.

    ,

    Li

    M.J.

    GWAS4D: многомерный анализ контекстно-зависимого регуляторного варианта комплексных заболеваний и признаков человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    W114

    W120

    .24.

    Ян

    Д.

    ,

    Джанг

    И.

    ,

    Чой

    Дж.

    ,

    Ким

    М.С.

    ,

    Ли

    А.Дж.

    ,

    KIM

    H.

    ,

    EOM

    J.

    ,

    KIM

    D.

    ,

    Jung

    I.

    ,

    Lee

    B.

    3DIV: 3D-геновое взаимодействие Программа просмотра и база данных

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    D52

    D57

    .25.

    McGranahan

    N.

    ,

    Swanton

    C.

    Клональная гетерогенность и эволюция опухолей: прошлое, настоящее и будущее

    .

    Сотовый

    .

    2017

    ;

    168

    :

    613

    628

    .26.

    Хорншой

    Х.

    ,

    Нильсен

    М.М.

    ,

    Sinnott-Armstrong

    Н/Д

    ,

    Switnicki

    M.P.

    ,

    июля

    М.

    ,

    MADSEN

    T.

    ,

    Sallari

    R.

    ,

    R

    ,

    Kellis

    M.

    ,

    Orntoft

    T.

    ,

    Hobolth

    A.

    et al.

    Панракковый скрининг мутаций в некодирующих элементах с консервативной и раковой специфичностью выявил корреляцию с экспрессией и выживаемостью

    .

    NPJ Genomic Med.

    2018

    ;

    3

    :

    1

    .27.

    Консорциум, Э.П.

    Проект ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)

    .

    Наука

    .

    2004

    ;

    306

    :

    636

    640

    .28.

    Бернштейн

    Б.Е.

    ,

    Стаматояннопулос

    Дж.А.

    ,

    Costello

    JF

    ,

    REN

    ,

    REN

    B.

    ,

    B.

    ,

    Milosavljevic

    A.

    ,

    Meissner

    A.

    ,

    Kellis

    M.

    ,

    Marra

    MA

    ,

    Beaudet

    АЛ

    ,

    Экер

    Дж.Р.

    и др.

    Консорциум по эпигеномному картированию дорожной карты NIH

    .

    Нац. Биотехнолог.

    2010

    ;

    28

    :

    1045

    1048

    .29.

    Хайнцман

    Н.Д.

    ,

    Стюарт

    Р.К.

    ,

    HON

    G.

    ,

    FU

    Y.

    ,

    Ching

    C.W.

    ,

    Hawkins

    R.d.

    ,

    Barrera

    L.O.

    ,

    Ван Калькар

    С.

    ,

    Цюй

    К.

    ,

    Чинг

    К.А.

    и др.

    Отличительные и предсказуемые хроматиновые сигнатуры промоторов и энхансеров транскрипции в геноме человека

    .

    Нац. Жене.

    2007

    ;

    39

    :

    311

    318

    .30.

    Visel

    A.

    ,

    Blow

    M.j.j.

    ,

    LI

    Z.

    ,

    Чжан

    Т.

    ,

    Akiyama

    J.A.

    ,

    HOLT

    A.

    ,

    PLAJZER-FRICK

    I.

    ,

    SHOUKRY

    м.

    ,

    Райт

    C.

    ,

    CHEN

    F.

    et al.

    ChIP-seq точно прогнозирует тканеспецифическую активность энхансеров

    .

    Природа

    .

    2009

    ;

    457

    :

    854

    858

    .31.

    Heintzman

    Н.Д.

    ,

    Hon

    G.C.

    ,

    Хокинс

    Р.D.

    ,

    KherAdpour

    P.

    ,

    STARK

    A.

    ,

    A.

    ,

    Harp

    L.F.

    ,

    YE

    Z.

    ,

    Lee

    L.K.

    ,

    Стюарт

    Р.К.

    ,

    Ching

    CW

    и др.

    Модификации гистонов в энхансерах человека отражают глобальную экспрессию генов, специфичных для типа клеток

    .

    Природа

    .

    2009

    ;

    459

    :

    108

    112

    .32.

    Fullwood

    M.J.

    ,

    Ruan

    Y.

    Методы идентификации дальних взаимодействий хроматина на основе чипа

    .

    Дж. Сотовый. Биохим.

    2009

    ;

    107

    :

    30

    39

    .33.

    Fullwood

    MJ

    ,

    Wei

    C.L.

    ,

    Лю

    И.Т.

    ,

    Ruan

    Y.

    Секвенирование ДНК нового поколения меток с парными концами (ПЭТ) для анализа транскриптома и генома

    .

    Рез. генома.

    2009

    ;

    19

    :

    521

    532

    .34.

    Саньял

    А.

    ,

    Лажуа

    Б.Р.

    ,

    Jain

    G.

    ,

    Dekker

    J.

    Ландшафт дальнего взаимодействия промоторов генов

    .

    Природа

    .

    2012

    ;

    489

    :

    109

    113

    .35.

    Lieberman-Aiden

    E.

    ,

    ван Беркум

    N.Л.

    ,

    Williams

    ,

    L.

    ,

    L.

    ,

    IMAKAEV

    М.

    ,

    Ragoczy

    T.

    ,

    T.

    ,

    ,

    A.

    ,

    AMIT

    I.

    ,

    Lojeie

    B.R.

    ,

    Сабо

    П.Дж.

    ,

    Доршнер

    М.О.

    и др.

    Всестороннее картирование дальних взаимодействий раскрывает принципы складывания человеческого генома

    .

    Наука

    .

    2009

    ;

    326

    :

    289

    293

    .36.

    Рао

    С.С.

    ,

    Хантли

    М.Х.

    ,

    Дюран

    Н.К.

    ,

    Стаменова

    Е.К.

    ,

    Бочков

    И.Д.

    ,

    Робинсон

    Дж.Т.

    ,

    Санборн

    А.Л.

    ,

    Махол

    И.

    ,

    Омер

    А.Д.

    ,

    Ландер

    Э.С.

    и др.

    Трехмерная карта генома человека с разрешением в тысячи пар оснований раскрывает принципы формирования петель хроматина

    .

    Сотовый

    .

    2014

    ;

    159

    :

    1665

    1680

    .37.

    Dixon

    JR

    ,

    Selvaraj

    S.

    ,

    S.

    ,

    YUE

    F.

    ,

    KIM

    A.

    ,

    LI

    Y.

    ,

    SHEN

    Y.

    ,

    HU

    М.

    ,

    Лю

    Дж.С.

    ,

    Ren

    B.

    Топологические домены в геномах млекопитающих , выявленные путем анализа взаимодействий хроматина

    .

    Природа

    .

    2012

    ;

    485

    :

    376

    380

    .38.

    SCHMITT

    A.D.D.

    ,

    HU

    м.

    ,

    М.

    ,

    Юнг

    I.

    ,

    XU

    Z.

    ,

    QIU

    Y.

    ,

    TAN

    C.L.

    ,

    Li

    Y.

    ,

    Lin

    S.

    ,

    Lin

    Y.

    ,

    Barr

    C.L.

    и др.

    Сборник карт контактов хроматина показывает пространственно активные области в геноме человека

    .

    Сотовый представитель

    2016

    ;

    17

    :

    2042

    2059

    .39.

    Мифсуд

    Б.

    ,

    Таварес-Кадете

    Ф.

    ,

    Янг

    А.Н.

    ,

    Сахар

    R.

    ,

    Schoenfelder

    S.

    ,

    Ferreira

    L.

    ,

    Wingett

    S.W.

    ,

    Andrews

    S.

    ,

    Grey

    W.

    ,

    Ewels

    P.А.

    и др.

    Картирование дальних контактов промотора в клетках человека с захватом высокого разрешения Hi-C

    .

    Нац. Жене.

    2015

    ;

    47

    :

    598

    606

    .40.

    Драйден

    Н. Х.

    ,

    Брум

    Л. Р.

    ,

    Dudbridge

    F.

    ,

    Johnson

    N.

    ,

    N.

    ,

    ORR

    N.

    ,

    SHOENFELDER

    S.

    ,

    Nagano

    T.

    ,

    Andrews

    S.

    ,

    Wingett

    S.

    ,

    Kozarewa

    I.

    и др.

    Беспристрастный анализ потенциальных мишеней локусов предрасположенности к раку молочной железы с помощью Capture Hi-C

    .

    Рез. генома.

    2014

    ;

    24

    :

    1854

    1868

    .41.

    Мартин

    П.

    ,

    Макговерн

    А.

    ,

    Ороско

    Г.

    ,

    Даффус

    К.

    ,

    YARWORD

    A.

    ,

    SCHOENFELDER

    ,

    S.

    ,

    S.

    ,

    Cooper

    NJ

    ,

    Barton

    A.

    ,

    Wallace

    C.

    ,

    Fraser

    P.

    et al .

    Capture Hi-C выявляет новые гены-кандидаты и сложные долгосрочные взаимодействия с родственными локусами аутоиммунного риска

    .

    Нац. коммун.

    2015

    ;

    6

    :

    10069

    .42.

    Смемо

    С.

    ,

    Тена

    Дж.Дж.

    ,

    Ким

    К.Х.

    ,

    Gamazon

    E.R.

    ,

    Sakabe

    ,

    Sakabe

    N.j.

    ,

    Gomez-Marin

    C.

    ,

    aeas

    I.

    ,

    Creditio

    F.L.

    ,

    Собрейра

    Д.Р.

    ,

    Вассерман

    Н.Ф.

    и др.

    Связанные с ожирением варианты внутри FTO образуют функциональные связи дальнего действия с IRX3

    .

    Природа

    .

    2014

    ;

    507

    :

    371

    375

    .43.

    Хавьер

    Б.М.

    ,

    Беррен

    О.С.

    ,

    Wilder

    S.P.

    ,

    Kreuzhuber

    R.

    ,

    Hill

    S.M.

    ,

    Sewitz

    S.

    ,

    Cairns

    J.

    ,

    Wingett

    S.W.

    ,

    Варнаи

    К.

    ,

    Тикке

    М.J.

    и др.

    Архитектура генома, специфичная для линии, связывает энхансеры и некодирующие варианты заболеваний с промоторами генов-мишеней

    .

    Сотовый

    .

    2016

    ;

    167

    :

    1369

    1384

    .44.

    Сахни

    Н.

    ,

    Йи

    Ю.

    ,

    Тайпале

    М.

    ,

    Фуксман Басс

    Дж.И.

    ,

    Куломб-Хантингтон

    Дж.

    ,

    Ян

    Ф.

    ,

    Пэн

    Дж.

    ,

    Вайле

    Дж.

    ,

    Каррас

    Г.И.

    ,

    Ван

    Ю.

    и др.

    Широко распространенные нарушения взаимодействия макромолекул при генетических нарушениях человека

    .

    Сотовый

    .

    2015

    ;

    161

    :

    647

    660

    .45.

    Hofree

    M.

    ,

    Shen

    J.P.

    ,

    CARTER

    H.

    ,

    Grosue

    A.

    ,

    IDeker

    T.

    Стратификация опухолевых мутаций на основе сети

    .

    Нац. Методы

    .

    2013

    ;

    10

    :

    1108

    1115

    .46.

    Атлас исследования генома рака, N.

    Weinstein

    J.N.

    ,

    Коллиссон

    Э.А.

    ,

    Миллс

    Г.Б.

    ,

    Шоу

    К.Р.

    ,

    Озенбергер

    Б.А.

    ,

    Эллротт

    К.

    ,

    Шмулевич

    И.

    ,

    Сандер

    К.

    ,

    Стюарт

    Дж. М.

    Атлас генома рака Проект анализа рака

    .

    Нац. Жене.

    2013

    ;

    45

    :

    1113

    1120

    .47.

    International Cancer Genome, C.

    Hudson

    T.J.

    ,

    Anderson

    W.

    ,

    Artez

    A.

    ,

    Barker

    AD

    ,

    Bell

    C.

    ,

    Бернабе

    Р.Р.

    ,

    Бхан

    М.К.

    ,

    Calvo

    F.

    ,

    Eerola

    I.

    и др.

    Международная сеть проектов генома рака

    .

    Природа

    .

    2010

    ;

    464

    :

    993

    998

    .48.

    Forbes

    S.A.

    ,

    Bindal

    N.

    ,

    Bamford

    S.

    ,

    Cole

    C.

    ,

    Кок

    К.Ю.

    ,

    Beare

    D.

    ,

    JIA

    M.

    ,

    M.

    ,

    Shepherd

    R

    ,

    Leung

    K.

    ,

    MENZIES

    A.

    et al.

    COSMIC: поиск полных геномов рака в каталоге соматических мутаций при раке

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2011

    ;

    39

    :

    D945

    D950

    .49.

    Ландрам

    М.J.

    ,

    Lee

    JM

    ,

    Benson

    M.

    ,

    М.

    ,

    Браун

    G.

    ,

    CHAO

    C.

    ,

    Chitipiralla

    S.

    ,

    ГУ

    B.

    ,

    Hart

    J.

    ,

    Hoffman

    D.

    ,

    Hoover

    J.

    и др.

    ClinVar: публичный архив интерпретаций клинически значимых вариантов

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2016

    ;

    44

    :

    D862

    D868

    .50.

    Landrum

    MJ

    ,

    Lee

    JM

    ,

    Riley

    G.R.

    ,

    Ян

    В.

    ,

    Рубинштейн

    В.С.

    ,

    Церковь

    Д.М.

    ,

    Маглотт

    Д.Р.

    ClinVar: общедоступный архив взаимосвязей между вариациями последовательностей и фенотипом человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2014

    ;

    42

    :

    D980

    D985

    .51.

    Wang

    K.

    ,

    Li

    M.

    ,

    Hakonarson

    H.

    ANNOVAR: функциональная аннотация генетических вариантов 5

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2010

    ;

    38

    :

    e164

    .52.

    Ernst

    J.

    ,

    Kellis

    M.

    ChromHMM: автоматизация обнаружения и характеристики состояния хроматина

    .

    Нац. Методы

    .

    2012

    ;

    9

    :

    215

    216

    .53.

    Ernst

    J.

    ,

    Kellis

    M.

    Открытие состояния хроматина и аннотация генома с помощью ChromHMM

    .

    Нац. протокол

    2017

    ;

    12

    :

    2478

    2492

    .54.

    Кулаковский

    И.В.

    ,

    Медведева

    Ю.А.

    ,

    Шефер

    У.

    ,

    Касьянов

    А.С.

    ,

    Воронцов

    И.Е.

    ,

    Байич

    В.Б.

    ,

    Макеев

    В.Ю.

    HOCOMOCO: полная коллекция моделей сайтов связывания фактора транскрипции человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2013

    ;

    41

    :

    D195

    D202

    .55.

    Ван

    Дж.

    ,

    Чжуан

    Дж.

    ,

    Айер

    С.

    ,

    Линь

    X.Y.

    ,

    Гревен

    М.К.

    ,

    Ким

    Б.Х.

    ,

    Мур

    Дж.

    ,

    Пирс

    Б.Г.

    ,

    Донг

    X.

    ,

    Вергилий

    D.

    и др.

    Factorbook.org: основанная на Wiki база данных данных о связывании факторов транскрипции, созданная консорциумом ENCODE

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2013

    ;

    41

    :

    D171

    D176

    .56.

    Heinz

    S.

    ,

    Benner

    C.

    ,

    SPAND

    N.

    ,

    N.

    ,

    Bertolino

    E.

    ,

    LIN

    Y.C.

    ,

    LASLO

    P.

    ,

    Чэн

    J.x.

    ,

    MURRE

    C.

    ,

    Singh

    H.

    ,

    Стекло

    C.k.

    Простые комбинации транскрипционных факторов, определяющих клон, передают цис-регуляторные элементы, необходимые для идентичности макрофагов и В-клеток

    .

    мол. Сотовый

    .

    2010

    ;

    38

    :

    576

    589

    .57.

    Kheradpour

    P.

    ,

    Kellis

    M.

    Систематическое обнаружение и характеристика регуляторных мотивов в экспериментах по связыванию ENCODE TF

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2014

    ;

    42

    :

    2976

    2987

    .58.

    Кутзи

    С.Г.

    ,

    Кутзи

    Г.А.

    ,

    Хазелетт

    Д.Дж.

    motifbreakR: пакет R/Bioconductor для прогнозирования различных эффектов в сайтах связывания факторов транскрипции

    .

    Биоинформатика

    .

    2015

    ;

    31

    :

    3847

    3849

    .59.

    Рхед

    Б.

    ,

    Карольчик

    Д.

    ,

    Кун

    Р.М.

    ,

    Хинрихс

    А.С.

    ,

    Цвейг

    А.С.

    ,

    Фуджита

    П.А.

    ,

    Диканс

    М.

    ,

    Смит

    К.Э.

    ,

    Розенблюм

    К.Р.

    ,

    Raney

    BJ

    и др.

    База данных UCSC Genome Browser: обновление 2010

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2010

    ;

    38

    :

    D613

    D619

    .60.

    Чжан

    Ю.

    ,

    Ан

    Л.

    ,

    Сюй

    Дж.

    ,

    Чжан

    Б.

    ,

    ZHENG

    W.J.

    ,

    HU

    М.

    ,

    мл.

    ,

    ,

    J.

    ,

    yue

    F.

    Увеличение разрешения данных Hi-C с глубокой сверкальной нейронной сетью HICPLUS

    .

    Нац. коммун.

    2018

    ;

    9

    :

    750

    .61.

    ZHU

    Y.

    ,

    CHEN

    Z.

    ,

    Zhang

    K.

    ,

    Wang

    M.

    ,

    Medovoy

    D.

    ,

    Уитакер

    Дж.В.

    ,

    Ding

    B.

    ,

    LI

    ,

    LI

    N.

    ,

    N.

    ,

    Zheng

    L.

    ,

    Wang

    W.

    Строительство карт трехмерных взаимодействий из 1D Epigenomes

    .

    Нац. коммун.

    2016

    ;

    7

    :

    10812

    .62.

    Тэн

    Л.

    ,

    Он

    Б.

    ,

    Ван

    Дж.

    ,

    Тан

    К.

    4DGenome: обширная база данных взаимодействий хроматина

    .

    Биоинформатика

    .

    2016

    ;

    32

    :

    2727

    .63.

    GAO

    T.

    ,

    HE

    ,

    HE

    B.

    ,

    LIU

    S.

    ,

    ZHU

    H.

    ,

    Tan

    K.

    ,

    QIAN

    J.

    EnhancerAtlas: ресурс для аннотаций и анализа энхансеров в 105 типах клеток/тканей человека

    .

    Биоинформатика

    .

    2016

    ;

    32

    :

    3543

    3551

    .64.

    Хан

    A.

    ,

    Чжан

    X.

    dbSUPER: база данных суперэнхансеров в геноме мыши и человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2016

    ;

    44

    :

    D164

    D171

    .65.

    Вэй

    Ю.

    ,

    Чжан

    С.

    ,

    Шан

    С.

    ,

    Чжан

    B.

    ,

    LI

    ,

    ,

    S.

    ,

    Wang

    X.

    ,

    Wang

    F.

    ,

    SU

    J.

    ,

    ° С

    Q.

    ,

    Лю

    Х.

    и др.

    SEA: архив супер-улучшителей

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2016

    ;

    44

    :

    D172

    D179

    .66.

    Полихронопулос

    Д.

    ,

    Кинг

    Дж.ВД

    ,

    Нэш

    А.Дж.

    ,

    Tan

    G.

    ,

    Lenhard

    B.

    Консервативные некодирующие элементы: регуляция развития генов соответствует организации генома

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2017

    ;

    45

    :

    12611

    12624

    .67.

    Димитриева

    S.

    ,

    Bucher

    P.

    UCNEbase – база данных ультраконсервативных некодирующих элементов и геномных регуляторных блоков

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2013

    ;

    41

    :

    D101

    D109

    .68.

    CAO

    Q.

    ,

    anyansi

    C.

    ,

    C.

    ,

    HU

    X.

    ,

    xU

    L.

    ,

    xiong

    L.

    ,

    Tang

    W.

    ,

    Мок

    МТС

    ,

    Cheng

    C.

    ,

    Fan

    X.

    ,

    Gerstein

    M.

    и др.

    Реконструкция сетей энхансер-мишень в 935 образцах первичных клеток, тканей и клеточных линий человека

    .

    Нац. Жене.

    2017

    ;

    49

    :

    1428

    1436

    .69.

    Fishilevich

    S.

    ,

    Nudel

    R

    ,

    R

    ,

    Rappaport

    N.

    ,

    HADAR

    R.

    ,

    Plaschkes

    I.

    ,

    INY STEIN

    T.

    ,

    Розен

    Н.

    ,

    Kohn

    A.

    ,

    Twik

    M.

    ,

    Safran

    M.

    и др.

    GeneHancer: полногеномная интеграция энхансеров и генов-мишеней в GeneCards

    . База данных

    (Оксфорд)

    .

    2017

    ;

    2017

    :

    1

    17

    .70.

    Цуй

    Ю.

    ,

    Чен

    Х.

    ,

    Луо

    Х.

    ,

    Вентилятор

    Луо 90 90

    ,

    HE

    S.

    ,

    yue

    H.

    ,

    Zhang

    P.

    ,

    CHEN

    R.

    BIOCIRCOS.JS: Интерактивная циркома JavaScript Библиотека для визуализации биологических данных в Интернете приложения

    .

    Биоинформатика

    .

    2016

    ;

    32

    :

    1740

    1742

    .71.

    Мао

    Ф.

    ,

    Сяо

    Л.

    ,

    Ли

    Х.

    ,

    Лян

    Дж.

    ,

    Тэн

    Х.

    ,

    Цай

    Вт.

    ,

    Вс

    З.С.

    RBP-Var: база данных функциональных вариантов, участвующих в регуляции, опосредованной РНК-связывающими белками

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2016

    ;

    44

    :

    D154

    D163

    .72.

    Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека

    .

    Природа

    .

    2017

    ;

    550

    :

    204

    213

    .73.

    Gong

    J.

    ,

    Mei

    S.

    ,

    Liu

    C.

    ,

    Xiang

    Y.

    ,

    Ye

    Y.

    ,

    Zhang

    Z.

    ,

    Feng

    J.

    ,

    Liu

    R.

    ,

    Diao

    L.

    ,

    Guo

    A.Y.

    et al. 

    PancanQTL: systematic identification of cis-eQTLs and trans-eQTLs in 33 cancer types

    .

    Nucleic Acids Res.

    2018

    ;

    46

    :

    D971

    D976

    .74.

    Ся

    К.

    ,

    Шабалин

    А.А.

    ,

    Хуан

    С.

    ,

    Мадар

    В.

    ,

    Чжоу

    Ю.Х.

    ,

    Ван

    В.

    ,

    Цзоу

    Ф.

    ,

    Вс

    В.

    ,

    Салливан

    П.Ф.

    ,

    Wright

    F.A.

    seeQTL: доступная для поиска база данных человеческих eQTL

    .

    Биоинформатика

    .

    2012

    ;

    28

    :

    451

    452

    .75.

    Gamazon

    E.R.

    ,

    Zhang

    ,

    Zhang

    W.

    ,

    Konkashbaev

    A.

    ,

    DUAN

    S.

    ,

    Kistner

    E.O.

    ,

    Николай

    Д.Л.

    ,

    Dolan

    ME

    ,

    Cox

    NJ

    СКАН: SNP и аннотация номера копии

    .

    Биоинформатика

    .

    2010

    ;

    26

    :

    259

    262

    .76.

    Пикрелл

    Дж.К.

    ,

    Мариони

    J.C.

    ,

    Пай

    А.А.

    ,

    Дегнер

    Дж.Ф.

    ,

    Энгельхардт

    Б.Е.

    ,

    NKADORI

    E.

    ,

    E.

    ,

    j.b.

    ,

    j.b.

    ,

    stephens

    м.

    ,

    Gilad

    Y.

    ,

    Pritchard

    J.K.

    Понимание механизмов, лежащих в основе изменчивости экспрессии генов человека, с помощью секвенирования РНК

    .

    Природа

    .

    2010

    ;

    464

    :

    768

    772

    .77.

    Гаунт

    Т.Р.

    ,

    Шихаб

    Х.А.

    ,

    HEMANI

    G.

    ,

    мин

    j.l.

    ,

    Woodward

    G.

    ,

    ,

    O.

    ,

    Zheng

    J.

    ,

    Дуггирала

    А.

    ,

    МакАрдл

    В.Л.

    ,

    Ho

    К.

    и др.

    Систематическая идентификация генетических влияний на метилирование на протяжении всей жизни человека

    .

    Геном Биол.

    2016

    ;

    17

    :

    61

    .78.

    Дегнер

    J.F.

    ,

    Пай

    А.А.

    ,

    Пике-Режи

    Р.

    ,

    Вейрьерас

    Дж.Б.

    ,

    Гаффни

    Д.Дж.

    ,

    Пикрелл

    Дж.К.

    ,

    De Leon

    S.

    ,

    Michelini

    K.

    ,

    Lewellen

    N.

    ,

    Crawford

    G.E.

    и др.

    QTL чувствительности к ДНКазе I являются основным фактором, определяющим вариабельность экспрессии у человека

    .

    Природа

    .

    2012

    ;

    482

    :

    390

    394

    .79.

    Груберт

    Ф.

    ,

    Заугг

    Дж.Б.

    ,

    Мартин

    А.Р.

    ,

    Гринсайд

    П.

    ,

    Сривас

    Р.

    ,

    Фанстил

    Д.Х.

    ,

    Пековска

    А. и др.

    Генетический контроль состояний хроматина у людей включает локальные и дистальные хромосомные взаимодействия

    .

    Сотовый

    .

    2015

    ;

    162

    :

    1051

    1065

    .80.

    Гошал

    Г.

    ,

    Барабаси

    А.Л.

    Стабильность ранжирования и сверхстабильные узлы в сложных сетях

    .

    Нац. коммун.

    2011

    ;

    2

    :

    394

    .81.

    Мао

    Ф.

    ,

    Лю

    Q.

    ,

    Чжао

    X.

    ,

    Ян

    Х.

    ,

    GUO

    S.

    ,

    Xiao

    L.

    ,

    L.

    ,

    LI

    x.

    ,

    Teng

    H.

    ,

    Sun

    Z.

    ,

    Ду

    Y.

    EpiDenovo: платформа для связывания регуляторных мутаций de novo с эпигенетикой развития и заболеваниями

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    D92

    D99

    .82.

    Паоло Болди

    М.S.

    ,

    Sebastiano

    Vigna

    PageRank как функция коэффициента демпфирования

    .

    Материалы 14-й Международной конференции по всемирной паутине

    .

    2005

    ;

    557

    566

    .83.

    RAN

    X.

    ,

    LI

    J.

    ,

    SHAO

    Q.

    ,

    CHEN

    H.

    ,

    LIN

    Z.

    ,

    SUN

    Z.S.

    ,

    Ву

    Дж.

    EpilepsyGene: генетический ресурс генов и мутаций, связанных с эпилепсией

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2015

    ;

    43

    :

    D893

    D899

    .84.

    LI

    J.

    ,

    Jian

    Y.

    ,

    Wang

    ,

    Wang

    T.

    ,

    CHEN

    H.

    ,

    XIE

    Q.

    ,

    SHAO

    Q.

    ,

    Ран

    Х.

    ,

    Ся

    К.

    ,

    Вс

    З.С.

    ,

    Wu

    J.

    mirTrios: интегрированный конвейер для обнаружения de novo и редких наследственных мутаций с помощью секвенирования следующего поколения на основе трио

    .

    J. Med. Жене.

    2015

    ;

    52

    :

    275

    281

    .85.

    Ли

    Дж.

    ,

    Цай

    Т.

    ,

    Цзян

    Й.

    ,

    Чен

    Х. 9

    2

    ,

    CHEN

    C.

    ,

    LI

    X.

    ,

    SHAO

    Q.

    ,

    RAN

    X.

    ,

    LI

    Z.

    et al.

    Гены с мутациями de novo являются общими для четырех психоневрологических расстройств, обнаруженных в базе данных NPdenovo

    .

    мол. Психиатрия

    .

    2016

    ;

    21

    :

    298

    .86.

    Ли

    Х.

    ,

    Ши

    Л.

    ,

    Чжан

    К.

    ,

    WEI

    W.

    ,

    LIU

    Q.

    ,

    MAO

    F.

    ,

    LI

    J.

    ,

    CAI

    W.

    ,

    CHEN

    H.

    Teng

    H.

    и др.

    CirGRDB: база данных для полногеномной расшифровки циркадных генов и регуляторов

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    D64

    D70

    .87.

    Ли

    Дж.

    ,

    SHI

    L.

    ,

    ZHANG

    K.

    ,

    K.

    ,

    ZHANG

    Y.

    ,

    HU

    S.

    ,

    ZHAO

    T.

    ,

    TENG

    H.

    ,

    Li

    X.

    ,

    Jiang

    Y.

    ,

    Ji

    L.

    и др.

    VarCards: интегрированная генетическая и клиническая база данных для кодирования вариантов в геноме человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2018

    ;

    46

    :

    D1039

    D1048

    .88.

    Mansour

    MR

    ,

    ABRAHAM

    BJ

    ,

    anders

    L.

    ,

    Березовская

    A.

    ,

    Gutierrez

    A.

    ,

    DURBIN

    AD

    ,

    Etchin

    Дж.

    ,

    Лоутон

    Л.

    ,

    Саллан

    ЮВ

    ,

    Сильверман

    Л.Б.

    и др.

    Онкогенная регуляция. Онкогенный суперэнхансер, образованный в результате соматической мутации некодирующего межгенного элемента

    .

    Наука

    .

    2014

    ;

    346

    :

    1373

    1377

    .89.

    Fredriksson

    NJ

    ,

    NJ

    ,

    elliott

    K.

    ,

    ,

    K.

    ,

    ,

    S.

    ,

    VAN DEN EYNDEN

    J.

    ,

    STAHLBERG

    A.

    ,

    LARSSON

    E.

    Рекуррентные мутации промотора при меланоме определяются расширенным контекстно-специфическим мутационным сигнатурой

    .

    Плос Генет.

    2017

    ;

    13

    :

    e1006773

    .90.

    Nishizaki

    S.S.

    ,

    Boyle

    A.P.

    Добыча неизвестного: присвоение функции некодирующим однонуклеотидным полиморфизмам

    .

    Тенденции Жене.

    2017

    ;

    33

    :

    34

    45

    .91.

    Ричи

    Г.Р.

    ,

    Dunham

    I.

    ,

    Zeggini

    E.

    ,

    Flicek

    P.

    Функциональная аннотация вариантов некодирующей последовательности

    .

    Нац. Методы

    .

    2014

    ;

    11

    :

    294

    296

    .92.

    Чжоу

    Ж.

    ,

    Троянская

    О.Г.

    Прогнозирование эффектов некодирующих вариантов с помощью модели последовательности на основе глубокого обучения

    .

    Нац. Методы

    .

    2015

    ;

    12

    :

    931

    934

    .93.

    Ли

    Д.

    ,

    Горкин

    Д.У.

    ,

    Бейкер

    М.

    ,

    Стробер

    Б.Дж.

    ,

    Асони

    А.Л.

    ,

    Пиво

    M.A.

    Метод прогнозирования воздействия регуляторных вариантов по последовательности ДНК

    .

    Нац. Жене.

    2015

    ;

    47

    :

    955

    961

    .94.

    Алипанахи

    Б.

    ,

    Делонг

    А.

    ,

    Вайраух

    М.Т.

    ,

    Frey

    BJ

    Прогнозирование специфичности последовательностей ДНК- и РНК-связывающих белков с помощью глубокого обучения

    .

    Нац. Биотехнолог.

    2015

    ;

    33

    :

    831

    838

    .95.

    Уитакер

    Дж.В.

    ,

    Чен

    Z.

    ,

    Ван

    W.

    Предсказание эпигенома человека по мотивам ДНК

    .

    Нац. Методы

    .

    2015

    ;

    12

    :

    265

    272

    .96.

    Хуан

    Ю.Ф.

    ,

    Gulko

    B.

    ,

    Siepel

    A.

    Быстрое масштабируемое предсказание вредных некодирующих вариантов на основе функциональных и популяционных геномных данных

    .

    Нац. Жене.

    2017

    ;

    49

    :

    618

    624

    .97.

    Zhou

    J.

    ,

    Theesfeld

    C.Л.

    ,

    Яо

    К.

    ,

    Чен

    К.М.

    ,

    Вонг

    А.К.

    ,

    Троянская

    О.Г.

    Предсказание ab initio на основе последовательности глубокого обучения различных эффектов на экспрессию и риск заболевания

    .

    Нац. Жене.

    2018

    ;

    50

    :

    1171

    1179

    .98.

    Шерри

    С.Т.

    ,

    Уорд

    М.Х.

    ,

    Холодов

    М.

    ,

    Baker

    J.

    ,

    PHAN

    ,

    PHAN

    L.

    ,

    L.

    ,

    SMIGIELSKI

    E.M.

    ,

    Sirotkin

    K.

    DBSNP: база данных NCBI генетической вариации

    .

    Рез. нуклеиновых кислот.

    2001

    ;

    29

    :

    308

    311

    .99.

    Чжан

    В.

    ,

    Бохоркес-Гомес

    А.

    ,

    Велес

    Д.О.

    ,

    Сюй

    Г.

    ,

    Санчес

    К.С.

    ,

    SHEN

    J.P.

    ,

    CHEN

    K.

    ,

    LICON

    K.

    ,

    Melton

    C.

    ,

    OLSON

    к.м.

    и др.

    Глобальная транскрипционная сеть, связывающая некодирующие мутации с изменениями экспрессии опухолевого гена

    .

    Нац. Жене.

    2018

    ;

    50

    :

    613

    620

    .100.

    Гао

    П.

    ,

    Ся

    Дж.Х.

    ,

    Сипеки

    К.

    ,

    Донг

    Х.М.

    ,

    Zhang

    Q.

    ,

    Yang

    Y.

    ,

    Чжан

    стр.

    ,

    CRUZ

    SP

    ,

    Zhang

    K.

    ,

    ZHU

    J.

    et al .

    Биология и клиническое значение локуса предрасположенности к агрессивному раку простаты 19q13

    .

    Сотовый

    .

    2018

    ;

    174

    :

    576

    589

    .101.

    Чжан

    X.

    ,

    Чой

    P.S.

    ,

    Фрэнсис

    Дж. М.

    ,

    Гао

    Г.Ф.

    ,

    Campbell

    JD

    ,

    Ramachandran

    A.

    ,

    A.

    ,

    Mitsuishi

    Y.

    ,

    HA

    G.

    ,

    SHIH

    J.

    ,

    Vazquez

    F.

    et al .

    Дупликации соматических суперэнхансеров и мутации горячих точек приводят к онкогенной активации фактора транскрипции KLF5

    .

    Рак Дисков.

    2018

    ;

    8

    :

    108

    125

    .102.

    Санджана

    СВ

    ,

    Райт

    J.

    ,

    ZHENG

    K.

    ,

    K.

    ,

    Shalem

    O.

    ,

    Fontanillas

    P.

    ,

    JUONG

    J.

    ,

    Чэн

    C.

    ,

    Регев

    А.

    ,

    Чжан

    Ф.

    Опрос функциональных элементов некодирующего генома с высоким разрешением

    .

    Наука

    .

    2016

    ;

    353

    :

    1545

    1549

    .

    Примечания автора

    © Автор(ы), 2018 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Nucleic Acids Research.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа цитируется правильно.

    Особенности изображения компьютерной томографии на основе алгоритма искусственного интеллекта в сочетании с сывороточными опухолевыми маркерами для диагностики рака поджелудочной железы

    диагнозы рака поджелудочной железы. В ходе исследования в качестве экспериментальной группы были отобраны 68 ​​госпитализированных больных раком поджелудочной железы, а в качестве контрольной группы — 68 госпитализированных больных хроническим панкреатитом, всем выполнена компьютерная томография.Предложен алгоритм сегментации изображений на основе двумерной (2D)-трехмерной (3D) сверточной нейронной сети (CNN). Он также представил полную сверточную сеть (FCN) и сетевой алгоритм UNet. Диагностическая эффективность КТ, сывороточного углеводного антигена-50 (СА-50), сывороточного углеводного антигена-199 (СА-199), сывороточного углеводного антигена-242 (СА-242), комбинированного выявления онкомаркеров и КТ-комбинированной опухоли сравнивались и анализировались маркерные тесты (CT-STUM) рака поджелудочной железы.Результаты показали, что средний коэффициент Дайса для 2D-3D-обучения составил 84,27%, что выше, чем у 2D- и 3D-CNN. Во время теста максимальный и средний коэффициент Дайса алгоритма 2D-3D CNN составили 90,75% и 84,32% соответственно, что было выше, чем у двух других алгоритмов, и различия были статистически значимыми (). Коэффициент пенетрации панкреатического протока в опытной группе был ниже, чем в контрольной группе, остальные выше, чем в контрольной группе, и различия были статистически значимыми ().СА-50, СА-199 и СА-242 в экспериментальной группе составляли 141,72 ЕД/мл, 1548,24 ЕД/мл и 83,65 ЕД/мл соответственно, что было выше, чем в контрольной группе, а различия были статистически достоверными. значительное (). Чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение и достоверность комбинированного обнаружения онкомаркеров в сыворотке были выше, чем у СА-50, СА-199 и СА-242, а различия были статистически значимыми (4). Результаты показали, что предложенный алгоритм 2D-3D CNN обладает хорошей стабильностью и производительностью сегментации изображения.CT-STUM обладал высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике рака поджелудочной железы.

    1. Введение

    Рак поджелудочной железы является одной из злокачественных опухолей пищеварительной системы. Он имеет высокую степень злокачественности, высокую заболеваемость и смертность, неблагоприятный прогноз [1, 2]. Сообщалось, что глобальный уровень заболеваемости раком поджелудочной железы поднялся до четвертой злокачественной опухоли после рака легких и рака молочной железы. В Китае в последние годы возросла смертность от рака поджелудочной железы [3, 4].Хирургическая резекция в настоящее время является основным методом лечения больных раком поджелудочной железы; хотя это может улучшить выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы. Клинические исследования показали, что у 85 % пациентов на момент обращения в больницу был обнаружен запущенный рак [5, 6]. Менее 20% этих больных подвергаются хирургическому лечению, 5-летняя выживаемость составляет в среднем менее 5%. Это связано с быстрым развитием рака поджелудочной железы. При появлении клинических симптомов и несвоевременном лечении средняя продолжительность жизни пациентов составляет менее 4 месяцев, что серьезно вредит физическому и психическому здоровью людей [7–9].

    Клинические диагнозы рака поджелудочной железы в основном зависят от визуализационных исследований и исследований сывороточных онкомаркеров. Исследования изображений включают ультразвуковое сканирование, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию и эндоскопическое исследование. Среди них КТ-изображения имеют относительно высокое разрешение, мало вредят организму человека и представляют определенную ценность в ранней диагностике рака поджелудочной железы; поэтому они широко используются в клинической практике [10]. Однако на суждения врачей и анализ изображений пациентов большое влияние оказывают их субъективные факторы.Одно и то же изображение оценивают и анализируют разные врачи. На результаты влияет клинический опыт врачей и психическое состояние в то время, они также различны и требуют много времени [11]. Использование сывороточных онкомаркеров в диагностике рака поджелудочной железы также находится в центре внимания клинических исследований. Фуджимото и др. [12] объединили сывороточный маркер CA19-9 и метилированный низкорослый транскрипционный фактор 3 (RUNX 3) при раннем скрининге рака поджелудочной железы и обнаружили, что чувствительность и специфичность двух комбинированных методов обнаружения рака поджелудочной железы составляли 85.5% и 93,5% соответственно, показав хороший диагностический эффект. Донг и др. [13] проанализировали диагностическую ценность CA19-9, CA 242 и сывороточного периферина (POSTN) для рака поджелудочной железы и, наконец, обнаружили, что CA19-9 и CA 242 в сочетании с обнаружением POSTN являются потенциальными сывороточными маркерами для диагностики раннего рака поджелудочной железы. . Поэтому очень важно помочь врачам быстро и эффективно диагностировать заболевание, чтобы пациенты могли получать своевременное и эффективное лечение.

    В последние годы, в связи с непрерывным развитием и совершенствованием искусственного интеллекта, некоторые ученые предложили использовать компьютерную диагностику (CAD) для помощи клиницистам в диагностике заболеваний [14].Принцип САПР заключается в использовании интеллектуальной компьютерной системы для автоматического анализа и обработки изображений пациентов, определения положения поражения у пациентов и анализа ситуации с поражением для достижения цели оказания помощи врачам в диагностике и лечении [15, 16]. ]. Среди многих алгоритмов технология глубокого обучения особенно превосходит обработку изображений. Поэтому в этом исследовании рассматривалось использование особенностей КТ-изображения за счет алгоритма двумерной (2D)-трехмерной (3D) сверточной нейронной сети (CNN) в сочетании с сывороточными онкомаркерами в клинической диагностике рака поджелудочной железы.

    Подводя итог, можно сказать, что очень важно изучить вопрос о том, как дать врачам вспомогательного персонала возможность диагностировать рак поджелудочной железы, повысить точность диагностики и обеспечить своевременное лечение пациентов. Однако 2D-3D CNN имеет лучший эффект сегментации на КТ-изображениях. Поэтому в этом исследовании была предложена модель диагностики признаков КТ-изображения на основе алгоритма искусственного интеллекта, который представлял собой 2D-3D CNN. По сравнению с алгоритмами полной сверточной сети (FCN) и UNet, сывороточный углеводный антиген-50 (CA-50), сывороточный углеводный антиген-199 (CA-199) и сывороточный углеводный антиген-242 (CA-242) были объединены для диагностических анализов. больных раком поджелудочной железы.Сравнивалась диагностическая эффективность различных методов обнаружения. Ценность использования особенностей КТ-изображения в сочетании с сывороточными онкомаркерами на основе 2D-3D CNN в клинической диагностике рака поджелудочной железы была всесторонне оценена, чтобы обеспечить надежную основу для диагностики и лечения пациентов с раком поджелудочной железы.

    2. Материалы и методы
    2.1. Объекты исследования

    В качестве объектов исследования были выбраны 136 пациентов с раком поджелудочной железы или хроническим панкреатитом, находившихся на стационарном лечении с мая 2017 г. по июнь 2019 г.Из них 68 больных раком поджелудочной железы составили экспериментальную группу, а 68 больных хроническим панкреатитом — контрольную. Пациенты экспериментальной группы были в возрасте от 37 до 76 лет, средний возраст — 47 лет, среди них 47 мужчин и 21 женщина. В контрольной группе больные хроническим панкреатитом находились в возрасте от 35 до 77 лет, средний возраст — 48 лет, в том числе 48 мужчин и 20 женщин. Между двумя группами не было статистических различий по возрасту, полу и другой общей информации ().Это исследование было одобрено комитетом по этике больницы. Все пациенты и их семьи были осведомлены об этом исследовании и подписали информированное согласие.

    Критерии включения были следующими: во-первых, рак поджелудочной железы и хронический панкреатит были подтверждены патологоанатомическими исследованиями. Во-вторых, пациенты были моложе 76 лет. В-третьих, лучевая терапия и химиотерапия не проводились до КТ-обследований. В-четвертых, клинические данные пациентов были полными.

    Критерии исключения были следующими: во-первых, качество КТ-изображения было низким.Во-вторых, были другие системные злокачественные новообразования. В-третьих, беременные женщины и пациенты не могли сотрудничать с тестом.

    2.2. CT Scan

    64-срезовая спиральная КТ использовалась для стандартного сканирования верхней части брюшной полости у пациента с раком поджелудочной железы. Пациенту было рекомендовано оставаться натощак перед сканированием, и за 30 минут до сканирования перорально было принято 500 мл чистой воды для наполнения желудочно-кишечного тракта. Настройка параметров сканирования была следующей: толщина 3 мм, коллимация 2.5 мм, расстояние 1 мм, мощность 120 кВ, 200 мАс и 0,5 с, реконструкция матрицы . Все пациенты получали обычное и трехфазное расширенное сканирование верхней и средней части живота, время каждого сканирования составляло 6 ~ 8 секунд. Время задержки было установлено на 23 секунды для артериальной фазы, 60 секунд для фазы портального пульса и 40 секунд для фазы поджелудочной железы. Контрастное вещество составляло 300 мг/мл и 90~100мл йодигиспирта для инъекций, которые вводили через вену предплечья со скоростью 3,0 мл/с.

    2.3. Тест на опухолевые маркеры сыворотки

    . Исследователям было поручено собрать 5 мл образцов венозной крови у экспериментальной группы и контрольной группы натощак и поместить их в пробирки с антикоагулянтами, содержащие антикоагулянты. Через 30 мин при комнатной температуре верхнюю сыворотку собирали центрифугированием при 4000 об/мин в течение 5 мин. Содержание онкомаркеров СА-50, СА-242 и СА-199 в сыворотке определяли строго в соответствии с инструкциями по применению набора. Диапазоны положительных значений CA-50, CA-242 и CA-199 составляли >20 Ед/мл, >20 Ед/мл и > 35 Ед/мл соответственно.

    2.4. Разработка алгоритма сегментации 2D-3D CNN

    Алгоритм автоматической сегментации на основе CNN был разделен на методы 2D и 3D. 2D-метод брал в качестве входных данных один срез, а 3D-метод принимал в качестве входных данных блок. UNet [17] чаще применялся в 2D-методе. Однако 3D-UNet [18] заменил 2D-свертку в UNet на 3D-свертку. В этом исследовании, чтобы предложить 2D-3D CNN и добиться лучшего эффекта сегментации поджелудочной железы, семантическая информация одного среза, извлеченная методом 2D, и контекстуальная семантическая информация, извлеченная методом 3D, были объединены.Предварительная обработка данных была следующей: набор данных исследования — 136 КТ-изображений. 36 использовались для обучения, а 100 — для тестирования. Разрешение сканирования составляло , а толщина слоя составляла 1,2 ~ 2,5 мм. Набор данных был предварительно обработан, и процесс обработки был следующим:

    Поскольку исходные КТ-изображения брюшной полости имели разные диапазоны единиц Хаунсфилда (HU) в разных тканях, диапазон HU в поджелудочной железе обычно составлял 30~ 35. исследование рассчитало размер поджелудочной железы на основании уравнения конверсии Hu-Pixel.Уравнение было следующим:

    В уравнении (1) Pixel — это значение пикселя, ScaleFactor — коэффициент масштабирования, а Bias — это Bias. Затем было предложено обрезать данные в соответствии с рассчитанным панкреатическим окном. Усеченные данные были выбраны для стандартизации разброса. Уравнение было следующим:

    Учитывая относительно фиксированное расположение поджелудочной железы, в исследовании на первое место была поставлена ​​статистика расположения поджелудочной железы. Согласно статистическим данным о расположении, поджелудочная железа была сегментирована и обрезана, чтобы уменьшить исходное изображение из пикселей в пиксели.Затем изображение было обрезано до пикселей с использованием квадратичной линейной разности.

    Поджелудочная железа была сегментирована с помощью 2D-3D CNN. 2D-3D CNN, использованные в этом исследовании, были разделены на двухмерную семантическую часть с одним срезом и трехмерную контекстную семантическую часть. 2D CNN был введен в остаточную нейронную сеть (ResNet). Параметры кодировщика были установлены как 64, 128, 256, 512 и 1024. Количество остаточных единиц в каждой остаточной группе было установлено как 1, 1, 1 и 1. Для выборки вверх-вниз использовались слой свертки и слой деконволюции с размером шага 2.3D-часть представила сеть скоростной сети ResNet18-3D. Параметры декодера были установлены как 32, 64, 128 и 256. Количество остаточных единиц каждой остаточной группы было установлено как 2, 2, 2 и 2. Сверточный слой и слой деконволюции с размером шага 2 использовались для до выборка вниз.

    Процесс сегментации показан на рисунке 1:


    2.5. Model Training

    Данные КТ-изображений рака поджелудочной железы были получены из КТ-изображений. 36 из них были отобраны для обучения модели, а 100 — для тестирования модели.Из-за больших различий между признаками 2D- и 3D-изображения модель может не сойтись, что повлияет на результат сегментации, что следует учитывать. Поэтому в данном исследовании 2D-модель сначала обучалась отдельно. После того, как были заданы параметры 2D-сети, было проведено обучение 3D-модели. Наконец, 2D и 3D модели обучались одновременно.

    2.6. Показатели наблюдения

    Уровни СА-50, СА-199 и СА-242 в сыворотке сравнивали между двумя группами. Были проанализированы показатели диагностической эффективности трех онкомаркеров, включая чувствительность, специфичность, точность, положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое значение и истинное значение, которые были представлены в следующих уравнениях:

    В уравнениях (3)–(5) TP представляет истинно положительный результат теста.FN был ложноотрицательным. FP был ложноположительным. TN был истинно отрицательным. В этом исследовании эффект сегментации КТ-изображения оценивался с использованием коэффициента Дайса. был результатом ручной сегментации экспертами. был результатом сегментации алгоритма, разработанного в этом исследовании, который был показан в уравнении (6):

    2.7. Статистический анализ

    Для обработки и анализа данных использовалось статистическое программное обеспечение SPSS 21.0. -критерий использовался для межгруппового сравнения. Диагностическая эффективность, такая как чувствительность, специфичность и точность, использовалась как данные подсчета и выражалась в виде показателей.Критерий хи-квадрат использовался для межгруппового сравнения и показал статистически значимые различия.

    3. Результаты
    3.1. Оценка производительности алгоритма

    В исследовании сравнивались результаты обучения 2D, 3D и 2D-3D на 36 картах поджелудочной железы, как показано на рисунке 2. Максимальные, минимальные и средние значения результатов обучения 2D составили 89,75%, 62,37%, и 82,32% соответственно. Максимальное значение, минимальное значение и среднее значение результатов 3D-обучения составили 89,86%, 56.42% и 81,76% соответственно. Максимальные, минимальные и средние значения результатов 2D-3D обучения составили 91,32%, 68,21% и 84,27% соответственно. Таким образом, метод 2D-3D оказался более стабильным и надежным.


    Алгоритм FCN [19] также был представлен в исследовании. Алгоритм FCN, UNet и 2D-3D сравнивали по результатам тестирования 100 КТ-изображений поджелудочной железы, как показано на рисунке 3. Максимальное значение, минимальное значение и среднее значение алгоритма UNet составили 88,12%, 64,32% и 80,62%. %, соответственно.Максимальное значение, минимальное значение и среднее значение алгоритма FCN составили 87,63%, 63,79% и 79,26% соответственно. Максимальное значение, минимальное значение и среднее значение алгоритма 2D-3D составили 90,75%, 67,14% и 84,32% соответственно. Эффект сегментации алгоритма 2D-3D был лучше, чем у двух других алгоритмов, и различия были статистически значимыми ().


    На рисунке 4 показана диаграмма эффекта сегментации нейронного алгоритма свертки 2D-3D.

    3.2. Сравнение КТ-признаков пациентов

    КТ-признаки пациентов в двух группах были подсчитаны, включая включенные поражения, периферические кровеносные сосуды и проток поджелудочной железы, которые показаны на рисунке 5. На рисунке 5(а) поражения двух групп были подсчитаны. в сравнении. В экспериментальной группе доля нечеткого края поражения, кистозного поражения, кальцификации в очаге поражения и неравномерного усиления составила 88,32%, 23,17%, 3,17% и 53,68% соответственно. Доля кистозного поражения и кальцификации в поражении была выше, чем в контрольной группе, но статистической значимости не было ().На рисунке 5(b) сравнивались состояния периферических кровеносных сосудов и протоков поджелудочной железы между двумя группами. Доля дилатации протока поджелудочной железы, признака пенетрации протока поджелудочной железы, вовлечения сосудов и портальной гипертензии поджелудочной железы в экспериментальной группе составила 63,16%, 22,12%, 58,02% и 43,15% соответственно. Доля пенетрации панкреатического протока была ниже, чем в контрольной группе, со статистической значимостью (1).

    3.3. Сравнение значений CT пациентов

    Значение CT обычно выражали как HU.В этом исследовании КТ-значения простого сканирования, артериальной фазы, фазы воротной вены и отсроченной фазы сравнивали между двумя группами, и результаты были показаны на рисунке 6. КТ-значения обычного сканирования, артериальной фазы, фазы воротной вены и отсроченной фазы. фазы в опытной группе – 36,87, 50,21, 72,18 и 78,93 соответственно. Значения КТ простого сканирования, артериальной фазы, фазы воротной вены и фазы задержки в экспериментальной группе составили 35,43, 61,17, 74,49 и 80,21 соответственно. Величина КТ артериальной фазы в основной группе была значительно ниже, чем в контрольной группе, и различия были статистически значимыми ().


    3.4. Статистика уровня онкомаркеров в сыворотке пациентов

    Уровни онкомаркеров в сыворотке двух групп показаны на рисунке 7. СА-50, СА-199 и СА-242 в экспериментальной группе составляли 141,72 ЕД/мл, 1548,24 ЕД/мл и 83,65 Ед/мл соответственно. СА-50, СА-199 и СА-242 в контрольной группе составляли 29,18 ЕД/мл, 74,83 ЕД/мл и 12,53 ЕД/мл соответственно, что было значительно ниже, чем в экспериментальной группе, и различия были статистически значимыми. ().


    3.5. Анализы диагностической эффективности сывороточных опухолевых маркеров и комбинированного обнаружения сывороточных опухолевых маркеров

    на рисунке 8. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и достоверность комбинированного обнаружения сывороточных опухолевых маркеров составляли 89,31%, 92,31%, 84,75%, 87,79% и 86,32% соответственно. Его чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и достоверность были выше, чем у СА-50, СА-199 и СА-242, а различия были статистически значимыми (4).

    3.6. Анализы диагностических характеристик КТ и КТ в сочетании с сывороточными опухолевыми маркерами

    Как видно из результатов теста в пункте 3.5 выше, комбинированное обнаружение сывороточных опухолевых маркеров имеет лучшую диагностическую эффективность, чем отдельное обнаружение сывороточных опухолевых маркеров. Таким образом, в этом исследовании анализировались диагностические характеристики КТ и КТ в сочетании с онкомаркером (CT-STUM) для рака поджелудочной железы, и результаты были показаны на рисунке 9. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и достоверность КТ-СТУМ было 94.57%, 93,25%, 84,57%, 90,34% и 87,63% соответственно, что было выше, чем у КТ, и различия были статистически значимыми ().


    3.7. Изображения пациентов

    На рис. 10 показаны данные изображения обычной КТ, КТ с контрастированием артерий, венозной фазы и фазы с задержкой 88-летнего мужчины. Поджелудочная железа у пациентки была локально увеличена с массовым образованием, границы поджелудочной железы не были четкими. Увеличение плотности не было очевидным, когда плоская масса была представлена ​​с помощью сканирования с усилением изоплотности.

    4. Обсуждение

    Степень злокачественности рака поджелудочной железы относительно высока, локализация скрыта. Все методы диагностики в клинической практике имеют определенные ограничения, существенно влияющие на прогноз пациентов [20]. Сывороточные онкомаркеры СА-50, СА-199 и СА-242 играют роль в диагностике рака поджелудочной железы. Однако в методе тестирования есть определенные ложноположительные результаты, что согласуется с результатами тестирования в этом исследовании [21]. Высокая разрешающая способность КТ-диагностики имеет определенное диагностическое значение для поджелудочной железы с особым расположением.Однако результаты КТ-обнаружения могут показать только внешний вид поджелудочной железы и во многом зависят от результатов визуализации и субъективных суждений клиницистов, что может привести к неправильной диагностике и пропущенному диагнозу [22–24]. Поэтому в этом исследовании был предложен алгоритм сегментации 2D-3D CNN на основе интеллектуального алгоритма, и он использовался для анализа признаков КТ-изображений рака поджелудочной железы. В сочетании с онкомаркерами сыворотки СА-50, СА-199 и СА-242 была всесторонне проанализирована диагностическая ценность комбинированного метода обнаружения рака поджелудочной железы.

    Результаты коэффициента кости для обучения 2D, 3D и 2D-3D CNN сравнивались. Максимальное значение, минимальное значение и среднее значение результатов обучения 2D-3D составили 91,32%, 68,21% и 84,27% соответственно, что выше, чем у 2D- и 3D-CNN, что доказывает, что алгоритм сегментации 2D-3D-CNN имеет хорошая стабильность. Для дальнейшего анализа производительности алгоритма сегментации были также введены алгоритмы FCN и UNet. Результаты тестирования показали, что максимальный и средний коэффициент Дайса алгоритма сегментации 2D-3D CNN составил 90.75% и 84,32%, и оба были выше, чем два других алгоритма. Это показало, что алгоритм сегментации 2D-3D CNN, предложенный в этом исследовании, лучше всего повлиял на обработку КТ-изображений и имеет клиническую ценность. Такие результаты аналогичны результатам исследований Gupta et al. [25]. Они предложили согласованный алгоритм реконструкции КТ-изображения на основе CNN и сравнили его с алгоритмом реконструкции регуляризации, основанным на общей вариации, и алгоритмом реконструкции с обучением по словарю, и было обнаружено, что алгоритм последовательной реконструкции изображения CNN добился значительного прогресса по сравнению с традиционным алгоритмом. .Впоследствии разработанный алгоритм был использован для оценки КТ-изображения рака поджелудочной железы, и сравнивались КТ-признаки двух групп. Соотношение дилатации протока поджелудочной железы, признака пересечения протока поджелудочной железы, вовлечения сосудов и портальной гипертензии поджелудочной железы в экспериментальной группе составило 63,16%, 22,12%, 58,02% и 43,15% соответственно. Доля пенетрации панкреатического протока была ниже, чем в контрольной группе, остальная часть выше, чем в контрольной группе, и различия были статистически значимыми ().Кроме того, было показано, что КТ-изображения, основанные на алгоритме сегментации 2D-3D CNN, могут эффективно отображать поражения пациентов с раком поджелудочной железы.

    В исследовании сравнивались уровни онкомаркеров в сыворотке между двумя группами. СА-50, СА-199 и СА-242 в экспериментальной группе составляли 141,72 ЕД/мл, 1548,24 ЕД/мл и 83,65 ЕД/мл соответственно, что было выше, чем в контрольной группе, и различия были статистически значимыми. (). В связи с этим в исследовании сравнивалась диагностическая ценность трех онкомаркеров сыворотки для рака поджелудочной железы.Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и достоверность комбинированного обнаружения сывороточных онкомаркеров составили 89,31%, 92,31%, 84,75%, 87,79% и 86,32% соответственно. Его чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и достоверность были выше, чем у СА-50, СА-199 и СА-242, и различия были статистически значимыми. Наконец, диагностическая ценность КТ и КТ в сочетании с сывороточными онкомаркерами в поджелудочной железе сравнивалась между двумя группами.Результаты показали, что чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и достоверность CT-STUM составляли 94,57%, 93,25%, 84,57%, 90,34% и 87,63% соответственно, что было выше, чем у КТ. и разница была статистически значимой (). Этот результат исследования был аналогичен Jung et al. [26].

    5. Заключение

    В данном исследовании 68 госпитализированных пациентов с раком поджелудочной железы были включены в экспериментальную группу, а 68 госпитализированных больных с хроническим панкреатитом — в контрольную группу, всем выполнена КТ.Кроме того, был предложен алгоритм сегментации 2D-3D CNN для обработки улучшения КТ-изображения, а также проанализирована диагностическая эффективность КТ в сочетании с онкомаркерами сыворотки на основе интеллектуальных алгоритмов для рака поджелудочной железы. Результат показал, что по сравнению с FCN и UNet алгоритм сегментации изображения, разработанный в этом исследовании, имел лучшую стабильность алгоритма и производительность сегментации изображения. КТ в сочетании с определением онкомаркеров обладала более высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики рака поджелудочной железы, а ее диагностический эффект был лучшим.Однако в исследовании отсутствовал анализ диагностической эффективности других онкомаркеров рака поджелудочной железы, кроме СА-50, СА-199 и СА-242. В следующем исследовании необходимо дополнительно проверить всестороннюю производительность сегментации алгоритма 2D-3D CNN. В целом, результаты этого исследования предоставили надежные данные для клинического диагноза и прогноза пациентов с раком поджелудочной железы.

    Доступность данных

    Данные, использованные для поддержки результатов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    .
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.