Пилори хеликобактер антибиотики: Лечение заболеваний, вызванных Helicobacter pylori

Содержание

Прием N-ацетилцистеина с антибиотиками для лечения инфекции Helicobacter pylori

Вопрос обзора

Безопасно ли добавление N-ацетилцистеина к антибиотикам и улучшает ли показатели излечения инфекции Helicobacter pylori?

Актуальность

Helicobacter pylori (H pylori) – это бактерия, которая живет в желудке и может вызывать ряд заболеваний, таких как рак желудка, язвенная болезнь и другие. Колонизация происходит примерно у половины населения мира и чаще встречается в странах с плохими санитарными условиями. Люди заражаются при употреблении загрязненной воды.

Инфекция лечится с помощью антибиотиков и лекарств, которые снижают выработку кислоты в желудке. Однако устойчивость к антибиотикам во всем мире растет, что снижает показатели излечения даже при использовании лекарств. Для улучшения показателей излечения проходят испытания новые лекарства. Одно из таких лекарств – N-ацетилцистеин (NAC). NAC – это препарат, который помогает растворить слизь при заболеваниях дыхательных путей.

NAC можно принимать перорально или вводить внутривенно. NAC может нарушить некоторые механизмы выживания H pylori и улучшить показатели излечения.

Характеристика исследований

Мы включили 8 исследований (рандомизированные контролируемые испытания (РКИ)) с участием 559 человек в возрасте от 17 до 76 лет. Доказательства актуальны на апрель 2018 года. Во всех исследованиях участвовали амбулаторные пациенты из центров эндоскопии (центров, которые специализируются на обследовании с использованием гибкой трубки с камерой, вводимой в желудок) в нескольких странах. Испытуемые комбинации антибиотиков во включенных исследованиях сильно отличались, как и дозы NAC (от 600 до 1 800 мг в день). NAC сравнивали с плацебо (фиктивной таблеткой) или отсутствием лечения.

Основные результаты

Мы не уверены, улучшает ли добавление NAC к антибиотикам показатели излечения инфекции

H. pylori по сравнению с добавлением плацебо или отсутствием NAC. Любой возможный полезный эффект NAC следует рассматривать с осторожностью, поскольку включенные исследования были очень разными и имели низкую степень достоверности и недостатки, которые могли повлиять на их результаты и, следовательно, результаты обзора.

Мы не уверены, связан ли прием NAC с более высоким риском желудочно-кишечных или аллергических неблагоприятных событий в сравнении с плацебо или отсутствием NAC. О токсических неблагоприятных событиях во включенных исследованиях не сообщали.

Необходимы крупные рандомизированные клинические исследования с надлежащими дизайном, сбором данных по эффективности и безопасности и сообщением результатов, особенно в отношении рекомендуемых комбинаций антибиотиков.

Качество доказательств

Общая уверенность в доказательствах относительно показателей эрадикации варьировала от очень низкой до низкой. В пяти исследованиях были представлены сведения о неблагоприятных событиях (побочных эффектах), но уверенность в доказательствах была очень низкой. Включенные исследования были плохо проведены, и это уменьшило нашу уверенность в результатах.

В чем секрет Helicobacter pylori?

Сегодня кишечные бактерии являются одной из самых горячих тем в медицинской науке. По мере того, как ученые стремительно расширяют список заболеваний, связанных с этими возбудителями, становится все более важным понимание того, каким образом бактериям удается избегать воздействия лекарственных средств и иммунной системы.

Так, Helicobacter pylori – это бактерия, обладающая невероятной способностью колонизировать организм человека. Согласно последним оценкам, ее выявляют в желудках примерно половины всех людей в мире.

Helicobacter pylori может быть как безвредной, так и провоцировать развитие рака желудка и язвенной болезни.

Ученые сообщают, что около 75% случаев рака желудка и 5,5% злокачественных новообразований во всем мире связаны с воспалением и травмами, вызванными Helicobacter pylori.

Особенности поведения Helicobacter pylori

Несмотря на широкую распространенность Helicobacter pylori, ученые до сих пор не до конца изучили поведение данной бактерии в желудке.

Исследователи из медицинского факультета Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine), США, недавно провели ряд исследований, чтобы понять, каким образом Helicobacter pylori удается так длительно колонизировать желудок человека.

Используя передовые инструменты визуализации, ученым удалось определить «убежище» Helicobacter pylori

в желудке. Результаты исследования опубликованы в издании «PLOS Biology».

Helicobacter pylori является высокоспециализированной бактерией для колонизации желудка, который представляет собой чрезвычайно негостеприимное место для жизни. По сути желудок — это чан с соляной кислотой. Несмотря на это, данные бактерии способны сохранять свое место обитания на протяжении десятилетий.

Антибиотики могут убивать Helicobacter pylori, но, как правило, они не уничтожают бактерии полностью, и вскоре популяция вырастает заново. Старший автор исследования доктор Мануэль Амиева (Manuel Amieva) объясняет, что вновь возникающий штамм Helicobacter pylori неизменно совпадает с тем, который считался искорененным.

Такая особенность поведения подразумевает, что бактерии Helicobacter pylori нашли способ находить «укрытия» в желудке и в дальнейшем безопасно восстанавливаться.

Место для убежища

У Helicobacter pylori есть длинные вращающиеся жгутики, которые позволяют бактериям перемещаться в окружающей среде. Ученые считают, что данные бактерии используют свои жгутики для создания туннелей в слизистой оболочке желудка.

Слизистый слой защищает оболочку желудка и, следовательно, также способен обеспечить некоторую защиту для Helicobacter pylori.

Ученые установили, что эта тактика, безусловно, играет определенную роль в защите Helicobacter pylori. Однако они открыли и другой метод, которым пользуются бактерия для сохранения своей жизнедеятельности.

Более ранние исследования этой же группы ученых показали, что Helicobacter pylori укрывается в желудочных железах, которые представляют собой крошечные ямки в стенках желудка.

Ученые провели исследование, в ходе которого заразили мышей 2 штаммами Helicobacter pylori

. Оба были генетически модифицированы. Первый излучал флуоресцентный зеленый свет, а второй – флуоресцентный красный свет. Ученые также использовали технику, названную CLARITY, которая позволяет проникнуть через неповрежденную ткань и создать трехмерное изображение того, где именно локализуются бактерии.

Конкурентная борьба

Новое исследование раскрывает процесс, который происходит после того, как Helicobacter pylori заселяют желудочные железы. Ученые ожидали, что 2 штамма бактерий (которые были идентичны, кроме их окраски) смешаются и превратятся в общую популяцию двух цветов. Однако они выявили, что, как только бактерия – красная или зеленая – поселяется в желудочной железе, она снижает способность других бактерий проникать в эту железу. Таким образом, несмотря на то что эти бактерии были одного и того же штамма одного и того же вида, исследователи определили, что они способны обойти в конкурентной борьбе свой собственный вид.

Как только красная или зеленая бактерия заселит одну железу и размножится, она перейдет к заселению соседних. Благодаря такому процессу на слизистой оболочке желудка зараженной мыши ученые наблюдали лоскутный узор красного и зеленого цвета.

До сих пор не ясно, как именно каждая бактерия захватывает железу и заявляет о ней как о своей собственности. Для того чтобы это выяснить, ученые отключили у Helicobacter pylori химический сенсорный механизм, которым пользуется бактерия для навигации. В результате такие бактерии не смогли создать исключительно красные или зеленые колонии.

Таким образом, данное исследование дает более четкую картину того, как Helicobacter pylori удается выживать в условиях желудка. Ученые надеются, что полученные данные послужат толчком для разработки эффективных методов лечения заболеваний, вызванных данной бактерией.

По материалам www.medicalnewstoday.com

Цікава інформація для Вас:

Тест на хеликобактер в Туле по выгодной цене в поликлинике «Вирмед»

Тест на хеликобактер

Мучают боли в животе, тошнота, изжога, отрыжка?

Причиной такого набора симптомов может быть инфекция хеликобактер пилори. Бактерия хеликобактер пилори является одной из причин язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки. Кроме того, научно доказано, что длительное носительство этой бактерии, может привести к раку желудка.

Но есть и хорошие новости! Хеликобактер пилори полностью уничтожается курсом антибиотиков и препаратов, регулирующих кислотность. Главная задача — своевременно определить причину недомоганий и начать лечение. Таким образом удастся легко избежать негативных последствий влияния бактерии.

Диагностируется наличие хеликобактер просто и быстро — с помощью хелик-теста. Хелик-тест очень удобен и не вызывает у пациента неприятных ощущений.

Тест на хеликобактер заключается в том

что пациенту в рот помещается трубочка с индикатором,

подсоединенным к специальному аппарату.В течении 14 минут пациент дышит в трубку.

Если трубочка изменила окраску, значит пациент инфицирован. То есть в выдыхаемом воздухе содержится уреаза — вещество, выделяемое хеликобактером при расщеплении мочевины. Затем врач ставит диагноз на основе разницы показателей в трубочке до приема раствора и после. Контрольный хелик-тест проводится не раньше чем, через 4 недели с начала лечения.

Тест на хеликобактер требует несложной подготовки

  • Обследование должно проводиться утром натощак (последний прием пищи не позднее 22-00 накануне) Допускается употребление воды,но за час до обследования можно выпить не более 100 мл.
  • Нельзя принимать некоторые лекарства (антибиотики и антисекреторные средства в течение 2 недель,противо-воспалительные,антацидные препараты и анальгетики в течении 5 дней)
  • Нельзя принимать крепкие спиртные напитки в течении 3 суток перед обследованием
  • Нельзя есть бобовые в течение суток перед обследованием
  • Отказаться от жевательной резинки за 3 часа до обследования
  • Не курить 3 часа до обследования
  • Обязательно почистить зубы и тщательно прополоскать рот

Алексей Буеверов рассказал о микробе, вызывающем гастрит, язву и рак желудка

«Комсомольская правда» проводит полезные онлайн-лекции с ведущими докторами страны в рамках проекта «Здоровый разговор» в социальной сети «Одноклассники». Одним из лекторов стал доктор медицинских наук, профессор Сеченовского университета, ведущий научный сотрудник Московского областного научно-исследовательского клинического института и президент фонда доказательной медицины Алексей Буеверов. Он рассказал, почему так важно выявить и уничтожить микроб Helicobacter Pylori.

– В свое время, в 2005 году, за его открытие была присуждена Нобелевская премия, а открыли его еще в 1982 году. В принципе, он живет у большинства из нас. А раз он есть у такого количества людей, то, может, это нормальная флора? Может, не надо с ним ничего делать? Нет, это не так. Helicobacter Pylori – это микроб-патоген. Он болезнетворный, – поясняет Алексей Буеверов. – Нормальная микрофлора не вызывает воспаления. Живет у нас в кишке кишечная палочка и хорошо. Участвует в процессах пищеварения, воспаления не вызывает. А Helicobacter Pylori всегда вызывает воспаление. Гастрит – воспаление желудка. Или дуоденит – воспаление двенадцатиперстной кишки. В итоге пациент оказывается в группе риска по развитию язвы и рака желудка.

БОЛЬШИНСТВО ЯЗВ – ОТ HELICOBACTER PYLORI

– Это очень хитрый микроб, у него есть несколько механизмов, которые защищают его от действия клеток иммунной системы, которые пытаются его уничтожить, — отметил профессор. – И практически в 100% случаев острый гастрит становится хроническим.

– Он течет долго и в большинстве случаев бессимптомно, но где-то у 10-20%, у кого он есть, на фоне, вероятно, ослабления защитных барьеров желудка развивается язва. Еще во время моей учебы в институте говорили, что язва развилась, потому что в студенческие годы неправильно питался. Никакого отношения питание к развитию язвы не имеет. Подавляющее большинство, 95% язв двенадцатиперстной кишки – это язвы Helicobacter Pylori. А в отношении желудка 75% язв – это язвы Helicobacter Pylori.

ОСНОВНОЙ РИСК – В РАЗВИТИИ РАКА ЖЕЛУДКА

– В результате хронического воспаления клетки гибнут, они не успевают восстанавливаться, в том числе, и с возрастом снижается способность клеток к восстановлению. Снижается и кислотопродуцирующая функция желудка. Слабокислая среда комфортна для Helicobacter Pylori. Так он заполняет весь желудок, – пояснил врач.

– Чем эта ситуация опасна? Во-первых, язва уже может появиться не только в выходных отделах желудка или двенадцатиперстной кишке, что наблюдается чаще, но и в верхних отделах желудка. Но это не главная опасность. Главная опасность заключается в том, что на фоне вот этой атрофии, то есть уменьшения способности клеток к восстановлению, может развиться следующий патологический процесс – метаплазия, а затем – дисплазия. Так вот, дисплазия – это уже не совсем нормальная клетка, это потенциально предраковое состояние. Рак желудка так называемого кишечного типа в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне Helicobacter Pylori – инфекции.

ЧЕМ ЕЩЕ ОПАСЕН HELICOBACTER PYLORI

– Все больше стало накапливаться данных о том, что Helicobacter Pylori вызывает не только заболевания ЖКТ, но может быть связан и с другими заболеваниями, – отметил Алексей Буеверов. – В частности, с некоторыми опухолями, которые не имеют отношения к желудку. Например, с раком толстой кишки и даже с раком печени – есть отдельные исследования. С васкулитами, то есть, воспалительными заболеваниями сосудов. Кроме того, есть данные о том, что у тех, у кого есть Helicobacter Pylori, в два раза может повышаться риск инфаркта миокарда и других тромбозов, которые обусловлены именно воспалительными реакциями.

КАК ЛЕЧИТЬ HELICOBACTER PYLORI

–Лечение проводится, как минимум, тремя препаратами. Это обязательно препарат, подавляющий кислотность желудочного сока – ингибитор протонной помпы и минимум два антибактериальных препарата. Курс лечения не менее 10 дней – от 10 до 14, – поясняет врач. – Зачем нужны препараты, подавляющие кислотность желудочного сока? Для того, чтобы создать плацдарм для действия антибиотиков. Антибиотики плохо действуют в кислой среде. Подавляя секрецию соляной кислоты, мы ослабляем Helicobacter Pylori, делая его более чувствительным к действию антибиотика. Почему два антибиотика? Потому что один на Helicobacter Pylori не действует с достаточной эффективностью.

– Основные опасения пациентов: доктор, что мне делать, антибиотики убьют всю мою микрофлору! Понятно, что антибактериальные препараты не могут действовать только на Helicobacter Pylori и больше ни на что. Конечно, они действуют на другие микроорганизмы, которые, в частности, представляют собой полезную микрофлору кишечника. Что нужно понимать? В подавляющем большинстве случаев эта флора восстанавливается сама. Без пробиотиков, пребиотиков и прочих наших внешних воздействий. Не надо думать плохо о своем организме.

КАКОЙ ЭФФЕКТ ОТ ЛЕЧЕНИЯ

–Если была язва, то жалобы исчезают быстро. Но самое главное, что язва после этого практически никогда не рецидивирует, то есть она не возвращается. Получается, что мы, завершив курс терапии, привели к излечению хронического заболевания. Сегодня в медицине очень мало хронических болезней, которые можно вылечить навсегда, — отметил Алексей Буеверов.

– Если был гастрит, мало того, что прекращается прогрессирование воспаления в желудке и двенадцатиперстной кишке, еще и происходит регресс тех изменений, которые уже развились к этому времени. Долгие годы, до 2018 года, считалось, что если развилась атрофия клеток, то это состояние необратимо. В 2018 году корейские ученые доказали, что оно обратимо.

– Мы уменьшаем вероятность образования и рака желудка, — продолжает врач. — Насколько? На 36%. Снижается риск развития аденокарциномы — того самого рака желудка, который обусловлен Helicobacter Pylori. Это очень много. Это предотвратимый тип рака.

КОГДА ПРОВЕРИТЬ РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ

— Проверяют его не сразу, а через полтора-два месяца после окончания приема препаратов, — предупреждает Алексей Буеверов. – Потому что даже если антибиотики не привели к полному уничтожению микроба, все равно его количество уменьшилось. И его число может быть меньше такового, которое улавливается конкретным тестом для диагностики. Мы получаем ложно-отрицательный результат. Все рады: курс пройден, тест показал отсутствие микроба. А на самом деле он есть. Вот препараты закончили действовать, он начинает снова активно размножаться. Поэтому через полтора-два месяца, и мы точно будем знать, уничтожен Helicobacter Pylori или нет.

ЧТО ЕСЛИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ HELICOBACTER PYLORI ОСТАЛСЯ

– Если были правильные два антибиотика, к которым чувствителен Helicobacter Pylori, если вы их правильно принимали, в нужных дозировках, не сдвигая по времени прием, если они назначены и вы их принимали вместе с антисекреторным препаратом с ингибитором протонной помпы, если продолжительность курса была адекватной, то да, вы попали в те 15-20%, у которых Helicobacter Pylori выжил, – отмечает профессор. – В такой ситуации врач предлагает резервную усиленную схему анти-Helicobacter Pylori терапии. Я считаю, что тут надо согласиться на предложение врача. Такие схемы есть, да, они несколько сложнее. Обычно это четырехкомпонентные схемы. Часто добавляется к антибиотикам препарат висмута. И за счет этого у большинства – более 90% удается достичь успеха.


Ссылка на публикацию: Комсомольская правда

Клинические исследование Инфекция Helicobacter Pylori: Levofloxacin film-coated tablet, Левофлоксацин раствор для внутривенного введения — Реестр клинических исследований

Краткое содержание

Helicobacter pylori (H. pylori) — важный факторный фактор хронического гастрита, пептического язвенная болезнь, рак желудка и лимфома желудка. Всемирная организация здравоохранения засекречена H. pylori как канцероген группы 1 в 1994 г. Эндоскопическое обследование показано для подтверждения Вышеуказанный диагноз для пациента с инфекцией H. pylori. Ликвидация H. pylori может снизить частота рецидивов язвенной болезни и даже может предотвратить желудочный рак. H. pylori — наиболее распространенная хроническая бактериальная инфекция у людей. Распространенность H. pylori составляет около 30-50% взрослого населения западных стран. По оценкам, около 50% люди заражены этой бактерией на Тайване. Тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы и два антибиотика среди кларитромицин, амоксициллин и метронидазол — наиболее часто используемые схемы лечения H. пилори. Продолжительность лечения от 7 до 14 дней. Однако скорость искоренения стандартная тройная терапия упала ниже 80% во многих странах из-за всемирного увеличение распространенности штаммов, устойчивых к антибиотикам. Было предложено несколько стратегий для увеличения скорости искоренения в первой линии. терапия или в качестве спасательной терапии, увеличение продолжительности лечения до 14 дней, увеличение доз антибиотиков, применение схемы из четырех или даже пяти препаратов, сопутствующая, четырехкратная или пятикратная терапия) и другие антибиотики, такие как левофлоксацин. Однако эти методы лечения могут усилить побочные эффекты и стоимость лечения, уменьшить комплаентность пациентов и неуклонно повышает уровень устойчивости к антибиотикам во всем мире. В ВОЗ включила H. Pylori в число 16 устойчивых к антибиотикам бактерий, у которых больше всего угроза здоровью человека в феврале 2017 г. Наиболее часто используемые пероральные антибиотики для лечения H. pylori: Амоксициллин, Кларитромицин, Метронидазол, Левофлоксацин и Тетрациклин. Однако с помощью устойчивости к антибиотикам кларитромицина и Метронидазол, кларитромицин и метронидазол были заменены левофлоксацином в качестве первого линия или вторая линия лечения в некоторой области. Однако скорость искоренения Тройная терапия, содержащая левофлоксацин, не является оптимальной во многих странах. Следователи стремятся сравнить эффективность различных препаратов порошка левофлоксацина и левофлоксацина Раствор для внутрипросветной терапии левофлоксацином и повышения эффективности эрадикации однонедельная тройная терапия, содержащая левофлоксацин, через внутрипросветную терапию.

Открытие хеликобактер пилори – революция в современной гастроэнтерологии

  • Главная|
  • Статьи|
  • Открытие хеликобактер пилори – революция в современной гастроэнтерологии

30 августа 2017

Хеликобактер пилори — бактерия, живущая в защитной слизи пристеночного слоя слизистой оболочки желудка и постепенно разрушающая его своими ферментами. Открытие данного микроба в 1982г. привело к существенным изменениям в структуре желудочных заболеваний:

  • снизилась заболеваемость язвенной болезнью,
  • практически исчезли плановые операции по поводу язв 12-перстной кишки,
  • снизилась заболеваемость раком желудка и 12-перстной кишки во всем мире.

Однако, не смотря на убедительные доказательства эффективности борьбы с этим микроорганизмом, и у врачей, и у больных имеются ряд сомнений в ее необходимости. Вкратце они сводятся к следующему:

  1. это — модное медицинское поветрие, которое скоро пройдет;
  2. данная бактерия есть у всех, зачем же тогда ее лечить?
  3. уничтожение хеликобактер пилори дело бесполезное, потому что все снова ею со временем заразятся;
  4. курс лечения антибиотиками сложен, труден в плане переносимости для человека.

Разберем эти возражения по существу.

  1. Имеется множество научно доказанных фактов о пользе избавления людей от этого микроба. В самом начале открывший его Дж. Маршалл (1982) при гастроскопии и морфологическом исследовании не обнаружил у себя ни ее, ни гастрита. После этого он выпил жидкость, содержащую культуру хеликобактер пилори, и через год при повторной диагностической процедуре у него нашли «махровый» гастрит. С тех пор накоплено множество фактов об улучшение строения слизистой оболочки желудка после уничтожения бактерии, в частности, об уменьшении или полном исчезновении ее предраковых и восстановлении дегенеративных изменений. Статистические данные в мировом масштабе (уменьшение заболеваемости раком желудка, резкое снижение случаев язвенной болезни), безусловно, свидетельствуют в пользу этого лечебного подхода.
  2. Теперь о заболеваемости хеликобактер пилори. Она очень разнится в развитых и развивающихся странах, и даже в регионах одного большого государства. Так, для Европы и США заболеваемость среди белого населения составляет от 20 до 40%, тогда как среди чернокожих лиц она равняется 70 — 80%. В Африке заражено 80-90% людей. То же характерно и для России. В Москве заражение данным микробом жителей составляет 60% и постоянно уменьшается, тогда как для коренного населения Алтайского края она равна 80%. В общем, это болезнь «грязных рук», т.е чем тщательнее выполняются гигиенические процедуры, тем лучше. Так что ни о какой «сплошной» зараженности населения хеликобактер пилори говорить не приходится, тем более, что эпидемиологические данные свидетельствуют, что пик заражения обсуждаемым микрорганизмом приходится на детский и подростковый возраст, когда иммунитет не сформирован, а после 20 лет эту бактерию приобретают всего 10% людей. К тому же необходимо помнить, что обнаружение этой бактерии автоматически переводит Вас в разряд «заразного» лица, прежде всего, для Ваших детей и внуков, поскольку ее передача происходит в быту, при близком общении, например, при совместном использовании одной и той же посуды.
  3. Действительно, эпидемиологические данные свидетельствуют, что повторное заражение бывает, но не часто – примерно 1% в год, т.е. через 50 лет снова приобретут эту бактерию 50% пролеченных лиц. Следует учесть, что если очаг данной инфекции в семье остается, то показатель повторного заражения выше – 3% в год.
  4. Теперь о лечении. Применяемые антибиотики не самые сильные, и в подавляющей массе курсы терапии легко переносятся больными, тем более, что в современные схемы добавлен энтерол, препарат, повышающий иммунитет и нормализующий кишечную флору. Эффективность подобного подхода составляет 90-95%. Проблема существует лишь для пациентов с выраженным дисбактериозом и аллергиков, но и здесь возможно проведение лечения без антибиотиков, правда, с более низкой отдачей -60-70%. Так что и этот миф легко развеять.

Таким образом, лечение хеликобактерной инфекции эффективно, не сложно, дает высокий коэффициент полезного действия, в чем убедились многие миллионы людей во всем мире, большинство из которых просто забыли после этого о проблемах с желудком.

Возврат к списку

Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori в Украине в свете Маастрихтского консенсуса V

Авторы: С.М. Ткач

С.М. Ткач

В ноябре 2015 года в г. Флоренция (Италия) состоялась очередная согласительная конференция Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (Hp), на которой был принят Маастрихтский консенсус V (Маастрихт V), посвященный современным аспектам диагностики и лечения инфекции Hp. Среди основных рассматриваемых проблем особое внимание было уделено повышению резистентности Hp к ранее эффективным схемам антибактериального лечения, что вызывает большое беспокойство и требует доработки терапевтических стратегий. Кроме того, были проведены исследования, в которых продемонстрированы новые возможности и высокая эффективность первичной и вторичной профилактики рака желудка. Значимым событием перед принятием Маастрихта V стала публикация нового Киотского консенсуса, результатом которого является определение хронического гастрита как инфекционного заболевания, вызванного Hp, а также рекомендации по лечению всех инфицированных лиц независимо от симптомов и осложнений, если нет противопоказаний или конкурирующих соображений.

Ниже в свете основных положений Маастрихта V даны непосредственные рекомендации по диагностике и лечению инфекции Hp в Украине, а также особенностям ведения Hp-инфицированных пациентов.

 

Диагностика Helicobacter pylori

Наилучшим методом неинвазивной диагностики и подтверждения эрадикации Hp с высокой чувствительностью и специфичностью является 13С-мочевинный дыхательный тест, альтернатива ему – фекально-антигенный тест с применением моноклональных антител. Для исключения ложноотрицательных результатов минимум за 2 недели до диагностики Hp с помощью этих методов прекращается лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), минимум за 4 недели – лечение антибиотиками и соединениями висмута. Диагностическая ценность популярного в Украине неизотопного дыхательного теста (хелик-теста) крайне низка, потому в диагностике Hp этот метод применять нельзя.

Серологические тесты допустимо использовать только в общеклинической практике для первичной диагностики Hp при применении стратегии test-and-treat. Учитывая хронический характер инфекции, при помощи иммуноферментного анализа следует определять только IgG. Для подтверждения эрадикации инфекции Hp данный метод применять нельзя. Серологические тесты на Hp вместе с определением соотношения пепсиногена I/II в сыворотке, несмотря на их ограниченную чувствительность и специфичность, могут служить дополнительным скрининговым методом диагностики предраковых состояний.

В тех случаях, когда есть показания к эндоскопии и нет противопоказаний для биопсии, в качестве первой линии диагностики рекомендуется быстрый уреазный тест (биопсия должна быть взята из антрального отдела и тела желудка). К сожалению, этот тест может дать ложноотрицательные результаты при свежем (недавнем) гастроинтестинальном кровотечении, использовании ИПП, антибиотиков или висмут-содержащих комплексов, выраженной атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка (СОЖ). В большинстве случаев наличие Hp обнаруживается также в биоптатах СОЖ при морфологическом исследовании после соответствующей окраски.

Для диагностики, оценки выраженности и морфологических особенностей хронического гастрита, вызванного Hp, следует брать биопсию (по два биоптата) из антрального отдела и тела желудка. Кроме того, диагностика атрофии и кишечной метаплазии может быть проведена при помощи имеющихся в Украине новых методов эндоскопии, таких как хромоэндоскопия, эндоскопия высокого разрешения с увеличением и эндоскопия в узком спектре (NBI-эндоскопия) с увеличением, даже без взятия биопсии и проведения гистологического исследования.

Лечение инфекции Helicobacter pylori

Эффективность лечения инфекции Hp зависит от ее резистентности к метронидазолу, кларитромицину и другим антибиотикам, приверженности больного лечению, продолжительности лечения, наличия сопутствующего ожирения, курения и некоторых других факторов. Во всех случаях эффективность и переносимость лечения можно повысить путем дополнительного применения пробиотиков (содержащих лактобактерии или Saccharomyces boulardii), а также усиления кислотоснижающей терапии.

Первая линия терапии. Учитывая то, что в Украине прогнозируемая метронидазол-резистентность высока (больше 30%), а кларитромицин-резистентность относительно низка (менее 15%), в качестве первичного эмпирического лечения рекомендуется классическая тройная терапия: ИПП (стандартная доза) + кларитромицин (500 мг) + амоксициллин (1000 мг) – все 2 р/сут в течение 10-14 дней (минимально – 10 дней, при хорошей переносимости – лучше 14 дней).

Альтернативой (при предшествующем применении метронидазола или кларитромицина по другим показаниям) может служить невисмутовая сопутствующая квадротерапия: амоксициллин (1000 мг) + кларитромицин (500 мг) + тинидазол (500 мг) или метронидазол (500 мг) + ИПП (стандартная доза) – все 2 р/сут в течение 10-14 дней.

При известной или установленной аллергии на пенициллины рекомендуется квадротерапия на основе висмута: висмута субцитрат (субсалицилат) 120 мг + тетрациклина гидрохлорид (500 мг) 4 р/сут + метронидазол (500 мг) или тинидазол (500 мг) 3 р/сут + ИПП (стандартная доза) 2 р/сут в течение 10-14 дней.

Вторая линия терапии. Применяется в случаях отсутствия эрадикации после лечения первой линии (эрадикация обычно диагностируется через 4 недели при помощи 13С-мочевинного дыхательного теста или фекально-антигенного теста), при этом повторно назначать препараты 1-й линии, удлиняя сроки лечения, нецелесообразно.

В случае отсутствия эффекта от эмпирической тройной терапии рекомендуется квадротерапия на основе висмута: висмута субцитрат (субсалицилат) 120 мг + тетрациклина гидрохлорид (500 мг) 4 р/сут + метронидазол (500 мг) или тинидазол (500 мг) 3 р/сут + ИПП (стандартная доза) 2 р/сут в течение 10-14 дней.

Альтернативой (или в случае отсутствия эффекта от висмут-содержащей квадротерапии) является тройная терапия с фторхинолонами: ИПП (стандартная доза) + левофлоксацин (500 мг) + амоксициллин (1000) мг – все 2 р/сут в течение 10-14 дней.

Третья линия терапии. Рекомендуется только с учетом установления чувствительности Hp к антибиотикам.

Особенности ведения больных, инфицированных Helicobacter pylori

При неисследованной диспепсии в общеклинической практике следует по-прежнему применять стратегию test-and-treat (т.е. неинвазивным методом устанавливать наличие Hp и при положительном результате назначать 1-ю линию эрадикации). У молодых пациентов с неисследованной диспепсией эта стратегия является более предпочтительной, чем назначение ИПП и проведение эндоскопии, поскольку позволяет уменьшить затраты на диагностику и исключить дискомфорт, связанный с использованием инвазивной диагностики. У пациентов с симптомами тревоги, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и пациентов пожилого возраста (старше 50 лет) данную стратегию применять нельзя – рекомендуется стратегия scope-and-treat (обязательное эндоскопическое обследование и последующее лечение).

Хотя инфекция сама по себе может приводить к появлению симптоматики у части больных с диспепсией, рекомендуется отдельно рассматривать -ассоциированную диспепсию и функциональную диспепсию (ФД). Если у -инфицированного больного с диспепсией при отсутствии структурных изменений со стороны СОЖ после эрадикационной терапии отмечается стойкое улучшение симптоматики (в течение 6-12 мес), то его следует относить в категорию пациентов, имеющих -ассоциированную диспепсию. Всех других пациентов, не давших первичный ответ на эрадикационную терапию или имеющих рецидив симтоматики, рекомендуется рассматривать как больных с ФД, требующих другого лечения. Тем не менее эрадикационное лечение инфекции необходимо рассматривать как первую линию лечения у всех больных с диспепсией, инфицированных , поскольку успешная эрадикация инфекции позволяет вылечить хронический гастрит и значительно уменьшить риск развития пептических язв и рака желудка у большинства больных, уменьшить выраженность симптомов у части пациентов, является непродолжительным и относительно безопасным методом лечения.

Установлено, что инфекция Hp и НПВП (включая низкие дозы аспирина) являются независимыми факторами риска развития язвенной болезни и связанных с ней кровотечений. Поэтому у лиц, инфицированных Hp, применение аспирина и НПВП увеличивает риск развития пептических язв и их осложнений. Предварительная эрадикация Hp у пациентов, планирующих краткосрочно или длительно принимать аспирин и НПВП, но ранее их не принимавших, имеет очевидные преимущества, в то время как при длительном приеме НПВП отчетливых преимуществ эрадикации Hp нет. Во всех случаях эрадикация Hp с целью профилактики НПВП-ассоциированных язв менее эффективна, чем длительная поддерживающая терапия ИПП. При приеме аспирина (даже в низких дозах) эрадикация Hp может предотвратить поражение желудка, и ее следует проводить у пациентов с пептическими язвами в анамнезе. У таких пациентов после успешного лечения Hp остаточный риск язвенного кровотечения крайне низок даже при отсутствии гастропротективного лечения.

Поскольку инфекция Hp связана с развитием железодефицитной анемии неуточненной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и дефицитом витамина В12, при этих заболеваниях необходимо провести диагностические тесты на наличие Hp и в случае положительного результата провести антихеликобактерную терапию. Наличие сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезни не должно отрицательно влиять на принятие врачом решения о назначении антихеликобактерной терапии.

Потенциальные преимущества эрадикации для каждого инфицированного пациента включают в себя прекращение прогрессирования повреждения СОЖ, стабилизацию или уменьшение риска развития рака желудка и пептических язв, разрешение воспаления СОЖ, стабилизиацию или восстановление функции желудка, включая желудочную секрецию, излечение пептических язв и снижение риска НПВП-гастропатий. При прогрессировании хронического гастрита до атрофических форм с кишечной метаплазией или без нее, а также при тяжелых фундальных хронических гастритах риск развития рака желудка все равно повышен, поэтому в таких случаях эрадикация инфекции должна сочетаться с последующим наблюдением.

Потенциальные преимущества эрадикации для общества в целом заключаются в уменьшении резервуара инфицированных, что снижает риск трансмиссии инфекции другим индивидуумам, а также в уменьшении стоимости диагностики и лечения Hр-ассоциированных заболеваний. Поэтому большинству инфицированных пациентов рекомендуется проведение эрадикационной терапии, если нет противопоказаний или конкурирующих соображений, например сопутствующей патологии, высокого риска реинфекции, других приоритетов здоровья в обществе или высокой стоимости. Максимальные преимущества эрадикации отмечаются в тех случаях, когда еще не развивалась атрофия СОЖ, поэтому ее желательно проводить как можно раньше, прежде всего у лиц молодого возраста. Следует, однако, помнить, что эрадикация таит в себе и определенные риски для здоровья, такие как повышение риска развития аллергии и ожирения, а также различные нарушения кишечного микробиома.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

29.12.2021 Гастроентерологія Дисбіотичні аспекти біліарного панкреатиту

4-5 листопада відбулася науково-практична конференція «Поліморбідна патологія органів травлення у практиці сімейного лікаря», під час якої свою доповідь «Дисбіотичні аспекти біліарного панкреатиту» представила доктор медичних наук Олена Михайлівна Левченко. Доповідачка чітко пояснила важливість вчасної терапії при больовій формі хронічного панкреатиту (ХП), зокрема висвітлила новинки ферментативних препаратів. Особливу увагу було приділено препарату Мезим® форте (компанія «Берлін-Хемі») в таблетках і капсулах у дозах 10 000, 20 000 та 25 000 Од як одному із сучасних, ефективних, зручних у використанні засобів для боротьби з ХП….

25.12.2021 Гастроентерологія Хронічний панкреатит, коморбідний із захворюваннями тонкої кишки. Який ферментний препарат обрати?

У процесах перетравлювання їжі беруть участь усі органи травної системи, починаючи з ротової порожнини, в т. ч. шлунок, тонка та товста кишки, підшлункова залоза, гепатобіліарна система. Розрізняють три види травлення: порожнинне, пристінкове, чи мембранне, та внутрішньоклітинне….

18.12.2021 Гастроентерологія Пантопразол як ІПП вибору з точки зору фармакоекономіки та персоналізованої медицини

Інгібітори протонної помпи (ІПП) є одними з найчастіше вживаних препаратів серед усіх вікових груп, як для монотерапії, так і профілактики небажаних ускладнень із боку шлунково-кишкового тракту внаслідок прийому агресивних лікарських засобів. Часте застосування ІПП у комбінованій допоміжній терапії висуває високі вимоги щодо ефективності, безпеки, доступності цих препаратів, а також їхнього сприятливого профілю лікарських взаємодій. У цій статті представлено актуальну інформацію щодо особливостей фармакодинаміки ІПП, зокрема їхнього впливу на ефективність комбінованої антитромботичної терапії. Також подано огляд нещодавньої європейської настанови з лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), де за сукупністю критеріїв ефективності, безпеки й економічної доцільності було визначено препарат вибору серед ІПП….

18.12.2021 Гастроентерологія Екзокринна недостатність підшлункової залози при цукровому діабеті

Підшлункова залоза (ПЗ) – це унікальний орган, який поєднує в собі елементи відразу двох систем організму: ендокринної та травної. Проте при цукровому діабеті (ЦД) за рахунок щільного анатомо-фізіологічного зв’язку між ацинусами ПЗ й острівцями Лангерганса патологічні процеси в ендокринному апараті органа можуть зумовлювати порушення екзокринної функції, що обтяжує контроль глікемії в пацієнта навіть за умови адекватного лікування….

Инфекция Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам — от биологии до клинических проявлений

  • 1.

    Hooi, J. K. et al. Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология 153 , 420–429 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 2.

    Ямаока Ю. Как избежать смерти от рака желудка во всем мире? Nat.Преподобный Clin. Онкол. 15 , 407–408 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 3.

    Sugano, K. et al. Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori . Кишечник 64 , 1353–1367 (2015).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 4.

    Сиотани, А., Лу, Х., Дор, М. П. и Грэм, Д. Ю. Эффективное лечение Helicobacter pylori при минимальном злоупотреблении антибиотиками. Клив. Clin. J. Med. 84 , 310 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 5.

    Graham D. Y. в Helicobacter pylori (редакторы Hunt, R.H. & Tytgat, G. N.J.) 531-537 (Springer, 1994).

  • 6.

    Malfertheiner, P. et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсус. Кишечник 66 , 6–30 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    Thung, I. et al. Обзорная статья: глобальное появление устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. Ther. 43 , 514–533 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Касахун, Г. Г., Демоз, Г. Т. и Деста, Д. М. Первичная структура устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам у взрослого населения: систематический обзор. Заражение. Препарат, средство, медикамент. Сопротивление 13 , 1567–1573 (2020).

    Артикул Google Scholar

  • 9.

    De Francesco, V. et al. Устойчивость к антибиотикам H. pylori в мире: систематический обзор. J. Gastrointest. Liver Dis. 19 , 409–414 (2010).

    Google Scholar

  • 10.

    Savoldi, A., Carrara, E., Graham, DY, Conti, M. & Tacconelli, E. Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ Всемирной организации здравоохранения регионы. Гастроэнтерология 155 , 1372–1382.e17 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Ли, Б.-З. и другие. Сравнительная эффективность и переносимость лечения Helicobacter pylori : систематический обзор и сетевой метаанализ. BMJ 351 , h5052 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 12.

    Hu, Y., Zhu, Y. & Lu, N.-H. Новые и эффективные схемы лечения Helicobacter pylori в эпоху растущей устойчивости к антибиотикам. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 7 , 168 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 13.

    Fallone, C. A., Moss, S. F. и Malfertheiner, P. Согласование последних рекомендаций по лечению Helicobacter pylori в период роста устойчивости к антибиотикам. Гастроэнтерология 157 , 44–53 (2019).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Tacconelli, E. et al. Открытие, исследование и разработка новых антибиотиков: приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий и туберкулеза ВОЗ. Ланцетная инфекция. Дис. 18 , 318–327 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Туан, В. П. и др. Подход на основе секвенирования нового поколения для выявления генетических детерминант устойчивости к антибиотикам в камбоджийских клинических изолятах Helicobacter pylori . J. Clin. Med. 8 , 858 (2019).

    CAS PubMed Central Статья Google Scholar

  • 16.

    Лауэнер, Ф. Н. и др. Генетические детерминанты и прогнозирование фенотипов устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori . J. Clin. Med. 8 , 53 (2019).

    CAS PubMed Central Статья Google Scholar

  • 17.

    Йонезава, Х., Осаки, Т. и Камия, С. Формирование биопленок с помощью Helicobacter pylori и его участие в устойчивости к антибиотикам. Biomed Res. Int. 2015 ,

    1 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 18.

    Zhang, Z., Liu, Z.-Q., Zheng, P.-Y., Tang, F.-A. И Ян П.-К. Влияние ингибиторов эффлюксной помпы на множественную лекарственную устойчивость Helicobacter pylori . World J. Gastroenterol. 16 , 1279 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 19.

    Гонг, Ю. и Юань, Ю. Механизмы устойчивости Helicobacter pylori и его точная терапия с двойной целью. Crit. Rev. Microbiol. 44 , 371–392 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Tshibangu-Kabamba, E. et al. Секвенирование нового поколения всего бактериального генома для отслеживания молекулярной информации о широком спектре устойчивости к противомикробным препаратам клинических изолятов Helicobacter pylori из Демократической Республики Конго. Микроорганизмы 8 , 887 (2020).

    CAS PubMed Central Статья Google Scholar

  • 21.

    Binh, T. T. et al. Открытие новых мутаций устойчивости к кларитромицину в Helicobacter pylori с помощью секвенирования следующего поколения. J. Antimicrob. Chemother. 69 , 1796–1803 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 22.

    Gerrits, M. et al. Изменения в пенициллин-связывающем белке 1A придают устойчивость к β-лактамным антибиотикам у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 2229–2233 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 23.

    Nakamura, M. et al. Желудочный сок, желудочная ткань и концентрация антибиотиков в крови после тройной терапии омепразолом, амоксициллином и кларитромицином. Helicobacter 8 , 294–299 (2003).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Fallone, C.A. et al. Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология 151 , 51–69.e14 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Grayson, M., Eliopoulos, G., Ferraro, M. & Moellering, R. Влияние изменения pH на чувствительность Campylobacter pylori к антимикробным агентам. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 8 , 888–889 (1989).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Зулло, А. Текущая роль двойной терапии в лечении Helicobacter pylori : назад в будущее? евро. J. Gastroenterol. Гепатол. 32 , 555–556 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    Suarez, C. & Gudiol, F. Бета-лактамные антибиотики [испанский]. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 27 , 116–129 (2009).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    Ливермор, Д. М. Бета-лактамазы в лабораторной и клинической устойчивости. Clin. Microbiol. Ред. 8 , 557–584 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 29.

    Gerrits, M. M. et al. Множественные мутации в консервативных пенициллин-связывающих белковых мотивах пенициллин-связывающего белка 1A или рядом с ними придают устойчивость к амоксициллину Helicobacter pylori . Helicobacter 11 , 181–187 (2006).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Okamoto, T. et al. Изменение PBP1 связано с устойчивостью к амоксициллину клинических изолятов Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 50 , 849–856 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Rimbara, E., Noguchi, N., Kawai, T. & Sasatsu, M. Мутации в пенициллин-связывающих белках 1, 2 и 3 ответственны за устойчивость к амоксициллину у Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 61 , 995–998 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Ху, Ю., Чжан, М., Лу, Б. и Дай, Дж. Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам — постоянная и неразрешимая проблема. Helicobacter 21 , 349–363 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Kwon, D. H. et al. Высокий уровень устойчивости к β-лактамам, связанный с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 , 2169–2178 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 34.

    ДеЛони, С. Р. и Шиллер, Н. Л. Характеристика отобранного in vitro штамма, устойчивого к амоксициллину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 3368–3373 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 35.

    Dore, M. P. et al. Переносимость амоксициллина у Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 43 , 47–54 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Drusano, G. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов. Clin. Microbiol. Заразить. 4 , 2С27–2С41 (1998).

    CAS Статья Google Scholar

  • 37.

    Correia, S., Poeta, P., Hébraud, M., Capelo, J. L. & Igrejas, G. Механизмы действия и устойчивости к хинолонам: где мы находимся? Дж.Med. Microbiol. 66 , 551–559 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Олдред, К. Дж., Кернс, Р. Дж. И Ошерофф, Н. Механизм действия и устойчивости к хинолонам. Биохимия 53 , 1565–1574 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 39.

    Мур Р. А., Бектхолд Б., Вонг С., Курейши А. и Брайан Л. Е. Нуклеотидная последовательность гена gyrA и характеристика устойчивых к ципрофлоксацину мутантов Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 39 , 107–111 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 40.

    Мори, Х., Сузуки, Х., Мацузаки, Дж., Масаока, Т. и Канаи, Т.Приобретение двойной мутации в gyrA вызвало высокую устойчивость к ситафлоксацину у Helicobacter pylori после безуспешной эрадикации схемами, содержащими ситафлоксацин. United European Gastroenterol. J. 6 , 391–397 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Miyachi, H. et al. Первичная устойчивость к левофлоксацину и мутации gyrA / B среди Helicobacter pylori Япония. Helicobacter 11 , 243–249 (2006).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Родволд К. А. Клиническая фармакокинетика кларитромицина. Clin. фармакокинет. 37 , 385–398 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Эра, П., Годдард, А., Барретт, Д., Шоу, П., Спиллер, Р. Стабильность амоксициллина, кларитромицина и метронидазола в желудочном соке: актуальность для лечения инфекции Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 39 , 5–12 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Гейнор М. и Манкин А. С. Макролидные антибиотики: сайт связывания, механизм действия, устойчивость. Curr. Вверх. Med. Chem. 3 , 949–960 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Versalovic, J. et al. Мутации в 23S рРНК связаны с устойчивостью к кларитромицину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 , 477–480 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 46.

    Hao, Q., Li, Y., Zhang, Z.-J., Liu, Y. & Gao, H. Новые точки мутации в гене 23S рРНК, связанные с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину в северо-восточном Китае. World J. Gastroenterol. 10 , 1075 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 47.

    Дебец-Оссенкопп, Ю., Намавар, Ф. и Макларен, Д. Влияние кислой среды на чувствительность Helicobacter pylori к троспектомицину и другим антимикробным агентам. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 14 , 353–355 (1995).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Дингсдаг, С. А. и Хантер, Н. Метронидазол: обновленная информация о метаболизме, структуре цитотоксичности и механизмах резистентности. J. Antimicrob. Chemother. 73 , 265–279 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Hoffman, PS, Goodwin, A., Johnsen, J., Magee, K. & van Zanten, SV Метаболическая активность метронидазол-чувствительных и устойчивых штаммов Helicobacter pylori : репрессия пируват-оксидоредуктазы и экспрессия изоцитратлиазной активности соотносятся с сопротивлением. J. Bacteriol. 178 , 4822–4829 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 50.

    Kwon, D.-H. и другие. Анализ RdxA и участие дополнительных генов, кодирующих NAD (P) H флавин оксидоредуктазу (FrxA) и ферредоксин-подобный белок (FdxB), в устойчивости к метронидазолу Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 2133–2142 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 51.

    Квон, Д. Х., Като, М., Эль-Заатари, Ф. А., Осато, М.S. & Graham, D. Y. Мутации со сдвигом рамки в гене, кодирующем NAD (P) H флавин оксидоредуктазу (FrxA), из метронидазолустойчивого Helicobacter pylori ATCC43504 и его участие в резистентности к метронидазолу. FEMS Microbiol. Lett. 188 , 197–202 (2000).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Martínez-Júlvez, M. et al. Структура RdxA — нечувствительной к кислороду нитроредуктазы, необходимой для активации метронидазола в Helicobacter pylori . FEBS J. 279 , 4306–4317 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 53.

    Goodwin, A. et al. Устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori обусловлена ​​нулевыми мутациями в гене (RdxA), который кодирует нечувствительную к кислороду НАДФН-нитроредуктазу. Мол. Microbiol. 28 , 383–393 (1998).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Sisson, G. et al. Активация метронидазола является мутагенной и вызывает фрагментацию ДНК в Helicobacter pylori и в Escherichia coli , содержащих клонированный ген H. pylori RdxA + (нитроредуктаза). J. Bacteriol. 182 , 5091–5096 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 55.

    Jeong, J.-Y. и другие. Последовательная инактивация генов нитроредуктазы RdxA (HP0954) и FrxA (HP0642) вызывает умеренный и высокий уровень устойчивости к метронидазолу у Helicobacter pylori . J. Bacteriol. 182 , 5082–5090 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 56.

    Albert, T. J. et al. Открытие мутации в бактериальных геномах: устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori . Nat. Методы 2 , 951–953 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Смит, М. А. и Эдвардс, Д. И. Поглощение кислорода, устойчивость к НАДН-оксидазе и метронидазолу у Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 39 , 347–353 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Choi, S. S., Chivers, P. T. & Berg, D. E. Точечные мутации в регуляторном гене Helicobacter pylori ‘s fur , которые изменяют устойчивость к метронидазолу, пролекарству, активируемому химическим восстановлением. PLoS ONE 6 , e18236 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 59.

    Chang, K.-C., Ho, S.-W., Yang, J.-C. И Ван, Ж.-Т. Выделение генетического локуса, связанного с устойчивостью к метронидазолу, у Helicobacter pylori . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 236 , 785–788 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    Томпсон, С. А. и Блазер, М. Дж. Выделение гена recA Helicobacter pylori и участие области recA в устойчивости к низким pH. Заражение. Иммун. 63 , 2185–2193 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 61.

    Tsugawa, H. et al. Усиленная система бактериального оттока — первый шаг к развитию устойчивости к метронидазолу у Helicobacter pylori . Biochem. биофиз. Res. Commun. 404 , 656–660 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 62.

    Tsugawa, H. et al. Две аминокислотные мутации регулятора захвата железа определяют устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу. Антиоксид. Редокс-сигнал. 14 , 15–23 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 63.

    Цугава, Х., Судзуки, Х., Мацузаки, Дж., Хирата, К. и Хиби, Т. FecA1, бактериальный переносчик железа, определяет выживаемость Helicobacter pylori в желудке. Свободный Радич. Биол. Med. 52 , 1003–1010 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Лейси, С., Мосс, С. и Тейлор, Г. Поглощение метронидазола чувствительными и устойчивыми изолятами Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 32 , 393–400 (1993).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Мур Р. А., Бектхолд Б. и Брайан Л. Поглощение метронидазола Helicobacter pylori . банка. J. Microbiol. 41 , 746–749 (1995).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Грэм, Д. Ю. Устойчивость к антибиотикам в Helicobacter pylori : значение для терапии. Гастроэнтерология 115 , 1272–1277 (1998).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Чопра, И. и Робертс, М. Тетрациклиновые антибиотики: способ действия, применения, молекулярная биология и эпидемиология устойчивости бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 65 , 232–260 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 68.

    Ross, J. I., Eady, E. A., Cove, J. H. & Cunliffe, W. J. Мутация 16S рРНК, связанная с устойчивостью к тетрациклину у грамположительных бактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 1702–1705 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 69.

    Dailidiene, D. et al. Возникновение устойчивости к тетрациклину у Helicobacter pylori : множественные мутационные изменения в 16S рибосомной ДНК и других генетических локусах. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 3940–3946 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 70.

    Герритс, М. М., де Зоте, М. Р., Арентс, Н. Л., Кейперс, Э. Дж. И Кустерс, Дж. Г. Опосредованная мутацией 16S рРНК устойчивость к тетрациклину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 2996–3000 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 71.

    Wu, J. Y. et al. Тетрациклин-устойчивый клинический изолят Helicobacter pylori с мутациями и без мутаций в генах, кодирующих 16S рРНК. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 578–583 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 72.

    Аристофф П. А., Гарсия Г. А., Кирхгоф П. Д. и Шоуолтер Х. Х. Рифамицины — препятствия и возможности. Туберкулез 90 , 94–118 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Финч, К. К., Крисман, К. Р., Бацевич, А. М. и Селф, Т. Х. Взаимодействие препаратов рифампина и рифабутина: обновленная информация. Arch. Междунар. Med. 162 , 985–992 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 74.

    Mori, H. et al. 10-дневная и 14-дневная тройная терапия на основе рифабутина в качестве схемы третьей и четвертой линий для эрадикации Helicobacter pylori : пилотное исследование. United European Gastroenterol. J. 4 , 380–387 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Гисберт, Дж. П. и Пахарес, Дж. М. «Спасательная» терапия Helicobacter pylori после неэффективности двух методов эрадикационной терапии. Helicobacter 10 , 363–372 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Nishizawa, T. et al. Helicobacter pylori устойчивость к рифабутину за последние 7 лет. Антимикробный. Агенты Chemother. 55 , 5374–5375 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 77.

    Кунин С.М. Противомикробная активность рифабутина. Clin. Заразить. Дис. 22 , S3 – S14 (1996).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 78.

    Heep, M., Beck, D., Bayerdörffer, E. & Lehn, N. Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 43 , 1497–1499 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 79.

    Heep, M., Rieger, U., Beck, D. & Lehn, N. Мутации в начале rpoBGene могут вызывать устойчивость к рифамицинам как у Helicobacter pylori , так и у Mycobacterium tuberculosis . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 1075–1077 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 80.

    Мори, Х., Сузуки, Х., Мацузаки, Дж., Масаока, Т. и Канаи, Т. Десятилетние тенденции в темпах эрадикации Helicobacter pylori с помощью спасательной терапии третьей линии на основе ситафлоксацина. Пищеварение 101 , 644–650 (2019).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 81.

    Сиавоши Ф., Сани П. и Малекзаде Р. Эффективная антимикробная активность рифабутина против множественной лекарственной устойчивости Helicobacter pylori . Helicobacter 23 , e12531 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 82.

    Chey, W. D., Leontiadis, G. I., Howden, C. W. & Moss, S. F. Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . г. J. Gastroenterol. 112 , 212–239 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 83.

    Sisson, G. et al. Ферменты, связанные с восстановительной активацией и действием нитазоксанидов, нитрофуранов и метронидазола в Helicobacter pylori . Противомикробные препараты, химиотерапия 46 , 2116–2123 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 84.

    Su, Z. et al. Мутации в генах Helicobacter pylori porD и oorD могут способствовать устойчивости к фуразолидону. Croatian Med. J. 47 , 410–415 (2006).

    CAS Google Scholar

  • 85.

    Buzás, G. M. & Józan, J. Схемы на основе нитрофурана для искоренения инфекции Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 22 , 1571–1581 (2007).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Shao, Y. et al. Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori до 16 антибиотиков у клинических пациентов. J. Clin. Лаборатория. Анальный. 32 , e22339 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Moghaddam, A. B.и другие. Чувствительность к нитазоксаниду среди устойчивых к метронидазолу штаммов Helicobacter pylori у больных гастритом. Med. J. Islamic Repub. Иран. 30 , 405 (2016).

    Google Scholar

  • 88.

    Ли С., Снид Г. Т. и Браун Дж. Н. Лечение Helicobacter pylori схемами, содержащими нитазоксанид: систематический обзор. Заражение. Дис. 52 , 381–390 (2020).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 89.

    Ji, C.-R. и другие. Безопасность режима, содержащего фуразолидон, при инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. BMJ открытый. 10 , e037375 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 90.

    Zhuge, L. et al. Лечение фуразолидоном инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Helicobacter 23 , e12468 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 91.

    Graham, D. Y. & Lu, H. Фуразолидон в терапии Helicobacter pylori : неправильно понятый и часто несправедливо оклеветанный препарат, рассказанный в истории о французском хлебе. Саудовская Дж. Гастроэнтерол. 18 , 1-2 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 92.

    Панель EFSA по загрязняющим веществам в пищевой цепи (CONTAM). Научное мнение о нитрофуранах и их метаболитах в пище. EFSA J. 13 , 4140 (2015).

    Google Scholar

  • 93.

    Международное агентство по изучению рака (IARC). Монографии МАИР по выявлению канцерогенных факторов риска для человека. (Всемирная организация здравоохранения, 2019 г.).

  • 94.

    Зулло, А., Иерарди, Э., Хассан, К.И Де Франческо, В. Терапия на основе фуразолидона для инфекции Helicobacter pylori : анализ объединенных данных. Саудовская Дж. Гастроэнтерол. 18 , 11–17 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 95.

    Боянова, Л., Хаджийский, П., Кандиларов, Н., Марковска, Р., Митов, И. Множественная лекарственная устойчивость у Helicobacter pylori : текущее состояние и направления на будущее. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 12 , 909–915 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Hirata, K. et al. Вклад оттокных насосов в устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 25 , S75 – S79 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 97.

    Ge, X. et al. Бифункциональный фермент SpoT участвует в формировании биопленок Helicobacter pylori с множественной лекарственной устойчивостью за счет усиления оттока насоса Hp1174 (gluP). Антимикробный. Агенты Chemother . 62 , e00957-18 (2018).

  • 98.

    Bos, M. P., Tefsen, B., Geurtsen, J. & Tommassen, J. Идентификация белка внешней мембраны, необходимого для транспорта липополисахарида к поверхности бактериальной клетки. Proc. Natl Acad. Sci. 101 , 9417–9422 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 99.

    Stark, R. et al. Образование биопленок Helicobacter pylori . Lett. Прил. Microbiol. 28 , 121–126 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 100.

    Коул, С. П., Харвуд, Дж., Ли, Р., Ши, Р. и Гвини, Д. Г. Характеристика образования моновидовых биопленок с помощью Helicobacter pylori . J. Bacteriol. 186 , 3124–3132 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 101.

    Каррон, М. А., Тран, В. Р., Сугава, К. и Котиччиа, Дж. М. Идентификация биопленок Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка человека. J. Gastrointest. Surg. 10 , 712–717 (2006).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 102.

    Yonezawa, H. et al. Оценка образования биопленок in vitro с помощью Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 25 , S90 – S94 (2010).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 103.

    Cellini, L. et al. Динамическая колонизация Helicobacter pylori на слизистой оболочке желудка человека. Сканд. J. Gastroenterol. 43 , 178–185 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 104.

    Грин, К., Вадламуди, Г., Ньютон, Д., Фоксман, Б. и Си, К. Влияние образования биопленок и множественной лекарственной устойчивости на выживаемость клинических и экологических изолятов Acinetobacter baumannii в окружающей среде . г. J. Infect. Контроль. 44 , e65 – e71 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 105.

    Мэдсен, Дж. С., Бурмёлле, М., Хансен, Л. Х. и Соренсен, С. Дж. Взаимосвязь между образованием биопленок и горизонтальным переносом генов. ФЭМС Иммунол. Med. Microbiol. 65 , 183–195 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Burmølle, M. et al. Усиленное образование биопленок и повышенная устойчивость к антимикробным агентам и бактериальной инвазии вызваны синергическим взаимодействием в многовидовых биопленках. заявл. Environ. Microbiol. 72 , 3916–3923 (2006).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 107.

    Хуанг, Дж. Й., Герс Суини, Э., Гийемин, К. и Амиева, М. Р. Множественные сенсоры кислоты контролируют Helicobacter pylori колонизацию желудка. PLoS Pathog. 13 , e1006118 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 108.

    Mackay, W., Gribbon, L., Barer, M. & Reid, D. Биопленки в системах питьевой воды: возможный резервуар для Helicobacter pylori . J. Appl. Microbiol. 85 , 52S – 59S (1998).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 109.

    Берри В., Дженнингс К. и Вуднатт Г. Бактерицидные и морфологические эффекты амоксициллина на Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 39 , 1859–1861 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 110.

    Bode, G., Mauch, F. & Malfertheiner, P. Кокковидные формы Helicobacter pylori . Критерии их жизнеспособности. Epidemiol. Заразить. 111 , 483–490 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 111.

    Sarem, M. & Corti, R. Роль коккоидных форм Helicobacter pylori в инфицировании и рецидиве. Гастроэнтерол. Гепатол. 39 , 28–35 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Кадходей, С., Сиавоши, Ф. и Акбари Ногаби, К. Мукоид и коккоид Helicobacter pylori с быстрым ростом и устойчивостью к антибиотикам. Helicobacter 25 , e12678 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Hathroubi, S., Servetas, S. L., Windham, I., Merrell, D. S. & Ottemann, K. M. Образование биопленок Helicobacter pylori и его потенциальная роль в патогенезе. Microbiol. Мол. Биол. Ред. . 82 , e00001-18 (2018).

  • 114.

    Андерссон, Д. И., Николофф, Х. и Хьорт, К. Механизмы и клиническое значение бактериальной гетерорезистентности. Nat. Rev. Microbiol. 17 , 479–496 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Falagas, M., Makris, G., Dimopoulos, G. & Matthaiou, D.Гетерорезистентность: проблема, имеющая все большее клиническое значение? Clin. Microbiol. Заразить. 14 , 101–104 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Li, J. et al. Гетерорезистентность к колистину у Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Антимикробный. Агенты Chemother. 50 , 2946–2950 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 117.

    Ailloud, F. et al. Эволюция Helicobacter pylori внутри хозяина, сформированная в результате специфической для ниши адаптации, внутрижелудочных миграций и выборочных движений. Nat. Commun. 10 , 1–13 (2019).

    CAS Статья Google Scholar

  • 118.

    Sun, L. et al. Определение устойчивости к кларитромицину у изолятов Helicobacter pylori на основе капельной цифровой ПЦР выявляет частую гетерорезистентность. J. Clin. Микробиол . 56 , e00019-18 (2018).

  • 119.

    Kocsmár, É. и другие. Helicobacter pylori гетерорезистентность к кларитромицину у взрослых — новые данные, полученные путем обнаружения in situ и улучшенная концепция. Helicobacter 25 , e12670 (2020).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 120.

    Kao, C.-Y. и другие. Гетерорезистентность Helicobacter pylori от того же пациента до лечения антибиотиками. Заражение. Genet. Evol. 23 , 196–202 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Hamidi, S. et al. Устойчивость к антибиотикам и клональное родство штаммов Helicobacter pylori , выделенных из образцов биопсии желудка на северо-востоке Ирана. Helicobacter 25 , e12684 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 122.

    Ризванов А., Хертле Т., Богомольная Л. и Талеби Безмин Абади А. Helicobacter pylori и его гетерорезистентность к антибиотикам: проблема, которой не уделяется должного внимания в опубликованных руководствах. Фронт. Microbiol. 10 , 1796 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 123.

    Arévalo-Jaimes, B.V. et al. Генотипическое определение устойчивости и гетерорезистентности к кларитромицину в изолятах Helicobacter pylori из антрального отдела и тела колумбийских пациентов с симптомами. BMC Infect. Дис. 19 , 546 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 124.

    Маттео, М. Дж., Гранадос, Г., Олмос, М., Вонага, А. и Каталано, М. Гетерорезистентность к амоксициллину Helicobacter pylori из-за точечных мутаций в PBP-1A в изогенных изолятах. J. Antimicrob. Chemother. 61 , 474–477 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 125.

    Alebouyeh, M. et al. Влияние смешанной инфекции и гетерорезистентности H. pylori на клинические исходы. Гастроэнтерол. Гепатол. Кровать Скамья 8 , S1 – S5 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126.

    Ким, Дж. Дж., Ким, Дж. Дж. И Квон, Д. Х. Смешанная инфекция изолятов Helicobacter pylori , чувствительных и устойчивых к антибиотикам, у одного пациента и заниженная оценка чувствительности к противомикробным препаратам. Helicobacter 8 , 202–206 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 127.

    Farzi, N. et al. Характеристика гетерорезистентности к кларитромицину среди штаммов Helicobacter pylori , выделенных из антрального отдела и тела желудка. Folia Microbiol. 64 , 143–151 (2019).

    CAS Статья Google Scholar

  • 128.

    Дор, М. П., Леандро, Г., Реалди, Г., Сепульведа, А. Р. и Грэм, Д. Ю. Влияние устойчивости к метронидазолу и кларитромицину перед лечением антибиотиками на исход терапии Helicobacter pylori . Dig. Дис. Sci. 45 , 68–76 (2000).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 129.

    Фишбах, Л. и Эванс, Э. Л. Мета-анализ: влияние статуса устойчивости к антибиотикам на эффективность тройной и четверной терапии первой линии для Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. Ther. 26 , 343–357 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 130.

    Гисберт, Дж. П. и Кальвет, X. Последние данные о четырехкратной (сопутствующей) терапии без висмута для искоренения Helicobacter pylori . Clin. Exp. Гастроэнтерол. 5 , 23 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 131.

    Гринберг, Э. Р. и др. 14-дневная тройная, 5-дневная сопутствующая и 10-дневная последовательная терапия для инфекции Helicobacter pylori в семи странах Латинской Америки: рандомизированное испытание. Ланцет 378 , 507–514 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 132.

    Luther, J. et al. Эмпирическая четырехкратная и тройная терапия для первичного лечения инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ эффективности и переносимости. г. J. Gastroenterol. 105 , 65–73 (2010).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 133.

    Zou, Y. et al. Влияние устойчивости к антибиотикам на эффективность эрадикации Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Helicobacter 25 , e12714 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 134.

    Malfertheiner, P. et al. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, с омепразолом по сравнению с тройной терапией на основе кларитромицина: рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, фаза 3. Ланцет 377 , 905–913 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 135.

    Смит, С.М., О’Морайн, К. и Макнамара, Д. Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам для Helicobacter pylori во времена повышения устойчивости к антибиотикам. World J. Gastroenterol. 20 , 9912 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 136.

    Mégraud, F. & Lehours, P. Выявление Helicobacter pylori и тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам. Clin.Microbiol. Ред. 20 , 280–322 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 137.

    Debets-Ossenkopp, Y., Brinkman, A., Kuipers, E., Vandenbroucke-Grauls, C. & Kusters, J. Объяснение систематической ошибки в мутациях гена 23S рРНК, связанных с устойчивостью к кларитромицину у клинических изолятов из Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 2749–2751 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 138.

    Dore, M. P. et al. Устойчивость к амоксициллину является одной из причин неэффективности лечения амоксициллин-омепразолом инфекции Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. там. 12 , 635–639 (1998).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 139.

    Ecclissato, C. et al. Повышенная первичная резистентность к рекомендованным антибиотикам отрицательно влияет на эрадикацию Helicobacter pylori . Helicobacter 7 , 53–59 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 140.

    Trieber, C. A. & Taylor, D. E. Мутации в генах 16S рРНК Helicobacter pylori опосредуют устойчивость к тетрациклину. Дж.Бактериол. 184 , 2131–2140 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 141.

    Realdi, G. et al. Устойчивость к антибиотикам до лечения при инфекции Helicobacter pylori : результаты трех рандомизированных контролируемых исследований. Helicobacter 4 , 106–112 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 142.

    Nishizawa, T. et al. Повышение устойчивости к амоксициллину после безуспешной эрадикации Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 55 , 3012–3014 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 143.

    Graham, D. Y., Lee, Y. C. & Wu, M. S. Rational Helicobacter pylori терапия: доказательная медицина, а не медицинская доказательная база. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 12 , 177–186.e3 (2014).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 144.

    Ноах, Л., Рольф, Т. и Титгат, Г. Электронно-микроскопическое исследование ассоциации между Helicobacter pylori и слизистой оболочкой желудка и двенадцатиперстной кишки. J. Clin. Патол. 47 , 699–704 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 145.

    De Francesco, V. et al. Роль уровней МИК устойчивости к кларитромицину и метронидазолу в эрадикации Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 74 , 772–774 (2019).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 146.

    Graham, D. Y. et al. Факторы, влияющие на эрадикацию Helicobacter pylori при тройной терапии. Гастроэнтерология 102 , 493–496 (1992).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 147.

    Бьюринг, С. М., Виннер, Л. Х., Хаттон, Р. С. и Деринг, П. Л. Частота прекращения лечения схемами лечения Helicobacter pylori : метаанализ. Фармакотерапия 19 , 324–332 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Тан, Х.-Л., Ли, Ю., Ху, Я.-Ф., Се, Х.-Г. И Чжай, С.-Д. Влияние вариантов с потерей функции CYP2C19 на эрадикацию инфекции H. pylori у пациентов, получавших схемы тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы: метаанализ рандомизированных клинических испытаний. PLoS ONE 8 , e62162 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 149.

    Хорикава, К.и другие. Высокий риск неудачной эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с диабетом: метаанализ. Diabetes Res. Clin. Практик. 106 , 81–87 (2014).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 150.

    Kaneko, F. et al. Высокий уровень распространенности резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину во время длительной множественной антибактериальной терапии хронических респираторных заболеваний, вызываемых нетуберкулезными микобактериями. Алимент. Pharmacol. Ther. 20 (Приложение 1), 62–67 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 151.

    Adamsson, I., Edlund, C. & Nord, C. Влияние лечения Helicobacter pylori на нормальную микрофлору желудочно-кишечного тракта. Clin. Microbiol. Заразить. 6 , 175–177 (2000).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 152.

    Jakobsson, H. et al. Устойчивость к макролидам нормальной микробиоты после лечения Helicobacter pylori . Сканд. J. Infect. Дис. 39 , 757–763 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 153.

    Chen, L. et al. Воздействие инфекции Helicobacter pylori , эрадикационная терапия и добавление пробиотиков на гомеостаз микросреды кишечника: открытое рандомизированное клиническое исследование. EBioMedicine 35 , 87–96 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 154.

    Yang, L. et al. Инфекция Helicobacter pylori усугубляет дисбактериоз кишечного микробиома у детей с гастритом. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 9 , 375 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 155.

    Wu, L. et al. Влияние тройной терапии анти- H. pylori и комплекса пробиотиков на микробиоту кишечника при язве двенадцатиперстной кишки. Sci. Отчетность 9 , 12874 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 156.

    Iino, C. et al. Инфекция Helicobacter pylori и атрофический гастрит влияют на Lactobacillus на микробиоту кишечника у населения Японии. Фронт. Иммунол. 9 , 712 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 157.

    Guo, Y. et al. Влияние Helicobacter pylori на микробиоту желудочно-кишечного тракта: популяционное исследование в Linqu, зоне высокого риска рака желудка. Кишечник 69 , 1598–1607 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 158.

    Megraud, F. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам. Алимент. Pharmacol. Ther. 11 , 43–53 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 159.

    Hombach, M., Zbinden, R. & Böttger, E.C. Стандартизация результатов дисковой диффузии для тестирования чувствительности к антибиотикам с использованием автоматического зонного считывателя sirscan. BMC Microbiol. 13 , 225 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 160.

    Smith, S., Fowora, M. & Pellicano, R. Инфекции, вызываемые Helicobacter pylori , и проблемы, возникающие в Африке. World J. Gastroenterol. 25 , 3183 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 161.

    en, N., Yilmaz, Ö., Imşek, I., Küpelıoğlu, A. A. & Ellıdokuz, H. Обнаружение ДНК Helicobacter pylori с помощью простого метода ПЦР стула у взрослых пациентов с диспепсией. Helicobacter 10 , 353–359 (2005).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Clayton, C., Kleanthous, H., Coates, P., Morgan, D. & Tabaqchali, S. Чувствительное обнаружение Helicobacter pylori с помощью полимеразной цепной реакции. J. Clin. Microbiol. 30 , 192–200 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 163.

    van Doorn, L.-J. и другие. Точное прогнозирование устойчивости к макролидам у Helicobacter pylori с помощью зондового анализа линии ПЦР для обнаружения мутаций в гене 23S рРНК: многоцентровое валидационное исследование. Антимикробный. Агенты Chemother. 45 , 1500–1504 (2001).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 164.

    Schabereiter-Gurtner, C. et al. Новый анализ ПЦР в реальном времени для выявления инфекции Helicobacter pylori и одновременное определение чувствительности к кларитромицину в образцах стула и биопсии. J. Clin. Microbiol. 42 , 4512–4518 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 165.

    Mitui, M., Patel, A., Leos, N. K., Doern, C. D. & Park, J. Y. Novel. Тест секвенирования Helicobacter pylori выявляет высокий уровень устойчивости к кларитромицину. J. Детский гастроэнтерол. Nutr. 59 , 6–9 (2014).

    CAS Статья Google Scholar

  • 166.

    Rüssmann, H. et al. Быстрое и точное определение генотипической устойчивости к кларитромицину у культивированных Helicobacter pylori путем флуоресцентной гибридизации in situ. J. Clin. Microbiol. 39 , 4142–4144 (2001).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 167.

    Nishizawa, T. & Suzuki, H. Механизмы Helicobacter pylori устойчивости к антибиотикам и молекулярное тестирование. Фронт. Мол. Biosci. 1 , 19 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 168.

    Nishizawa, T. et al. Быстрое обнаружение точечных мутаций, придающих устойчивость к фторхинолону в gyrA из Helicobacter pylori с помощью аллель-специфической ПЦР. J. Clin. Microbiol. 45 , 303–305 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 169.

    Патель, С. К., Пратап, К. Б., Джайн, А. К., Гулати, А. К. и Нат, Г. Диагностика Helicobacter pylori : что должно быть золотым стандартом? Мир J.Гастроэнтерол. 20 , 12847–12859 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 170.

    Ciesielska, U., Jagoda, E. & Marciniak, Z. Значение метода ПЦР в обнаружении Helicobacter pylori в материале, залитом парафином. Folia Histochem. Cytobiol. 40 , 129–130 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 171.

    Maljkovic, I. B. et al. Методологии секвенирования и биоинформатики нового поколения для исследования инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения: подходы, приложения и соображения для развития лабораторного потенциала. J. Infect. Дис. 221 (Приложение 3), 292–307 (2020).

    Google Scholar

  • 172.

    Hendriksen, R. S. et al. Использование геномики для отслеживания глобальной устойчивости к противомикробным препаратам. Фронт. Общественное здравоохранение 7 , 242 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 173.

    Су, М., Сатола, С. В. и Рид, Т. Д. Прогнозирование устойчивости бактерий к антибиотикам на основе генома. J. Clin. Микробиол . 57 , e01405-18 (2019).

  • 174.

    Гарди, Дж. Л. и Ломан, Н. Дж. На пути к глобальной системе надзора за патогенами в режиме реального времени, основанной на геномике. Nat. Преподобный Жене. 19 , 9–20 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 175.

    Goldberg, B., Sichtig, H., Geyer, C., Ledeboer, N. & Weinstock, GM Переход от исследовательской лаборатории к клинике: проблемы и возможности секвенирования нового поколения в диагностике инфекционных заболеваний . мБио 6 , e01888-15e01888-15 (2015).

  • 176.

    Макканнелл, Д. Секвенирование нового поколения в клинической микробиологии и микробиологии общественного здравоохранения. Clin. Microbiol. Newsl. 38 , 169–176 (2016).

    Артикул Google Scholar

  • 177.

    Moss, E. L., Maghini, D. G. & Bhatt, A. S. Полные, закрытые бактериальные геномы из микробиомов с использованием секвенирования нанопор. Nat. Biotechnol. 38 , 701–707 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 178.

    Д’Элиос, М. М. и Цинн, С. Дж. Иммунитет, воспаление и вакцины против Helicobacter pylori . Helicobacter 19 , 19–26 (2014).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 179.

    Zeng, M. et al. Эффективность, безопасность и иммуногенность пероральной рекомбинантной вакцины Helicobacter pylori у детей в Китае: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 386 , 1457–1464 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 180.

    Грэм, Д. Ю. и Дор, М. П. Терапия Helicobacter pylori : смена парадигмы. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 14 , 577–585 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 181.

    Hori, Y. et al. 1- [5- (2-фторфенил) -1- (пиридин-3-илсульфонил) -1H-пиррол-3-ил] -N-метилметанамина монофумарат (TAK-438), новый и мощный блокатор кислоты, конкурирующий с калием, для лечение кислотных заболеваний. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335 , 231–238 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 182.

    Murakami, K. et al. Вонопразан, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, как компонент тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Кишечник 65 , 1439–1446 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 183.

    Киетоки, С., Нисикава, Дж. И Сакаида, И. Эффективность вонопразана для ликвидации Helicobacter pylori . Внутр. Med. 59 , 153–161 (2020).

    CAS Статья Google Scholar

  • 184.

    McFarland, L.В., Хуанг, Ю., Ван, Л., Малфертхайнер, П. Систематический обзор и метаанализ: мультиштаммовые пробиотики в качестве дополнительной терапии для эрадикации Helicobacter pylori и предотвращения нежелательных явлений. United European Gastroenterol. J. 4 , 546–561 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 185.

    Zhang, M.-M., Qian, W., Qin, Y.-Y., He, J. & Zhou, Y.-ЧАС. Пробиотики в эрадикационной терапии Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. World J. Gastroenterol. 21 , 4345–4357 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 186.

    Shi, X. et al. Эффективность и безопасность пробиотиков в искоренении Helicobacter pylori : сетевой метаанализ. Медицина 98 , e15180 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 187.

    Mégraud, F., Occhialini, A. & Rossignol, J. F. Нитазоксанид, потенциальный препарат для уничтожения Helicobacter pylori без перекрестной устойчивости к метронидазолу. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 2836–2840 (1998).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 188.

    Yamamoto, Y. et al. Нитазоксанид, нитротиазолидный противопаразитарный препарат, представляет собой средство против Helicobacter pylori с активностью против вакуолизирующих токсинов. Химиотерапия 45 , 303–312 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 189.

    Мохаммади, М., Аттаран, Б., Малекзаде, Р. и Грэм, Д. Ю. Фуразолидон, недостаточно используемый препарат для искоренения H. pylori : уроки из Ирана. Dig. Дис. Sci. 62 , 1890–1896 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 190.

    Matsuzaki, J. et al. Эффективность спасательной терапии на основе ситафлоксацина для Helicobacter pylori после неудач терапии первой и второй линий. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 1643–1645 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 191.

    Sugimoto, M. et al. Высокая частота излечения Helicobacter pylori при тройной терапии на основе ситафлоксацина. Алимент. Pharmacol. Терапевт. 42 , 477–483 (2015).

    CAS Статья Google Scholar

  • 192.

    Nilius, A. M. et al. In vitro антибактериальная активность и спектр ABT-492, нового фторхинолона. Антимикробный. Агенты Chemother. 47 , 3260–3269 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 193.

    Van Bambeke, F. Delafloxacin, нецвиттерионный фторхинолон в фазе III клинической разработки: оценка его фармакологии, фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности. Future microbiol. 10 , 1111–1123 (2015).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 194.

    Mori, H., Suzuki, H., Matsuzaki, J., Masaoka, T. & Kanai, T. Устойчивость к антибиотикам и мутация gyrA влияют на эффективность 10-дневной терапии ситафлоксацин-метронидазол-эзомепразолом для Helicobacter pylori у пациентов с аллергией на пенициллин. United European Gastroenterol. J. 5 , 796–804 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 195.

    Suzuki, H., Nishizawa, T., Muraoka, H. & Hibi, T. Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолеть устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori с мутацией gyrA . Антимикробный. Агенты Chemother. 53 , 1720–1721 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 196.

    Шах, С. К., Айер, П. Г. и Мосс, С. Ф. Обновленная информация о клинической практике AGA по ведению рефрактерной инфекции Helicobacter pylori : обзор экспертов. Гастроэнтерология 160 , 1831–1841 (2021).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 197.

    Hong, J. et al. Устойчивость к антибиотикам и полиморфизм CYP2C19 влияют на эффективность сопутствующей терапии инфекции Helicobacter pylori : открытое рандомизированное одноцентровое клиническое исследование. J. Antimicrob. Chemother. 71 , 2280–2285 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 198.

    Berthenet, E. et al. GWAS на штаммах Helicobacter pylori указывает на генетические варианты, связанные с риском рака желудка. BMC Biol. 16 , 84 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 199.

    Windham, I.H. et al. Helicobacter pylori На формирование биопленки по-разному влияют обычные условия культивирования, и белки играют центральную роль в матриксе биопленки. заявл. Environ. Микробиол . 84 , e00391-18 (2018).

  • 200.

    Чен, Х.и другие. Комбинации антибиотиков на основе рамнолипидов улучшают эрадикацию биопленки Helicobacter pylori in vitro: сравнение с традиционной тройной терапией. Microb. Патог. 131 , 112–119 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 201.

    Tsugawa, H. et al. Альфа-кетоглутарат оксидоредуктаза, важный спасательный фермент энергетического обмена, коккоидная форма Helicobacter pylori . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 376 , 46–51 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 202.

    Hindson, B.J. et al. Высокопроизводительная капельная цифровая ПЦР-система для абсолютного количественного определения количества копий ДНК. Анал. Chem. 83 , 8604–8610 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 203.

    Talarico, S. et al. Высокая распространенность мутаций устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori среди пациентов в Сиэтле, измеренная с помощью капельной цифровой ПЦР. Helicobacter 23 , e12472 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 204.

    Sedlak, R.H., Kuypers, J. & Jerome, K. R. Анализ мультиплексированной капельной цифровой ПЦР работает лучше, чем количественная ПЦР, на образцах, склонных к ингибированию. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 80 , 285–286 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 205.

    Lee, K. H. et al. Можно ли использовать аминогликозиды в качестве нового средства лечения Helicobacter pylori ? In vitro активность недавно выделенного Helicobacter pylori . Заражение. Chemother. 51 , 10–20 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 206.

    Jeong, S.J. et al. Смектит, интеркалированный гентамицином, как новый терапевтический вариант для ликвидации Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 73 , 1324–1329 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 207.

    Ши Дж., Цзян Ю. и Чжао Ю. Перспективные in vitro и in vivo ингибирование множественной лекарственной устойчивости Helicobacter pylori линезолидом и новыми аналогами оксазолидинона. J. Glob. Противомикробный. Сопротивляться. 7 , 106–109 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 208.

    Kiga, K. et al. Разработка противомикробных препаратов на основе CRISPR-Cas13a, способных убивать специфичные для последовательности бактерии-мишени. Nat. Commun. 11 , 2934 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 209.

    Латам С. Р., Лабин А. и Дженкс П. Дж. Производство белка RdxA в чувствительных к метронидазолу и устойчивых к метронидазолу изолятах Helicobacter pylori , культивированных от обработанных мышей. J. Antimicrob. Chemother. 49 , 675–678 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 210.

    Kim, S. Y. et al. Генетический анализ клинических изолятов Helicobacter pylori предполагает, что устойчивость к метронидазолу может возникать без потери функционального RdxA. J. Antibiot. 62 , 43–50 (2009).

    CAS Статья Google Scholar

  • 211.

    Бинь Т. Т., Сузуки Р., Транг Т. Т. Х., Квон Д. Х. и Ямаока Ю. Поиск новых мутаций-кандидатов на устойчивость к метронидазолу в Helicobacter pylori с использованием секвенирования следующего поколения. Антимикробный. Агенты Chemother. 59 , 2343–2348 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 212.

    Suzuki, S. et al. Предыдущее дозирование рифампицина определяет устойчивость к рифабутину Helicobacter pylori . Пищеварение 79 , 1–4 (2009).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 213.

    Den Dunnen, J. & Antonarakis, S. Номенклатура для описания вариаций человеческой последовательности. Hum. Genet. 109 , 121–124 (2001).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 214.

    Огино, С. и др. Стандартная номенклатура мутаций в молекулярной диагностике: практические и образовательные проблемы. J. Mol. Диаг. 9 , 1–6 (2007).

    CAS Статья Google Scholar

  • 215.

    Институт клинических и лабораторных стандартов. Стандарты эффективности тестирования чувствительности к противомикробным препаратам. (Институт клинических и лабораторных стандартов, 2016).

  • 216.

    Кальметр, Г.и другие. Технические заметки Европейского комитета по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST) по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам. Clin. Microbiol. Заразить. 12 , 501–503 (2006).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 217.

    Gao, C. et al. Ликвидационное лечение инфекции Helicobacter pylori на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам. Заражение.Препарат, средство, медикамент. Сопротивляться. 13 , 69–79 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 218.

    Luo, X.-F. и другие. Создание метода вложенной ASP-ПЦР для определения устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori . World J. Gastroenterol. 22 , 5822–5830 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 219.

    Ménard, A., Santos, A., Mégraud, F. & Oleastro, M. Полиморфизм длины рестрикционного фрагмента с помощью ПЦР может также обнаруживать точечную мутацию A2142C в гене 23S рРНК, связанную с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 1156–1157 (2002).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 220.

    Occhialini, A. et al. Устойчивость к макролидам в Helicobacter pylori : быстрое обнаружение точечных мутаций и анализы связывания макролидов с рибосомами. Антимикробный. Агенты Chemother. 41 , 2724–2728 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 221.

    Szczebara, F., Dhaenens, L., Vincent, P. & Husson, M. Оценка быстрых молекулярных методов определения устойчивости к кларитромицину у Helicobacter pylori . евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 16 , 162–164 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 222.

    Versalovic, J. et al. Точечные мутации в гене 23S рРНК Helicobacter pylori связаны с разными уровнями устойчивости к кларитромицину. J. Antimicrob. Chemother. 40 , 283–286 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 223.

    Ribeiro, M. L. et al. Обнаружение высокого уровня устойчивости к тетрациклину у клинических изолятов Helicobacter pylori с помощью ПЦР-ПДРФ. ФЭМС Иммунол. Med. Microbiol. 40 , 57–61 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 224.

    Stone, G.G. et al. ПЦР-анализ лигирования олигонуклеотидов для определения распространенности мутаций гена 23S рРНК у устойчивых к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 41 , 712–714 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 225.

    Нахм, Дж. Х., Ким, В. К., Квон, Ю. и Ким, Х. Обнаружение Helicobacter pylori с мутациями, связанными с устойчивостью к кларитромицину, с использованием анализа точки плавления на основе пептидных зондов нуклеиновых кислот. Helicobacter 24 , e12634 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 226.

    Lehours, P., Siffré, E. & Mégraud, F. Мультиплексная ПЦР DPO в качестве альтернативы культивированию и тестированию на чувствительность для выявления Helicobacter pylori и его устойчивости к кларитромицину. БМЦ Гастроэнтерол. 11 , 112 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 227.

    Pina, M., Occhialini, A., Monteiro, L., Doermann, H.-P. И Mégraud, F. Обнаружение точечных мутаций, связанных с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину, путем гибридизации в жидкой фазе. J. Clin. Microbiol. 36 , 3285–3290 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 228.

    Van Doorn, L.J. et al. Быстрое обнаружение с помощью ПЦР и обратной гибридизации мутаций в гене Helicobacter pylori 23S рРНК, связанных с устойчивостью к макролидам. Антимикробный. Агенты Chemother. 43 , 1779–1782 (1999).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 229.

    Maeda, S. et al. Обнаружение устойчивых к кларитромицину штаммов Helicobacter pylori с помощью предпочтительного анализа образования гомодуплекса. J. Clin. Microbiol. 38 , 210–214 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 230.

    Аларкон Т., Доминго Д., Прието Н. и Лопес-Бреа М. Устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori : влияние МИК и типа мутации в 23S рРНК. J. Antimicrob. Chemother. 46 , 613–616 (2000).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 231.

    Chisholm, S. A., Owen, R.J., Teare, E. L. & Saverymuttu, S. Диагностика инфекции Helicobacter pylori на основе ПЦР и определение устойчивости к кларитромицину непосредственно из образцов биопсии желудка человека. J. Clin. Microbiol. 39 , 1217–1220 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 232.

    Гибсон, Дж., Сондерс, Н., Берк, Б. и Оуэн, Р. Новый метод быстрого определения чувствительности к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Clin. Microbiol. 37 , 3746–3748 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 233.

    Matsumura, M. et al. Быстрое обнаружение мутаций в гене 23S рРНК Helicobacter pylori , которые придают бактерии устойчивость к лечению кларитромицином. J. Clin. Microbiol. 39 , 691–695 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 234.

    Oleastro, M. et al. Анализ ПЦР в реальном времени для быстрого и точного обнаружения точечных мутаций, придающих устойчивость к кларитромицину в Helicobacter pylori . J. Clin. Microbiol. 41 , 397–402 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 235.

    Глокер, Э., Бернинг, М., Герритс, М., Кустерс, Дж. И Кист, М. Скрининг с помощью ПЦР в реальном времени на мутации 16S рРНК, связанные с устойчивостью к тетрациклину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 3166–3170 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 236.

    Glocker, E. & Kist, M. Быстрое обнаружение точечных мутаций в гене gyrA из Helicobacter pylori , придающих устойчивость к ципрофлоксацину, с помощью метода ПЦР в реальном времени на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J. Clin. Microbiol. 42 , 2241–2246 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 237.

    Da Hyun Jung, J.-H. K. et al.Анализ на основе пептидных зондов нуклеиновых кислот как новый метод выявления устойчивости к кларитромицину у Helicobacter pylori . Кишечная печень 12 , 641–647 (2018).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 238.

    Yilmaz, Ö. И Демирей, Э. Клиническая роль и важность метода флуоресцентной гибридизации in situ в диагностике инфекции H. pylori и определении устойчивости к кларитромицину при эрадикационной терапии H. pylori . World J. Gastroenterol. 13 , 671–675 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 239.

    Trebesius, K. et al. Быстрое и специфическое определение устойчивости к макролидам Helicobacter pylori в ткани желудка с помощью флуоресцентной гибридизации in situ. Кишечник 46 , 608–614 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 240.

    Cerqueira, L. et al. PNA-FISH как новый диагностический метод определения устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori . BMC Microbiol. 11 , 101 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 241.

    Латам, С. Р., Оуэн, Р. Дж., Элвисс, Н. К., Лабин, А. и Дженкс, П. Дж. Дифференциация метронидазол-чувствительных и устойчивых клинических изолятов Helicobacter pylori путем иммуноблоттинга с антисывороткой к белку RdxA. J. Clin. Microbiol. 39 , 3052–3055 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 242.

    Fauzia, K. A. et al. Образование биопленок и фенотип устойчивости к антибиотикам клинических изолятов Helicobacter pylori . Токсины 12 , 473 (2020).

    CAS PubMed Central Статья Google Scholar

  • 243.

    Слатко Б. Э., Гарднер А. Ф. и Осубель Ф. М. Обзор технологий секвенирования следующего поколения. Curr. Protoc. Мол. Биол. 122 , e59 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • Два основных вопроса помогают лечить H. pylori

    Как одна из наиболее распространенных хронических бактериальных инфекций, Helicobacter pylori является известным врагом из-за своей способности вызывать язвенную болезнь желудка и рак желудка.Но в сегодняшнюю эпоху устойчивости к антибиотикам инфекция требует больше боеприпасов. быть побежденным.

    В течение многих лет стандартным лечением H. pylori была тройная терапия кларитромицином, комбинация кларитромицина, амоксициллина или метронидазол и ингибитор протонной помпы (ИПП) в течение 14 дней. Но трехкомпонентный режим попал в немилость, сказал гастроэнтеролог Колин В.Хауден, доктор медицины, во время сеанса об общих проблемах верхних отделов желудочно-кишечного тракта на встрече по внутренним болезням 2018.

    По словам Колина У. Хаудена, доктора медицины, лучшие и наиболее экономичные методы лечения инфекции H. pylori — это те, которые работают. Фото Кевина Берн

    «В большей части страны, я бы сказал, что это больше не рекомендуется и это лечение в значительной степени устарело », — сказал он.

    Итак, каковы лучшие и наиболее экономичные методы лечения инфекции H. pylori ? Проще говоря, те, которые работают, — сказал доктор Хауден, профессор медицины. в Центре медицинских наук Университета Теннесси в Мемфисе.

    «Независимо от долларов и центов, самое дорогое лечение — это не работает », — сказал он. «И есть чертовски много способов лечения. там для H.pylori , которые не работают ».

    Новое руководство по лечению

    При тестировании на чувствительность к противомикробным препаратам часто назначается лечение других бактериальных д-р Хауден отметил, что он обычно не доступен для H. pylori . «Это дорого, трудно достать, и многие из у нас нет к нему доступа, поэтому лечение инфекции H. pylori в значительной степени является эмпирическим.”

    Недавнее руководство предлагает некоторые новые направления. В 2017 году Американский колледж гастроэнтерологии опубликовали обновленное клиническое руководство по лечению инфекции H. pylori . Доктор Хауден, соавтор руководства, обрисовал в общих чертах две схемы лечения. на что терапевты должны сосредоточить внимание при ведении большинства своих пациентов.

    Первая четырехкратная терапия на основе висмута, включающая висмут, тетрациклин, метронидазол, и PPI от 10 до 14 дней, но предпочтительно 14 дней, сказал он.«На основе висмута четырехкратная терапия была одним из первых методов лечения H. pylori и теперь снова в моде ».

    Вторая схема, называемая сопутствующей терапией, включает кларитромицин, амоксициллин, метронидазол и ИПП в течение 10–14 дней (опять же, предпочтительно 14 дней). «Его своего рода подход к кухне-раковине. Бросьте все на жука, — сказал доктор Хауден.«По сути, сопутствующая терапия представляет собой тройную терапию кларитромицином с добавление метронидазола ».

    Поскольку лечение в значительной степени эмпирическое, «мы должны быть осторожны, когда выбираем особый режим лечения для конкретного пациента », — предупредил он.

    Доктор Хауден сказал, что при выборе схемы лечения необходимо учитывать два ключевых вопроса. индивидуальный пациент:

    1. 1.Был ли ранее контакт с антибиотиками группы макролидов (например, кларитромицином, азитромицином, эритромицин) по любой причине, и
    2. 2. Есть ли у пациента аллергия на пенициллин?

    Дополнительным соображением является местная картина устойчивости к антибиотикам, хотя это «информация не всегда доступна», — отметил он.

    «Если пациент по какой-либо причине подвергся воздействию макролидов, вам следует: вероятно, следует избегать применения кларитромицина для лечения H.pylori , — сказал доктор Хауден. Почему? Потому что жук наверняка помнит, как противостоять это, сказал он, отметив, что практически все взрослые с H. pylori заразились инфекцией в детстве.

    «Этот жук живет в их желудке большую часть жизни», — сказал доктор Хауден. «Каждая таблетка антибиотика, которую когда-либо проглотил этот пациент, был обнаружен H.pylori , и если пациент ранее получал макролиды, от респираторной инфекции например, вы должны предположить, что жук устойчив к кларитромицину ».

    Что касается аллергии на пенициллин, ожидайте, что это большая редкость. «До 10% взрослого Население США утверждает, что у него аллергия на пенициллин, но это просто неправда. Из из них около 90% имеют отрицательные кожные пробы, свидетельствующие об отсутствии настоящей аллергии », — сказал он. отметил, подчеркнув, что ненужный отказ от пенициллина является проблемой общественного здравоохранения потому что это приводит к чрезмерному использованию небета-лактамных антибиотиков.

    Это важно при лечении инфекции H. pylori , потому что амоксициллин остается решающим лекарством, сказал доктор Хауден. « H. pylori практически никогда не становится устойчивым к амоксициллину. Просто нужно понюхать кларитромицин. и он устойчив к нему, но по непонятным, по крайней мере мне, причинам, амоксициллин устойчивость среди H. pylori чрезвычайно редка », — сказал он.

    При отсутствии в анамнезе применения макролидов или аллергии на пенициллин, четырехкратная терапия висмутом и сопутствующая терапия — хороший выбор, сказал доктор Хауден, добавив, что кларитромицин тройную терапию также можно использовать, если уровень местной резистентности к кларитромицину у штаммов H. pylori ниже 15%. «Я готов поспорить, что большая часть Соединенных Штатов не будет соответствуют этому критерию », — сказал он.

    Если нет аллергии на пенициллин, но пациент ранее получал макролид, тогда четырехкратная терапия висмутом была бы идеальной, — сказал доктор Хауден. Если пациент аллергия на пенициллин, но никогда не получал макролиды, четырехкратная терапия висмутом по-прежнему является хорошим вариантом, хотя также можно использовать тройную терапию кларитромицином если амоксициллин заменить метронидазолом, сказал он.Для тех, кто страдает аллергией для пенициллина и предыдущих пользователей макролидов четырехкратная терапия висмутом по существу — единственный вариант, — сказал доктор Хауден.

    «Я говорю стипендиатам, где я работаю, [что] четырехкратная висмутовая терапия никогда не неправильный ответ »при лечении инфекции H. pylori , — сказал он.

    После лечения

    Несмотря на эффективность 14-дневного курса четырех разных лекарств, схема пациентам сложно принимать.Доктор Хауден советует обсудить обе причины. схемы и любых ожидаемых нежелательных явлений.

    Во-первых, важно, чтобы пациенты придерживались полного режима. Неспособность принять на По крайней мере, 80% прописанного лекарства позволяют предсказать неэффективность эрадикации, и неудача эрадикации часто приводит к появлению устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, он сказал.

    «Я бы предпочел, чтобы вы проигнорировали инфекцию H. pylori и не лечили ее, чем лечили ее неадекватно или назначили неэффективную схему лечения. потому что это только способствует появлению устойчивых штаммов », — сказал доктор Хауден. сказал.

    Что касается побочных эффектов, диарея очень распространена при применении этих комбинаций антибиотиков, Он отметил, что кларитромицин и метронидазол также могут вызывать нарушение вкуса.В Кроме того, существует взаимодействие алкоголя с метронидазолом. «Это не серьезно, но это не особенно приятно, поэтому пациентам следует рекомендовать избегать употребления алкоголя когда они принимают метронидазол, — сказал доктор Хауден.

    Хотя диагностика и лечение H. pylori важны, поскольку инфекция может быть связана с серьезными отдаленными последствиями, «Есть не менее убедительный аргумент в пользу того, что заражение прошло успешно. вылечили, потому что уровень повторного заражения очень, очень низкий, менее 1% в течение года », он сказал.«Как только эта инфекция излечена, она, как правило, остается излеченной».

    Кроме того, общий уровень эрадикации составляет всего от 70% до 80% (даже при полном соблюдении режима лечения), и такие симптомы, как диспепсия, не указывают на успех или неудачу искоренения. — сказал Хауден. «Мы считаем, что есть веские основания для рутинного пост-лечения. тестирование ».

    Следовательно, управление H.pylori включает тестирование, лечение и повторное тестирование. Доктор Хауден подчеркнул, что после лечения Тестирование должно проводиться с тестом на активную инфекцию H. pylori , например, дыхательный тест на мочевину, тест на фекальный антиген или тест на основе биопсии если пациенту проводят эндоскопию. Серология после лечения — большой запрет.

    «Я говорю своим пациентам:« Если кто-нибудь предложит анализ крови на H.pylori , будьте вежливы, вспомните Нэнси Рейган, просто скажите «нет». «… Вы можете вылечить инфекцию H. pylori , и серологические исследования будут оставаться положительными в течение многих лет, если не до бесконечности», он сказал. «Я видел пациентов с вылеченной инфекцией H. pylori , которых отправляли обратно ко мне из-за положительного анализа крови».

    Тестирование для подтверждения ликвидации должно быть проведено не ранее, чем через четыре недели после его окончания. лечения, и пациент не должен был принимать ИПП, антибиотики или висмут. за две недели до теста Dr.- сказал Хауден.

    Два главных предиктора неудачи эрадикации — плохая приверженность схемам лечения. и устойчивость к антибиотикам (особенно к кларитромицину), сказал он.

    «Повторное лечение с первоначальной неудачной схемой — это то, что я вижу неоднократно. в клинической практике, особенно с кларитромицином », — сказал д-р Хауден. «Если Терапия на основе кларитромицина однажды не удастся, она снова потерпит неудачу.Так что просто не делай Это.» Четырехкратная терапия висмутом особенно подходит, когда пациенты не — ответил он на схему, содержащую кларитромицин.

    В общем, избегайте повторного использования тех же антибиотиков снова, когда терапия первой линии не дает результатов. — сказал доктор Хауден. «Двумя исключениями являются амоксициллин и тетрациклин. … Устойчивость к этим антибиотикам практически равна нулю.”

    И когда лечение не помогает: «Думаю, тебе следует проконсультироваться со своим гастроэнтеролог, и схемы спасения нужно подбирать тщательно », — сказал он. сказал. «Рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии дают несколько советов. об этом.»

    Если лечение не помогло три раза или более, доктор Хауден сказал, что, возможно, пришло время отказаться от лечения. в настоящее время.Он посоветовал лечить симптомы диспепсии, насколько это возможно, и обнадеживающе. пациенты, которые могут стать доступными для лечения инфекции.

    «Когда все остальное не помогает, как, например, при лечении инфекции H. pylori , я напоминаю пациентам, что есть вещи похуже, с которыми можно жить, чем H. pylori », — сказал он.

    К популяционному и индивидуальному лечению инфекции Helicobacter pylori | Журнал биомедицинских наук

  • 1.

    Suerbaum S, Michetti P. Инфекция Helicobacter pylori . N Engl J Med. 2002. 347 (15): 1175–86.

    CAS Статья Google Scholar

  • 2.

    Lee YC, Chiang TH, Chou CK, Tu YK, Liao WC, Wu MS, et al. Связь между эрадикацией Helicobacter pylori и заболеваемостью раком желудка: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология 2016; 150 (5): 1113–1124 e5.

    Артикул Google Scholar

  • 3.

    Chen LT, Lin JT, Tai JJ, Chen GH, Yeh HZ, Yang SS и др. Отдаленные результаты терапии анти- Helicobacter pylori на ранней стадии желудочной трансформированной MALT-лимфомы высокой степени злокачественности. J Natl Cancer Inst. 2005. 97 (18): 1345–53.

    CAS Статья Google Scholar

  • 4.

    Graham DY. Helicobacter pylori : рак желудка, надежная терапия и возможные преимущества. Гастроэнтерология. 2015; 148 (4): 719–31. e3

    Артикул Google Scholar

  • 5.

    Kuo YT, Liou JM, El-Omar EM, Wu JY, Leow AHR, Goh KL, et al. Первичная устойчивость к антибиотикам у Helicobacter pylori в Азиатско-Тихоокеанском регионе: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 2 (10): 707–15.

    Артикул Google Scholar

  • 6.

    Megraud F. H pylori Устойчивость к антибиотикам: распространенность, важность и успехи в тестировании. Кишечник. 2004. 53 (9): 1374–84.

    CAS Статья Google Scholar

  • 7.

    Вакил Н., Мегро Ф. Эрадикационная терапия для Helicobacter pylori . Гастроэнтерология. 2007. 133 (3): 985–1001.

    CAS Статья Google Scholar

  • 8.

    Lopez-Gongora S, Puig I, Calvet X, Villoria A, Baylina M, Munoz N, et al. Систематический обзор и метаанализ: лечение на основе чувствительности и эмпирическое лечение антибиотиками при инфекции Helicobacter pylori . J Antimicrob Chemother. 2015; 70 (9): 2447–55.

    CAS Статья Google Scholar

  • 9.

    Megraud F, Lehours P. Выявление Helicobacter pylori и тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам. Clin Microbiol Rev.2007; 20 (2): 280–322.

    CAS Статья Google Scholar

  • 10.

    Liou JM, Chang CY, Sheng WH, Wang YC, Chen MJ, Lee YC и др. Генотипическая устойчивость штаммов Helicobacter pylori коррелирует с результатами теста на чувствительность и результатов лечения после терапии на основе левофлоксацина и кларитромицина.Антимикробные агенты Chemother. 2011; 55 (3): 1123–9.

    CAS Статья Google Scholar

  • 11.

    Gisbert JP. «Спасательные» схемы после неудачного лечения Helicobacter pylori . Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008. 14 (35): 5385–402.

    CAS Статья Google Scholar

  • 12.

    Puig I, Lopez-Gongora S, Calvet X, Villoria A, Baylina M, Sanchez-Delgado J, et al.Систематический обзор: лечение третьей линии по чувствительности к инфекции Helicobacter pylori . Терапия Адв. Гастроэнтерол. 2016; 9 (4): 437–48.

    CAS Статья Google Scholar

  • 13.

    Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский V / Флорентийский консенсусный отчет. Кишечник. 2017; 66 (1): 6–30.

    CAS Статья Google Scholar

  • 14.

    Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, et al. Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология. 2016; 151 (1): 51–69 e14.

    Артикул Google Scholar

  • 15.

    Махачай В., Вилайхоне Р.К., Питтайанон Р., Ройборвонвитая Дж., Лилакусолвонг С., Манеераттанапорн М. и др. Helicobacter pylori Управление в АСЕАН: Бангкокский консенсусный отчет.J Gastroenterol Hepatol. 2018; 33 (1): 37–56.

    Артикул Google Scholar

  • 16.

    Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol. 2017; 112 (2): 212–39.

    Артикул Google Scholar

  • 17.

    Liou JM, Wu MS, Lin JT. Лечение инфекции Helicobacter pylori : где мы сейчас? J Gastroenterol Hepatol.2016; 31 (12): 1918–26.

    CAS Статья Google Scholar

  • 18.

    Graham DY. Hp-нормограмма (нормо-грахэм) для оценки результатов лечения H. pylori : влияние резистентности, продолжительности и генотипа CYP2C19. Helicobacter. 2016; 21 (2): 85–90.

    Артикул Google Scholar

  • 19.

    Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-Brea M, Hirschl AM, et al. Helicobacter pylori Устойчивость к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков. Кишечник. 2013; 62 (1): 34–42.

    CAS Статья Google Scholar

  • 20.

    Camargo MC, Garcia A, Riquelme A, Otero W, Camargo CA, Hernandez-Garcia T, et al. Проблема устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор в Латинской Америке. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (4): 485–95.

    CAS Статья Google Scholar

  • 21.

    Лиу Дж. М., Чанг С. Ю., Чен М. Дж., Чен С. К., Фанг Ю. Дж., Ли Дж. Ю. и др. Первичная устойчивость Helicobacter pylori на Тайване после принятия Национальной политики по ограничению потребления антибиотиков и ее связи с факторами вирулентности — общенациональное исследование. PLoS One. 2015; 10 (5): e0124199.

    Артикул Google Scholar

  • 22.

    Савольди А., Каррара Э., Грэм Проф Д. Ю., Конти М., Такконелли Э. Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения.Гастроэнтерология. 2018. 7 июля; https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.07.007.

  • 23.

    Ван Бекель Т.П., Гандра С., Ашок А., Каудрон К., Гренфелл Б.Т., Левин С.А. и др. Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах. Lancet Infect Dis. 2014; 14 (8): 742–50.

    Артикул Google Scholar

  • 24.

    Niederman MS. Обзор руководств по лечению внебольничной пневмонии.Am J Med. 2004; 117 (Дополнение 3А): 51С – 7С.

    PubMed Google Scholar

  • 25.

    Sheu BS, Wu MS, Chiu CT, Lo JC, Wu DC, Liou JM, et al. Консенсус по клиническому ведению, скринингу для лечения и эпиднадзору за инфекцией Helicobacter pylori для улучшения борьбы с раком желудка в общенациональном масштабе. Helicobacter. 2017; 22 (3) https://doi.org/10.1111/hel.12368.

    Артикул Google Scholar

  • 26.

    Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, Gisbert JP, Forman D, Leontiadis GI, et al. Оптимальная продолжительность схем эрадикации Helicobacter pylori . Кокрановская база данных Syst Rev.2013; 12: CD008337.

    Google Scholar

  • 27.

    Liou JM, Chen CC, Chen MJ, Chen CC, Chang CY, Fang YJ, et al. Последовательная и тройная терапия для лечения первой линии Helicobacter pylori: — многоцентровое открытое рандомизированное исследование.Ланцет. 2013. 381 (9862): 205–13.

    Артикул Google Scholar

  • 28.

    Liou JM, Chen CC, Lee YC, Chang CY, Wu JY, Bair MJ и др. Систематический обзор с метаанализом: 10- или 14-дневная последовательная терапия по сравнению с 14-дневной тройной терапией в лечении первой линии инфекции Helicobacter pylori . Алимент Pharmacol Ther. 2016; 43 (4): 470–81.

    Артикул Google Scholar

  • 29.

    Liou JM, Chen CC, Chang CY, Chen MJ, Chen CC, Fang YJ, et al. Последовательная терапия в течение 10 дней по сравнению с тройной терапией в течение 14 дней в искоренении Helicobacter pylori в сообществе и больницах: рандомизированное исследование. Кишечник. 2016; 65 (11): 1784–92.

    CAS Статья Google Scholar

  • 30.

    Villoria A, Garcia P, Calvet X, Gisbert JP, Vergara M. Мета-анализ: высокие дозы ингибиторов протонной помпы vs.стандартная доза в тройной терапии для эрадикации Helicobacter pylori . Алимент Pharmacol Ther. 2008. 28 (7): 868–77.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31.

    McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Мета-анализ: эзомепразол или рабепразол в сравнении с ингибиторами помпы первого поколения при лечении инфекции Helicobacter pylori . Алимент Pharmacol Ther. 2012; 36 (5): 414–25.

    CAS Статья Google Scholar

  • 32.

    Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, Funao N, Nishimura A, Asaka M. Vonoprazan, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, как компонент тройной терапии первой и второй линии для уничтожения Helicobacter pylori : a фаза III, рандомизированное двойное слепое исследование. Кишечник. 2016; 65 (9): 1439–46.

    CAS Статья Google Scholar

  • 33.

    Liou JM, Chen CC, Fang YJ, Chen PY, Chang CY, Chou CK, et al. 14-дневная последовательная терапия по сравнению с 10-дневной четырехкратной терапией висмутом, содержащей высокие дозы эзомепразола в терапии первой и второй линий Helicobacter pylori: — многоцентровое рандомизированное исследование не меньшей эффективности.J Antimicrob Chemother. 2018; https://doi.org/10.1093/jac/dky183. [Epub перед печатью]

    Статья Google Scholar

  • 34.

    Wu DC, Hsu PI, Wu JY, Opekun AR, Kuo CH, Wu IC, et al. Последовательная и сопутствующая терапия четырьмя препаратами одинаково эффективна для ликвидации инфекции H. pylori . Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2010; 8 (1): 36–41 e1.

    CAS Статья Google Scholar

  • 35.

    Venerito M, Krieger T, Ecker T., Leandro G, Malfertheiner P. Метаанализ четырехкратной терапии висмутом по сравнению с тройной терапией кларитромицином для эмпирического первичного лечения инфекции Helicobacter pylori . Пищеварение. 2013. 88 (1): 33–45.

    CAS Статья Google Scholar

  • 36.

    Liou JM, Fang YJ, Chen CC, Bair MJ, Chang CY, Lee YC и др. Сопутствующая четырехкратная терапия висмутом и трехкратная 14-дневная терапия в качестве первой линии лечения Helicobacter pylori: — многоцентровое открытое рандомизированное исследование.Ланцет. 2016; 388 (10058): 2355–65.

    CAS Статья Google Scholar

  • 37.

    Hsu PI, Lin PC, Graham DY. Гибридная терапия инфекции Helicobacter pylori: системный обзор и метаанализ. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015. 21 (45): 12954–62.

    CAS Статья Google Scholar

  • 38.

    Chen MJ CC, Chen YN, Chen CC, Fang YJ, Lin JT, Wu MS, Liou JM. Систематический обзор с метаанализом: сопутствующая терапия по сравнению с тройной терапией для лечения первой линии инфекции Helicobacter pylori .Am J Gastroenterol 2018; (в печати).

  • 39.

    Молина-Инфанте Дж., Лусендо А.Дж., Ангейра Т., Родригес-Теллез М., Перес-Айса А., Бальбоа А. и др. Оптимизированная эмпирическая тройная и сопутствующая терапия для эрадикации Helicobacter pylori в клинической практике: исследование OPTRICON. Алимент Pharmacol Ther. 2015; 41 (6): 581–9.

    CAS Статья Google Scholar

  • 40.

    Losurdo G, Cubisino R, Barone M, Principi M, Leandro G, Ierardi E, et al.Монотерапия пробиотиками и эрадикация Helicobacter pylori : систематический обзор с анализом объединенных данных. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2018; 24 (1): 139–49.

    Артикул Google Scholar

  • 41.

    Dang Y, Reinhardt JD, Zhou X, Zhang G. Влияние добавок пробиотиков на частоту эрадикации Helicobacter pylori и побочные эффекты во время эрадикационной терапии: метаанализ. PLoS One. 2014; 9 (11): e111030.

    Артикул Google Scholar

  • 42.

    Лю Ц., Сан Дж., Хе Х, Ван Х, Лин И, Ли Л. и др. Прием пробиотиков не улучшает скорость эрадикации инфекции Helicobacter pylori по сравнению с плацебо на основе стандартной терапии: метаанализ. Научный отчет 2016; 6: 23522.

    CAS Статья Google Scholar

  • 43.

    McFarland LV, Huang Y, Wang L, Malfertheiner P. Систематический обзор и метаанализ: мультиштаммовые пробиотики в качестве дополнительной терапии для эрадикации Helicobacter pylori и предотвращения побочных эффектов.United European Gastroenterol J. 2016; 4 (4): 546–61.

    CAS Статья Google Scholar

  • 44.

    Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д. Тройная терапия на основе левофлоксацина в сравнении с четверной терапией на основе висмута для стойкой инфекции Helicobacter pylori : метаанализ. Am J Gastroenterol. 2006. 101 (3): 488–96.

    CAS Статья Google Scholar

  • 45.

    Chen PY, Wu MS, Chen CY, Bair MJ, Chou CK, Lin JT, et al. Систематический обзор с метаанализом: эффективность тройной терапии левофлоксацином в качестве лечения первой или второй линии инфекции Helicobacter pylori . Алимент Pharmacol Ther. 2016; 44 (5): 427–37.

    CAS Статья Google Scholar

  • 46.

    Liou JM, Chen CC, Chen MJ, Chang CY, Fang YJ, Lee JY и др. Эмпирическая модифицированная последовательная терапия, содержащая левофлоксацин и высокие дозы эзомепразола во второй линии терапии инфекции Helicobacter pylori : многоцентровое клиническое испытание.J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (8): 1847–52.

    CAS Статья Google Scholar

  • 47.

    Liou JM, Bair MJ, Chen CC, Lee YC, Chen MJ, Chen CC и др. Последовательная терапия левофлоксацином по сравнению с тройной терапией левофлоксацином во второй линии лечения Helicobacter pylori : рандомизированное исследование. Am J Gastroenterol. 2016; 111 (3): 381–7.

    CAS Статья Google Scholar

  • 48.

    Федерико А., Нардоне Г., Гравина А.Г., Иовене М.Р., Миранда А., сравните D и др. Эффективность 5-дневной сопутствующей терапии, содержащей левофлоксацин, в эрадикации инфекции Helicobacter pylori . Гастроэнтерология. 2012; 143 (1): 55–61 e1. quize e13–4

    CAS Статья Google Scholar

  • 49.

    Hsu PI, Tsai FW, Kao SS, Hsu WH, Cheng JS, Peng NJ, et al. Десятидневная четырехкратная терапия, включающая ингибитор протонной помпы, висмут, тетрациклин и левофлоксацин, более эффективна, чем стандартная тройная терапия левофлоксацином при лечении второй линии инфекции Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое исследование.Am J Gastroenterol. 2017; 112 (9): 1374–81.

    CAS Статья Google Scholar

  • 50.

    Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет IV / Флорентийский консенсусный отчет. Кишечник. 2012. 61 (5): 646–64.

    CAS Статья Google Scholar

  • 51.

    Liou JM, Chen CC, Chang CY, Chen MJ, Fang YJ, Lee JY и др.Эффективность последовательной терапии на основе генотипической резистентности в лечении третьей линии рефрактерной инфекции Helicobacter pylori : многоцентровое клиническое испытание. J Antimicrob Chemother. 2013. 68 (2): 450–6.

    CAS Статья Google Scholar

  • 52.

    Liou JM, Chen PY, Luo JC, Lee JY, Chen CC, Fang YJ, et al. Эффективность управляемой по генотипу резистентности по сравнению с эмпирической терапией рефрактерной инфекции Helicobacter pylori .Гастроэнтерология. 2018;

  • Идеальное лечение Helicobacter pylori для настоящего и будущего — FullText — Digestion 2022, Vol. 103, № 1

    Аннотация

    Справочная информация: Ликвидация Helicobacter pylori широко применяется для улучшения воспаления слизистой оболочки желудка, ускорения заживления язв и снижения заболеваемости раком желудка. Однако есть несколько проблем, связанных с H.pylori эрадикационное лечение. Во-первых, в настоящее время во всем мире используются различные схемы лечения, а стандартное лечение варьируется в зависимости от региона и страны. Во-вторых, устойчивость к противомикробным препаратам H. pylori возрастает из-за неизбирательного использования антибиотиков. Наконец, дисбактериоз кишечной микробиоты потенциально индуцируется лечением H. pylori . Резюме: На основании текущих международных рекомендаций и сетевого метаанализа, сравнивающего эффекты различных схем лечения, четырехкратная терапия без висмута в течение 10–14 дней и тройная терапия на основе фонопразана в течение 7 дней, в настоящее время рекомендуются H.pylori схем лечения. Эти схемы показывают хорошие показатели эрадикации, составляющие примерно 90%, даже в регионах, где широко распространены штаммы, устойчивые к противомикробным препаратам. Однако этим схемам все еще присущи недостатки, которые могут способствовать дальнейшему повышению устойчивости к противомикробным препаратам и вызывать дисбактериоз кишечной микробиоты из-за эмпирического использования нескольких антибиотиков. Ключевое сообщение: Идеальная концепция для настоящего и будущего лечения H. pylori включает «простую и экономичную стратегию, которая способствует соблюдению режима лечения, не оказывая отрицательного воздействия на микробиоту кишечника и не способствуя устойчивости к противомикробным препаратам в будущем».«Одна интересная возможность, которая может реализовать эту концепцию, — это двойная терапия, включающая вонопразан и амоксициллин. Это простейшая схема лечения, которая обеспечивает приемлемую скорость эрадикации, повышает безопасность и переносимость и сводит к минимуму возможность повышения устойчивости к противомикробным препаратам или возникновения дисбактериоза кишечной микробиоты.

    © 2021 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель


    Введение

    Helicobacter pylori — это грамотрицательные жгутиковые спиральные бактерии, которые обычно инфицируют людей, примерно 4.4 миллиарда человек инфицированы во всем мире [1]. Инфекция H. pylori вызывает гастрит, язвенную болезнь, лимфому лимфоидной ткани слизистой оболочки и рак желудка [2]. Эрадикационная терапия H. pylori широко применяется для улучшения воспаления слизистой оболочки желудка, ускорения заживления язвы и снижения заболеваемости раком желудка и связанной с ним смертности.

    Различные схемы лечения H. pylori используются во всем мире, причем стандартная схема лечения варьируется в зависимости от региона и страны из-за различий в доступности лекарств и устойчивости к противомикробным препаратам H.pylori . Кроме того, ликвидация H. pylori становится все более сложной задачей из-за новых проблем, включая метаболические изменения и изменения кишечной микробиоты после лечения. Поэтому мы проводим обзор недавней литературы о схемах лечения H. pylori и рассматриваем текущие рекомендуемые схемы, чтобы предложить идеальную схему лечения на будущее.

    Действующий стандарт

    Схемы лечения H. pylori

    Рекомендации по лечению H. pylori были опубликованы во многих регионах. Схемы эрадикации H. pylori , рекомендованные действующими международными руководящими принципами в качестве терапии первой линии, показаны в таблице 1. Маастрихтский V / Флорентийский консенсусный отчет [3] (Европа), Торонтский консенсус [4] и Американский колледж гастроэнтерологии. В руководстве [5] (Северная Америка) рекомендуется четырехкратная терапия висмутом или сопутствующая четырехкратная терапия без висмута в течение 10–14 дней в качестве лечения первой линии для пациентов в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину H. pylori .Четырехкратная терапия висмутом состоит из ингибитора протонной помпы (ИПП), висмута и 2 типов антибиотиков. Традиционно в набор антибиотиков входили метронидазол и тетрациклин; недавно были также включены другие агенты, такие как амоксициллин, кларитромицин и тинидазол. Сопутствующая четырехкомпонентная терапия включает ИПП и 3 типа антибиотиков, обычно включая амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. Крупномасштабные обсервационные исследования показали достаточные результаты эрадикации (> 90%) для обоих типов терапии в реальной клинической практике в Европе [9, 10].В ранее упомянутых рекомендациях рекомендована тройная терапия, содержащая кларитромицин, только в регионах с низкой устойчивостью к кларитромицину и только пациентам, которые не получали антибиотики из группы макролидов.

    Таблица 1.

    Первая линия H. pylori Схемы лечения, рекомендованные в текущих руководствах [3-8]

    В Азии китайское руководство [6] также рекомендует 10-14-дневную четырехкратную терапию висмутом в качестве эмпирическое лечение. С другой стороны, корейские [7] и японские [8] руководства по-прежнему рекомендуют стандартную тройную терапию, содержащую кларитромицин, в качестве лечения первой линии.Корейское руководство рекомендует более длительную (14 дней) продолжительность лечения тройной терапией и что четырехкратную терапию без висмута (сопутствующую и последовательную терапию) следует использовать в качестве эмпирического лечения первой линии. В Японии в 2015 году был выпущен на рынок новый препарат, подавляющий кислотность желудочного сока, вонопразан; 7-дневная тройная терапия на основе фонопразана, включающая использование вонопразана, амоксициллина и кларитромицина, позволяет добиться значительных успехов в эрадикации. Сообщается, что этот режим в качестве терапии первой линии обеспечил уровень эрадикации 89–93% в первом рандомизированном контрольном исследовании [11] и в реальной клинической практике [12]; более того, даже для штаммов, устойчивых к кларитромицину, вероятность успеха составила> 80% [13, 14].В 2016 году в Японии был запущен препарат из трех компонентов (фонопразан, амоксициллин и кларитромицин / метронидазол) в блистерной упаковке, который показал улучшенную приверженность пациентов [15]. Таким образом, эта 7-дневная тройная терапия на основе вонопразана в настоящее время является основной терапией, используемой в Японии [16].

    Схемы эрадикации H. pylori , используемые в настоящее время во всем мире, и уровни их эрадикации показаны в таблице 2. Прямое сравнение эффективности каждой схемы для определения «лучшей» схемы затруднительно, поскольку обычно используемые схемы различаются в зависимости от региона / страны. из-за различий в медицинском страховании и доступности лекарств.В сетевом метаанализе, опубликованном в 2021 году, сравнивались эффекты различных схем, используемых в настоящее время [25]. Он проанализировал 68 рандомизированных клинических испытаний с участием 22 975 пациентов и сравнил показателей эрадикации H. pylori для первого эмпирического лечения, включающего 8 схем, а именно, четырехкратную терапию висмутом, сопутствующую четырехкратную терапию, последовательную терапию, обратную гибридную терапию, левофлоксацинсодержащую терапию. терапия, двойная терапия высокими дозами ИПП-амоксициллин, стандартная тройная терапия на основе ИПП и тройная терапия на основе фонопразана.Исследование показало, что тройная терапия на основе фонопразана имеет лучшую эффективность эрадикации, за которой следует одновременная четырехкратная терапия и обратная гибридная терапия в результатах сравнительного ранжирования эффективности. Основываясь на этом исследовании, тройная терапия на основе фонопразана является лучшей схемой и должна использоваться в качестве лечения первой линии в регионах, где доступен фонопразан. Если вонопразан недоступен, в качестве лечения первой линии рекомендуется четырехкратная невисмутовая терапия, включая сопутствующую четырехкратную терапию или обратную гибридную терапию.

    Таблица 2.

    Используемые в настоящее время схемы лечения первого ряда H. pylori и уровни их эрадикации [17-24]

    Проблемы с текущими стандартными методами лечения

    Текущий стандарт эрадикационных препаратов H. pylori , включая вонопразан тройная терапия на основе невисмута и четырехкратная терапия без висмута имеют некоторые ограничения, даже если они обеспечивают достаточный эффект эрадикации. Основной проблемой, связанной с эрадикационным лечением H. pylori , является растущее распространение штаммов, устойчивых к противомикробным препаратам.Неизбирательное использование антибиотиков в медицинских и ветеринарных целях широко распространено во многих странах, и такое широкое употребление антибиотиков приводит к устойчивости у различных видов бактерий, включая H. pylori [26]. Устойчивость к противомикробным препаратам H. pylori достигла поразительного уровня во всем мире и значительно влияет на эффективность лечения [27]. ВОЗ недавно опубликовала список устойчивых к противомикробным препаратам «приоритетных патогенов», в котором перечислены 12 семейств бактерий, которые представляют наибольшую угрозу для здоровья человека [28]; список был разделен на 3 статуса приоритета: критический, высокий и средний.Устойчивый к кларитромицину H. pylori был классифицирован как высокоприоритетный вид в том же классе, что и устойчивый к ванкомицину Enterococcus faecium и устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus . Кроме того, штаммы H. pylori , устойчивые к метронидазолу и фторхинолонам, которые обычно используются для лечения H. pylori , также выросли до тревожных уровней (более 15%) во многих частях мира [27 ]. Как показано в Таблице 2, все используемые в настоящее время трех- или четырехкратные схемы терапии содержат 2 или 3 типа антибиотиков.Рекомендуемые в настоящее время схемы тройной терапии на основе фонопразана и четырехкратной терапии без висмута также содержат кларитромицин и / или метронидазол, которые имеют серьезные проблемы с повышением устойчивости к противомикробным препаратам. Использование нескольких антибиотиков в эмпирическом лечении H. pylori может по-прежнему повышать риск возникновения устойчивости к противомикробным препаратам. Следовательно, повышенная устойчивость H. pylori к кларитромицину и другим семействам антибиотиков должна быть решена путем правильного использования антибиотиков в H.pylori процедур. Тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам — наиболее эффективный метод оптимизации и сокращения использования антибиотиков в схемах лечения H. pylori , как это обычно делается для других инфекций. Кроме того, сообщалось, что индивидуализированная терапия, основанная на тесте на чувствительность к противомикробным препаратам, значительно улучшает показатели эрадикации [29]. Однако тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам не является рутинной клинической практикой из-за инвазивности эндоскопии; кроме того, это занимает много времени и требует соответствующего лабораторного оборудования для культивирования, что увеличивает затраты.

    Другой потенциальной проблемой является дисбактериоз кишечной микробиоты, вызванный эрадикационными препаратами H. pylori . Микробиота кишечника человека играет важную роль в здоровье человека из-за своего вклада в энергетический метаболизм, иммунную модуляцию и защиту организма [30]. Лечение эрадикации H. pylori включает использование нескольких антибиотиков и агентов, подавляющих кислотность желудочного сока, таких как ИПП. К сожалению, и антибиотики, и ИПП могут оказывать значительное влияние на микробиоту кишечника благодаря своим антибактериальным эффектам (антибиотики) и способности снижать кислотность желудочного сока (ИПП).В результате лечение H. pylori может способствовать дисбактериозу кишечной микробиоты и было связано со многими заболеваниями пищеварительной системы и метаболическими изменениями [31, 32]. Возникающие в результате нарушения микробиоты кишечника могут различаться в зависимости от схемы лечения H. pylori из-за связанных различий в типах и дозах антибиотиков и включенных ИПП. В одном исследовании сравнивали долгосрочные изменения микробиоты кишечника, связанные с 3 различными схемами лечения H. pylori (тройная терапия, сопутствующая четырехкратная терапия и четырехкратная терапия висмутом) с использованием образцов фекалий [33].Исследование показало, что индексы альфа-разнообразия были ниже через 2 недели после всех трех схем лечения, но только пациенты, получавшие тройную терапию, обладали исходными уровнями альфа-разнообразия через 8 недель; исходные значения в двух других группах не восстанавливались даже в течение первого года после терапии. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалось влияние тройной терапии на основе фонопразана на микробиоту кишечника. Одно исследование показало, что альфа-разнообразие значительно уменьшилось, а бета-разнообразие значительно различалось через 1 и 8 недель, соответственно, после тройной терапии на основе вонопразана по сравнению с исходным уровнем [34].Другое исследование показало, что значительные изменения в микробиоте кишечника сохранялись через 2 месяца после тройной терапии на основе фонопразана у нескольких пациентов, хотя индексы разнообразия восстановились до статистически аналогичных уровней [35]. Необходимы дальнейшие исследования для проверки и установления режимов эрадикации H. pylori , которые оказывают минимальное влияние на микробиоту кишечника, обеспечивая при этом достаточный эффект ликвидации.

    Каков идеальный режим на будущее?

    В будущем появятся новые идеальные схемы лечения H.pylori необходимо разработать, чтобы преодолеть проблемы устойчивости H. pylori к противомикробным препаратам и воздействия на микробиоту кишечника. Чтобы предотвратить повышение устойчивости к противомикробным препаратам и снизить воздействие на микробиоту кишечника, необходимо снизить потребление антибиотиков при сохранении эффекта эрадикации. В этом отношении двойная терапия, сочетающая ИПП с амоксициллином, может быть идеальной схемой на будущее. Двойная терапия, состоящая из ИПП и амоксициллина, впервые была описана в 1990-х годах как препарат первой линии H.pylori эрадикационное лечение. Высокодозная и высокочастотная двойная терапия, определяемая как введение амоксициллина (≥2,0 г / день) и ИПП (не менее двух раз в день) в течение 14 дней, имеет отличную эффективность эрадикации H. pylori в качестве терапии первой линии. . Однако его побочные эффекты и плохое соблюдение пациентом режима приема из-за высокой дозы, высокой частоты приема и продолжительности лечения являются основными недостатками. Таким образом, эта высокодозная высокочастотная двойная терапия использовалась в качестве лечения спасения.Одна интересная возможность — замена обычных ИПП на вонопразан в двойной терапии. Двойная терапия вонопразаном и амоксициллином может быть альтернативным лечением для эрадикации H. pylori . В нескольких сравнительных исследованиях сообщалось, что 7-дневная двойная терапия фонопразаном и амоксициллином, состоящая из 20 мг вонопразана и 750 мг амоксициллина два раза в день в течение 7 дней, позволяет достичь степени эрадикации H. pylori на уровне 85–93%, что аналогично результатам 7 исследований. -дневная тройная терапия фонопразаном в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину [24, 36].Кроме того, двойная терапия фонопразаном и амоксициллином оказывает меньшее влияние на микробиоту кишечника по сравнению с тройной терапией фонопразаном. Разнообразие и относительное количество компонентов микробиоты кишечника существенно не изменились после 1 и 8 недель двойной терапии фонопразаном и амоксициллином по сравнению с исходным уровнем [34]. Более того, эрадикационный эффект двойной терапии фонопразан-амоксициллин может быть улучшен путем корректировки дозы и / или частоты приема амоксициллина. Поддержание стабильных концентраций амоксициллина в плазме выше минимального уровня ингибирующей концентрации для его бактерицидного действия против H.pylori важен для успешного режима двойной терапии. Доза или частота введения амоксициллина и размер тела пациента являются двумя потенциальными факторами, влияющими на минимальный уровень ингибирующей концентрации. Одно исследование, в котором двойная терапия включала 20 мг фонопразана два раза в день и 500 мг амоксициллина 3 раза в день в течение 7 дней в качестве лечения первой линии, обеспечило более высокий уровень эрадикации — 93% [37]. Другое исследование показало, что меньший размер тела пациента, включая более низкий индекс массы тела и меньшую площадь поверхности тела, был связан с более высоким успехом эрадикации двойной терапии фонопразаном и амоксициллином [38].Эти результаты исследования показывают, что двойная терапия фонопразан-амоксициллин с надлежащей корректировкой дозы амоксициллина в зависимости от размера тела пациента, как ожидается, будет идеальным лечением в будущем для минимизации как развития устойчивости к антибиотикам H. pylori , так и дисбактериоза кишечной микробиоты после лечения, а также обеспечивает достаточное искоренение H. pylori . Однако в настоящее время имеется ограниченное количество сообщений об этой двойной терапии. Необходимы дальнейшие исследования во многих регионах, чтобы установить двойную терапию как новый препарат первой линии H.pylori эрадикационное лечение.

    Заключение

    В этом обзоре мы изложили текущие стандарты лечения H. pylori со ссылкой на последние международные руководства и данные исследований. Четырехместная терапия без висмута в течение 10–14 дней и тройная терапия на основе фонопразана в течение 7 дней являются рекомендованными в настоящее время схемами лечения H. pylori , которые подтверждены множеством доказательств. Эти схемы показывают хорошие показатели эрадикации, составляющие примерно 90%, даже в районах с высокими уровнями штаммов, устойчивых к противомикробным препаратам.Однако этим схемам присущи недостатки, которые необходимо преодолеть. Эмпирическое использование кларитромицина и метронидазола в этих схемах может способствовать дальнейшему повышению устойчивости к противомикробным препаратам H. pylori . Схемы лечения также могут вызывать дисбактериоз кишечной микробиоты и потенциально приводить к заболеваниям пищеварительной системы и нарушению обмена веществ. Идеальная концепция ликвидации H. pylori традиционно включает «простой, хорошо переносимый режим, который способствует соблюдению пациентом режима лечения и является экономически эффективным».«Мы считаем, что эту концепцию следует дополнительно модифицировать, указав, что идеальная терапия также должна иметь« минимальное негативное влияние на будущие уровни устойчивости к противомикробным препаратам и на дисбактериоз кишечной микробиоты ». Одна интересная возможность, которая, кажется, соответствует этой концепции, — это двойная терапия, состоящая из вонопразана и амоксициллина. Это простейшая схема лечения, которая может обеспечить достаточную скорость эрадикации и улучшить безопасность и переносимость, а также минимизировать любой вклад в будущие уровни устойчивости к противомикробным препаратам и любое значительное влияние на микробиоту кишечника.Мы надеемся, что эта двойная терапия получит широкое распространение во многих странах и что в будущем будет накоплено много знаний об этой двойной терапии.

    Заявление о конфликте интересов

    Все авторы не заявляют о конфликте интересов.

    Источники финансирования

    Финансовая поддержка для подготовки рукописи не поступала.

    Вклад авторов

    Все авторы в равной степени внесли свой вклад в рукопись, включая концепцию и дизайн обзора; обзор и анализ литературы; составление, критическая доработка и редактирование черновиков рукописей; и обеспечение окончательного утверждения рукописи, представленной для публикации.

    Список литературы

    1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D и др. Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология. 2017; 153 (2): 420–9.
    2. Макколл К.Э.Клиническая практика. Инфекция Helicobacter pylori. N Engl J Med. 29 апреля 2010 г.; 362 (17): 1597–604.
    3. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT и др. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсус. Кишечник. 2017; 66 (1): 6–30.
    4. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH и др. Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология. Июль 2016; 151 (1): 51–69.e14.
    5. Чей В.Д., Леонтиадис Г.И., Хауден К.В., Мосс С.Ф.Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 2017 Февраль; 112 (2): 212–39.
    6. Лю WZ, Xie Y, Lu H, Cheng H, Zeng ZR, Zhou LY и др. Пятый китайский национальный консенсусный доклад по лечению инфекции Helicobacter pylori. Helicobacter.2018 апр; 23 (2): e12475.
    7. Jung HK, Kang SJ, Lee YC, Yang HJ, Park SY, Shin CM и др. Доказательные рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori в Корее, 2020 г. Gut Liver. 2021, 15 марта; 15 (2): 168–95.
    8. Като М., Ота Х., Окуда М., Кикучи С., Сато К., Симояма Т. и др.Руководство по лечению инфекции Helicobacter pylori в Японии: пересмотренное издание 2016 г. Helicobacter. 2019 августа; 24 (4): e12597.
    9. Ниссен О.П., Бордин Д., Цепеш Б., Перес-Айса А., Вайра Д., Калдас М. и др. Европейский регистр по ведению Helicobacter pylori (Hp-EuReg): закономерности и тенденции в эмпирических предписаниях первой линии по эрадикации и результаты для 5 лет и 21 533 пациентов.Кишечник. 2021; 70 (1): 40–54.
    10. Ниссен О.П., Перес-Айса А., Кастро-Фернандес М., Пелликано Р., Хугет Дж. М., Родриго Л. и др. Европейский регистр по лечению Helicobacter pylori: четырехкратная терапия висмутом с помощью одной капсулы эффективна в реальной клинической практике. United European Gastroenterol J.2021; 9 (1): 38–46.
    11. Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, Funao N, Nishimura A, Asaka M. Vonoprazan, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, как компонент тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori: фаза III, рандомизированное двойное слепое исследование.Кишечник. 2016 сентябрь; 65 (9): 1439–46.
    12. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, Iwatsuka K, Moriyama M. Эффективность и переносимость тройной терапии, содержащей калий-конкурентный блокатор кислоты, по сравнению с 7-дневной тройной терапией низкими дозами кларитромицина на основе ИПП. Am J Gastroenterol.Июль 2016; 111 (7): 949–56.
    13. Ли М., Осима Т., Хорикава Т., Тозава К., Томита Т., Фукуи Х. и др. Систематический обзор с метаанализом: вонопразан, мощный блокатор кислоты, превосходит ингибиторы протонной помпы в эрадикации устойчивых к кларитромицину штаммов Helicobacter pylori.Helicobacter. 2018 августа; 23 (4): e12495.
    14. Окубо Х., Акияма Дж., Кобаякава М., Кавазо М, Мисима С., Такасаки Ю. и др. Тройная терапия на основе вонопразана эффективна для эрадикации Helicobacter pylori независимо от чувствительности к кларитромицину. J Gastroenterol. 2020; 55 (11): 1054–61.
    15. Нисида Т., Цудзи Ю., Окамото А., Томита Р., Хигаки Ю., Осуги Н. и др. Тройной состав препарата в блистерной упаковке с вонопразаном улучшает эрадикацию Helicobacter pylori первой линии у пожилых пациентов: ретроспективное когортное исследование с подобранной оценкой предрасположенности. Пищеварение. 2020; 101 (5): 608–14.
    16. Дегучи Х., Уда А., Мураками К. Текущее состояние диагностики Helicobacter pylori и эрадикационной терапии в Японии с использованием общенациональной базы данных. Пищеварение. 2020; 101 (4): 441–9.
    17. Ким Йи, Ли Джи, Ким Си Джи, Пак Би, Пак Джи, Чхве Ай Джей.Десятидневная четырехкратная терапия, содержащая висмут, по сравнению с семидневной терапией с применением ингибитора протонной помпы — кларитромицином, содержащей тройную терапию, в качестве эмпирической терапии первой линии для инфекции Helicobacter pylori в Корее: рандомизированное открытое исследование. БМЦ Гастроэнтерол. 2021; 21 (1): 95.
    18. Апостолопулос П., Экмектзоглу К., Георгопулос С., Чунта Е., Теофанопулу А., Каланцис С. и др.10-дневная и 14-дневная четырехкратная сопутствующая невисмутовая терапия для лечения инфекции Helicobacter pylori: результаты рандомизированного проспективного исследования в стране с высокой устойчивостью к кларитромицину. J Clin Gastroenterol. 2020 июл; 54 (6): 522–7.
    19. Myint NPST, Zaw TT, Sain K, Waiyan S, Danta M, Cooper D и др.Последовательная эрадикационная терапия Helicobacter pylori в Мьянме; рандомизированное клиническое испытание эффективности и переносимости. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Апрель; 35 (4): 617–23.
    20. Mestrovic A, Perkovic N, Bozic J, Pavicic Ivelja M, Vukovic J, Kardum G, et al. Рандомизированное клиническое испытание, сравнивающее сопутствующую и гибридную терапию для эрадикации инфекции Helicobacter pylori.PLoS One. 2020; 15 (12): e0244500.
    21. Hsu PI, Tsay FW, Kao JY, Peng NJ, Tsai KW, Tsai TJ и др. Эквивалентная эффективность обратного гибрида и сопутствующей терапии в лечении первой линии инфекции Helicobacter pylori. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Октябрь; 35 (10): 1731–7.
    22. Фархуд Н.С., Ибрагим О.М., Эззат С.Е.Сравнение эффективности и рентабельности 10-дневной, 14-дневной последовательной и 14-дневной тройной терапии для лечения инфекции Helicobacter pylori у пациентов из Египта. J Clin Gastroenterol. 2020 Октябрь; 54 (9): 806–12.
    23. Song Z, Zhou L, Xue Y, Suo B, Tian X, Niu Z. Сравнительное исследование 14-дневной двойной терапии (эзомепразол и амоксициллин четыре раза в день) и тройной плюс висмутовой терапии для эрадикации инфекции Helicobacter pylori первой линии: a рандомизированное исследование.Helicobacter. 2020 Декабрь; 25 (6): e12762.
    24. Suzuki S, Gotoda T, Kusano C, Ikehara H, Ichijima R, Ohyauchi M и др. Семидневная двойная терапия фонопразаном и низкими дозами амоксициллина в качестве терапии первой линии Helicobacter pylori: многоцентровое рандомизированное исследование в Японии. Кишечник. 2020; 69 (6): 1019–26.
    25. Роккас Т., Гисберт Дж. П., Малфертхайнер П., Нив И., Гасбаррини А., Лея М. и др. Сравнительная эффективность нескольких различных схем лечения первой линии для инфекции Helicobacter pylori: сетевой метаанализ. Гастроэнтерология. 2021 августа; 161 (2): 495–507.e4.
    26. Megraud F, Bruyndonckx R, Coenen S, Wittkop L, Huang TD, Hoebeke M и др.Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Европе в 2018 г. и ее связь с потреблением антибиотиков в обществе. Кишечник. 2021 г. 9 апр.
    27. Савольди А., Каррара Е., Грэм Д. Ю., Конти М., Такконелли Е. Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения.Гастроэнтерология. 2018 ноя; 155 (5): 1372–82.e17.
    28. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Глобальный приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий для руководства исследованиями, открытием и разработкой новых антибиотиков. 2017 г.
    29. Хори Р., Ханда О, Андо Т., Осе Т., Мураками Т., Сузуки Н. и др.Результаты эрадикационной терапии Helicobacter pylori согласно тестам на чувствительность к кларитромицину в Японии. Helicobacter. 2020 августа; 25 (4): e12698.
    30. Fujimura KE, Slusher NA, Cabana MD, Lynch SV. Роль микробиоты кишечника в определении здоровья человека. Эксперт Rev Anti Infect Ther.2010 Апрель; 8 (4): 435–54.
    31. Рока-Родригес М.М., Коин-Арагес Л., Корнехо-Пареха I, Алькаид Дж., Клу-Фернандес С., Муньос-Гарах А. и др. Улучшение углеводного обмена после эрадикации Helicobacter pylori. Диабет Метаб. 2016 Апрель; 42 (2): 130–4.
    32. Го Й, Чжан И, Герхард М., Гао Дж. Дж., Мехиас-Луке Р., Чжан Л. и др.Влияние Helicobacter pylori на микробиоту желудочно-кишечного тракта: популяционное исследование в Linqu, зоне высокого риска рака желудка. Кишечник. 2020 Сен; 69 (9): 1598–607.
    33. Лиу Дж. М., Чен С. К., Чанг С. М., Фанг Ю. Дж., Баир М. Дж., Чен П. Я. и др. Долгосрочные изменения микробиоты кишечника, устойчивости к антибиотикам и метаболических параметров после эрадикации Helicobacter pylori: многоцентровое открытое рандомизированное исследование.Lancet Infect Dis. 2019 Oct;19(10):1109–20.
    34. Horii T, Suzuki S, Takano C, Shibuya H, Ichijima R, Kusano C, et al. Lower impact of vonoprazan-amoxicillin dual therapy on gut microbiota for Helicobacter pylori eradication. J Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun 9.
    35. Gotoda T, Takano C, Kusano C, Suzuki S, Ikehara H, Hayakawa S, et al.После эрадикационной терапии Helicobacter pylori у подростков можно восстановить микробиом кишечника без побочных эффектов. Helicobacter. 2018 Декабрь; 23 (6): e12541.
    36. Gotoda T, Kusano C, Suzuki S, Horii T., Ichijima R, Ikehara H. Клиническое влияние двойной терапии на основе фонопразана с амоксициллином для H.pylori в когорте учеников младших классов средней школы, не получавших лечения, в Японии. J Gastroenterol. 2020; 55 (10): 969–76.
    37. Фурута Т., Ямаде М., Кагами Т., Сузуки Т., Хигучи Т., Тани С. и др. Влияние кларитромицина на бактерицидное действие амоксициллина у пациентов, инфицированных устойчивыми к кларитромицину штаммами H.пилори. Кишечник. 2020; 69 (11): 2056.
    38. Это Х, Сузуки С., Кусано С., Икехара Х, Ичиджима Р., Ито Х и др. Влияние размера тела на успех первой линии эрадикации Helicobacter pylori с использованием двойной терапии фонопразаном и амоксициллином. Helicobacter. 2021 апр; 26 (2): e12788.

    Автор Контакты

    Чика Кусано, ckusano2007 @ yahoo.co.jp


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Поступило: 29 июля 2021 г.
    Принято: 31 августа 2021 г.
    Опубликовано онлайн: 18 октября 2021 г.
    Дата выпуска:

    Количество страниц для печати: 7
    Количество рисунков: 0
    Количество столов: 2

    ISSN: 0012-2823 (печать)
    eISSN: 1421-9867 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/DIG


    Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

    Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Исследование анализирует устойчивость бактерии H. pylori к антибиотикам

    В исследовании UPV / EHU анализируется устойчивость Helicobacter pylori (H.pylori) к антибиотикам, обычно используемым для лечения инфекции, вызванной этой бактерией. Исследование показывает, что устойчивость очень высока, и предполагает, что неправильное употребление антибиотиков в основном отвечает за повышение устойчивости этой бактерии.

    Helicobacter pylori (H. pylori) — одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций во всем мире, поражающая более 40% населения, и одна из причин пищеварительных симптомов, таких как дискомфорт в эпигастрии, тяжесть или вздутие живота. или других более серьезных заболеваний, таких как развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка или рака желудка.Например, его необходимо исследовать на здоровых людях, у кого из родителей или братьев или сестер был диагностирован рак желудка и которые были исключены.

    Устойчивость к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения инфекционных заболеваний и, в частности, заражения Helicobacter pylori (H. pylori) . В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала список патогенов, включая инфекцию H. pylori , в котором предупредила о необходимости исследования и продвижения новых терапевтических альтернатив в связи с воздействием этих бактерий на здоровье населения. в результате устойчивости к антибиотикам и отсутствия терапевтических возможностей.Устойчивость бактерий к антибиотикам со временем меняется в зависимости от множества факторов; Следовательно, важно понимать тенденцию в моделях лекарственной устойчивости, чтобы разработать стратегии, направленные на снижение развития устойчивости и улучшение схем лечения.

    К сожалению, мы знаем, что в последние годы эффективность лечения бактерий H. pylori была низкой, часто ниже 80%, несмотря на комбинированное применение двух антибиотиков в течение 7–10 дней.Вот почему очень важно получить обзор или моментальный снимок того, что происходит в настоящее время, чтобы выяснить, почему эта бактерия устойчива к антибиотикам ».

    Луис Буханда-Фернандес де Пьерола, профессор медицины, UPV / EHU

    Итак, «это исследование, проведенное в течение последних восьми лет, в период 2013-2020 годов, в Испании и других европейских странах, таких как Италия, Франция и Норвегия, было направлено на выявление и анализ устойчивости этой бактерии к антибиотикам, которые мы используем. обычно используются для лечения инфекции и для разработки эффективного и подходящего лечения », — сказал Луис Бужанда.Для этого «мы собрали около 4000 культур от людей, пораженных бактерией; это непростая задача, поскольку для ее выделения требуется удаление ткани желудка путем биопсии, чтобы ее можно было проанализировать в микробиологических лабораториях. Для извлечения используется гастроскопия. образец для биопсии », — пояснил профессор UPV / EHU.

    «Кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол — три антибиотика, которые обычно используются для лечения инфекции. Однако мы видели, что в то же время именно они вызывают наибольшую резистентность.Они демонстрируют сопротивление 25%, 20% и 30% соответственно, и это очень высокие цифры «, — сказал Луис Бужанда. Итак,» необходимо изменить стратегии лечения. Недостаточно использовать только два антибиотика для искоренения инфекции, потому что вероятность успеха составляет менее 80%; необходимо использовать по крайней мере три антибиотика в течение 10–14 дней с возможными побочными эффектами, которые могут быть вызваны повышенным использованием антибиотиков. Мы стремимся достичь более 90% успеха при заражении H. pylori », — пояснил Луис Бужанда.

    По словам Бужанды, «несмотря на то, что устойчивость к антибиотикам, которые мы обычно используем, высока, это исследование показывает, что с течением времени наблюдается тенденция к снижению. Итак, с одной стороны, у нас плохие новости, но с другой стороны, у нас есть хорошие новости, потому что эта тенденция идет на спад ». Он добавил, что это, вероятно, произошло «потому, что среди населения и врачей есть понимание относительно лучшего использования антибиотиков, учитывая, что устойчивость этой бактерии очень тесно связана с потреблением антибиотиков и их неправильным использованием».«Устойчивость в данном случае идет рука об руку с использованием этих антибиотиков для лечения других инфекций в течение предыдущих 10-15 лет».

    В будущем «мы надеемся, что устойчивость к этим антибиотикам упадет ниже 15% и что мы сможем использовать меньше антибиотиков для искоренения инфекции с показателем успеха более 90%, но все это зависит от рационализации использования антибиотиков для предотвратить дальнейшее усиление сопротивления », — заключает Луис Бужанда.

    Helicobacter pylori (H.pylori) — одна из самых распространенных бактериальных инфекций во всем мире, поражающая более 40% населения, и одна из причин пищеварительных симптомов, таких как дискомфорт в эпигастрии, тяжесть или вздутие живота, или других более серьезных заболеваний, такие как развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка или рака желудка. Например, его необходимо исследовать на здоровых людях, у кого из родителей или братьев или сестер был диагностирован рак желудка и которые были исключены.

    Устойчивость к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения инфекционных заболеваний и, в частности, заражения Helicobacter pylori (H. pylori) . В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала список патогенов, включая инфекцию H. pylori , в котором предупредила о необходимости исследования и продвижения новых терапевтических альтернатив в связи с воздействием этих бактерий на здоровье населения. в результате устойчивости к антибиотикам и отсутствия терапевтических возможностей.Устойчивость бактерий к антибиотикам со временем меняется в зависимости от множества факторов; Следовательно, важно понимать тенденцию в моделях лекарственной устойчивости, чтобы разработать стратегии, направленные на снижение развития устойчивости и улучшение схем лечения.

    «К сожалению, — сказал Луис Буханда-Фернандес де Пьерола, профессор медицины UPV / EHU, — мы знаем, что в последние годы эффективность лечения бактерий H. pylori была низкой, часто ниже 80%. несмотря на совместное применение двух антибиотиков в течение 7-10 дней.Вот почему очень важно получить обзор или моментальный снимок того, что происходит в настоящее время, чтобы выяснить, почему эта бактерия устойчива к антибиотикам ».

    Итак, «это исследование, проведенное в течение последних восьми лет, в период 2013-2020 годов, в Испании и других европейских странах, таких как Италия, Франция и Норвегия, было направлено на выявление и анализ устойчивости этой бактерии к антибиотикам, которые мы используем. обычно используются для лечения инфекции и для разработки эффективного и подходящего лечения », — сказал Луис Бужанда.Для этого «мы собрали около 4000 культур от людей, пораженных бактерией; это непростая задача, поскольку для ее выделения требуется удаление ткани желудка путем биопсии, чтобы ее можно было проанализировать в микробиологических лабораториях. Для извлечения используется гастроскопия. образец для биопсии », — пояснил профессор UPV / EHU.

    «Кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол — три антибиотика, которые обычно используются для лечения инфекции. Однако мы видели, что в то же время именно они вызывают наибольшую резистентность.Они демонстрируют сопротивление 25%, 20% и 30% соответственно, и это очень высокие цифры «, — сказал Луис Бужанда. Итак,» необходимо изменить стратегии лечения. Недостаточно использовать только два антибиотика для искоренения инфекции, потому что вероятность успеха составляет менее 80%; необходимо использовать по крайней мере три антибиотика в течение 10–14 дней с возможными побочными эффектами, которые могут быть вызваны повышенным использованием антибиотиков. Мы стремимся достичь более 90% успеха при заражении H. pylori », — пояснил Луис Бужанда.

    По словам Бужанды, «несмотря на то, что устойчивость к антибиотикам, которые мы обычно используем, высока, это исследование показывает, что с течением времени наблюдается тенденция к снижению. Итак, с одной стороны, у нас плохие новости, но с другой стороны, у нас есть хорошие новости, потому что эта тенденция идет на спад ». Он добавил, что это, вероятно, произошло «потому, что среди населения и врачей есть понимание относительно лучшего использования антибиотиков, учитывая, что устойчивость этой бактерии очень тесно связана с потреблением антибиотиков и их неправильным использованием».«Устойчивость в данном случае идет рука об руку с использованием этих антибиотиков для лечения других инфекций в течение предыдущих 10-15 лет».

    В будущем «мы надеемся, что устойчивость к этим антибиотикам упадет ниже 15% и что мы сможем использовать меньше антибиотиков для искоренения инфекции с показателем успеха более 90%, но все это зависит от рационализации использования антибиотиков для предотвратить дальнейшее усиление сопротивления », — заключает Луис Бужанда.

    Источник:

    Университет Страны Басков

    Ссылка на журнал:

    Bujanda, L., и др. . (2021) Распространенность и тенденции устойчивости к антибиотикам у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori, в период 2013–2020 гг .: Результаты Европейского реестра по лечению H. pylori (Hp-EuReg). Антибиотики . doi.org/10.3390/antibiotics100

    .

    Холестенон действует как антибиотик против Helicobacter pylori, подавляя биосинтез компонента клеточной стенки CGL

    Значение

    Холестерил-α-D-глюкопиранозид (CGL) является составной частью клеточной стенки Helicobacter pylori .Он синтезируется холестерин-α-глюкозилтрансферазой, которая переносит глюкозу от UDP-глюкозы к атому углерода в третьем положении холестерина с α1,3-связью. Ранее мы обнаружили, что αGlcNAc, содержащаяся в муцинах желудочной железы, служит антибиотиком против H. pylori , подавляя биосинтез CGL. Здесь мы показываем, что холестенон проявляет антибиотическую активность против H. pylori , включая устойчивый к кларитромицину штамм H. pylori , подавляя биосинтез CGL in vitro.Поразительно, но пероральное введение одного холестенона успешно ликвидировало инфекцию H. pylori у мышей C57BL / 6. Учитывая свою безопасность, терапия холестеноном может быть многообещающей для искоренения H. pylori , включая устойчивые к антибиотикам штаммы.

    Abstract

    Helicobacter pylori , патоген, ответственный за рак желудка, содержит в своей клеточной стенке уникальный гликолипид, холестерил-α-D-глюкопиранозид (CGL). Более того, O -гликаны, содержащие α1,4-связанные N -ацетилглюкозаминовых остатков (αGlcNAc), секретируются клетками слизистой оболочки желез слизистой оболочки желудка.Ранее мы продемонстрировали, что CGL имеет решающее значение для выживания H. pylori и что αGlcNAc служит антибиотиком против H. pylori , подавляя биосинтез CGL. В этом исследовании мы проверили, проявляет ли аналог холестерина холест-4-ен 3-он (холестенон) антибактериальную активность против H. pylori in vitro и in vivo. Когда стандартный штамм H. pylori АТСС 43504 культивировали в присутствии холестенона, рост микробов был значительно подавлен дозозависимо по сравнению с микробами, культивированными с холестерином, и ингибирующие эффекты холестенона не были изменены присутствием холестерина.Морфологически обработанный холестеноном H. pylori показал кокковидные формы. Мы получили сопоставимые результаты, когда исследовали устойчивый к кларитромицину штамм H. pylori «2460». Мы также показываем, что биосинтез CGL и его производных холестерил-6- O -тетрадеканоил-α-D-глюкопиранозид и холестерил-6- O -фосфатидил-α-D-глюкопиранозид в H. pylori заметно ингибируется. в культурах, содержащих холестенон. Наконец, мы спросили, уничтожает ли пероральный холестенон H.pylori штамм SS1 у мышей C57BL / 6. Поразительно, что мыши, получавшие диету, содержащую холестенон, показали значительную эрадикацию H. pylori из слизистой оболочки желудка по сравнению с мышами, получавшими контрольную диету. Эти результаты в целом убедительно свидетельствуют о том, что холестенон может использоваться в качестве перорального лекарства для лечения пациентов, инфицированных H. pylori , включая штаммы, устойчивые к противомикробным препаратам.

    Helicobacter pylori — это грамотрицательный микроаэрофильный патоген, который колонизирует желудок человека примерно у половины населения мира.Хорошо известно, что инфекция H. pylori тесно связана с патогенезом хронического активного гастрита, язвенной болезни, рака желудка и лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка (1–4). Так, в 1994 году H. pylori было отнесено Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения к канцерогену группы I. Соответственно, ожидается, что эрадикационная терапия H. pylori снизит частоту рака желудка (5–7).Фактически, уничтожение бактерии было успешно достигнуто примерно у 90% инфицированных пациентов с помощью комбинации трех препаратов, а именно, ингибитора протонной помпы (ИПП), кларитромицина и амоксициллина (8, 9). Однако успешная эрадикация осложняется появлением устойчивых к лекарственным средствам штаммов, в частности, устойчивых к кларитромицину H. pylori (10). Таким образом, необходима разработка новых стратегий эрадикационной терапии для H. pylori , включая лекарственно-устойчивые штаммы.

    Клеточная стенка видов Helicobacter , включая H. pylori , характерно содержит уникальные гликолипидные α-холестерилглюкозиды (αCG), основными компонентами которых являются холестерил-α-D-глюкопиранозид (CGL), холестерил-6 — O -тетрадеканоил-α-D-глюкопиранозид (CAG) и холестерил-6- O -фосфатидил-α-D-глюкопиранозид (CPG) (11). αCG синтезируются холестерин α-глюкозилтрансферазой (αCgT), которая переносит глюкозу от UDP-глюкозы к атому углерода в третьем положении холестерина с α1,3-связью ( SI Приложение , рис.S1 A ). С другой стороны, слизистые клетки желудочной железы секретируют уникальные O -гликаны, содержащие концевой α1,4-связанный N -ацетилглюкозамин (αGlcNAc), присоединенный к каркасному белку MUC6. Ранее мы обнаружили, что αGlcNAc подавляет рост H. pylori , ингибируя активность αCgT, которая формирует CGL (12, 13). Поскольку геном H. pylori не кодирует ферменты, необходимые для биосинтеза холестерина, микробам требуется экзогенный холестерин для синтеза αCG (14, 15).

    Холестенон представляет собой аналог холестерина, катаболизируемый из холестерина кишечными бактериями, включая Escherichia coli человеческого происхождения, Eubacterium и Bacteroides sp. которые заменяют стероидную 3β-гидроксильную группу кетогруппой (16⇓⇓⇓ – 20). Поскольку гидроксильная группа в третьем положении холестерина имеет решающее значение для образования CGL, мы предположили, что холестенон не может служить субстратом αCgT ( SI Приложение , рис. S1 B ) и, таким образом, лечение холестеноном может ингибировать H.pylori из-за нарушения биосинтеза CGL.

    В настоящем исследовании мы исследовали способность роста H. pylori in vitro в присутствии холестерина и аналогов, включая холестенон, β-ситостерин и холестанол ( SI Приложение , рис. S2). Наши результаты ясно показывают, что рост H. pylori , включая рост штамма, устойчивого к кларитромицину, значительно подавлялся холестеноном за счет ингибирования биосинтеза CGL. При пероральном введении холестенона H.pylori -инфицированных мышей C57BL / 6, мыши показали успешную эрадикацию микроба. Поскольку холестенон безопасен, терапия с использованием холестенона может быть многообещающим подходом для устранения инфекции H. pylori у людей, включая инфекцию устойчивыми к антибиотикам штаммами.

    Результаты

    Включение холестерина в

    H. pylori .

    Поскольку H. pylori не может синтезировать холестерин, микробам требуется экзогенный холестерин для синтеза CGL, необходимого для роста бактерий (12).Однако фактически включенный холестерин в H. pylori не был визуализирован. Чтобы визуализировать включение экзогенного холестерина в клеточную стенку, мы выращивали микробы в культуральной среде, содержащей флуорохолестерин, холестерин TopFluor, а не холестерин ( SI Приложение , рис. S3). H. pylori , культивированные с холестерином TopFluor, росли хорошо, но скорость роста была значительно ниже, чем наблюдаемая в присутствии холестерина (фиг. 1 A ).С помощью флуоресцентной микроскопии мы обнаружили включение холестерина TopFluor в клеточную стенку H. pylori , и относительное количество H. pylori , включающих холестерин TopFluor, увеличивалось с течением времени в культуре (рис. 1 B ). Эти результаты показывают, что H. pylori включает экзогенный флуорохолестерин.

    Рис. 1.

    Включение холестерина в H. pylori . ( A ) Кривые роста H. pylori (ATCC 43504) в среде, содержащей холестерин (кружки) или холестерин фторхолестерин TopFluor (квадраты).Анализ был проведен в трех повторностях, и планки погрешностей указывают на SE (* P <0,05, ** P <0,01). ( B ) Флуоресцентная микроскопия H. pylori (ATCC 43504), культивированного, как указано, в течение 4 дней (шкала, 5 мкм).

    Влияние производных холестерина на рост

    H. pylori .

    Мы предположили, что гидроксильная группа в третьем положении атома углерода холестерина имеет решающее значение для образования CGL, который необходим для выживания H. pylori ( SI Приложение , рис.S1), так как к этому сайту прикрепляется α-глюкоза. Чтобы проверить эту гипотезу, мы использовали три вида производных стерола, включая холестенон, холестанол и β-ситостерин, в качестве добавок для культуры H. pylori (ATCC 43504). Среди них холестенон имеет кетогруппу в третьем положении атома углерода, тогда как как холестанол, так и β-ситостерин имеют гидроксильную группу в этом положении ( SI Приложение , рис. S2). В качестве положительного контроля мы использовали холестерин в качестве добавки. Наиболее примечательно то, что H.pylori заметно подавлялся в присутствии холестенона (рис.2 A ), а форма микробов изменялась с нормальной спиральной на кокковидную, трансформация очевидна на второй день культивирования (рис.2 B ). . Напротив, H. pylori , культивированные с холестанолом или β-ситостерином, росли так же, как микробы, выросшие на холестерине (рис. 2 A ). Мы наблюдали аналогичные эффекты на размножение и морфологию бактерий, когда тестировали различные производные холестерина с использованием клинически изолированного H.pylori , штамм «2460», устойчивый к кларитромицину (рис. 2 C и D ). Эти результаты предполагают, что холестенон подавляет рост H. pylori , скорее всего, путем блокирования биосинтеза CGL.

    Рис. 2.

    Кривые роста и морфология H. pylori , культивированных с различными стеринами. ( A ) Кривые роста стандартного штамма H. pylori (ATCC 43504), культивированного в среде, дополненной 150 мкМ указанных стеринов. Каждое значение представляет собой среднее значение трех измерений, а полосы ошибок указывают SE.Статистический анализ проводился с использованием холестерина в качестве стандарта (* P <0,05, ** P <0,01). ( B ) Морфология H. pylori (ATCC 43504), культивированных с указанными стеринами в течение 4-дневного периода культивирования. Иммуноцитохимический анализ проводили с использованием антитела против H. pylori (шкала 2 мкм). ( C ) Кривые роста устойчивого к кларитромицину штамма H. pylori («2460»), культивированного в среде, дополненной 150 мкМ указанных стеринов.Каждое значение представляет собой среднее значение трех измерений, а полосы ошибок указывают SE. Статистический анализ проводился с использованием холестерина в качестве стандарта (* P <0,05). ( D ) Морфология H. pylori («2460»), культивированных с указанными стеринами в течение 4-дневного периода культивирования. Иммуноцитохимический анализ проводили с использованием антитела против H. pylori (шкала 2 мкм).

    Эффекты холестенона по подавлению роста в присутствии холестерина.

    H.pylori прикрепляется к поверхностным слизистым клеткам, содержащим холестерин (21). Таким образом, мы спросили, будет ли холестенон подавлять рост H. pylori , культивируемых в среде, содержащей равную концентрацию холестерина. Как показано на фиг. 3 A , рост стандартного штамма H. pylori АТСС 43504 значительно ингибировался 150 мкМ холестеноном, либо с такой же концентрацией холестерина, либо без нее (фиг. 3 A ). Такие ингибирующие эффекты также наблюдались дозозависимо на 4-й день 4-дневного культивирования при концентрациях холестенона в диапазоне от 4.От 7 до 150 мкМ в присутствии 150 мкМ холестерина (фиг. 3 B ). Затем мы протестировали противомикробное действие холестенона с использованием клинически изолированного штамма H. pylori «2460», устойчивого к кларитромицину. Неожиданно оказалось, что в течение 4-дневного периода культивирования включение 150 мкМ холестенона в среду подавляло рост микробов независимо от наличия или отсутствия такой же концентрации холестерина, эффект, который был значительным, за исключением 2-го дня культивирования. (Рис.3 C ). Более того, в присутствии 150 мкМ холестерина включение холестенона в среду имело общий дозозависимый ингибирующий эффект на рост в диапазоне концентраций от 4.От 7 до 150 мкМ (рис. 3 D ).

    Рис. 3.

    Влияние холестерина и холестенона на рост H. pylori . ( A ) Кривые роста стандартного штамма H. pylori (ATCC 43054), культивированного в среде с добавлением 150 мкМ холестерина, 150 мкМ холестенона или обоих. Анализ был проведен в трех экземплярах, и столбцы ошибок указывают на SE. Статистический анализ проводился на основе значений холестерина (** P <0,01). ( B ) Кривые роста H.pylori ATCC 43054, культивированный в течение 4 дней в среде с добавлением 150 мкМ холестерина плюс концентрации холестенона от 4,7 до 150 мкМ. Все анализы были выполнены в трех экземплярах, и столбцы ошибок указывают на SE. ( C ) Кривые роста устойчивого к кларитромицину штамма H. pylori «2460», культивированного в среде с добавлением 150 мкМ холестерина, 150 мкМ холестенона или обоих. Анализ был проведен в трех экземплярах, и столбцы ошибок указывают на SE. Статистический анализ проводился на основе значений холестерина (** P <0.01). ( D ) Кривые роста штамма H. pylori «2460», культивированного в течение 4 дней в среде с добавлением 150 мкМ холестерина плюс концентрации холестенона в диапазоне от 4,7 до 150 мкМ. Все анализы были выполнены в трех экземплярах, и столбцы ошибок указывают на SE.

    H. pylori , культивированные с холестеноном, демонстрируют пониженную экспрессию CGL.

    Чтобы определить, подавляет ли холестенон биосинтез CGL, мы проанализировали липидные фракции, экстрагированные из H. pylori , культивированных 2 дня с холестерином или холестеноном, с помощью тонкослойной хроматографии. H. pylori (ATCC 43504), культивированный со стандартной средой, содержащей 10% инактивированной лошадиной сыворотки, демонстрировал три отдельные полосы, представляющие CGL и его производные CAG и CPG (фиг. 4 A ). Когда H. pylori культивировали с холестерином, мы обнаружили полосы, представляющие CGL и CAG. Однако по сравнению с уровнями, наблюдаемыми в присутствии холестерина, уровни CGL и CAG были значительно снижены у H. pylori , культивированных с холестеноном (фиг. 4 A ).Мы также наблюдали относительно сниженную экспрессию CGL у H. pylori , культивированных с холестеноном, на основе иммуноцитохимии с недавно созданным анти-CGL антителом, что мы подтвердили с помощью теста на адсорбцию антигена (рис. 4 B ). До этого иммуноцитохимия с коммерчески доступным антителом против H. pylori показала, что H. pylori (ATCC 43504), культивировавшееся 4 дня с инактивированной лошадиной сывороткой или холестерином, демонстрировало типичную спиральную форму, тогда как H.pylori , культивированные с холестеноном, проявляли кокковидную форму (рис. 4 B ). Когда микробы в этом анализе были иммуноокрашены антителом против CGL, уровни экспрессии CGL в коккоидных формах H. pylori , культивируемых с холестеноном, были снижены по сравнению со спиральными формами микроба, культивированными с холестерином (фиг. 4 B ). Эти комбинированные результаты убедительно свидетельствуют о том, что холестенон подавляет биосинтез CGL.

    Рис. 4. Обработка

    холестеноном снижает экспрессию CGL в H.pylori . ( A ) Тонкослойная хроматограмма αCG, выделенных из H. pylori (ATCC 43054), культивированных с добавками, включая инактивированную сыворотку лошади (в качестве контроля) или холестерин или холестенон, как указано. ( B ) Морфология H. pylori , культивированных с различными добавками. H. pylori (ATCC 43054) иммуноокрашивали антителом против CGL ( верхний , первые три панели) или антителами против H. pylori ( нижний , первые три панели).Также показано окрашивание только вторичным антителом (набор Histofine Simple Stain MAX-PO [R]) ( Верхний и Нижний , панель 4). Иммуноцитохимия H. pylori (ATCC 43504), инкубированная в бульоне Brucella, была дополнена 10% инактивированной лошадиной сывороткой при 35 ° C в 15% CO. 2 в течение 24 часов с антителом против CGL, предварительно инкубированным с 0,75 мкМ окисленного CGL в качестве гаптен показан как адсорбция антигена (, верхний, , панель 5) (шкала, 2 мкм).

    Эффекты введения холестенона in vivo в

    H.pylori — инфицированные мыши.

    Чтобы определить, устранит ли перорально введенный холестенон H. pylori in vivo, мы перорально инфицировали 5-недельных мышей C57BL / 6 ( n = 54) двумя дозами 3 × 10 7 H. pylori , штамм SS1, а затем, начиная через неделю, скармливали им ad libitum пищевыми гранулами с 0,5% (вес / вес) холестенона или без него до 10-недельного возраста (фиг. 5 A ). В возрасте 10 недель желудки были удалены из обеих групп холестенона (+) и (-).Затем мы определили количество H. pylori в желудке с помощью кПЦР ДНК, несущей ген H. pylori αCgT , который кодирует холестерин αCgT, который катализирует биосинтез CGL (22–24). Число копий αCgT варьировалось от 0 до 45,6 копий (медиана [25–75 процентилей] = 2,65 [0,91 до 8,13]) на 1 мг слизистой оболочки желудка в группе холестенона (-) ( n = 24) и варьировалось от 0 до 9,1 копий (0,00 [0,00 до 0,10]) на один и тот же вес слизистой оболочки желудка в группе холестенона (+) ( n = 24) (рис.5 В ). Поскольку αCgT является однокопийным геном у микроба, мы заключаем, что количество H. pylori в группе холестенона (+) было значительно ниже, чем в группе холестенона (-) ( P <0,01 ). Эти результаты показывают, что введение холестенона с пищей в течение 4 недель успешно уничтожает инфицированных H. pylori в слизистой оболочке желудка мышей. Гистопатологическое исследование слизистой оболочки желудка не показало очевидных гистопатологических данных у всех мышей ( n = 6), включая трех мышей в группе холестенона (-) и трех мышей в группе холестенона (+) (рис.5 С ).

    Рис. 5. Эффекты

    перорально введенного холестенона на мышей, инфицированных H. pylori . ( A ) Схема лечения, используемая для тестирования эффектов холестеноновой диеты на мышах C57BL / 6, инфицированных H. pylori (штамм SS1). H. pylori вводили перорально всего два раза. ( B ) Количество копий гена H. pylori αCgt , присутствующего в 1 мг слизистой оболочки желудка. Прямоугольники представляют 25–75 процентиль количества копий, а горизонтальная линия показывает медианное значение.Усы представляют 10-й и 90-й процентили количества копий. Звездочка указывает на статистически значимую разницу (** P <0,01). ( C ) Типичная гистопатология слизистой оболочки желудка мышей с окрашиванием гематоксилином и эозином (шкала шкалы, 50 мкм).

    Обсуждение

    Здесь мы сообщаем, что холестенон подавляет рост H. pylori посредством механизма, отличного от механизма кларитромицина или амоксициллина, которые обычно используются для H.pylori . В частности, кларитромицин подавляет трансляцию пептидов, а амоксициллин подавляет биосинтез пептидогликана в клеточной стенке (25). Hirai et al. сообщили, что H. pylori демонстрирует уникальные гликолипиды CGL, CAG и CPG, которые составляют около 25% от общего количества липидов (11). H. pylori можно выращивать в жидких культурах, содержащих бульон Columbia, инфузионный бульон Brain Heart или бульон Brucella, все они обогащены инактивированной лошадиной сывороткой (26). H. pylori включает экзогенный холестерин, содержащийся во всех этих средах, для образования CGL в качестве компонента клеточной стенки, а CGL имеет решающее значение для H.pylori (27). Ранее мы обнаружили, что H. pylori может хорошо расти на экзогенном холестерине, но плохо на бессывороточной среде (12). Несмотря на то, что H. pylori требует холестерина для построения своей клеточной мембраны (13), H. pylori не имеет пути биосинтеза холестерина (14, 15, 28, 29). Здесь мы дополнили культуральную среду флуоресцентным холестерином и обнаружили, что он включен в H. pylori (рис. 1 B ).Мы также продемонстрировали, что холестенон ингибирует биосинтез CGL и его производных CAG и CPG (рис. 4 A ). Ингибирование холестеноном роста H. pylori также было связано с коккоидной формой микроба (рис. 2 B ), морфологическая трансформация также наблюдалась в αCgT -дефицитном H. pylori (30). Хорошо известно, что, как и спиральные формы, коккоидные формы H. pylori жизнеспособны, но в отличие от спиральных форм коккоидные формы не культивируются и относительно менее вирулентны (31).Примечательно, что Eaton et al. выявили, что коккоидные формы H. pylori не могут колонизировать гнотобиотических поросят, в отличие от спиральных форм (32). Эти результаты вместе взятые убедительно свидетельствуют о том, что H. pylori , культивированные с холестеноном, невирулентны и теряют инфекционность.

    Настоящее исследование продемонстрировало, что холестенон проявляет замечательную антибиотическую активность против H. pylori , даже в присутствии холестерина (рис. 3). Ранее мы сообщали, что αCgT действует упорядоченным образом Bi – Bi (т.е.е. UDP-глюкоза связывается с каталитическим сайтом αCgT, а затем холестерин связывается с другим сайтом связывания субстрата фермента, образуя CGL) (33). В том же исследовании мы также продемонстрировали, что CGL ингибирует αCgT в присутствии холестерина смешанным образом. Из-за структурного сходства между CGL и холестеноном ( SI Приложение , рис. S1) наиболее вероятно, что холестенон ингибировал αCgT смешанным образом. Для решения этой проблемы потребуются дальнейшие исследования.

    Катаболическая трансформация холестерина в холестенон требует окисления 3β-гидроксильной группы, которое катализируется двумя разными ферментами: холестериноксидазой (ChOx) или 3β-гидроксистероиддегидрогеназой (3β-HsD) (18⇓ – 20).ChOx и 3β-HsD были выделены из таких бактерий, как Bacteroides sp., Bacillus spp., Mycobacterium sp., Rhodococcus spp., Nocardia sp. И Arthrobacter . Псевдомонас sp. Некоторые штаммы E. coli , Eubacterium и Bacteroides , выделенные от человека, продуцируют холестенон (16, 17), а Bacteroides является основным микробом кишечной микробиоты человека (34).Однако мало что известно о том, почему холестерин превращается в холестенон в микроорганизмах, за исключением того, что в Myobacterium tuberculosis холестенон может подавлять иммунные ответы хозяина (18). Важно отметить, что холестенон имеет мало токсикологических эффектов. Фактически, Suzuki et al. продемонстрировали благоприятные эффекты холестенона на метаболизм липидов, такие как контроль массы тела у мышей, и сообщили, что мыши, получавшие холестенон, здоровы без клинических отклонений (35). Кроме того, нет никаких доказательств того, что холестенон является мутагеном (36).

    Мы обнаружили, что один холестенон, вводимый перорально мышам, инфицированным H. pylori , оказывал эрадикационный эффект (фиг. 5 B ). До сих пор не сообщалось о лекарствах, оказывающих эрадикационное действие in vivo на инфекцию H. pylori при введении в виде единственного агента. В этом исследовании не предпринималось попыток обнаружить холестенон в желудке мышей. Однако, поскольку холестенон устойчив к кислоте (37), считается, что он стабильно действует против H. pylori в желудке.Для клинического применения холестенона необходимы исследования дозировки, периода приема и безопасности. Если в будущем будет одобрено клиническое применение у людей, ожидается, что введение холестенона будет таким же эффективным, как и антибиотики, в уничтожении H. pylori .

    Поразительно, но подавление роста H. pylori холестеноном было также эффективным против клинически изолированного лекарственно-устойчивого штамма H. pylori . Для лечения H.pylori (38). Однако это лечение не помогает у 17,2% пациентов, в основном из-за резистентности к кларитромицину (39). Таким образом, метронидазол используется вместо кларитромицина в качестве тройной терапии второй линии (40). Тем не менее, 26,7% этих пациентов терпят неудачу из-за резистентности к метронидазолу (39). Кроме того, H. pylori с множественной лекарственной устойчивостью растет во всем мире (41–43), а появление устойчивых к антибиотикам штаммов H. pylori привело к снижению эффективности традиционных методов лечения (44).Vivas et al. предположили, что, если к 2050 году не будет разработано новое лекарство для лечения патогенных бактерий, эффективных антибиотиков не будет (45). Таким образом, для эрадикации H. pylori требуются новые антибиотики, имеющие механизмы, отличные от традиционных агентов. Наши результаты показывают, что холестенон является мощным кандидатом в качестве антибиотика для H. pylori , включая устойчивый к кларитромицину штамм, путем подавления CGL.

    Материалы и методы

    Бактериальные штаммы.

    Стандартный штамм H. pylori ATCC 43504 (46) и адаптированный к мышам штамм H. pylori SS1 (47) использовали, как описано (12, 13, 48). Также использовался устойчивый к лекарствам H. pylori «2460», который был клинически изолирован в университетской больнице Синсю, Мацумото, Япония, и хранился при -80 ° C в отделении лабораторной медицины той же больницы.

    Анализ роста бактерий.

    Микробы (ATCC 43504, H. pylori, «2460» и H.pylori SS1) предварительно инкубировали в бульоне Brucella с добавлением 10% инактивированной лошадиной сыворотки при 35 ° C в 15% CO 2 в течение 24 часов, как описано ранее (49). После предварительной инкубации H. pylori культивировали в 96-луночных планшетах в бульоне Мюллера-Хинтона с различными концентрациями холестерина и аналогов, включая фторхолестерин (23- (дипиррометенборондифторид) -24-норхолестерин; TopFluor Cholesterol, β- холестенон), ситостерин и холестанол.Концентрации добавок доводили до 150 мкМ, 75 мкМ, 38 мкМ, 19 мкМ, 9 мкМ и 4,7 мкМ путем двукратных серийных разведений. Микробы культивировали 4 дня в 15% CO 2 при 35 ° C. Бактериальный рост измеряли на основе OD при 600 нм (OD600), и поглощение одного бульона Мюллера-Хинтона без микробов измеряли в каждой временной точке в качестве фона. Лошадиная сыворотка была приобретена у GIBCO / Life Technologies. Бульон бруцеллы был приобретен у Becton Dickinson. Бульон Мюллера-Хинтона был приобретен у Eiken Chemical.Холестерин, холестенон и β-ситостерин были приобретены в Wako Pure Chemical. Холестанол был приобретен у Toronto Research Chemicals. TopFluor Cholesterol был приобретен в Avanti Polar Lipids.

    Производство поликлональных антител CGL.

    CGL очищали от гликолипидных фракций стандартного штамма H. pylori (ATCC43504), разделенных на пластине для тонкослойной хроматографии с силикагелем, с использованием растворителя хлороформ-метанол-вода (70: 30: 5). Карбоксигруппу добавляли к CGL путем окисления с помощью KMnO 4 с последующей конъюгацией с гемоцианином лимфы улитки (KLH) посредством аминового связывания.Вкратце, 10 мг KLH растворяли в 2,5 мл 0,1 М 2- ( N -морфолино) этансульфоновой кислоты (MES, pH 6,0). Аликвоту (5 мл) 1-этил-3- [3-диметиламинопропил] карбодиимида 8 мг) и 12 мг N -гидроксисукцинимида, растворенных в буфере MES (pH 6,0), добавляли к окисленному CGL и перемешивали в течение 15 мин при комнатная температура (RT). Затем добавляли 2,5 мл KLH и смеси давали возможность реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. Окисленный конъюгат CGL – KLH диализовали в течение 24 ч в 1 л × 4 0,15 М физиологического раствора при 4 ° C.Затем окисленный CGL – KLH вводили подкожно двум новозеландским белым кроликам (SLC, Сидзуока, Япония) с интервалом в неделю три раза, с последующими дополнительными инъекциями с интервалом в 2 недели, и у животных брали кровь через 14 дней после инъекции. Антисыворотки использовали без очистки. Протокол экспериментов на животных был одобрен Комитетом по уходу за животными Университета Шиншу и проводился в соответствии с инструкциями по использованию лабораторных животных в том же университете (№ 200022).

    Иммуноцитохимия.

    Всего 2 мкл культуральной среды H. pylori (штаммы ATCC 43504 и «2460»), использованных для анализа роста бактерий (как описано выше), получали в каждый день культивирования и помещали на демаркационное стекло Micro Slides (Muto Pure Химический), сушат на воздухе и закрепляют нагреванием с помощью пламени. Слайды инкубировали с антителом против H. pylori (DakoCytomation) или с антителом против CGL, описанным выше, в течение 1 ч при комнатной температуре, антикроличьи иммуноглобулины, конъюгированные с полимером, меченным пероксидазой хрена (HRP).В качестве вторичного антитела служил набор Histofine Simple Stain MAX-PO (R) (Nichirei Biosciences, Токио, Япония). Активность HRP визуализировали с использованием 3,3′-диаминобензидина (Dojindo) с H 2 O 2 . В качестве отрицательного контроля первичные антитела не включались в процедуру иммуноцитохимии для H. pylori (ATCC 43504), инкубированного в бульоне Brucella с добавлением 10% инактивированной лошадиной сыворотки при 35 ° C в 15% CO 2 в течение 24 часов; Специфического окрашивания не наблюдалось (рис.4 В ). Кроме того, антитело против CGL, адсорбированное 0,75 мкМ окисленного CGL в качестве гаптена, использовали для тех же условий культивирования H. pylori (ATCC 43504), и не было отмечено никакого специфического окрашивания (фиг. 4 B ).

    Введение флуоресцентно меченного холестерина.

    Чтобы убедиться, что для роста H. pylori требуется экзогенный холестерин, H. pylori культивировали с флуоресцентным холестерином ( SI Приложение , рис. S3).В частности, после предварительной инкубации бактерии культивировали в 96-луночных микротитровальных планшетах в бульоне Мюллера-Хинтона с добавлением 150 мкМ холестерина TopFluor, приобретенного у Avanti Polar Lipids. Только холестерин, приобретенный у Sigma-Aldrich, служил положительным контролем. Бактериальный рост измеряли, как указано выше. Включение флуоресцентного холестерина наблюдали с помощью флуоресцентной микроскопии на 1, 2 и 4 дни.

    Приготовление смесей холестенон / холестерин.

    После предварительной инкубации H.pylori (АТСС 43504 и «2460») культивировали в 96-луночных планшетах в бульоне Мюллера-Хинтона с добавлением холестерина, холестенона или обоих. Концентрации холестерина или только холестенона составляли 150 мкМ, 75 мкМ, 38 мкМ, 19 мкМ, 9 мкМ и 4,7 мкМ. При анализе смесей концентрации холестерина поддерживались постоянными на уровне 150 мкМ, в то время как концентрации холестенона составляли 150 мкМ, 75 мкМ, 38 мкМ, 19 мкМ, 9 мкМ и 4,7 мкМ. В качестве контроля бактерии также культивировали в бульоне Мюллера-Хинтона с добавлением 150 мкМ холестерина.Бактериальный рост измеряли, как указано выше.

    Тонкая

    Слойная хроматография.

    Тонкослойная хроматография была проведена для оценки синтеза αCG. После предварительной инкубации H. pylori (ATCC 43504) культивировали 2 дня в бульоне Мюллера-Хинтона с добавлением 150 мкМ холестенона или 150 мкМ холестерина в качестве контроля. В качестве стандартной культуры H. pylori также культивировали в бульоне Brucella с добавлением 10% инактивированной лошадиной сыворотки. После центрифугирования осадки клеток промывали физиологическим раствором.Всего к осадкам добавляли 5 мл хлороформ: метанол (2: 1) и все липиды экстрагировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Экстракты фильтровали и добавляли 1 мл воды с последующим удалением водного слоя. Оставшийся слой сушили в атмосфере азота и повторно растворяли в смеси хлороформ: метанол (2: 1). Очищенные липиды разделяли на пластинах силикагеля (Whatman, Maidstone, England), активировали растворителем хлороформ – метанол – вода (16: 8: 1) и анализировали с использованием сульфата орцинола.

    Мыши.

    Мышей

    C57BL / 6J были приобретены у Charles River Japan (Канагава, Япония) и содержались в автоклавированных клетках в определенных условиях, свободных от патогенов, в помещении для животных Университета Синсю, Мацумото, Япония. Мышей разводили до 10-недельного возраста. Протокол экспериментов на животных был одобрен Комитетом по уходу за животными Университета Шиншу и проводился в соответствии с инструкциями по использованию лабораторных животных того же университета (№ 300022).

    Холестеноновая диета.

    Смесь 0,5% холестенона на основе контрольных рационов AIN-93G и AIN-93G, использованная в настоящем исследовании, была приобретена у Oriental Yeast. В частности, химически синтезированный холестенон был приобретен у Wako Pure Chemical (номер по каталогу 32-3190), и чистота, измеренная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составила 98,9% (номер партии DSH8741). Затем готовили холестеноновую диету путем равномерного смешивания холестенона с 0,5% в AIN-93G в Oriental Yeast. И холестенон, и контрольный рацион AIN-93G, стерилизованный гамма-излучением, хранили при 4 ° C до момента использования.

    Введение холестенона

    мышам, инфицированным H. pylori. .

    Всего 54 пятинедельным мышам-самцам дали в общей сложности две пероральные дозы H. pylori SS1 через день. Мышей кормили стандартной диетой (MF, Oriental Yeast) в течение одной недели после заражения, а затем диету меняли на базовую диету AIN-93G для 27 мышей (группа холестенона [-]) или диету, содержащую холестенон, для других мышей. 27 (холестеноновая [+] группа). Четыре недели спустя мышей в обеих группах умерщвляли в результате смещения шейных позвонков и удаляли желудки для количественного определения H.pylori ( n = 48) и гистологическое исследование ( n = 6).

    КПЦР.

    Желудки 48 мышей (24 в группе холестенона [-] и 24 в группе холестенона [+]) были открыты по большей кривизне. Слизистую оболочку желудка соскребали с помощью предметного стекла, переносили в стерильную пробирку на 1,5 мл и измеряли вес слизистой оболочки (в среднем 57 мг каждой). Слизистую оболочку желудка осторожно гомогенизировали с последующей экстракцией геномной ДНК с использованием набора для подготовки High Pure PCR (Roche Diagnostics GmbH) в соответствии с протоколом производителя.qPCR с использованием технологии SYBR Green I выполняли с использованием системы 7300 Real-Time PCR System (Applied Biosystems) с FastStart Universal SYBR Green Master (ROX) (Roche Diagnostics GmbH) в качестве химического средства обнаружения. Восходящие и нижние праймеры, разработанные для амплификации ДНК H. pylori αCgT для ПЦР, представляли собой 5′-GGG CCT-GAT GAG AAA AAA ATC-3 ‘и 5’-GTC GCG CTT AAA GGG CTA TT-3 ′ соответственно (50). Поскольку ген αCgT является уникальным для H. pylori и присутствует в виде одной копии на клетку (14, 22, 23, 28), этот анализ оценивает количество H.pylori в желудке мыши. Основная смесь для каждого прогона ПЦР была приготовлена ​​следующим образом: 2x Fast Start Universal SYBR Green Master (ROX), 300 нМ каждый праймер, 4,0 мкл экстрагированной геномной ДНК, а затем вода, свободная от ДНКазы, до конечного объема 50 мкл. Программа амплификации включала начальную стадию денатурации при 95 ° C в течение 10 мин, за которой следовали 60 циклов с денатурацией при 95 ° C в течение 15 с, а также отжиг и удлинение в одну стадию при 60 ° C в течение 1 мин. В конце стадия диссоциации проводилась следующим образом: 95 ° C в течение 15 с, 60 ° C в течение 1 мин и 95 ° C в течение 15 с.Используя стандартную кривую для гена αCgT в геномной ДНК H. pylori , как описано ранее (50, 51), для каждого образца определяли число копий гена αCgT .

    Гистология.

    Желудки шести мышей (трех в группе холестенона [-] и трех в группе холестенона [+]) открывали по большей кривизне и фиксировали в 10% забуференном формалине в течение 24 часов при 4 ° C. Каждый желудок разрезали в продольном направлении на четыре части одинаковой ширины и все вместе заливали парафином.Серийные срезы размером 3 мкм получали из блоков ткани и подвергали окрашиванию гематоксилином и эозином.

    Статистика.

    Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения ystat2013 (Igaku Tosho Shuppan). Достоверность оценивалась с помощью теста Стьюдента t , теста Даннета или теста Манна-Уитни U . Все параметрические данные представлены в виде средних значений ± стандартная ошибка среднего, а непараметрические данные представлены в виде процентилей. Значение P <0,05 считалось значимым.

    Доступность данных

    Все данные исследования включены в статью и / или SI Приложение .

    Благодарности

    Мы благодарим доктора Элизу Ламар за редактирование рукописи и доктора Эрико Касугу за предоставленный штамм H. pylori «2460». Эта работа была поддержана грантами на научные исследования Японского общества содействия науке, №№ 16K08708 и 18K08419 (M.K.) и 19H03441 (J.N.).

    Сноски

    • Автор: M.К. и Дж. спланированное исследование; J.K., M.K., C.F., N.A., M.M., Y.S., H.K. и H.M. проведенное исследование; J.K., M.K. и J.N. проанализированные данные; и J.K., M.K. и J.N. написал газету.

    • Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

    • Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

    • Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.2016469118/-/DCSupplemental.

    Инфекция Helicobacter pylori в эпоху устойчивости к антибиотикам — Гастроэнтерология и гепатология

    Гастроэнтерология и гепатология
    Февраль 2016 г., том 12, выпуск 2

    Нил Столлман, доктор медицины
    Председатель, Медицинский центр
    Alta Bates Summit Medical Center
    Окленд, Калифорния
    Адъюнкт-профессор медицины
    Калифорнийский университет в Сан-Франциско
    Сан-Франциско, Калифорния

    G&H Насколько серьезной проблемой является чрезмерное использование антибиотиков?

    NS Хотя гастроэнтерологи могут подумать, что чрезмерное употребление антибиотиков на них не влияет, на самом деле они применяют антибиотики довольно часто.Показатели назначения кларитромицина, наиболее часто назначаемого антибиотика для лечения Helicobacter pylori , резко выросли в последние десятилетия, как и ставки для хинолонов. Хотя многие из этих рецептов уместны и необходимы, многие — нет. Национальный комитет по обеспечению качества ведет список «вызывающих озабоченность антибиотиков», которые используются чрезмерно, и недавно к этому списку был добавлен кларитромицин. Хотя данные по этому вопросу по-прежнему ограничены и несовершенны, недавние исследования пациентов с инфекцией H pylori показали увеличение устойчивости к кларитромицину с 13% в 2004 году до 18% в 2015 году, а также сопутствующее снижение общей восприимчивости штаммов. с 66% до 51%.

    Одним из последствий чрезмерного использования антибиотиков является развитие устойчивых штаммов бактерий, в том числе H pylori , а также повышение распространенности инфекции Clostridium difficile . В аннотации к встрече Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) 2015 года сообщается, что использование антибиотиков для лечения H pylori действительно связано с повышенным риском заражения C. difficile .

    Фактически, в 2014 году Белый дом и Центры по контролю и профилактике заболеваний объявили чрезмерное использование антибиотиков и отсутствие контроля над антибиотиками сродни чрезвычайному положению.Затем они выпустили национальную стратегию, бюджет которой запланирован на 2016 финансовый год, по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, в которой рассматриваются несколько компонентов, включая отслеживание антибиотиков, разработку новых соединений и повышение эффективности использования антибиотиков. Последний компонент включал обязательство использовать антибиотики только при необходимости, выбирать подходящие антибиотики и безопасно назначать антибиотики. Однако оказывается, что не все врачи преуспевают в достижении этих целей, когда дело доходит до лечения H pylori .

    G&H Насколько распространена инфекция H pylori в США?

    NS В целом, примерно 30% взрослого населения и 25% педиатрической популяции имеют доказательства инфекции H. pylori . Эти цифры отражают все население, но могут широко варьироваться: от 80% в иммигрантском сообществе пожилых людей с низким социально-экономическим статусом до примерно 10% среди молодых людей с высоким социально-экономическим статусом, преимущественно рожденных в США.Мы знаем, что инфекция передается от человека к человеку и обычно передается в детстве.

    G&H Каковы клинические последствия инфекции H pylori ?

    NS Практически у всех пациентов с инфекцией H pylori развивается гистологический гастрит. Клинические последствия инфекции H pylori могут варьироваться от диспепсии и пептических язв до рака желудка. H pylori был классифицирован Всемирной организацией здравоохранения как канцероген группы 1, что означает, что он имеет определенную связь с риском рака.Помимо аденокарциномы желудка, инфекция H pylori также увеличивает риск развития лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка (MALT). При раннем обнаружении MALT-лимфома часто поддается лечению путем искоренения инфекции H pylori .

    G&H Когда целесообразно проводить тестирование на H pylori ?

    NS В соответствии с рекомендациями ACG 2007 года, тестирование на инфекцию H pylori следует проводить у пациентов с язвенной болезнью в настоящее время или в прошлом, у пациентов с MALT-лимфомой желудка или у пациентов с ранним раком желудка.Следует отметить, что эти рекомендации несколько устарели и в настоящее время пересматриваются.

    Предложены другие показания для тестирования; некоторые из них, вероятно, уместны, а другие — в меньшей степени. Одним из предлагаемых показаний является неязвенная диспепсия, и я согласен с тем, что на самом деле это должно быть показанием для тестирования, особенно в популяции высокого риска, такой как пожилые люди или люди, не родившиеся в США. С другой стороны, некоторые врачи предположили, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) может быть потенциальным показанием для тестирования H pylori .Однако текущие данные не подтверждают связь между двумя условиями; Фактически, эти состояния могут быть обратно пропорциональны: H pylori потенциально защищает от ГЭРБ. Эта взаимосвязь до сих пор окончательно не установлена, но я бы посоветовал не проводить рутинное тестирование инфекции H pylori у пациентов с ГЭРБ.

    Долгосрочное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) также было предложено в качестве показания для тестирования H pylori в соответствии с Маастрихтскими руководящими принципами.Я бы не предлагал задним числом проверять всех пациентов, которым уже назначена терапия НПВП, но если пациент поступает с новым диагнозом, требующим длительной терапии НПВП, следует провести тестирование H pylori до начала терапии для снижения риск осложнений, связанных с приемом НПВП.

    Дефицит железа также был связан с инфекцией H pylori , хотя вопрос о том, является ли эта связь причинной.

    Наконец, было предложено обследовать пациентов с повышенным риском рака желудка.Я думаю, что это очень разумно, особенно для тех, кто в семейном анамнезе болел раком желудка. Если у матери пациента был рак желудка, весьма вероятно, что этот рак был связан с инфекцией H pylori . Передача от матери ребенку, как известно, является одним из лучших предикторов заражения H pylori , поэтому разумно проверить детей инфицированной женщины, поскольку это может быть единственным излечимым фактором, который можно устранить.

    G&H Насколько хорошо выполняются рекомендации по тестированию H pylori ?

    NS На основании данных о претензиях выясняется, что инструкции не очень хорошо соблюдаются.Анализ заявлений почти 8000 пациентов, получавших лечение от инфекции H. pylori , показал, что примерно одна треть пациентов никогда не тестировалась на это заболевание и лечилась эмпирически, что не подтверждается никакими клиническими рекомендациями, которые я я в курсе. Доступны отличные тесты на инфекцию H pylori ; клиницисты должны тестировать пациентов и лечить пациентов с положительным результатом теста.

    В более позднем анализе базы данных более 230 000 пациентов с заявками на лечение H pylori подтверждающее предварительное тестирование было выявлено только у 41% пациентов.Как утверждают данные, оба этих исследования имеют недостатки, и некоторые тесты могли проводиться вне базы данных. Однако эти результаты свидетельствуют об очень несовершенном соблюдении рекомендаций.

    G&H Какие типы диагностических тестов доступны для инфекции H pylori ?

    NS Доступные в настоящее время диагностические тесты H pylori в целом можно охарактеризовать как эндоскопические или неэндоскопические. Эндоскопические тесты подходят, если у пациента есть какие-либо показания к эндоскопии; Эндоскопия обычно не проводится исключительно с целью поиска инфекции H pylori .Варианты эндоскопических исследований включают экспресс-тест на уреазу и гистологию. Культуры не получили широкого распространения в США.

    В настоящее время доступны три неэндоскопических варианта. Первый — серологический анализ, который определяет наличие в крови специфических антител к H. pylori . Этот тип тестирования не рекомендуется, поскольку на самом деле это тест на воздействие H pylori , а не тест на активную инфекцию. Пациенты могут оставаться положительными по антителам H pylori в течение месяцев или даже лет после ликвидации инфекции.Более того, серологические тесты имеют низкую положительную прогностическую ценность в группах населения с низкой распространенностью. Исходя из этих недостатков, серологические тесты обычно не рекомендуются клиническими руководствами. Однако данные по заявлениям показывают, что серологические тесты все еще широко используются. Это может скоро измениться, поскольку некоторые планы здравоохранения больше не покрывают серологическое тестирование на инфекцию H pylori , а некоторые лаборатории больше не предлагают его. Гастроэнтерологи должны просвещать врачей первичной медико-санитарной помощи в своем сообществе относительно меньшего использования серологии.

    Два других диагностических инструмента проверяют наличие активного заражения. Один из них — это дыхательный тест с мочевиной (UBT), в котором ранее использовался радиоактивный изотоп 14 C, а теперь используется нерадиоактивный изотип 13 C. Коммерчески доступный UBT (BreathTek, Otsuka) является разумным тестом как для первоначальной диагностики, так и для тестирования на искоренение инфекции H. pylori у взрослых и детей в возрасте от 3 лет. Тест обнаруживает активную инфекцию и имеет отличные положительные и отрицательные прогностические значения.Он продемонстрировал превосходную точность у взрослых с показателями чувствительности и специфичности 95% и 90% соответственно для первоначальной диагностики и 96% для чувствительности и специфичности в период после лечения.

    Другой вариант — анализ стула на антиген. Этот тест также очень точен, но требует сбора стула и транспортировки образца на льду. Опросы показали, что больше пациентов предпочитают дыхательный тест тесту стула и с большей вероятностью вернутся для тестирования после лечения, если он будет предложен.Однако, несмотря на более громоздкий характер теста стула, его точность сопоставима с точностью теста дыхания.

    G&H Как проводится анализ дыхания на мочевину?

    NS UBT ​​доступен в различных настройках. Доступны прямые офисные подразделения, которые могут предоставить результаты в течение 15 минут, именно так я и использую тест; это позволяет немедленно получить обратную связь с пациентом, который уже находится в офисе, и, если результаты теста положительные, лечение может быть начато немедленно.Для практик, в которых нет большого объема тестирования, образцы дыхания могут быть отправлены в лабораторию для анализа, или пациента можно отправить в лабораторию для тестирования и анализа образцов дыхания.

    G&H Каковы современные подходы к лечению инфекции H pylori ?

    NS Существует 2 схемы лечения H pylori , которые в настоящее время одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и поддерживаются руководящими принципами, и они не менялись с 2007 года.Первый — тройная терапия на основе кларитромицина, состоящая из ингибитора протонной помпы (ИПП), кларитромицина и амоксициллина или метронидазола в течение 14 дней. Другой вариант — четырехкратная терапия висмутом, которая состоит из ИПП или антагониста рецепторов H 2 плюс висмут, метронидазол и тетрациклин в течение 10–14 дней. На мой взгляд, уровень эрадикации при использовании этих подходов ужасен — примерно 70% при тройной терапии и 78% при четырехкратной терапии висмутом — и, вероятно, снижается, в значительной степени из-за устойчивости к кларитромицину.

    G&H Каковы варианты лечения стойкой инфекции H pylori ?

    NS Доступны несколько вариантов аварийной обработки. Повторное лечение той терапией, которая использовалась изначально, будет бесполезным и не рекомендуется. Однако вариант, который не использовался для начальной терапии, может быть использован для терапии спасения (либо четырехкратная терапия, либо тройная терапия).

    Если это не сработает, в настоящее время нет других одобренных FDA вариантов, хотя несколько стратегий были исследованы.Есть достаточно надежные европейские данные по терапии на основе левофлоксацина; однако в настоящее время сообщается о высоких показателях устойчивости к левофлоксацину.

    Последовательная терапия также была оценена; эта стратегия пытается обойти резистентность, используя один антибиотик, а затем другой. Пациенты получали ИПП плюс амоксициллин в течение 5 дней, а затем ИПП плюс кларитромицин и тинидазол / метронидазол в течение 5 дней. Этот подход работает достаточно хорошо.

    Третий подход — это сопутствующая терапия, которая в основном сочетает тройную и четверную терапию.Пациенты получают ИПП, кларитромицин, метронидазол / тинидазол и амоксициллин в течение 3–7 дней. Этот подход дал разумные результаты, которые лучше, чем результаты, достигнутые при тройной или четверной терапии. Однако очевидно, что необходимы более эффективные схемы спасения, а также больше данных о населении США.

    G&H Уменьшает ли ликвидация инфекции H pylori риск сопутствующих осложнений?

    NS Да, есть убедительные данные, показывающие, что ликвидация инфекции H pylori снижает риск пептических язв, язв, связанных с НПВП, диспепсии и, вероятно, рака желудка, если лечение началось на ранних этапах естественного течения болезни.Однако снижение относительного риска каждого осложнения варьируется. Например, количество, необходимое для лечения (NNT) для снижения риска язвы двенадцатиперстной кишки, составляет всего 2, в то время как NNT для уменьшения диспепсии выше (по сообщениям 9-12), поскольку существует множество причин диспепсии в дополнение к H pylori .

    G&H Когда необходимо провести тестирование после лечения для подтверждения эрадикации H pylori ?

    NS Текущие, но датированные руководящие принципы ACG рекомендуют выборочное тестирование после лечения, при этом тестирование рекомендуется пациентам с язвами, пациентам с раком желудка и пациентам со стойкими симптомами.Тем не менее, в тех же рекомендациях, которые рекомендуют выборочное тестирование на основе симптомов, также отмечается, что симптомы являются плохим предиктором инфекционного статуса H pylori .

    Более поздние педиатрические рекомендации действительно рекомендуют рутинное тестирование после лечения у всех педиатрических пациентов и отмечают, что тестирование следует проводить даже у бессимптомных детей, учитывая, что отсутствие симптомов не означает, что инфекция была ликвидирована. Конечно, это дети, у которых впереди много лет, поэтому, возможно, к ним следует относиться иначе, чем к взрослым.С другой стороны, можно утверждать, что клиницисты также должны проводить рутинное тестирование после лечения и для взрослых, особенно с учетом снижения показателей эрадикации. При нынешних низких показателях эффективности лечения, составляющих примерно 65–70%, я считаю, что целесообразно проверять эрадикацию у всех пациентов.

    G&H Как часто в США проводится тестирование после лечения?

    NS Те же базы данных заявлений, которые показали неоптимальные начальные уровни тестирования, показали, что только от 13% до 15% пациентов проходят тестирование после лечения.Это число, вероятно, не обязательно должно быть 100%, но оно должно быть значительно выше 13%.

    Эта колонка основана на презентации Американского колледжа гастроэнтерологии 2015 года, спонсируемой Оцукой.

    Доктор Столлман работает в бюро выступлений Оцуки.

    Рекомендуемая литература

    Центры по контролю и профилактике заболеваний. Национальная стратегия борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями . Сентябрь 2014 г. http: // www.cdc.gov/drugresistance/pdf/carb_national_strategy.pdf. По состоянию на 9 декабря 2015 г.

    Chey WD, Вонг, Британская Колумбия; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по ведению инфекции Helicobacter pylori . Ам Дж. Гастроэнтерол . 2007; 102 (8): 1808-1825.

    Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P. Эрадикационная терапия в Helicobacter pylori положительная язвенная болезнь: систематический обзор и экономический анализ.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *