Препараты при остром панкреатите: СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Содержание

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

За последнее десятилетие тактика ведения больных острым панкреатитом эволюционировала от агрессивной хирургической до консервативной выжидательной. Современный подход к лечению больных острым панкреатитом диктует необходимость привязки проводимой терапии к стадийным особенностям течения панкреатита с учетом данных динамического обследования — лабораторных анализов, УЗИ, КТ и пр.

Большинство больных поступает в клиники в фазе токсемии. Первоочередными лечебными задачами в этой стадии являются: антиферментная терапия, коррекция гиповолемии и микроциркуляторных нарушений, водноэлектролитных расстройств, профилактика функциональной недостаточности кишечника, профилактика септических осложнений.

В клиническую стадию образования инфильтратов на первое место выходит антибактериальная и противовоспалительная терапия.

В стадии гнойных осложнений наряду с консервативной антибактериальной терапией целесообразно использование хирургического лечения — малоинвазивных вмешательств под контролем УЗИ и КТ с целью пункционно-дренажного лечения гнойников, эндоскопической санации абсцессов, традиционных хирургических вмешательства для проведения санации и дренирования брюшной полости из лапаротомного доступа как «по требованию», так и программируемых.

Патогенетически обоснованной терапией у больных с деструктивным панкреатитом в фазу токсемии является антиферментная терапия. Максимальный лечебный эффект достигается при синергичном подавлении синтеза ферментов на уровне поджелудочной железы и выведении и инактивации уже циркулирующих в крови энзимов.

Подавление функции железы осуществляется путем создания ее физиологического покоя благодаря назогастральной интубации, локальной желудочной гипотермии, строгим ограничением приема пищи. Из фармакологических средств наиболее эффективны аналоги соматостатина (октреотид, сандостатин). Сандостатин — синтетический октапептид, является производным естественного гормона соматостатина. К основным его направлениям действиям относятся ингибирование базальной и стимулированной секреции поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, регуляция активности иммунной системы, выработки цитокинов, цитопротективный эффект. Обычный режим дозирования сандостатина 300-600 мкг/сут при трехкратном внутривенном или подкожном введении.

Длительность терапии сандостатином обычно не привышает 4-7 су-ток и зависит от продолжительности фазы токсемии.

Не утратили своего значения цитостатики (5-фторурацил) и агонисты опиоатных рецепторов (даларгин), избирательно накапливающиеся в панкреатоцитах и угнетающие синтез проферментов. Близким по механизму действием обладает рибонуклеаза, разрушающая матричную РНК клеток, за счет чего поджелудочной железе предоставляется функциональный покой.

Одним из мощнейших способов блокады желудочной секреции является применение Н2-гистаминоблокоторов: фамотидина (квамател, гастросидин), ранитидина (зантак, ранигаст, ранисан) и блокаторов протонной помпы: омепразола (омез), рабепразола (париет). Ранитидин является блокатором Н2 гистаминовых рецепторов, подавляет базальную и стимулированную гистамином, гастрином, ацетилхолином, раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой секрецию соляной кислоты. Обычный режим дозировки при остром панкреатите не отличается от такового при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и составляет 300-450 мг в сутки при пероральном приеме.

Фамотидин обладает сходным с ранитидином механизмом действия и большей продолжительностью антисекреторного эффекта. К главным достоинствам фамотидина относится отсутствие взаимодействия с системой цитохрома P-450 печени, благодаря чему он не оказывает влияния на метаболизм ряда лекарственных препаратов и не вызывает их кумуляции. Кроме того, фамотидин также не усиливает секреции пролактина и не вызывает антиандрогенного эффекта, не взаимодействует с алкогольной дегидрогеназой печени. При остром панкреатите возможен однократный прием препарата 40 мг/сут.

Омепразол и рабепразол являются производными бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования К+/HЧ-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность — самая высокая среди противоязвенных средств. Омепразол обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении pH. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более короткая длительность действия. In vitro рабепразол по антисекреторной активности в 2-10 раз превосходит омепразол. Особенностью рабепразола является отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы. При остром панкреатите суточная доза препаратов составляет для омепразола 40 мг, а для рабепразола 20 мг.

Инактивация циркулирующих ферментов производится с помощью внутривенного введения антиферментных препаратов — апротинина (гордокс, ингитрил, контрикал, трасилол). Свойством апротинина является инактивация важнейших протеиназ (плазмин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин) плазмы, клеток крови и тканей, образование с ними стойких нейтральных комплексов, что позволяет быстро вывести больного из шока и токсемии. Апротинин влияет на каталитическое взаимодействие между различными факторами свертывания и фибринолизом, а также на процесс свертывания крови, что существенно в терапии расстройств микроциркуляции при остром панкреатите.

Суточная доза составляет не менее 1 млн. КИЕ препарата.

Немаловажным является выведение уже циркулирующих в кровеносном русле ферментов из организма. Это достигается внутривенным форсированным диурезом, в тяжелых случаях — плазмосорбцией, гемосорбцией, плазмаферезом, перитонеальным диализом.

Одним из патофизиологических механизмов усиления интоксикации при остром панкреатите является включение и самоподдержание механизма функциональной недостаточности кишечника. Усугублению тяжести водно-электролитных расстройств способствуют потери жидкости и солей при рвоте. Порочный круг патофизиологических механизмов, включающий рефлекторное нарушение моторики, угнетение всасывания и эвакуации и последующие метаболические расстройства требует терапии, корригирующей данные расстройства и предупреждающей их. Основными средствами, регулирующими моторику ЖКТ, применяемыми с этой целью являются антагонисты дофаминовых рецепторов: домперидон (мотилиум), метоклопрамид (перинорм, реглан, церукал), спазмолитики.

Механизм действия метоклопрамида обусловлен блокадой дофаминовых рецепторов и повышением порога возбудимости хеморецепторов триггерной зоны. Таким образом, препарат способствует уменьшению тошноты, рвоты, стимулирует опорожнение желудка и перистальтику кишечника. Метоклопрамид используется для внутримышечного и внутривенного введения в суточной дозе не превышающей 30 мг. Домперидон (мотилиум) блокирует преимущественно периферические и, в меньшей степени, центральные дофаминовые рецепторы, оказывая сходное с метоклопрамидом действие, однако более эффективен. Он плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, однако у него имеется противорвотное действие, обусловлен-ное нормализацией тонуса и моторики ЖКТ. Применяется перорально, до 40 мг/сут

Наиболее распространенный спазмолитик, традиционном применяемый в хирургической практике — дротаверин (ношпа, беспа, веро-дротаверин и т.д.). Данный препарат является спазмолитиком миотропного действия. Основным его свойством является понижение тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, снижение ее двигательной активности, что способствует нормализации моторики ЖКТ в сочетании с другими препаратами, оказывает обезболивающий эффект.

По сравнению с папаверином, дротаверин обладает более продолжительным действием, не оказывает влияние на вегетативную нервную систему и ЦНС. Обычный режим дозирования препарата — 40-80 мг 1-3 раза в сутки внутримышечно или внутривенно. При тяжелой неукротимой рвоте возможно применение в малых дозах седативного нейролептика хлорпромазина (аминазина). Однако, существуют ограничения его применения в хирургической практике, такие как ЖКБ, МКБ, обострение эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ. С другой стороны, учитывая наиболее распространенную этиологическую причину панкреонекрозов в нашей стране, седативное и небольшое антипсихотическое действие аминазина востребовано при алкогольных психозах, нередко дополняющих клиническую картину заболевания.

Одной из причин стресса и, как следствие, шока является боль. Купирование боли в терапии панкреонекроза является не только гуманным по отношению к больному актом, но и профилактикой расстройств кровообращения. Ощущение боли приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы и, как следствию, спазму сосудов. Регионарное и системное ухудшение трофики тканей, централизация кровообращения за счет гиповолемии и нарушения микроциркуляции усугубляют общую клиническую картину, вызванную токсемией.

Наиболее целесообразным является комбинация внутривенного способа восполнения дефицита ОЦК, обеспечивающего быструю коррекцию водно-электролитных расстройств путем введения полиионных сред и плазмозаменителей, с последующей внутриартериальной водной нагрузкой, обеспечивающей вывод токсинов. С целью обезболивания традиционно применяются как неопиоидные, так и опиоидные аналгетики. Из неопиоидных наиболее широкое применение нашли производные пирролизинкарбоксиловой кислоты: кеторолака трометамин (кетанов, кеторол), дериваты пропионовой кислоты: кетопрофен (кетонал, флексен), а также метамизол (анальгин). Среди опиоидных анальгетиков со смешанным механизмом действия часто применяется трамадол (маброн, трамал). Анальгезирующие эффекты НПВС (кетопрофен, кеторолак) обусловлены двумя механизмами — периферическим, через подавление синтеза простагландинов и кининогенов и центральным, через ингибирование синтеза простагландинов и субстанции Р в центральной и периферической нервной системе.

Кетопрофен, кроме того, ингибируют липоксигеназу и стабилизирует лизосомальные мембраны. Суточные дозы для препаратов НПВС при двух и трехкратном внутримышечном введении составляют до 300-400 мг. Метамизол натрия является производным пиразолона. Обладая достаточно слабым по сравнению с вышеперечисленными препаратами обезболивающим эффектом, метамизол успешно применяется как базовая обезболивающая терапия. Совместное использование метамизола с другими препаратами из группы НПВС усиливает его токсические эффекты, а применение совместно с опиоидными аналгетиками (например трамадолом), усиливает и пролонгирует обезболивающее действие. Таким образом, противовоспалительные эффекты препаратов этой группы, наряду с обезболивающим действием, являются основанием для их назначения в клиническую стадию образования инфильтратов в комплексе с антибактериальными средствами.

Трамадол является производным циклогексанона. В основе его механизма действия лежит взаимодействие с тормозными опиатными рецепторами в ЦНС. Трамадол используется в терапии сильных и умеренных болевых синдромов. Из его побочных действий при лечении панкреонекрозов значимы тошнота и рвота, что может ограничивать применение препарата. Обычно трамадол вводится внутримышечно трехратно 150-200мг/сут.

Эффективно дополняют традиционное обезболивание такие лечебные манипуляции, как внутривенное вливание глюкозо-новокаиновой смеси, паранефральная новокаиновая блокада, эпидуральная блокада.

На любой стадии заболевания при проявляющихся признаках билиарной гипертензии или в случае острого холецистита, выраженном увеличении головки поджелудочной железы целесообразно дополнение консервативной схемы лечения дренированием желчного пузыря или его пункцией (эндоскопические методы, манипуляции под контролем ультразвука). Для обеспечения оттока панкреатического секрета в случае необходимости производится эндоскопическая папиллосфинктеротомия, извлечение ущемленного конкремента, аспирация панкреатического сока, что позволяет осуществить декомпрессию протоковой системы и уменьшить поступление ферментов в кровь и лимфу.

Одной из наиболее важных задач в лечении панкреонекроза является профилактика развития гнойных осложнений. Целесообразно использовать антибактериальные препараты уже на ранних этапах лечения. Спектр действия антибиотиков должен включать грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Среди современных антибактериальных препаратов в зависимости от пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы выделяют 3 группы: 1 — препараты, концентрация которых в ткани поджелудочной железы не достигает минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства бактерий (аминогликозиды, аминопенициллины, цефалоспорины I поколения). 2 группа — концентрация препаратов после внутривенного введения превышает МПК для некоторых, но не всех встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов (защищенные пенициллины широкого спектра — тазобактам + клавуланат; цефалоспорины III поколения). 3 группа — антибактериальные препараты, концентрации которых в тканях поджелудочной железы превышают МПК для большинства микроорганизмов, являющихся возбудителями панкреатогенной инфекции (фторхинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и карбапенемы — меропенем, имипенем).

В качестве компонента комбинированной антибактериальной терапии может быть использован метронидазол, также достигающий бактерицидной концентрации в тканях поджелудочной железы для анаэробных возбудителей.

Наиболее распространенная схема выбора антибактериальной терапии включает внутривенное применение пефлоксацина (абактал) 800-1200 мг/сут и метронидазола (метрогил) 1000 мг/сут при 2х-3х разовом режиме введения. В дальнейшем антибактериальная терапия корригируется с учетом результатов посева и определения чувствительности к антибиотикам патогенной микрофлоры.

Среди гнойный осложнений панкреонекроза наиболее частыми являются постнекротические псевдокисты поджелудочной железы и флегмоны забрюшинной клетчатки, формирующиеся в сроки от 2 до 3 недель от момента заболевания за счет ауто-инфекции или вторичного инфицирования после хирургических вмешательств. Наряду с хирургическим лечением (традиционные санационные мероприятия «по требованию» или программируемые, миниинвазивные эндоскопические вмешательства, пункции гнойников под контролем УЗИ и КТ), целесообразна комбинированная антибиотикотерапия со сменой препаратов в сочетании с метронидазолом и деконтаминацией кишечника. Наиболее эффективным традиционно считается регионарное введение лекарственных препаратов в аорту или чревный ствол, что позволяет создать оптимальную концентрацию препарата в очаге повреждения.

Применение современных антиферментных, антисекреторных препаратов с учетом стадийности заболевания, совершенствующиеся методы диагностики и детоксикации, своевременная профилактика гнойных осложнений панкреонекрозов позволяют улучшить результаты лечения больных деструктивным панкреатитом, сократить пребывание больных в стационаре, уменьшить частоту инвазивных методов лечения, снизить летальность.

Список литературы:


1. Бондаренко И.М. Влияние сандостатина на внешнесекреторную функцию желудка, печени и поджелудочной железы.// Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол.колопроктол.-1995,т.5, №3, прилож.№ 1, с.36

2. Вашетко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А., Стойко Ю.М., Краснорогов В.П. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для врачей.- Спб.:издательство «Питер», 2000, с. 320

3. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Брюхов А.Н., Бражник Т.Б. Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта в интенсивной терапии у больных хирургического профиля// Consilium medicum, 2002, №1, c.14-18

4. Дубров Э.Я. Акилин К.А., Алексеечкина О.А. Ультразвуковая диагностика и показания к малоинвазивным вмешательствам при панреонекрозе. Роль и место малоинвазивных вмешательств при лечении острого панкреатита /Материалы городского семинара. Том 162. М: НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского , 2003,с 38-40.

5. Костырной А.В. Современные подходы к консервативному лечению гнойно-некротических осложнений острого панкреатита// Клиническая хирургия , 2000, №8, с.8-10

6. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З., Орлов Б.Б. Цыденжанов Е.Ц. Оптимизация лечения панкреонекроза: роль активной хирургической тактики и рациональной антибактериальной терапии// Анналы хирургии — 2000, № 2, с 12-16.

7. Слабожанкин А.Д., Гольцов В.Р., Назаров В. Е. Применение кваматела при лечении острого панкреатита на ранней стадии заболевания . Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении /V Всерос-сийская научно-практическая конференция. Тезисы докладов. — СПб., 2001. — с.244-245.

8. Саенко В.Ф., Ломоносов С.П., Зубков В.И. Антибактериальная терапия больных с инфицированным некротическим панкреатитом // Клин.хирургия, 2002, №8, с.5-8

9. Bassi C., Falconi M., Talomini F. Controlled clinical trial of pefloxacin versus. Imipenem in sever acute pancreatitis.// Gastroenterology. — 1998. — V.115. — p1513-1517.

10. Buchler M.W., Malferstheiner P. Acute pancreatitis: Novel concepts in biology and therapy.-Berlin; Vienna: Blackwell Wissen-Schafts-Verlag, 1999.-548 р.

11. Gullo L. Somatostatin analogues and exocrine pancreatic secretion.// Digestion — 1996, Vol. 57, suppl. 1, P. 14-19

12. Kramer K.M., Wevy H. Prophylactic antibiotics for severe acute pancreatitis: the beginning of an era. // Pharmacotherapy — 1999, N 19, P. 592-602

13. Wyncoll D.W. The management of severe acute necrotizing: an evidence-based review of the literature.//Intensive Care Med.,1999, vol.25,№2, P146-56

14. Widdison A.L., Haranjia N.D. Pancreatic infection complicating acute pancreatitis.// Br. I. Surg. — 1993, N 50, P. 148-154




Лекарства для лечения Острого панкреатита

Abbott [Эбботт]

Actavis [Актавис]

Balkanpharma-Troyan

Madaus [Мадаус]

Natur Produkt [Натур Продукт]

Pliva [Плива]

Stada Arzneimittel AG [Штада Арцнаймиттель]

Sun Pharmaceutical [Сан Фармасьютикалс]

Адэр Фармасьютиклс С. р.л

Биосинтез

БиоТех НПК

Велфарм ООО

Вифитех

Гротекс ООО

Натур Продукт

Новосибхимфарм

Озон ООО

Солвей Фармасьютикалз

Сотекс ФармФирма

Тева/Teva

Ф-Синтез ЗАО

Фармасофт

Фарматис

Фармзащита НПЦ ГП

Фармсинтез

Экофарм

Эллара

Антиферментные лекарственные препараты, применяемые для лечения острого панкреатита — Справочник лекарств

Антиферментные препараты (ингибиторы протеолиза) – это группа лекарственных средств, которые блокируют действие пищеварительных ферментов поджелудочной железы и используются для лечения острого панкреатита.

Поджелудочная железа является органом смешанной секреции. Эндокринная ее часть, которая представлена островками Лангерганса, продуцирует прямо в кровь гормоны, влияющие на обмен углеводов – инсулин и глюкагон. Экзокринная же часть поджелудочной железы вырабатывает критично необходимый для нормального пищеварения панкреатический сок, который выделяется через проток в просвет двенадцатиперстной кишки.

Панкреатический сок представляет собой смесь ферментов, способных расщеплять все основные компоненты пищи – белки, жиры и углеводы – до простейших соединений, которые смогут далее всосаться в тонком кишечнике.

Ферменты поджелудочной железы (панкреатические ферменты) обладают чрезвычайно мощной «переваривающей» силой, поэтому поджелудочная железа синтезирует их в исходно неактивной (зимогенной) форме. В нормальных условиях переход панкреатических ферментов в активную форму происходит только в просвете двенадцатиперстной кишки, при взаимодействии с компонентами пищи.

В случае нарушения оттока панкреатического сока, например, при острых заболеваниях поджелудочной железы, ферменты активируются прямо в ткани самой железы. Это, в свою очередь приводит к так называемому аутолизу – «самоперевариванию» поджелудочной железы и ферментативному «расплавлению» окружающих тканей.

Аутолиз поджелудочной железы является острым состоянием, угрожающим жизни человека. При отсутствии адекватных мер помощи существует высокий риск смерти пациента.

К одной из базовых групп лекарственных препаратов, которые применяют для профилактики и лечения аутолиза поджелудочной железы, относят антиферментные препараты – ингибиторы протеолиза.

Показания к применению

Антиферментные препараты применяют при заболеваниях, которые сопровождаются нарушением оттока панкреатического сока из поджелудочной железы: острых панкреатитах, обострениях хронического панкреатита, тяжелых травмах поджелудочной железы, опухолях поджелудочной железы, отеках стенок двенадцатиперстной кишки при длительном активном приеме алкоголя.

Также антиферментные препараты используют для профилактики сильных кровотечений и тяжелой кровопотери в случае операций на сердце, сердечных (коронарных) сосудах, легких и т. д.

Фармакологическое действие

Антиферментные препараты блокируют самый мощный панкреатический фермент – трипсин. Трипсин расщепляет белки (протеины), осуществляя биохимический процесс, который называется протеолиз. Именно поэтому антиферментные препараты еще называют ингибиторами протеолиза. При этом останавливаются процессы самопереваривания в поджелудочной железе и прекращают выделяться в кровь токсины – продукты аутолиза.

Антиферментные препараты дополнительно оказывают кровоостанавливающее действие, блокируя действие других ферментов-протеаз в крови, отвечающих за расщепление белков. В частности, антиферментные препараты ингибируют активность фермента фибринолизина (плазмина), который отвечает за разрушение нитей фибрина, стабилизирующих тромбы, и препятствует тем самым остановке кровотечений.

Кроме того, антиферментные препараты оказывают неспецифическое противовоспалительное действие.

Классификация антиферментных препаратов

К антиферментным препаратам относят апротинин.

Также к ингибиторам протеолиза можно отнести аминокапроновую кислоту.

Основы лечения антиферментными препаратами

Учитывая особенности и сложности в подборе индивидуальной дозы антиферментных препаратов конкретному пациенту, а также широкий спектр побочных эффектов и особенностей взаимодействия с другими лекарствами, ингибиторы протеолиза назначает только опытный врач в условиях стационара.

Апротинин может вызвать сильную аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока. Категорически противопоказано назначать препарат пациентам, которым в течение последнего года вводили апротинин.

Особенности лечения антиферментными препаратами

Перед назначением апротинина рекомендуется провести тест-реакцию на специфические антитела.

Учитывая мощный аллергизирующий потенциал апротинина, до применения его в терапевтической дозе следует ввести пациенту небольшое количество препарата (около 1 мл) внутривенно под контролем артериального давления. При отсутствии симптомов острой аллергии через 10-15 минут можно ввести пациенту полноценную дозу апротинина.

3.1. Консервативное лечение / КонсультантПлюс

3.1 Консервативное лечение

Ранняя (I) фаза

Протоколы лечения острого панкреатита в IA фазе заболевания

— В качестве оптимального вида лечения ОП в IA фазе рекомендуется консервативная терапия [2 — 4, 10, 11, 14, 25, 48 — 50].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий. Терапия должна строиться в зависимости от форм ОП (легкий, средний, тяжелый). Всех пациентов с установленным диагнозом ОП легкой степени необходимо госпитализировать в хирургическое отделение или койки краткосрочного пребывания стационарного отделения скорой медицинской помощи. Лечебно-диагностический комплекс для пациентов с ОП средней/тяжелой степени необходимо проводить в условиях ОРИТ, после купирования явлений органной недостаточности и стабилизации состояния (купирование делирия, расстройств гемодинамики, дыхательной деятельности и др. ) возможен перевод пациентов в хирургическое отделение.

— Всем пациентам с легким ОП рекомендуется проведение базисного лечебного комплекса [2, 11, 15, 47, 51].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. В состав базисного комплекса входят: голод в течение суток, спазмолитики, инфузионная терапия в объеме ~ 40 мл на 1 кг массы тела пациента в сутки в течение 24 — 48 часов, антисекреторная терапия (назначается с целью лечения имеющейся, как правило, сопутствующей патологии — острый эзофагит, острый гастродуоденит, острая язва желудка, ДПК). При отсутствии эффекта от проводимой базисной терапии в течение 6 часов и наличии хотя бы еще одного из признаков шкалы экспресс оценки (см. приложение Г1) следует констатировать среднетяжелый (тяжелый) панкреатит и перевести пациента в ОРИТ.

— У всех пациентов при легком и среднетяжелом ОП после купирования болевого синдрома и явлений желудочной диспепсии (тошнота, рвота), а также гиперферментемии (амилаза сыворотки крови менее 3 нормальных величин) рекомендуется щадящее питание естественным путем [52 — 56].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий. Для обеспечения максимального механического и химического щажения внешнесекреторной функции поджелудочной железы и повышения биологической ценности рациона рекомендуется назначение сбалансированных специализированных питательных смесей методом сипинга (пероральный прием жидких питательных смесей через трубочку или очень маленькими глотками. медленно, по 100 — 200 мл в 1 ч.).

— При появлении признаков органной дисфункции или недостаточности рекомендуется постоянный мониторинг витальных функций в условиях ОРИТ [4, 12, 43 — 45].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Инфузионная терапия в больших объемах, необходимость своевременной диагностики и коррекции нарушений газообмена и других органных расстройств при среднетяжелом/тяжелом панкреатите, высокая вероятность развития осложнений обусловливают необходимость госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Разнородность возможностей и оборудования ОРИТ затрудняет определение единого подхода к объему мониторинга. Универсальные маркеры, которые можно было бы использовать для определения тяжести заболевания, пока еще отсутствуют. Для оценки тяжести состояния самого пациента целесообразно использовать шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Ее применение относится к обязательным критериям, позволяющим медицинской организации при завершении лечения пациента компенсировать понесенные при оказании помощи затраты с использованием КСГ st04.006 «Панкреатит с синдромом органной дисфункции». Использование шкалы SOFA не исключает применения других шкал с целью определения тяжести заболевания, состояния самого пациента и выбора алгоритма действий.

— Ранняя инфузионная терапия рекомендуется всем пациентам в I фазе ОП со среднетяжелым и тяжелым течением для оптимизации тканевой перфузии. Ее следует проводить при постоянной оценке гемодинамического статуса, так как гиперволемия, так же, как и гиповолемия, могут приводить к серьезным осложнениям. Предпочтение отдается изотоническим кристаллоидам (натрия хлорид** или Натрия хлорида раствор сложный** [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид]) [14, 57 — 61].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий. Предполагается, что превентивная стратегия поддержки микроциркуляции объемной инфузионной терапией является одним из факторов снижения смертности от острого панкреатита за счет предотвращения развития панкреонекроза. Однако данные об объеме необходимой инфузионной поддержки для профилактики некротических осложнений противоречивы. Объем и скорость инфузии в течение первых 12 — 24 часов подбирают с учетом необходимости восстановления гемодинамики и диуреза. Ориентировочный объем стартовой волемической нагрузки — 30 — 40 мл/кг массы тела, однако он может корректироваться с учетом возраста, наличия сердечно-сосудистой и/или почечной дисфункции, а также выраженности исходной дегидратации. Уровни гематокрита, лактата, мочевины и креатинина можно рассматривать в качестве лабораторных маркеров волемии и адекватной тканевой перфузии, поэтому их целесообразно мониторировать в динамике. Рандомизированные исследования не показали значительного преимущества Натрия хлорида раствора сложного [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид]** по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида**. Следует, однако, иметь в виду, что при переливании больших объемов этих растворов имеется вероятность развития гиперхлоремического ацидоза, который может усугубить почечную дисфункцию. Целесообразно осуществлять контроль и при необходимости коррекцию уровня калия и хлора в крови. Преимущества проведения целеориентированной инфузионной терапии при остром панкреатите (снижение частоты сердечных сокращений ниже 120, достижение уровня среднего артериального давления 65 — 85 мм рт. ст., восстановление диуреза 0.5 — 1.0 мл/кг/ч) остаются недоказанными.

— В настоящее время нет данных, ограничивающих применение тех или иных анальгетиков при ОП. Применения нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется при остром повреждении почек [4, 5, 12, 16 — 18, 62].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Боль является одним из основных симптомов при ОП, и ее купирование является приоритетной задачей комплексной терапии. При наличии боли всем пациентам для улучшения качества жизни назначают анальгетики, особенно в первые 24 часа госпитализации. При неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов или наличии к ним противопоказаний могут быть использованы опиоиды (морфин**, фентанил**). В настоящее время не получено данных, свидетельствующих о негативном влиянии опиоидов на исход заболевания.

— Эпидуральная анестезия должна рассматриваться как альтернатива медикаментозным средствам или являться компонентом сочетанной анальгезии при одновременном ее использовании с анальгетиками в случае мультимодального подхода [62, 63].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий. Эпидуральная анестезия может быть применена у пациентов с тяжелым панкреатитом, в том числе с целью снижения доз опиоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов при длительном лечении, а также для улучшения микроциркуляции и тканевой оксигенации в самой поджелудочной железе. Однако широкое клиническое применение ее сдерживается опасениями возможных осложнений при наличии выраженного системного воспаления и/или сопутствующих нарушений в системе гемостаза. Несмотря на проведенные целенаправленные рандомизированные клинические исследования, на сегодня нет оснований отдавать предпочтение конкретным анальгетикам и методу анальгезии. При лечении болевого синдрома у пациентов с острым панкреатитом целесообразно ориентироваться на общие рекомендации по терапии болевого синдрома в периоперационном периоде.

— ИВЛ рекомендуется, если, несмотря на ингаляцию кислорода и/или использование других способов респираторной поддержки (высокопоточной назальной оксигенации, неинвазивного обеспечения положительного давления в дыхательных путях), не удается предотвратить нарастания тахипноэ и гипоксемии. Может быть использована как неинвазивная, так и инвазивная ИВЛ. Инвазивная ИВЛ, однако, предпочтительнее при снижении способности пациента откашливать бронхиальный секрет, отсутствии с ним психологического контакта и/или при нарастающей слабости дыхательной мускулатуры [64, 65].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий. Специальная стратегия респираторной поддержки, в том числе ИВЛ, при остром панкреатите не выработана. Тахипноэ и диспноэ у этих пациентов могут быть обусловлены не только гипоксией, но и другими причинами. Они могут иметь место при болевом синдроме, внутрибрюшной гипертензии, плевральном выпоте, причем несмотря на наличие нормального уровня кислорода в артериальной крови. Повышенная системная сосудистая проницаемость может провоцировать развитие отека легких на фоне инфузионной терапии. Поэтому подходы к устранению расстройств дыхания должны учитывать многофакторность их природы. В случае инвазивной ИВЛ целесообразно применение стратегии протективной вентиляции. При развитии острого респираторного дистресс-синдрома подходы к искусственной вентиляции легких такие же, как и при его развитии вследствие других причин.

Кроме органной и нутритивной поддержки, пациентам с острым панкреатитом нет необходимости в проведении никакой другой специфической, в том числе антисекреторной и антипротеазной лекарственной терапии. Несмотря на множество исследований, ни одно из них не доказало эффективность какой-либо антисекреторной и антипротеазной лекарственной терапии [66, 67].

— Применение антибактериальной профилактики при лечении пациентов с ОП не рекомендуется, так как в настоящее время данные исследований не показали существенного ее влияния на снижение тяжести заболевания и смертность [62, 68 — 72].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств — 1)

— Рутинное применение противогрибковых препаратов системного действия у пациентов с инфицированным панкреатитом не рекомендовано, хотя Candida spp. часто встречается у пациентов с инфицированным панкреонекрозом [62, 68 — 72].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарий. Отношение к использованию и эффективности профилактической антибактериальной терапии при остром панкреатите для предотвращения инфекционных осложнений (у пациентов без клинических признаков инфекции) всегда было противоречивым. Некоторые исследования свидетельствуют, что раннее применение антибиотиков может предотвращать инфекционные осложнения у пациентов со стерильным некрозом поджелудочной железы. Однако выполненные в последующем другие более корректные работы не смогли подтвердить данное преимущество. В настоящее время результаты многочисленных исследований показали, что раннее применение антибактериальной терапии у пациентов с острым панкреатитом не ассоциировано со значимым снижением тяжести заболевания и смертности. Таким образом, профилактическую антибактериальную терапию больше нецелесообразно рутинно применять для терапии всех пациентов с острым панкреатитом. Антибиотики назначаются лишь при экстрапанкреатической инфекции (пневмония, инфекция мочевыделительного тракта и пр.), явном подозрении на холангит, несомненном холецистите, подозрении на инфицированный панкреонекроз. Экстрапанкреатическая инфекция лечится согласно существующим рекомендациям. Время начала инфекционных осложнений при остром панкреатите вариабельно и непредсказуемо, и чаще всего приходится на вторую или четвертую неделю от начала заболевания. Клинические признаки, несмотря на высокую значимость, до сих пор не признаны достаточно специфичными. Для эмпирической антибактериальной терапии инфицированного острого панкреатита рекомендуется применять антибиотики, способные проникать в зоны некроза, с сочетанием препаратов, действующих как на аэробные, так и на анаэробные микроорганизмы, а также на грамположительную и грамотрицательную флору. Рутинное применение противогрибковых препаратов системного действия у пациентов с инфицированным панкреатитом не рекомендовано, хотя Candida spp. часто встречается у пациентов с инфицированным панкреонекрозом.

Технологии, позволяющие удалять из крови факторы, обусловливающие развитие интоксикации при остром панкреатите (гемофильтрация и др.) не подлежат включению в программу лечения в обязательном порядке. Экстракорпоральное очищение крови осуществляется с помощью различных технологий (гемофильтрация, гемоадсорбция, плазмообмен, плазмофильтрация и др.), позволяющих удалять эндотоксины, цитокины и другие вещества. Однако, несмотря на почти многолетний опыт их применения при остром панкреатите и сепсисе, доказательства в отношении эффективности или неэффективности очень низки, хотя некоторые исследования представляют многообещающие результаты. Для уточнения места методов очищения крови при данной патологии требуются дальнейшие исследования. Заместительно-почечную терапию проводят не только по традиционным показаниям при развитии острого почечного повреждения (принимая во внимание уровень калия и азотистых шлаков), но и при необходимости для коррекции баланса жидкости [73 — 75].

— У пациентов с тяжелым ОП рекомендуется назогастральное зондирование для декомпрессии и, при возможности, назогастроинтестинальное зондирование с установкой зонда на 30 см дистальнее связки, подвешивающей двенадцатиперстную кишку (связки Трейтца) для проведения ранней энтеральной поддержки [52 — 54, 76].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарий. При тяжелом ОП который, как правило, сопровождается кишечным парезом и гастростазом, следует проводить продленную назогастральную декомпрессию до момента их купирования и редукции выраженной амилаземии (амилаза сыворотки крови менее 3 нормальных величин). Зондовое питание специализированными сбалансированными изокалорическими энтеральными питательными смесями может осуществляться в постепенно нарастающем объеме (контроль по переносимости и величине остатка кишечного содержимого, получаемого каждые 3 — 4 часа). Введение питательных смесей через назогастральный зонд возможно после разрешения кишечного пареза и купирования явлений гастропареза, а также гиперамилаземии (амилаза сыворотки крови менее 3 нормальных величин).

Под энтеральной поддержкой подразумевается: декомпрессия кишечного пейсмекера (интерстициальной клетки Кахаля), энтеросорбция, ранняя кишечная деконтаминация и энтеропротекция с введением жидкости и назначением минимального энтерального питания в объеме не более 300 мл изокалорической питательной смеси со скоростью введения 30 мл/час. При выраженных явлениях кишечного пареза интракишечное введение растворов лучше осуществлять в режиме лаважа.

— При невозможности реализации зондового питания на протяжении 3 — 5 суток в минимально требуемом объеме (1500 ккал и 60 г белка) рекомендуется назначение дополнительного, а при необходимости и полного парентерального питания с постепенной его отменой по мере восстановления возможности адекватного субстратного обеспечения пациентов через ЖКТ в оптимальном объеме [77 — 84].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств — 1)

Комментарий. Оптимальным объемом адекватного субстратного обеспечения считаются: энергия 25 — 30 ккал/кг, белок 1,3 — 1,5 г/кг в перерасчете на идеальную массу тела). При восстановлении моторно-эвакуаторной функции ЖКТ и отсутствии гиперамилаземии возможно удаление зондов и прием щадящей диеты в сочетании с пероральным потреблением сбалансированных питательных смесей методом сипинга.

Лекарство от острого панкреатита пройдёт клинические испытания в качестве средства от заражения коронавирусом нового типа

Новости

Общество Наука Технологии Здоровье

Как сообщил 18 марта профессор Иноуэ Дзюнъитиро из Института медицинских наук Токийского университета, используемое на протяжении долгих лет внутривенное средство от острого панкреатита под названием нафамостат (коммерческое название препарата фусан), возможно, способно препятствовать заражению коронавирусом нового типа. Опираясь на результаты опытов по воспроизведению заражения клеток человеческого организма, исследователи уже в ближайшее время намерены приступить к клиническим испытаниям совместно с Национальным центром глобального здравоохранения и медицины и другими учреждениями.

«Надеемся, что это позволит подавлять пневмонию и другие симптомы; возможно, медики смогут использовать его и для предотвращения инфицирования», — отметил профессор Иноуэ.

В Японии для лечения острого воспаления поджелудочной железы также используется препарат в виде таблеток под названием камостат (коммерческое название фойпан), который, как сообщила в текущем месяце в американском медицинском журнале Cell группа исследователей из немецкого Центра изучения приматов и других организаций, возможно, обладает эффектом препятствования заражению. В сравнении с камостатом, нафамостат действует примерно в десятикратно меньшей концентрации. Камостат рассматривается в качестве средства, которое возможно применять совместно с препаратами, препятствующими размножению вируса.


Профессор Института медицинских наук Токийского университета Иноуэ Дзюнъитиро объявляет на пресс-конференции, что средство для лечения острого панкреатита, возможно, способно предотвращать инфицирование коронавирусом нового типа; утро 18 марта, Токио, район Бункё

[Авторское право The Jiji Press, Ltd.]

Статьи по теме

Jiji Press коронавирус

Фармакотерапия острого панкреатита

Abstract

В то время как консервативное лечение, такое как инфузионная терапия, покой кишечника и антибиотики, является основой современного лечения острого панкреатита, фармакологические методы лечения, нацеленные на различные аспекты патогенеза панкреатита, имеют большие перспективы. . Обсуждается обширный обзор доклинических исследований, который включает оценку таких методов лечения, как антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, противовоспалительные средства и антиоксиданты. Многие из этих исследований показали терапевтический эффект и улучшение выживаемости на экспериментальных моделях. Основываясь на доступных доклинических исследованиях, мы обсуждаем потенциальные новые таргетные фармакологические подходы, которые могут быть многообещающими в лечении острого панкреатита. На сегодняшний день множество клинических исследований оценили трансляционный потенциал эффективных экспериментальных терапий на животных моделях и показали либо неудачные, либо неоднозначные результаты в исследованиях на людях. Несмотря на эти обескураживающие клинические исследования, существует большая клиническая потребность, и существует несколько доклинических эффективных методов лечения, которые ожидают исследования у пациентов.Лучшее понимание патофизиологии острого панкреатита и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, вероятно, послужат отличной основой для расширения будущих методов лечения острого панкреатита.

Ключевые слова: Острый панкреатит, Антисекреторные, Ингибиторы протеазы, Противовоспалительные, Антиоксиданты, Синдром системного воспалительного ответа, Органная недостаточность, Смертность

Основной совет: В настоящее время не существует утвержденных методов лечения острого панкреатита. В этом обзоре обобщаются и обсуждаются доклинические и клинические исследования острого панкреатита, а также обсуждаются потенциальные перспективные методы лечения.

ВВЕДЕНИЕ

В США в 2009 г. более чем у 274 000 пациентов был диагностирован острый панкреатит, что делает его наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, требующим неотложной госпитализации с затратами на лечение, превышающими 2,5 миллиарда долларов в год [1]. Прогноз больных острым панкреатитом в значительной степени определяется наличием органной недостаточности и инфицированного панкреонекроза с ассоциированной смертностью 15-30% [2].Другие осложнения панкреатита включают синдром системной воспалительной реакции (ССВО), сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Несмотря на рост заболеваемости [3], в настоящее время не существует доступной фармакологической терапии для смягчения заболевания и его течения. Текущее лечение панкреатита в значительной степени поддерживающее. Лечение органной недостаточности состоит из органосохраняющих мероприятий [4], в то время как лечение инфицированного панкреонекроза состоит из дренирования или хирургической обработки и антибиотиков [5].

Наиболее частыми причинами острого панкреатита в западной популяции являются алкоголь и камни в желчном пузыре, но также описаны многие другие причины, и независимо от триггера в основе лежит общий патогенный исход [6,7]. Острый панкреатит считается локальным воспалительным процессом, включающим преждевременную внутриклеточную активацию пищеварительных ферментов в ацинарных клетках, что приводит к самоперевариванию ткани, которое может прогрессировать и вовлекать отдаленные органы. Также считается, что секреторные ацинарные клетки выделяют хемокины и цитокины, которые рекрутируют лейкоциты, вызывая воспалительную реакцию, ответственную за отек поджелудочной железы и накопление нейтрофилов [8].Этот интерстициальный отек иногда может прогрессировать до некроза в частях поджелудочной железы и возможной бактериальной инфекции. Острый панкреатит также может влиять на микрососудистую циркуляцию и нарушать перфузию и оксигенацию тканей [9]. В то время как поддерживающая терапия в значительной степени является единственным доступным лечением этого заболевания, исследования панкреатита и лучшее понимание патофизиологии привели к разработке некоторых фармакологических методов лечения, нацеленных на различные этапы патогенеза панкреатита. В обзоре, опубликованном в 2008 году, описаны некоторые фармакологические методы лечения, исследованные на экспериментальных моделях животных [10]. С тех пор некоторые из этих методов лечения были дополнительно изучены, в каждом классе терапии были обнаружены новые препараты, и было проведено больше клинических исследований на людях, оценивающих клиническую полезность методов лечения.

Этот обзор посвящен новейшим фармакологическим методам лечения острого панкреатита и не касается фармакологии стандартных методов лечения, используемых в настоящее время, таких как обезболивание и антибиотики.В статье обобщаются экспериментальные доклинические исследования, которые предоставляют доказательства терапевтического потенциала различных классов новых лекарств, описываются клинические испытания, в которых оценивался их поступательный потенциал, и комментируются будущие методы лечения и потенциальные многообещающие агенты, ожидающие внедрения в клиническую практику. Этот обзор посвящен фармакологической терапии острого панкреатита, который не является вторичным по отношению к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ).

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ПАНКРЕАТИТА

В физиологических условиях в ответ на цитозольный кальций происходит секреция неактивных предшественников ферментов из ацинарных клеток.Однако устойчивое глобальное повышение уровня этого кальция может привести к преждевременной активации и секреции пищеварительных ферментов ацинарными клетками, что является одним из самых ранних обнаруживаемых явлений при панкреатите [11]. После начального повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы прогрессирование заболевания представляет собой многофазный процесс, который включает локальное воспаление поджелудочной железы с последующей генерализованной воспалительной реакцией и заключительную стадию сепсиса с полиорганной недостаточностью у пациентов с тяжелым заболеванием. [8].После начального повреждения воспалительные клетки часто рекрутируются в поджелудочную железу через молекул адгезии, что может усугубить воспалительную реакцию, приводящую к тяжелому острому панкреатиту [8]. Одним из ключевых факторов воспалительной реакции при остром панкреатите, вероятно, являются циркулирующие цитокины и хемокины. Активные пищеварительные ферменты являются мощными стимуляторами макрофагов, которые впоследствии индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины [12].

Продукция цитокинов регулируется большим количеством факторов транскрипции, наиболее важным из которых является ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-kB)[12]. Различные типы высвобождаемых цитокинов могут оказывать свое действие через высокоспецифичных рецепторов клеточной поверхности и стимулировать ферменты, такие как циклооксигеназа-2 и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS), которые опосредуют воспалительный процесс. Следовательно, ингибирование этих ферментов, вероятно, ограничивает местное и системное повреждение, вызванное провоспалительными лейкоцитами [12].Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФК) также участвуют в патогенезе острого панкреатита. Механизм, с помощью которого эти агенты вызывают панкреатит, двоякий. АФК и АФК действуют непосредственно на биомолекулы (липиды, белки и нуклеиновые кислоты) и окисляют эти компоненты клеточной мембраны в поджелудочной железе, что приводит к дезинтеграции мембраны и некрозу клеток поджелудочной железы. В дополнение к прямым вредным окислительным эффектам АФК и РНС также могут служить вторичными мессенджерами во внутриклеточной передаче сигналов и индуцировать провоспалительные каскады [13].

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Антисекреторные средства

Острый панкреатит характеризуется повреждением поджелудочной железы и перипанкреатической клетчатки, частично опосредованным аутопищеварительными ферментами. Чрезмерная стимуляция экзокринной части поджелудочной железы усугубляет течение острого панкреатита [9] и, таким образом, является основанием для тестирования антисекреторных препаратов в качестве потенциальной терапии острого панкреатита. В первоначальных исследованиях на животных в 1970-х годах тестировался глюкагон, а в последующих исследованиях изучалось использование соматостатина и аналога соматостатина длительного действия.

Глюкагон увеличивает кровоток в верхней брыжеечной артерии и снижает экзокринную секрецию поджелудочной железы [14]. Однако исследование с использованием модели панкреатита у собак не показало, что лечение глюкагоном отдельно или в сочетании с объемной реанимацией лучше, чем только объемная реанимация [15]. Фактически в их модели кровотечение поджелудочной железы было связано с лечением глюкагоном, что предполагает возможное ухудшение заболевания. В более позднем исследовании на свиньях сообщалось о положительных эффектах глюкагона [16], но другие экспериментальные исследования, помимо упомянутого выше исследования, не подтвердили использование терапии глюкагоном при экспериментальном остром панкреатите [17-19].

Соматостатин является ингибирующим гормоном, оказывающим множественное воздействие на перистальтику желудочно-кишечного тракта и экзокринную секрецию поджелудочной железы [20]. Одно доклиническое исследование с использованием таурохолат-индуцированной модели острого панкреатита у крыс показало, что соматостатин эффективно ингибирует базальную и гормонально-стимулированную секрецию ферментов поджелудочной железы, но не влияет на степень панкреонекроза, отек поджелудочной железы, лейкоцитарную инфильтрацию или содержание ферментов в поджелудочной железе. поджелудочной железы после индукции панкреатита и не приводило к общему снижению смертности [21].Другое исследование показало, что соматостатин стимулирует ретикуло-эндотелиальную функцию печени и селезенки у крыс, что свидетельствует о его пользе при лечении панкреатита [22]. Доклинические исследования показали преимущества использования соматостатина и его аналога длительного действия, что послужило основой для клинических испытаний, обсуждаемых ниже.

Применение антисекреторных средств имеет ограничения, учитывая, что поджелудочная железа не только секретирует ферменты, но также бикарбонаты и жидкости, а исследования на животных показали, что стимуляция протоковой секреции бикарбонатов оказывает защитное действие на тяжесть панкреатита [23]. ].

Ингибиторы протеазы

Интрапанкреатическая активация пищеварительных ферментов играет важную роль в патогенезе острого панкреатита. По этой очевидной причине ингибиторы протеазы представляли и продолжают представлять терапевтический интерес при остром панкреатите. Ранние исследования на собаках с хирургически индуцированным панкреатитом, получавших ингибиторы трипсина из яичного белка или сои, и трасилол (апротинин), ингибитор трипсина-калликреина крупного рогатого скота, были эффективны в подавлении острого панкреатита [24].Несколько других исследований на животных, включая модель морской свинки с индуцированным таурохолатом некротизирующим панкреатитом, также показали пользу от использования ингибиторов протеазы, таких как хлорофилл-а [25,26]. Интересно, однако, что в модели диеты с дефицитом холина, дополненной DL-этионином (CDE) тяжелого геморрагического панкреатита, ни трасилол, ни хлорофилл-а не приводили к снижению заболеваемости или смертности [27]. Несмотря на использование ингибиторов протеазы во время индукции острого панкреатита CDE, разница в скорости, степени и внутриклеточном высвобождении протеазы, а также в степени и/или проникновении препарата в ткани, связанная с различными экспериментальными моделями, может способствовать наблюдаемым противоположным результатам. [23].Тем не менее, более позднее исследование больше соответствовало результатам клинических испытаний, обсуждаемым ниже.

Противовоспалительные и иммуномодуляторы

При экспериментальном остром панкреатите обнаружены измененные продукты метаболизма арахидоновой кислоты [28]. При остром панкреатите уровни тромбоксана В повышены, тогда как уровни простагландина Е (ПГЕ) снижены. Было показано, что терапия PGE оказывает защитное действие на течение экспериментального острого панкреатита на моделях грызунов с таурохолатом, диетой CDE или панкреатитом, индуцированным церулеином [29-31].Ингибиторы циклооксигеназы, такие как индометацин, использовались для лечения экспериментального острого панкреатита с противоречивыми результатами в более ранних исследованиях [32], но последующие исследования подтвердили положительный эффект индометацина, особенно при раннем использовании или до индукции заболевания на моделях крыс с индуцированным таурохолатом панкреатитом. острый панкреатит [33,34]. Подобно циклооксигеназе, липоксигеназа находится ниже арахидоновой кислоты, и исследования показали, что ее ингибирование на моделях крыс с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом, приводит к снижению тяжести заболевания [35].Однако было показано, что антагонизм к лейкотриеновым рецепторам либо ухудшает течение острого панкреатита у крыс, либо не влияет на него [33,36], что указывает на сложность пути и необходимость дальнейших углубленных исследований.

Стероидная терапия при остром панкреатите вызывает интерес в течение нескольких десятилетий в связи с ассоциированной активацией лейкоцитов и высвобождением воспалительных цитокинов и хемокинов при прогрессировании острого панкреатита. Одно экспериментальное исследование острого панкреатита у крыс, вызванного церулином, показало, что эффективность стероидной терапии зависит от тяжести заболевания, при этом дексаметазон более эффективен при панкреатите с тяжелым воспалением [37].Другое экспериментальное исследование показало, что дексаметазон уменьшал повреждение поджелудочной железы при профилактическом введении за счет снижения экспрессии межклеточной молекулы адгезии-1, но был неэффективен в предотвращении рекрутирования лейкоцитов в поджелудочную железу при терапевтическом введении крысам с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом [38]. С другой стороны, стероиды также считаются причиной острого панкреатита, и некоторые исследования показывают, что высокие дозы гидрокортизона могут увеличить уровень смертности и частоту осложнений, таких как сепсис или инфекция [39-43].

Исследования на животных показали, что интерлейкин-10 (ИЛ-10), противовоспалительный цитокин, может облегчить тяжесть индуцированного церулеином острого панкреатита на моделях грызунов, если его вводить до или после индукции заболевания[44]. ИЛ-10 играет защитную роль в отношении местных и системных последствий заболевания, поскольку было показано, что ИЛ-10 блокирует воспаление, что приводит к улучшению результатов в экспериментальных моделях [45]. Лексипафант, антагонист фактора активации тромбоцитов [46], вызывает системные эффекты и считается медиатором прогрессирования острого панкреатита [47].Исследования показали, что лечение моделей панкреатита у грызунов, индуцированных тауродезоксихолатом и церулином, лексипафантом снижает тяжесть осложнений, связанных с панкреатитом, таких как кишечная дисфункция, системная активация ИЛ-1 и локальное рекрутирование лейкоцитов [48]. Лексипафан уменьшал воспаление, связанное с острым панкреатитом [49], и уменьшал острое некротизирующее панкреатит [50]. Несмотря на положительные результаты применения IL-10 и лексифанта в исследованиях на животных, их внедрение в клиническую практику оказалось сложной задачей.

Антиоксиданты

Окислительный стресс и повреждения связаны со многими воспалительными заболеваниями. Кислородные свободные радикалы образуются при экспериментальном остром панкреатите [51], и есть данные о снижении уровня антиоксидантов в крови у пациентов с тяжелым острым панкреатитом [52]. Эти наблюдения привели к экспериментальным исследованиям, которые показали защитный эффект экзогенно вводимых антиоксидантов, таких как селен, за счет уменьшения повреждения поджелудочной железы [53]. Доклинические исследования на моделях острого панкреатита у грызунов, вызванного различными методами, включая инъекцию каррагинана в плевральную полость или L -аргинина гидрохлорида, показали снижение уровня глутатиона и повышение уровня окисленного глутатиона, что свидетельствует о пользе этого вмешательства. 54].Однако клинические исследования, которые будут подробно обсуждаться позже, не дали положительных результатов, и, возможно, антиоксиданты более полезны для профилактики и/или в качестве синергетических агентов.

Потенциальные будущие многообещающие терапевтические цели

Одним из основных ограничений доклинических исследований является неопределенность и отсутствие идеальной модели, которая резюмирует все аспекты болезней человека. Кроме того, доклиническая терапия часто назначается либо на ранней стадии, либо во время индукции острого панкреатита, когда в действительности пациенты часто обращаются с текущим или поздним острым панкреатитом.Доклинические исследования, демонстрирующие эффективность терапии при назначении препарата после прогрессирования заболевания, с большей вероятностью дадут многообещающие результаты в клинических испытаниях. За исключением острого панкреатита, вызванного ЭРХПГ, при котором может быть назначена профилактическая терапия, маловероятно, что агенты, препятствующие инициированию острого панкреатита, будут эффективны, а те, которые нацелены на последующее повреждение, репарацию или воспалительные пути, скорее всего, будут эффективными. быть полезным при лечении острого панкреатита.По этой причине мы обсуждаем несколько многообещающих доклинических исследований, нацеленных на эти пути.

Считается, что активность индуцируемой синтазы оксида азота повышается при экспериментальном остром панкреатите [55]. Экспериментальные исследования на крысиной модели показали, что такие агенты, как S -метилизотиомочевина, индуцируемый ингибитор синтазы оксида азота, могут снижать бактериальную транслокацию из кишечника в очаг некроза поджелудочной железы, тем самым уменьшая септические осложнения и смертность при остром панкреатите [56].Лечение такими агентами, как AR-C102222AA или L N 6 -(1-иминоэтил)-лизин, высокоселективными ингибиторами iNOS, в начале курса после индукции острого панкреатита также показало значительный положительный эффект. эффекты при остром панкреатите у австралийских опоссумов [57] и могут принести терапевтическую пользу, уменьшая повреждение поджелудочной железы в будущих клинических исследованиях.

Экспериментальные исследования как с пентоксифиллином, так и с гепарином показали защитный эффект на моделях крыс с острым панкреатитом.Исследования показали, что пентоксифиллин ослабляет активацию нейтрофилов, провоспалительную передачу сигналов, системное воспаление и уровни цитокинов при экспериментальном остром панкреатите, особенно при раннем введении [58]. Гепарин также представляет интерес в последнее время в качестве фармакологической терапии, и число сообщений, указывающих на его потенциал в лечении острого панкреатита, увеличивается. Гепарин первоначально изучался прежде всего на предмет его способности улучшать микроциркуляцию, учитывая, что нарушение микроциркуляции способствует развитию воспалительного процесса при остром панкреатите.Механизм антикоагулянтного действия гепарина также связан с его противовоспалительным действием, частично вторичным по отношению к снижению стимуляции макрофагов и моноцитов [59]. Экспериментальные исследования показывают, что добавление гепарина приводит к снижению уровня амилазы, эндотелина-1 и воспалительных цитокинов, таких как TNFα, активации NF-kB и улучшению морфологических изменений и сосудистого кровотока в поджелудочной железе [60]. Такие агенты могут улучшать заживление, подавляя провоспалительные пути, и могут быть полезны при клиническом остром панкреатите.

Повышающая регуляция гемооксигеназы-1 (HO-1) или обработка ее нижестоящими эффекторами и продуктами деградации гема, биливердином и монооксидом углерода оказывают защитное действие на различных моделях острого панкреатита у грызунов, вызванных таурохолатом, церулеином или CDE-диетой [61]. -66]. Макрофаги со сверхэкспрессией HO-1 защищают от острого панкреатита [61,67]. Пангематин, одобренный FDA препарат гемина для лечения острой перемежающейся порфирии, может стимулировать выработку HO-1 [68]. Исследования показали, что пангематин, если его вводить до развития экспериментального панкреатита, может активировать активируемые гемином макрофаги и приводить к меньшему повреждению поджелудочной железы, а если его вводить после развития острого панкреатита, он также может уменьшить степень повреждения, связанного с панкреатитом [63].Примечательно, что мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с легким острым панкреатитом имеют обратимую повышающую регуляцию HO-1, что связано с клиническим выздоровлением, поддерживающим терапевтический потенциал HO-1 и продуктов деградации гема у пациентов с острым панкреатитом. Биливердин через арильный углеводородный рецептор активирует IL-22 [66]. В последнее время большой интерес вызывает роль IL-22, цитокина, продуцируемого гемопоэтическими клетками, который нацелен на неиммунные клетки [66].Интересно, что поджелудочная железа имеет самую высокую экспрессию рецептора IL-22 среди всех других тканей [69], и было показано, что лечение IL-22 улучшает экспериментальный острый панкреатит [70]. Таким образом, HO-1 и его нижележащие эффекторы являются потенциальными мишенями для клинического острого панкреатита.

TNFα играет центральную роль в патогенезе местных и отдаленных осложнений острого панкреатита [71], а его блокада облегчает экспериментальный острый панкреатит, вызванный церулеином, таурохолатом или диетой CDE в исследованиях на мышах [72,73].Хотя существует теоретически повышенный риск инфекционных осложнений при терапии анти-ФНО, есть сообщения о случаях с положительным исходом у пациентов с острым панкреатитом, получавших анти-ФНО из-за сопутствующего заболевания, по поводу которого была показана терапия анти-ФНО [74,75]. . Таким образом, при тщательном отборе пациентов вполне вероятно, что терапия анти-ФНО даст положительные результаты в клинических испытаниях.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основываясь на патофизиологии острого панкреатита и проведенных фундаментальных научных исследованиях, дающих доказательства перспективной фармакологической терапии, было проведено множество клинических исследований по оценке эффективности этих методов лечения, включая антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, антидепрессанты. -воспалительные агенты и антиоксиданты.

Антисекреторные средства

Об использовании глюкагона при остром панкреатите впервые сообщили в 1971 г. Knight et al [76], и с тех пор несколько последующих неконтролируемых клинических испытаний показали клиническое улучшение, уменьшение боли и снижение уровня ферментов активности при остром панкреатите [77-79]. Однако в последующем двойном слепом исследовании с участием 69 пациентов не было обнаружено, что глюкагон оказывает существенное влияние на смертность пациентов по сравнению с плацебо [80]. Дальнейшие клинические испытания не выявили различий в смертности и заболеваемости, таких как боль и продолжительность пребывания в стационаре [81,82].

Атропин также изучался в рандомизированном клиническом исследовании, но он не оказывал значительного влияния на клиническое течение пациентов по сравнению с отсутствием лечения [83]. Также считалось, что инфузия кальцитонина лосося сильно подавляет секрецию желудочного сока, такую ​​как желудочная кислота, пепсин и гастрин [84-86], а также секрецию ферментов поджелудочной железы, стимулируемую различными стимуляторами секреции, не влияя на секрецию жидкости и электролитов [87], тем самым смягчая патогенез. острого панкреатита [88].Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, оценивающее использование синтетического кальцитонина лосося при остром панкреатите, показало, что, хотя смертность не изменилась, число пациентов без боли и нормализации амилазы сыворотки было выше в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Другие параметры, такие как доза анальгетика, количество лейкоцитов и нормализация семи клинических и лабораторных критериев, показали положительную динамику в группе, получавшей лечение, но не были клинически значимыми [88].

Клинические испытания хорошо изучили использование соматостатина для лечения острого панкреатита, учитывая, что он ингибирует экзокринную секрецию поджелудочной железы, уменьшает внутренностный кровоток, стимулирует ретикулоэндотелиальную систему печени и модулирует каскад воспалительных цитокинов [89].Однако несколько рандомизированных клинических испытаний не показали клинически значимого преимущества применения соматостатина [90-94]. С другой стороны, метаанализ семи публикаций показал общее преимущество соматостатина в отношении смертности от тяжелого острого панкреатита (ОШ = 0,36, 95% ДИ: 0,2-0,64), но не было значительного снижения частоты осложнений у пациентов с острый панкреатит [95].

Октреотид, синтетический аналог соматостатина, также прошел клинические испытания. Хотя первоначальные небольшие исследования не показали какого-либо общего улучшения смертности, они предполагали снижение тяжести острого панкреатита, уменьшение местных осложнений и более ранний возврат к пероральному приему [96].Однако одно из крупнейших клинических испытаний с участием 302 пациентов с панкреатитом от умеренной до тяжелой степени не показало клинической пользы [97], но меньшее исследование с участием 50 пациентов с тяжелым острым панкреатитом показало клинически значимое снижение частоты сепсиса (76–24%). , ОРДС (56–28%), пребывание в стационаре (33,1–20,6 дня) и смертность (8–2 летальных исхода) [98]. В то время как более ранний метаанализ действительно предполагал преимущество в отношении смертности при тяжелом остром панкреатите (ОШ = 0,57, 95% ДИ: 0,35-0,88) [95], другой более поздний метаанализ, который ограничил свою оценку четырьмя исследованиями более высокого качества, этого не сделал. показывают какие-либо преимущества в отношении сепсиса, смертности или частоты осложнений [99].

Таким образом, клинические исследования, оценивающие использование антисекреторных средств, предоставили неубедительные доказательства их преимуществ. По-видимому, пользы от применения этих препаратов при легком остром панкреатите нет, а польза при тяжелом остром панкреатите сомнительна. Следовательно, эти агенты в настоящее время не рекомендуются в клинической практике [4, 100].

Ингибиторы протеазы

Одним из первых изученных ингибиторов протеазы является апротинин, и первоначальные исследования показали некоторую пользу в снижении смертности, хотя последующие исследования не смогли повторить такие результаты [101,102].Исследования с доставкой апротинина через перитонеальный лаваж показали меньший некроз в группе лечения со снижением активации комплемента (в частности, более низкие уровни ингибитора C3a и более высокий уровень ингибитора C1 в плазме), но не общая разница в смертности [103-105]. Апротинин все еще может играть роль в лечении острого панкреатита, учитывая, что его не назначали в достаточно высоких дозах, чтобы вызвать достаточное ингибирование активности протеазы, а исследования не имели достаточной мощности [106].

Габексата мезилат — меньший ингибитор протеазы, который изучался в клинических испытаниях на людях[107].В то время как ранние небольшие клинические исследования предполагали снижение смертности при назначении этой терапии [108, 109], более крупное рандомизированное контролируемое исследование пациентов с острым панкреатитом средней и тяжелой степени не выявило клинической пользы [110, 111]. Два других метаанализа также демонстрируют это отсутствие преимуществ в отношении смертности, хотя они показали снижение потребности в хирургическом вмешательстве и меньшее количество осложнений [95, 112]. Недавнее исследование показало некоторую пользу габексата при введении через непрерывную регионарную артериальную инфузию (CRAI) [113].

Нафомостат — новый синтетический ингибитор протеазы, в сто раз более мощный, чем габексат[107]. Клинические исследования, оценивающие доставку нафомостата с помощью CRAI вместе с антибиотиками, показали более высокую смертность и более низкую частоту некрозов при более раннем введении препарата [114]. Исследования также показали, что введение препарата через CRAI по сравнению с не-CRAI снижает потребность в хирургическом вмешательстве и улучшает выживаемость [115, 116].

Ни один из ингибиторов протеазы, упомянутых выше, в настоящее время не входит в стандартную клиническую помощь при лечении острого панкреатита, поскольку необходимы более масштабные и достаточно мощные исследования, прежде чем они будут рекомендованы для клинического применения.Нафомостат, однако, является наиболее многообещающим из трех, особенно при приеме через CRAI в сочетании с антибиотиками.

Иммуномодуляторы

На основании доклинических положительных результатов Лексипафант прошел клинические испытания у больных с тяжелым острым панкреатитом. Первое клиническое исследование, оценивающее использование этой терапии, не показало разницы в смертности, но показало снижение органной недостаточности [117]. Другое исследование показало значительно меньшее количество отказов органов, снижение смертности и SIRS[118]. Однако крупнейшее рандомизированное клиническое исследование, включающее эту терапию, не показало значительного снижения органной недостаточности или местных осложнений, что позволяет сделать вывод, что лексипафан сам по себе не может лечить тяжелый острый панкреатит [119].

Дотрекогин альфа, аналог эндогенного протеина С, показал некоторую эффективность при лечении острого панкреатита [120]. Эндогенный протеин С вырабатывается в печени и ингибирует образование тромбина и способствует тромболизису. Учитывая, что более низкие уровни активированного протеина С связаны с более высокой смертностью при остром панкреатите, считалось, что активированный протеин С смягчает течение тяжелого острого панкреатита, модулируя иммунную систему посредством регулирования взаимодействия эндотелия лейкоцитов и митоген-активируемых киназ и улучшая микроциркуляцию кишечника [121].Первоначальные отчеты о случаях показали некоторую пользу от использования дотрекогина альфа при остром панкреатите [122], но последующее пилотное исследование не показало каких-либо клинически значимых различий с использованием дотрекогина альфа [123].

Противовоспалительные средства

Индометацин, который ингибирует активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы, тем самым уменьшая воспаление, опосредованное нейтрофилами, был клинически изучен на основе более ранних доклинических исследований [124]. Однако одно исследование, оценивающее эту терапию, сообщило только об уменьшении боли и употреблении опиатов при назначении пациентам с острым панкреатитом [125], что предполагает обезболивание, но не противовоспалительные эффекты.До сих пор преимущества индометацина в значительной степени ограничивались панкреатитом после ЭРХПГ [126].

Стероидная терапия широко используется для купирования воспаления в различных системах органов. Хотя было показано, что стероидная терапия полезна при лечении аутоиммунного панкреатита [127], тем не менее, при остром панкреатите стероидная терапия вызывает индукцию заболевания [128]. Посмертное исследование, проведенное Carone и Liebow, выявило гистологические признаки острого панкреатита или некроза перипанкреатической жировой клетчатки у 16 ​​из 54 пациентов, получавших стероиды [129]. Первоначальные отчеты о случаях также связывали использование стероидов с острым панкреатитом [130]. Исследования также показали, что кортикостероиды не оказывают благотворного влияния на профилактику панкреатита после ЭРХПГ [131]. Однако, учитывая, что некоторые доклинические исследования показывают, что стероиды могут снижать воспалительный каскад, рекрутирование лейкоцитов и последующее повреждение поджелудочной железы при профилактическом назначении [38], необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования.

Антиоксиданты

В нескольких клинических испытаниях оценивалась польза антиоксидантов при остром панкреатите с учетом роли активных форм кислорода и повреждения клеток при остром панкреатите, а также данных, полученных в ходе доклинических исследований.Изученные антиоксиданты включают n-ацетилцистеин, метионин, бета-каротин, селен, аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол.

Рандомизированное клиническое исследование, оценивающее лечение ацетилцистеином, селеном и витамином С, показало повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и снижение маркеров окислительного стресса, но не улучшение дисфункции органов[132]. Другое исследование с участием пациентов, получавших витамин С, n-ацетилцистеин и другие антиоксиданты, не показало существенной разницы в осложнениях или продолжительности пребывания в стационаре [133].Третье недавнее клиническое исследование витаминов А, С и Е также не показало существенной разницы в органной дисфункции [134].

Исследования, оценивающие использование глютамина, более мощного антиоксиданта, были более многообещающими. Одно исследование, рандомизировавшее 80 пациентов для приема глютамина, показало снижение числа осложнений, продолжительности пребывания в стационаре, потребности в хирургическом вмешательстве и смертности при раннем назначении глютамина [135]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований глютамина показал снижение смертности (RR = 0.3, 95% ДИ: 0,15–0,6) и снижение инфекционных осложнений (ОР = 0,58, 95% ДИ: 0,39–0,87), но без разницы в продолжительности пребывания в стационаре. Польза глютамина наблюдалась только у пациентов, получавших полное парентеральное питание [136]. Таким образом, роль антиоксидантной терапии при остром панкреатите еще предстоит определить.

Другие методы лечения

Различные другие методы лечения острого панкреатита также оценивались в клинических исследованиях. Считается, что антифибринолитики, такие как эпсилон-аминокапроновая кислота (ЕРКА), улучшают патогенез острого панкреатита путем ингибирования активации плазминогена, плазмина и трипсина, ингибирования панкреатического калликреина и повышения активности антитрипсина в сыворотке [137].Клиническое исследование, оценивающее использование EPCA и апротинина при остром панкреатите, однако, не показало какого-либо клинически значимого улучшения исходов, таких как продолжительность госпитализации и нормализация лабораторных показателей, по сравнению с группой традиционного лечения и группами, получавшими апротинин [138].

Свежезамороженная плазма (СЗП) также оценивалась при лечении острого панкреатита с учетом лабораторных исследований, которые показали ингибирующее действие СЗП на протеолитическую активность в сыворотке пациентов с острым панкреатитом [139]. В то время как одно первоначальное проспективное пилотное клиническое исследование показало снижение смертности при введении СЗП у пациентов с острым панкреатитом в течение первых пяти дней от начала заболевания [139], более крупное многоцентровое контролируемое клиническое исследование не показало улучшения клинического исхода у пациентов с острым панкреатитом. группа, получавшая СЗП, в отличие от группы, получавшей коллоиды[140].

Молекулярные пути развития мишеней включают калликреин-кинин и систему комплемента, учитывая, что тяжелый острый панкреатит связан с повышенными уровнями C3a и sC5b-9 [141].Ингибитор С1-эстеразы блокирует различные протеолитические ферменты, включая активированный комплекс С1 и калликреин [142], и как экспериментальные исследования, так и небольшие исследования на людях показали, что ингибитор С1-эстеразы оказывает некоторое защитное действие при тяжелом остром панкреатите [143]. В настоящее время фармакологические мишени системы комплемента используются при ряде других заболеваний, таких как наследственный ангионевротический отек, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолитико-уремический синдром [144], которые могут обеспечить более быструю трансляцию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как доклинические, так и клинические исследования (таблицы и ) показали многообещающие возможности для новой фармакологической терапии острого панкреатита, которая может дополнять традиционное лечение, включающее поддерживающие меры, такие как инфузионная терапия, нутритивная поддержка, обезболивание и антибиотики, как нужный. Доклинические и клинические исследования показали перспективность различных классов терапии, включающих антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, противовоспалительные средства и антиоксиданты.Хотя некоторые данные об этих методах лечения все еще остаются неубедительными и не были переведены в современные стандартные методы лечения, существует огромная потенциальная терапевтическая польза, продемонстрированная в этих исследованиях. Иммуномодулирующая фармакологическая терапия также еще не переведена в стандартную клиническую помощь при остром панкреатите [67].

Таблица 1

Таблица 1

Сводка фармакологических агентов, изученных в экспериментальном остром PanCreatitis


Оценка результатов Цитаты Вид Название Механизм индукции панкреатита антиексизированные агенты Glucagon Собака Дуоденальная обструкция, настой воздухокладчика поджелудочной железы, инфузиолотой канал для поджелудочной железы. По сравнению с простым объемом реанимации 160160 160 PIG Геморрагический панкреатит, вызванные впрыском желчи в поджелудочной железе [16] 160 Соматостатин Соматостатин 176 RAT TAUROCHOLATE Нет снижения смертности [21, 22] 160 Противозадатели Aprotinin 156 Геморрагический панкреатит хирургически индуцирован Профилактический и терапевтический потенциал [17-19 Chlorophyll-A Гвинея Свинья Таустрохолат-индуцированный некротизирующий панкреатит Вывоз на выживание [25-27] противовоспалительные / иммуномодуляторы PGE Therapy MICE Таустрохолат, Диета CDE, или Caerulein [29-3160160 [29-31] [29-31] 160 160 160188 Indomethacin RatoMethacin Крыс Оливковое масло или таустрохолат Вылезлительно, особенно в начале индукции [32-34] Ингибитор липоксигеназы Крыса Таурохолевая кислота 9 0160 Защитный эффект [35] [35] [35] [35] STROID Крыс Caerulein и Taurocholate Снижение воспаления и защиты [37-43] IL-10 CARS, MICE CARULEIN Уменьшение тяжести заболевания [44, 48-50] [44, 48-50] 76 Lexipafant Крыса, мыши Внутриродное введение 5% натрия тауродеоксихолоты или Caerulein Снижение тяжести, сэрса и бактериального транслокации [46, 47] 160 HEMIN / PANHEMATIN / BILIVERDIN / CO / IL-22 Крыса, мыши Caerulein, Taurocholate, или CDE диета Защитные и терапевтические эффекты [61-67] Анти-ФНО-альфа Мыши Церулеин, таурохолат или диета CDE Снижение воспалительной реакции и гибели клеток [72-75] 901 60 антиоксиданты Tempol Mice Carrageenan вводят в плевральную полость снижение воспаления и удара [54] Selenium RAT L-аргинин гидрохлорид Снижение повреждения поджелудочной железы [53, 145]

Таблица 2

4

Сводка фармакологических агентов, изученных в клиническом островом Pancreatitis

90 156 160 [76-82] [83] 160 160188 SomatoStatin 160 160 Glutamine

4 гармакологическая терапия, которая может расширить возможности терапии острого панкреатита. Стратегии, которые изменяют активность ключевых иммунных клеток в воспалительном каскаде, запускаемом острым панкреатитом, обладают большим потенциалом [67]. Другие молекулярные мишени, такие как те, которые воздействуют на калликреин-кининовую, протеолитическую и систему комплемента, как обсуждается при дальнейшей разработке, также могут быть применены к острому панкреатиту в будущем. В дополнение к расширению мишеней для фармакологической терапии существующие методы лечения необходимо лучше изучить в ходе клинических испытаний в будущем.Экспериментальные доклинические исследования выявили несколько методов лечения, которые не доказали свою эффективность в клинических испытаниях и, следовательно, не применялись в клинической практике. Одной из причин этого несоответствия может быть то, что в моделях на животных фармакологическая терапия часто назначается до того, как возникает повреждение поджелудочной железы, что свидетельствует о том, что терапия может обеспечить защитный, но не обязательно терапевтический эффект.

Однако в клинических исследованиях интересующее лекарство часто тестируют после того, как уже произошло повреждение поджелудочной железы и уже начался воспалительный каскад, вызванный острым панкреатитом.В будущем более совершенный дизайн клинических испытаний, в которых лечение будет проводиться на более ранних стадиях с момента появления симптомов, может максимизировать способность препарата прерывать воспалительный каскад и давать лучшие результаты. Клинические испытания также должны быть стандартизированы в отношении критериев приемлемости, подходов к поддерживающей терапии и измеряемых результатов. Клинически значимые первичные и вторичные исходы, такие как смертность, органная недостаточность, SIRS, панкреонекроз и местные осложнения, продолжительность пребывания в больнице, потребность в обезболивающих препаратах, качество жизни и стоимость лечения, должны быть четко изложены.

Несмотря на неубедительные доказательства терапевтической пользы многих фармакологических методов лечения острого панкреатита, изученных до сих пор, существует большая потребность и перспективы в разработке эффективной фармакологической терапии острого панкреатита. Лучшее понимание патофизиологии заболевания и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, предлагают прекрасную основу для расширения, чтобы текущее лечение панкреатита, в значительной степени характеризующееся поддерживающей терапией, могло в конечном итоге быть переведено не только на профилактическую, но и на репаративную и эффективную терапию. .Лучшая характеристика и стандартизация популяции пациентов, а также хорошо контролируемые клинические исследования с адекватной мощностью, привязанные к стандартизированным результатам, обеспечат надежную и достоверную оценку терапевтической роли доклинически протестированных агентов.

Фармакотерапия острого панкреатита

Abstract

В то время как консервативное лечение, такое как введение жидкости, покой кишечника и антибиотики, является основой современного лечения острого панкреатита, фармакологические методы лечения, нацеленные на различные аспекты патогенеза панкреатита, имеют большие перспективы. панкреатит. Обсуждается обширный обзор доклинических исследований, который включает оценку таких методов лечения, как антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, противовоспалительные средства и антиоксиданты. Многие из этих исследований показали терапевтический эффект и улучшение выживаемости на экспериментальных моделях. Основываясь на доступных доклинических исследованиях, мы обсуждаем потенциальные новые таргетные фармакологические подходы, которые могут быть многообещающими в лечении острого панкреатита. На сегодняшний день множество клинических исследований оценили трансляционный потенциал эффективных экспериментальных терапий на животных моделях и показали либо неудачные, либо неоднозначные результаты в исследованиях на людях.Несмотря на эти обескураживающие клинические исследования, существует большая клиническая потребность, и существует несколько доклинических эффективных методов лечения, которые ожидают исследования у пациентов. Лучшее понимание патофизиологии острого панкреатита и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, вероятно, послужат отличной основой для расширения будущих методов лечения острого панкреатита.

Ключевые слова: Острый панкреатит, Антисекреторные, Ингибиторы протеазы, Противовоспалительные, Антиоксиданты, Синдром системного воспалительного ответа, Органная недостаточность, Смертность

Основной совет: В настоящее время не существует утвержденных методов лечения острого панкреатита.В этом обзоре обобщаются и обсуждаются доклинические и клинические исследования острого панкреатита, а также обсуждаются потенциальные перспективные методы лечения.

ВВЕДЕНИЕ

В США в 2009 г. более чем у 274 000 пациентов был диагностирован острый панкреатит, что делает его наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, требующим неотложной госпитализации с затратами на лечение, превышающими 2,5 миллиарда долларов в год [1]. Прогноз больных острым панкреатитом в значительной степени определяется наличием органной недостаточности и инфицированного панкреонекроза с ассоциированной смертностью 15-30% [2].Другие осложнения панкреатита включают синдром системной воспалительной реакции (ССВО), сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Несмотря на рост заболеваемости [3], в настоящее время не существует доступной фармакологической терапии для смягчения заболевания и его течения. Текущее лечение панкреатита в значительной степени поддерживающее. Лечение органной недостаточности состоит из органосохраняющих мероприятий [4], в то время как лечение инфицированного панкреонекроза состоит из дренирования или хирургической обработки и антибиотиков [5].

Наиболее частыми причинами острого панкреатита в западной популяции являются алкоголь и камни в желчном пузыре, но также описаны многие другие причины, и независимо от триггера в основе лежит общий патогенный исход [6,7]. Острый панкреатит считается локальным воспалительным процессом, включающим преждевременную внутриклеточную активацию пищеварительных ферментов в ацинарных клетках, что приводит к самоперевариванию ткани, которое может прогрессировать и вовлекать отдаленные органы. Также считается, что секреторные ацинарные клетки выделяют хемокины и цитокины, которые рекрутируют лейкоциты, вызывая воспалительную реакцию, ответственную за отек поджелудочной железы и накопление нейтрофилов [8]. Этот интерстициальный отек иногда может прогрессировать до некроза в частях поджелудочной железы и возможной бактериальной инфекции. Острый панкреатит также может влиять на микрососудистую циркуляцию и нарушать перфузию и оксигенацию тканей [9]. В то время как поддерживающая терапия в значительной степени является единственным доступным лечением этого заболевания, исследования панкреатита и лучшее понимание патофизиологии привели к разработке некоторых фармакологических методов лечения, нацеленных на различные этапы патогенеза панкреатита.В обзоре, опубликованном в 2008 году, описаны некоторые фармакологические методы лечения, исследованные на экспериментальных моделях животных [10]. С тех пор некоторые из этих методов лечения были дополнительно изучены, в каждом классе терапии были обнаружены новые препараты, и было проведено больше клинических исследований на людях, оценивающих клиническую полезность методов лечения.

Этот обзор посвящен новейшим фармакологическим методам лечения острого панкреатита и не касается фармакологии стандартных методов лечения, используемых в настоящее время, таких как обезболивание и антибиотики. В статье обобщаются экспериментальные доклинические исследования, которые предоставляют доказательства терапевтического потенциала различных классов новых лекарств, описываются клинические испытания, в которых оценивался их поступательный потенциал, и комментируются будущие методы лечения и потенциальные многообещающие агенты, ожидающие внедрения в клиническую практику. Этот обзор посвящен фармакологической терапии острого панкреатита, который не является вторичным по отношению к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ).

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ПАНКРЕАТИТА

В физиологических условиях в ответ на цитозольный кальций происходит секреция неактивных предшественников ферментов из ацинарных клеток.Однако устойчивое глобальное повышение уровня этого кальция может привести к преждевременной активации и секреции пищеварительных ферментов ацинарными клетками, что является одним из самых ранних обнаруживаемых явлений при панкреатите [11]. После начального повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы прогрессирование заболевания представляет собой многофазный процесс, который включает локальное воспаление поджелудочной железы с последующей генерализованной воспалительной реакцией и заключительную стадию сепсиса с полиорганной недостаточностью у пациентов с тяжелым заболеванием. [8].После начального повреждения воспалительные клетки часто рекрутируются в поджелудочную железу через молекул адгезии, что может усугубить воспалительную реакцию, приводящую к тяжелому острому панкреатиту [8]. Одним из ключевых факторов воспалительной реакции при остром панкреатите, вероятно, являются циркулирующие цитокины и хемокины. Активные пищеварительные ферменты являются мощными стимуляторами макрофагов, которые впоследствии индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины [12].

Продукция цитокинов регулируется большим количеством факторов транскрипции, наиболее важным из которых является ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-kB)[12]. Различные типы высвобождаемых цитокинов могут оказывать свое действие через высокоспецифичных рецепторов клеточной поверхности и стимулировать ферменты, такие как циклооксигеназа-2 и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS), которые опосредуют воспалительный процесс. Следовательно, ингибирование этих ферментов, вероятно, ограничивает местное и системное повреждение, вызванное провоспалительными лейкоцитами [12].Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФК) также участвуют в патогенезе острого панкреатита. Механизм, с помощью которого эти агенты вызывают панкреатит, двоякий. АФК и АФК действуют непосредственно на биомолекулы (липиды, белки и нуклеиновые кислоты) и окисляют эти компоненты клеточной мембраны в поджелудочной железе, что приводит к дезинтеграции мембраны и некрозу клеток поджелудочной железы. В дополнение к прямым вредным окислительным эффектам АФК и РНС также могут служить вторичными мессенджерами во внутриклеточной передаче сигналов и индуцировать провоспалительные каскады [13].

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Антисекреторные средства

Острый панкреатит характеризуется повреждением поджелудочной железы и перипанкреатической клетчатки, частично опосредованным аутопищеварительными ферментами. Чрезмерная стимуляция экзокринной части поджелудочной железы усугубляет течение острого панкреатита [9] и, таким образом, является основанием для тестирования антисекреторных препаратов в качестве потенциальной терапии острого панкреатита. В первоначальных исследованиях на животных в 1970-х годах тестировался глюкагон, а в последующих исследованиях изучалось использование соматостатина и аналога соматостатина длительного действия.

Глюкагон увеличивает кровоток в верхней брыжеечной артерии и снижает экзокринную секрецию поджелудочной железы [14]. Однако исследование с использованием модели панкреатита у собак не показало, что лечение глюкагоном отдельно или в сочетании с объемной реанимацией лучше, чем только объемная реанимация [15]. Фактически в их модели кровотечение поджелудочной железы было связано с лечением глюкагоном, что предполагает возможное ухудшение заболевания. В более позднем исследовании на свиньях сообщалось о положительных эффектах глюкагона [16], но другие экспериментальные исследования, помимо упомянутого выше исследования, не подтвердили использование терапии глюкагоном при экспериментальном остром панкреатите [17-19].

Соматостатин является ингибирующим гормоном, оказывающим множественное воздействие на перистальтику желудочно-кишечного тракта и экзокринную секрецию поджелудочной железы [20]. Одно доклиническое исследование с использованием таурохолат-индуцированной модели острого панкреатита у крыс показало, что соматостатин эффективно ингибирует базальную и гормонально-стимулированную секрецию ферментов поджелудочной железы, но не влияет на степень панкреонекроза, отек поджелудочной железы, лейкоцитарную инфильтрацию или содержание ферментов в поджелудочной железе. поджелудочной железы после индукции панкреатита и не приводило к общему снижению смертности [21].Другое исследование показало, что соматостатин стимулирует ретикуло-эндотелиальную функцию печени и селезенки у крыс, что свидетельствует о его пользе при лечении панкреатита [22]. Доклинические исследования показали преимущества использования соматостатина и его аналога длительного действия, что послужило основой для клинических испытаний, обсуждаемых ниже.

Применение антисекреторных средств имеет ограничения, учитывая, что поджелудочная железа не только секретирует ферменты, но также бикарбонаты и жидкости, а исследования на животных показали, что стимуляция протоковой секреции бикарбонатов оказывает защитное действие на тяжесть панкреатита [23]. ].

Ингибиторы протеазы

Интрапанкреатическая активация пищеварительных ферментов играет важную роль в патогенезе острого панкреатита. По этой очевидной причине ингибиторы протеазы представляли и продолжают представлять терапевтический интерес при остром панкреатите. Ранние исследования на собаках с хирургически индуцированным панкреатитом, получавших ингибиторы трипсина из яичного белка или сои, и трасилол (апротинин), ингибитор трипсина-калликреина крупного рогатого скота, были эффективны в подавлении острого панкреатита [24].Несколько других исследований на животных, включая модель морской свинки с индуцированным таурохолатом некротизирующим панкреатитом, также показали пользу от использования ингибиторов протеазы, таких как хлорофилл-а [25,26]. Интересно, однако, что в модели диеты с дефицитом холина, дополненной DL-этионином (CDE) тяжелого геморрагического панкреатита, ни трасилол, ни хлорофилл-а не приводили к снижению заболеваемости или смертности [27]. Несмотря на использование ингибиторов протеазы во время индукции острого панкреатита CDE, разница в скорости, степени и внутриклеточном высвобождении протеазы, а также в степени и/или проникновении препарата в ткани, связанная с различными экспериментальными моделями, может способствовать наблюдаемым противоположным результатам. [23].Тем не менее, более позднее исследование больше соответствовало результатам клинических испытаний, обсуждаемым ниже.

Противовоспалительные и иммуномодуляторы

При экспериментальном остром панкреатите обнаружены измененные продукты метаболизма арахидоновой кислоты [28]. При остром панкреатите уровни тромбоксана В повышены, тогда как уровни простагландина Е (ПГЕ) снижены. Было показано, что терапия PGE оказывает защитное действие на течение экспериментального острого панкреатита на моделях грызунов с таурохолатом, диетой CDE или панкреатитом, индуцированным церулеином [29-31].Ингибиторы циклооксигеназы, такие как индометацин, использовались для лечения экспериментального острого панкреатита с противоречивыми результатами в более ранних исследованиях [32], но последующие исследования подтвердили положительный эффект индометацина, особенно при раннем использовании или до индукции заболевания на моделях крыс с индуцированным таурохолатом панкреатитом. острый панкреатит [33,34]. Подобно циклооксигеназе, липоксигеназа находится ниже арахидоновой кислоты, и исследования показали, что ее ингибирование на моделях крыс с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом, приводит к снижению тяжести заболевания [35].Однако было показано, что антагонизм к лейкотриеновым рецепторам либо ухудшает течение острого панкреатита у крыс, либо не влияет на него [33,36], что указывает на сложность пути и необходимость дальнейших углубленных исследований.

Стероидная терапия при остром панкреатите вызывает интерес в течение нескольких десятилетий в связи с ассоциированной активацией лейкоцитов и высвобождением воспалительных цитокинов и хемокинов при прогрессировании острого панкреатита. Одно экспериментальное исследование острого панкреатита у крыс, вызванного церулином, показало, что эффективность стероидной терапии зависит от тяжести заболевания, при этом дексаметазон более эффективен при панкреатите с тяжелым воспалением [37].Другое экспериментальное исследование показало, что дексаметазон уменьшал повреждение поджелудочной железы при профилактическом введении за счет снижения экспрессии межклеточной молекулы адгезии-1, но был неэффективен в предотвращении рекрутирования лейкоцитов в поджелудочную железу при терапевтическом введении крысам с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом [38]. С другой стороны, стероиды также считаются причиной острого панкреатита, и некоторые исследования показывают, что высокие дозы гидрокортизона могут увеличить уровень смертности и частоту осложнений, таких как сепсис или инфекция [39-43].

Исследования на животных показали, что интерлейкин-10 (ИЛ-10), противовоспалительный цитокин, может облегчить тяжесть индуцированного церулеином острого панкреатита на моделях грызунов, если его вводить до или после индукции заболевания[44]. ИЛ-10 играет защитную роль в отношении местных и системных последствий заболевания, поскольку было показано, что ИЛ-10 блокирует воспаление, что приводит к улучшению результатов в экспериментальных моделях [45]. Лексипафант, антагонист фактора активации тромбоцитов [46], вызывает системные эффекты и считается медиатором прогрессирования острого панкреатита [47].Исследования показали, что лечение моделей панкреатита у грызунов, индуцированных тауродезоксихолатом и церулином, лексипафантом снижает тяжесть осложнений, связанных с панкреатитом, таких как кишечная дисфункция, системная активация ИЛ-1 и локальное рекрутирование лейкоцитов [48]. Лексипафан уменьшал воспаление, связанное с острым панкреатитом [49], и уменьшал острое некротизирующее панкреатит [50]. Несмотря на положительные результаты применения IL-10 и лексифанта в исследованиях на животных, их внедрение в клиническую практику оказалось сложной задачей.

Антиоксиданты

Окислительный стресс и повреждения связаны со многими воспалительными заболеваниями. Кислородные свободные радикалы образуются при экспериментальном остром панкреатите [51], и есть данные о снижении уровня антиоксидантов в крови у пациентов с тяжелым острым панкреатитом [52]. Эти наблюдения привели к экспериментальным исследованиям, которые показали защитный эффект экзогенно вводимых антиоксидантов, таких как селен, за счет уменьшения повреждения поджелудочной железы [53]. Доклинические исследования на моделях острого панкреатита у грызунов, вызванного различными методами, включая инъекцию каррагинана в плевральную полость или L -аргинина гидрохлорида, показали снижение уровня глутатиона и повышение уровня окисленного глутатиона, что свидетельствует о пользе этого вмешательства. 54].Однако клинические исследования, которые будут подробно обсуждаться позже, не дали положительных результатов, и, возможно, антиоксиданты более полезны для профилактики и/или в качестве синергетических агентов.

Потенциальные будущие многообещающие терапевтические цели

Одним из основных ограничений доклинических исследований является неопределенность и отсутствие идеальной модели, которая резюмирует все аспекты болезней человека. Кроме того, доклиническая терапия часто назначается либо на ранней стадии, либо во время индукции острого панкреатита, когда в действительности пациенты часто обращаются с текущим или поздним острым панкреатитом.Доклинические исследования, демонстрирующие эффективность терапии при назначении препарата после прогрессирования заболевания, с большей вероятностью дадут многообещающие результаты в клинических испытаниях. За исключением острого панкреатита, вызванного ЭРХПГ, при котором может быть назначена профилактическая терапия, маловероятно, что агенты, препятствующие инициированию острого панкреатита, будут эффективны, а те, которые нацелены на последующее повреждение, репарацию или воспалительные пути, скорее всего, будут эффективными. быть полезным при лечении острого панкреатита.По этой причине мы обсуждаем несколько многообещающих доклинических исследований, нацеленных на эти пути.

Считается, что активность индуцируемой синтазы оксида азота повышается при экспериментальном остром панкреатите [55]. Экспериментальные исследования на крысиной модели показали, что такие агенты, как S -метилизотиомочевина, индуцируемый ингибитор синтазы оксида азота, могут снижать бактериальную транслокацию из кишечника в очаг некроза поджелудочной железы, тем самым уменьшая септические осложнения и смертность при остром панкреатите [56].Лечение такими агентами, как AR-C102222AA или L N 6 -(1-иминоэтил)-лизин, высокоселективными ингибиторами iNOS, в начале курса после индукции острого панкреатита также показало значительный положительный эффект. эффекты при остром панкреатите у австралийских опоссумов [57] и могут принести терапевтическую пользу, уменьшая повреждение поджелудочной железы в будущих клинических исследованиях.

Экспериментальные исследования как с пентоксифиллином, так и с гепарином показали защитный эффект на моделях крыс с острым панкреатитом.Исследования показали, что пентоксифиллин ослабляет активацию нейтрофилов, провоспалительную передачу сигналов, системное воспаление и уровни цитокинов при экспериментальном остром панкреатите, особенно при раннем введении [58]. Гепарин также представляет интерес в последнее время в качестве фармакологической терапии, и число сообщений, указывающих на его потенциал в лечении острого панкреатита, увеличивается. Гепарин первоначально изучался прежде всего на предмет его способности улучшать микроциркуляцию, учитывая, что нарушение микроциркуляции способствует развитию воспалительного процесса при остром панкреатите.Механизм антикоагулянтного действия гепарина также связан с его противовоспалительным действием, частично вторичным по отношению к снижению стимуляции макрофагов и моноцитов [59]. Экспериментальные исследования показывают, что добавление гепарина приводит к снижению уровня амилазы, эндотелина-1 и воспалительных цитокинов, таких как TNFα, активации NF-kB и улучшению морфологических изменений и сосудистого кровотока в поджелудочной железе [60]. Такие агенты могут улучшать заживление, подавляя провоспалительные пути, и могут быть полезны при клиническом остром панкреатите.

Повышающая регуляция гемооксигеназы-1 (HO-1) или обработка ее нижестоящими эффекторами и продуктами деградации гема, биливердином и монооксидом углерода оказывают защитное действие на различных моделях острого панкреатита у грызунов, вызванных таурохолатом, церулеином или CDE-диетой [61]. -66]. Макрофаги со сверхэкспрессией HO-1 защищают от острого панкреатита [61,67]. Пангематин, одобренный FDA препарат гемина для лечения острой перемежающейся порфирии, может стимулировать выработку HO-1 [68]. Исследования показали, что пангематин, если его вводить до развития экспериментального панкреатита, может активировать активируемые гемином макрофаги и приводить к меньшему повреждению поджелудочной железы, а если его вводить после развития острого панкреатита, он также может уменьшить степень повреждения, связанного с панкреатитом [63].Примечательно, что мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с легким острым панкреатитом имеют обратимую повышающую регуляцию HO-1, что связано с клиническим выздоровлением, поддерживающим терапевтический потенциал HO-1 и продуктов деградации гема у пациентов с острым панкреатитом. Биливердин через арильный углеводородный рецептор активирует IL-22 [66]. В последнее время большой интерес вызывает роль IL-22, цитокина, продуцируемого гемопоэтическими клетками, который нацелен на неиммунные клетки [66].Интересно, что поджелудочная железа имеет самую высокую экспрессию рецептора IL-22 среди всех других тканей [69], и было показано, что лечение IL-22 улучшает экспериментальный острый панкреатит [70]. Таким образом, HO-1 и его нижележащие эффекторы являются потенциальными мишенями для клинического острого панкреатита.

TNFα играет центральную роль в патогенезе местных и отдаленных осложнений острого панкреатита [71], а его блокада облегчает экспериментальный острый панкреатит, вызванный церулеином, таурохолатом или диетой CDE в исследованиях на мышах [72,73].Хотя существует теоретически повышенный риск инфекционных осложнений при терапии анти-ФНО, есть сообщения о случаях с положительным исходом у пациентов с острым панкреатитом, получавших анти-ФНО из-за сопутствующего заболевания, по поводу которого была показана терапия анти-ФНО [74,75]. . Таким образом, при тщательном отборе пациентов вполне вероятно, что терапия анти-ФНО даст положительные результаты в клинических испытаниях.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основываясь на патофизиологии острого панкреатита и проведенных фундаментальных научных исследованиях, дающих доказательства перспективной фармакологической терапии, было проведено множество клинических исследований по оценке эффективности этих методов лечения, включая антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, антидепрессанты. -воспалительные агенты и антиоксиданты.

Антисекреторные средства

Об использовании глюкагона при остром панкреатите впервые сообщили в 1971 г. Knight et al [76], и с тех пор несколько последующих неконтролируемых клинических испытаний показали клиническое улучшение, уменьшение боли и снижение уровня ферментов активности при остром панкреатите [77-79]. Однако в последующем двойном слепом исследовании с участием 69 пациентов не было обнаружено, что глюкагон оказывает существенное влияние на смертность пациентов по сравнению с плацебо [80]. Дальнейшие клинические испытания не выявили различий в смертности и заболеваемости, таких как боль и продолжительность пребывания в стационаре [81,82].

Атропин также изучался в рандомизированном клиническом исследовании, но он не оказывал значительного влияния на клиническое течение пациентов по сравнению с отсутствием лечения [83]. Также считалось, что инфузия кальцитонина лосося сильно подавляет секрецию желудочного сока, такую ​​как желудочная кислота, пепсин и гастрин [84-86], а также секрецию ферментов поджелудочной железы, стимулируемую различными стимуляторами секреции, не влияя на секрецию жидкости и электролитов [87], тем самым смягчая патогенез. острого панкреатита [88].Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, оценивающее использование синтетического кальцитонина лосося при остром панкреатите, показало, что, хотя смертность не изменилась, число пациентов без боли и нормализации амилазы сыворотки было выше в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Другие параметры, такие как доза анальгетика, количество лейкоцитов и нормализация семи клинических и лабораторных критериев, показали положительную динамику в группе, получавшей лечение, но не были клинически значимыми [88].

Клинические испытания хорошо изучили использование соматостатина для лечения острого панкреатита, учитывая, что он ингибирует экзокринную секрецию поджелудочной железы, уменьшает внутренностный кровоток, стимулирует ретикулоэндотелиальную систему печени и модулирует каскад воспалительных цитокинов [89].Однако несколько рандомизированных клинических испытаний не показали клинически значимого преимущества применения соматостатина [90-94]. С другой стороны, метаанализ семи публикаций показал общее преимущество соматостатина в отношении смертности от тяжелого острого панкреатита (ОШ = 0,36, 95% ДИ: 0,2-0,64), но не было значительного снижения частоты осложнений у пациентов с острый панкреатит [95].

Октреотид, синтетический аналог соматостатина, также прошел клинические испытания. Хотя первоначальные небольшие исследования не показали какого-либо общего улучшения смертности, они предполагали снижение тяжести острого панкреатита, уменьшение местных осложнений и более ранний возврат к пероральному приему [96].Однако одно из крупнейших клинических испытаний с участием 302 пациентов с панкреатитом от умеренной до тяжелой степени не показало клинической пользы [97], но меньшее исследование с участием 50 пациентов с тяжелым острым панкреатитом показало клинически значимое снижение частоты сепсиса (76–24%). , ОРДС (56–28%), пребывание в стационаре (33,1–20,6 дня) и смертность (8–2 летальных исхода) [98]. В то время как более ранний метаанализ действительно предполагал преимущество в отношении смертности при тяжелом остром панкреатите (ОШ = 0,57, 95% ДИ: 0,35-0,88) [95], другой более поздний метаанализ, который ограничил свою оценку четырьмя исследованиями более высокого качества, этого не сделал. показывают какие-либо преимущества в отношении сепсиса, смертности или частоты осложнений [99].

Таким образом, клинические исследования, оценивающие использование антисекреторных средств, предоставили неубедительные доказательства их преимуществ. По-видимому, пользы от применения этих препаратов при легком остром панкреатите нет, а польза при тяжелом остром панкреатите сомнительна. Следовательно, эти агенты в настоящее время не рекомендуются в клинической практике [4, 100].

Ингибиторы протеазы

Одним из первых изученных ингибиторов протеазы является апротинин, и первоначальные исследования показали некоторую пользу в снижении смертности, хотя последующие исследования не смогли повторить такие результаты [101,102].Исследования с доставкой апротинина через перитонеальный лаваж показали меньший некроз в группе лечения со снижением активации комплемента (в частности, более низкие уровни ингибитора C3a и более высокий уровень ингибитора C1 в плазме), но не общая разница в смертности [103-105]. Апротинин все еще может играть роль в лечении острого панкреатита, учитывая, что его не назначали в достаточно высоких дозах, чтобы вызвать достаточное ингибирование активности протеазы, а исследования не имели достаточной мощности [106].

Габексата мезилат — меньший ингибитор протеазы, который изучался в клинических испытаниях на людях[107].В то время как ранние небольшие клинические исследования предполагали снижение смертности при назначении этой терапии [108, 109], более крупное рандомизированное контролируемое исследование пациентов с острым панкреатитом средней и тяжелой степени не выявило клинической пользы [110, 111]. Два других метаанализа также демонстрируют это отсутствие преимуществ в отношении смертности, хотя они показали снижение потребности в хирургическом вмешательстве и меньшее количество осложнений [95, 112]. Недавнее исследование показало некоторую пользу габексата при введении через непрерывную регионарную артериальную инфузию (CRAI) [113].

Нафомостат — новый синтетический ингибитор протеазы, в сто раз более мощный, чем габексат[107]. Клинические исследования, оценивающие доставку нафомостата с помощью CRAI вместе с антибиотиками, показали более высокую смертность и более низкую частоту некрозов при более раннем введении препарата [114]. Исследования также показали, что введение препарата через CRAI по сравнению с не-CRAI снижает потребность в хирургическом вмешательстве и улучшает выживаемость [115, 116].

Ни один из ингибиторов протеазы, упомянутых выше, в настоящее время не входит в стандартную клиническую помощь при лечении острого панкреатита, поскольку необходимы более масштабные и достаточно мощные исследования, прежде чем они будут рекомендованы для клинического применения.Нафомостат, однако, является наиболее многообещающим из трех, особенно при приеме через CRAI в сочетании с антибиотиками.

Иммуномодуляторы

На основании доклинических положительных результатов Лексипафант прошел клинические испытания у больных с тяжелым острым панкреатитом. Первое клиническое исследование, оценивающее использование этой терапии, не показало разницы в смертности, но показало снижение органной недостаточности [117]. Другое исследование показало значительно меньшее количество отказов органов, снижение смертности и SIRS[118].Однако крупнейшее рандомизированное клиническое исследование, включающее эту терапию, не показало значительного снижения органной недостаточности или местных осложнений, что позволяет сделать вывод, что лексипафан сам по себе не может лечить тяжелый острый панкреатит [119].

Дотрекогин альфа, аналог эндогенного протеина С, показал некоторую эффективность при лечении острого панкреатита [120]. Эндогенный протеин С вырабатывается в печени и ингибирует образование тромбина и способствует тромболизису. Учитывая, что более низкие уровни активированного протеина С связаны с более высокой смертностью при остром панкреатите, считалось, что активированный протеин С смягчает течение тяжелого острого панкреатита, модулируя иммунную систему посредством регулирования взаимодействия эндотелия лейкоцитов и митоген-активируемых киназ и улучшая микроциркуляцию кишечника [121].Первоначальные отчеты о случаях показали некоторую пользу от использования дотрекогина альфа при остром панкреатите [122], но последующее пилотное исследование не показало каких-либо клинически значимых различий с использованием дотрекогина альфа [123].

Противовоспалительные средства

Индометацин, который ингибирует активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы, тем самым уменьшая воспаление, опосредованное нейтрофилами, был клинически изучен на основе более ранних доклинических исследований [124]. Однако одно исследование, оценивающее эту терапию, сообщило только об уменьшении боли и употреблении опиатов при назначении пациентам с острым панкреатитом [125], что предполагает обезболивание, но не противовоспалительные эффекты.До сих пор преимущества индометацина в значительной степени ограничивались панкреатитом после ЭРХПГ [126].

Стероидная терапия широко используется для купирования воспаления в различных системах органов. Хотя было показано, что стероидная терапия полезна при лечении аутоиммунного панкреатита [127], тем не менее, при остром панкреатите стероидная терапия вызывает индукцию заболевания [128]. Посмертное исследование, проведенное Carone и Liebow, выявило гистологические признаки острого панкреатита или некроза перипанкреатической жировой клетчатки у 16 ​​из 54 пациентов, получавших стероиды [129].Первоначальные отчеты о случаях также связывали использование стероидов с острым панкреатитом [130]. Исследования также показали, что кортикостероиды не оказывают благотворного влияния на профилактику панкреатита после ЭРХПГ [131]. Однако, учитывая, что некоторые доклинические исследования показывают, что стероиды могут снижать воспалительный каскад, рекрутирование лейкоцитов и последующее повреждение поджелудочной железы при профилактическом назначении [38], необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования.

Антиоксиданты

В нескольких клинических испытаниях оценивалась польза антиоксидантов при остром панкреатите с учетом роли активных форм кислорода и повреждения клеток при остром панкреатите, а также данных, полученных в ходе доклинических исследований.Изученные антиоксиданты включают n-ацетилцистеин, метионин, бета-каротин, селен, аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол.

Рандомизированное клиническое исследование, оценивающее лечение ацетилцистеином, селеном и витамином С, показало повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и снижение маркеров окислительного стресса, но не улучшение дисфункции органов[132]. Другое исследование с участием пациентов, получавших витамин С, n-ацетилцистеин и другие антиоксиданты, не показало существенной разницы в осложнениях или продолжительности пребывания в стационаре [133].Третье недавнее клиническое исследование витаминов А, С и Е также не показало существенной разницы в органной дисфункции [134].

Исследования, оценивающие использование глютамина, более мощного антиоксиданта, были более многообещающими. Одно исследование, рандомизировавшее 80 пациентов для приема глютамина, показало снижение числа осложнений, продолжительности пребывания в стационаре, потребности в хирургическом вмешательстве и смертности при раннем назначении глютамина [135]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований глютамина показал снижение смертности (RR = 0.3, 95% ДИ: 0,15–0,6) и снижение инфекционных осложнений (ОР = 0,58, 95% ДИ: 0,39–0,87), но без разницы в продолжительности пребывания в стационаре. Польза глютамина наблюдалась только у пациентов, получавших полное парентеральное питание [136]. Таким образом, роль антиоксидантной терапии при остром панкреатите еще предстоит определить.

Другие методы лечения

Различные другие методы лечения острого панкреатита также оценивались в клинических исследованиях. Считается, что антифибринолитики, такие как эпсилон-аминокапроновая кислота (ЕРКА), улучшают патогенез острого панкреатита путем ингибирования активации плазминогена, плазмина и трипсина, ингибирования панкреатического калликреина и повышения активности антитрипсина в сыворотке [137].Клиническое исследование, оценивающее использование EPCA и апротинина при остром панкреатите, однако, не показало какого-либо клинически значимого улучшения исходов, таких как продолжительность госпитализации и нормализация лабораторных показателей, по сравнению с группой традиционного лечения и группами, получавшими апротинин [138].

Свежезамороженная плазма (СЗП) также оценивалась при лечении острого панкреатита с учетом лабораторных исследований, которые показали ингибирующее действие СЗП на протеолитическую активность в сыворотке пациентов с острым панкреатитом [139].В то время как одно первоначальное проспективное пилотное клиническое исследование показало снижение смертности при введении СЗП у пациентов с острым панкреатитом в течение первых пяти дней от начала заболевания [139], более крупное многоцентровое контролируемое клиническое исследование не показало улучшения клинического исхода у пациентов с острым панкреатитом. группа, получавшая СЗП, в отличие от группы, получавшей коллоиды[140].

Молекулярные пути развития мишеней включают калликреин-кинин и систему комплемента, учитывая, что тяжелый острый панкреатит связан с повышенными уровнями C3a и sC5b-9 [141].Ингибитор С1-эстеразы блокирует различные протеолитические ферменты, включая активированный комплекс С1 и калликреин [142], и как экспериментальные исследования, так и небольшие исследования на людях показали, что ингибитор С1-эстеразы оказывает некоторое защитное действие при тяжелом остром панкреатите [143]. В настоящее время фармакологические мишени системы комплемента используются при ряде других заболеваний, таких как наследственный ангионевротический отек, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолитико-уремический синдром [144], которые могут обеспечить более быструю трансляцию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как доклинические, так и клинические исследования (таблицы и ) показали многообещающие возможности для новой фармакологической терапии острого панкреатита, которая может дополнять традиционное лечение, включающее поддерживающие меры, такие как инфузионная терапия, нутритивная поддержка, обезболивание и антибиотики, как нужный. Доклинические и клинические исследования показали перспективность различных классов терапии, включающих антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, противовоспалительные средства и антиоксиданты.Хотя некоторые данные об этих методах лечения все еще остаются неубедительными и не были переведены в современные стандартные методы лечения, существует огромная потенциальная терапевтическая польза, продемонстрированная в этих исследованиях. Иммуномодулирующая фармакологическая терапия также еще не переведена в стандартную клиническую помощь при остром панкреатите [67].

Таблица 1

Таблица 1

Сводка фармакологических агентов, изученных в экспериментальном остром PanCreatitis

160160 160 160 160 156 160 160 160188 Indomethacin [35] [35] 160

Таблица 2

4

Сводка фармакологических агентов, изученных в клиническом островом Pancreatitis

фармакологический агент Дизайн исследования Размер выборки Оценка результатов
60 60160
Снижение Органа Орган снизилась Продолжительность пребывания Снижение смертности Другое
Антиексизированные агенты
глюкагон RCT 22-69 22-69 не сообщают Not No сообщается
Atopine RCT 51 51 не сообщается не сообщается NO NO
Calcitonin RCT 94 не сообщается не сообщается Нет ↓ Боль, ранее нормализация лаборатории [84-86]
RCT / Meta-Analysicate 50-703 не сообщается Неопределенность (не влияет на многосторонний отказ, но ↓ местные осложнения) Неопределенный Неопределенный ↓ абсцесс и некроз поджелудочной железы, ↓ местное воспаление [90-95]
OCTREOTIDE RCTREOTIDE 19-948 Да Да Неменных Неопределение [97-99] [97-99]
Ингибиторы протеазы
Rct 48-10160 48-105 No Да NO NO ↓ Pancreatic Некроз, ↓ Комплектация Активация [101-105]
Gabexate Mesilate RCT / META-Анализ 42-898 не сообщается Crai ↓ Госпитализация пребывания и SIRS [108-116]
6 NafomoStat RCT 51-78 не сообщается (↓ инфекция некротической ткани поджелудочной железы) Не сообщалось Не сообщалось Да Только CRAI + abx имеет положительный эффект [114-11 6]
Иммуномодуляторы
RCT 50-290 50-290 Да Да не сообщается Да ↓ Локальные осложнения (Abscess Pancreatic, Pseudocyst) [117-116
dotrecogin Alfa RCT 32 Да No No No Note NO [122, 123]
Acetylcysteine, Selenium, Комбинации витамина С RCT 39-53 99-53 Неопределенный (↓ CRP, но не SIG) Нет (тенденция к ↑ MOF) NO NO [132-134]
RCT / Meta-Analysic 505 Да Да Нет Да [135, 136]


Оценка результатов Цитаты
Вид Название Механизм индукции панкреатита
антиексизированные агенты
Glucagon Собака Дуоденальная обструкция, настой воздухокладчика поджелудочной железы, инфузиолотой канал для поджелудочной железы. По сравнению с простым объемом реанимации
PIG Геморрагический панкреатит, вызванные впрыском желчи в поджелудочной железе [16]
Соматостатин Соматостатин 176 RAT TAUROCHOLATE Нет снижения смертности [21, 22]
Противозадатели
Aprotinin Геморрагический панкреатит хирургически индуцирован Профилактический и терапевтический потенциал [17-19
Chlorophyll-A Гвинея Свинья Таустрохолат-индуцированный некротизирующий панкреатит Вывоз на выживание [25-27]
противовоспалительные / иммуномодуляторы
PGE Therapy MICE Таустрохолат, Диета CDE, или Caerulein [29-3160160 [29-31] [29-31]
RatoMethacin Крыс Оливковое масло или таустрохолат Вылезлительно, особенно в начале индукции [32-34]
Ингибитор липоксигеназы Крыса Таурохолевая кислота 9 0160 Защитный эффект [35] [35]
STROID Крыс Caerulein и Taurocholate Снижение воспаления и защиты [37-43]
IL-10 CARS, MICE CARULEIN Уменьшение тяжести заболевания [44, 48-50] [44, 48-50]
76 Lexipafant Крыса, мыши Внутриродное введение 5% натрия тауродеоксихолоты или Caerulein Снижение тяжести, сэрса и бактериального транслокации [46, 47]
HEMIN / PANHEMATIN / BILIVERDIN / CO / IL-22 Крыса, мыши Caerulein, Taurocholate, или CDE диета Защитные и терапевтические эффекты [61-67]
Анти-ФНО-альфа Мыши Церулеин, таурохолат или диета CDE Снижение воспалительной реакции и гибели клеток [72-75] 901 60
антиоксиданты
Tempol Mice Carrageenan вводят в плевральную полость снижение воспаления и удара [54]
Selenium RAT L-аргинин гидрохлорид Снижение повреждения поджелудочной железы [53, 145]
90 156 160 [76-82] [83] 160 160188 SomatoStatin 160 160 Glutamine

4 гармакологическая терапия, которая может расширить возможности терапии острого панкреатита.Стратегии, которые изменяют активность ключевых иммунных клеток в воспалительном каскаде, запускаемом острым панкреатитом, обладают большим потенциалом [67]. Другие молекулярные мишени, такие как те, которые воздействуют на калликреин-кининовую, протеолитическую и систему комплемента, как обсуждается при дальнейшей разработке, также могут быть применены к острому панкреатиту в будущем. В дополнение к расширению мишеней для фармакологической терапии существующие методы лечения необходимо лучше изучить в ходе клинических испытаний в будущем.Экспериментальные доклинические исследования выявили несколько методов лечения, которые не доказали свою эффективность в клинических испытаниях и, следовательно, не применялись в клинической практике. Одной из причин этого несоответствия может быть то, что в моделях на животных фармакологическая терапия часто назначается до того, как возникает повреждение поджелудочной железы, что свидетельствует о том, что терапия может обеспечить защитный, но не обязательно терапевтический эффект.

Однако в клинических исследованиях интересующее лекарство часто тестируют после того, как уже произошло повреждение поджелудочной железы и уже начался воспалительный каскад, вызванный острым панкреатитом.В будущем более совершенный дизайн клинических испытаний, в которых лечение будет проводиться на более ранних стадиях с момента появления симптомов, может максимизировать способность препарата прерывать воспалительный каскад и давать лучшие результаты. Клинические испытания также должны быть стандартизированы в отношении критериев приемлемости, подходов к поддерживающей терапии и измеряемых результатов. Клинически значимые первичные и вторичные исходы, такие как смертность, органная недостаточность, SIRS, панкреонекроз и местные осложнения, продолжительность пребывания в больнице, потребность в обезболивающих препаратах, качество жизни и стоимость лечения, должны быть четко изложены.

Несмотря на неубедительные доказательства терапевтической пользы многих фармакологических методов лечения острого панкреатита, изученных до сих пор, существует большая потребность и перспективы в разработке эффективной фармакологической терапии острого панкреатита. Лучшее понимание патофизиологии заболевания и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, предлагают прекрасную основу для расширения, чтобы текущее лечение панкреатита, в значительной степени характеризующееся поддерживающей терапией, могло в конечном итоге быть переведено не только на профилактическую, но и на репаративную и эффективную терапию. .Лучшая характеристика и стандартизация популяции пациентов, а также хорошо контролируемые клинические исследования с адекватной мощностью, привязанные к стандартизированным результатам, обеспечат надежную и достоверную оценку терапевтической роли доклинически протестированных агентов.

Фармакотерапия острого панкреатита

Abstract

В то время как консервативное лечение, такое как введение жидкости, покой кишечника и антибиотики, является основой современного лечения острого панкреатита, фармакологические методы лечения, нацеленные на различные аспекты патогенеза панкреатита, имеют большие перспективы. панкреатит.Обсуждается обширный обзор доклинических исследований, который включает оценку таких методов лечения, как антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, противовоспалительные средства и антиоксиданты. Многие из этих исследований показали терапевтический эффект и улучшение выживаемости на экспериментальных моделях. Основываясь на доступных доклинических исследованиях, мы обсуждаем потенциальные новые таргетные фармакологические подходы, которые могут быть многообещающими в лечении острого панкреатита. На сегодняшний день множество клинических исследований оценили трансляционный потенциал эффективных экспериментальных терапий на животных моделях и показали либо неудачные, либо неоднозначные результаты в исследованиях на людях.Несмотря на эти обескураживающие клинические исследования, существует большая клиническая потребность, и существует несколько доклинических эффективных методов лечения, которые ожидают исследования у пациентов. Лучшее понимание патофизиологии острого панкреатита и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, вероятно, послужат отличной основой для расширения будущих методов лечения острого панкреатита.

Ключевые слова: Острый панкреатит, Антисекреторные, Ингибиторы протеазы, Противовоспалительные, Антиоксиданты, Синдром системного воспалительного ответа, Органная недостаточность, Смертность

Основной совет: В настоящее время не существует утвержденных методов лечения острого панкреатита.В этом обзоре обобщаются и обсуждаются доклинические и клинические исследования острого панкреатита, а также обсуждаются потенциальные перспективные методы лечения.

ВВЕДЕНИЕ

В США в 2009 г. более чем у 274 000 пациентов был диагностирован острый панкреатит, что делает его наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, требующим неотложной госпитализации с затратами на лечение, превышающими 2,5 миллиарда долларов в год [1]. Прогноз больных острым панкреатитом в значительной степени определяется наличием органной недостаточности и инфицированного панкреонекроза с ассоциированной смертностью 15-30% [2].Другие осложнения панкреатита включают синдром системной воспалительной реакции (ССВО), сепсис и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Несмотря на рост заболеваемости [3], в настоящее время не существует доступной фармакологической терапии для смягчения заболевания и его течения. Текущее лечение панкреатита в значительной степени поддерживающее. Лечение органной недостаточности состоит из органосохраняющих мероприятий [4], в то время как лечение инфицированного панкреонекроза состоит из дренирования или хирургической обработки и антибиотиков [5].

Наиболее частыми причинами острого панкреатита в западной популяции являются алкоголь и камни в желчном пузыре, но также описаны многие другие причины, и независимо от триггера в основе лежит общий патогенный исход [6,7]. Острый панкреатит считается локальным воспалительным процессом, включающим преждевременную внутриклеточную активацию пищеварительных ферментов в ацинарных клетках, что приводит к самоперевариванию ткани, которое может прогрессировать и вовлекать отдаленные органы. Также считается, что секреторные ацинарные клетки выделяют хемокины и цитокины, которые рекрутируют лейкоциты, вызывая воспалительную реакцию, ответственную за отек поджелудочной железы и накопление нейтрофилов [8].Этот интерстициальный отек иногда может прогрессировать до некроза в частях поджелудочной железы и возможной бактериальной инфекции. Острый панкреатит также может влиять на микрососудистую циркуляцию и нарушать перфузию и оксигенацию тканей [9]. В то время как поддерживающая терапия в значительной степени является единственным доступным лечением этого заболевания, исследования панкреатита и лучшее понимание патофизиологии привели к разработке некоторых фармакологических методов лечения, нацеленных на различные этапы патогенеза панкреатита.В обзоре, опубликованном в 2008 году, описаны некоторые фармакологические методы лечения, исследованные на экспериментальных моделях животных [10]. С тех пор некоторые из этих методов лечения были дополнительно изучены, в каждом классе терапии были обнаружены новые препараты, и было проведено больше клинических исследований на людях, оценивающих клиническую полезность методов лечения.

Этот обзор посвящен новейшим фармакологическим методам лечения острого панкреатита и не касается фармакологии стандартных методов лечения, используемых в настоящее время, таких как обезболивание и антибиотики.В статье обобщаются экспериментальные доклинические исследования, которые предоставляют доказательства терапевтического потенциала различных классов новых лекарств, описываются клинические испытания, в которых оценивался их поступательный потенциал, и комментируются будущие методы лечения и потенциальные многообещающие агенты, ожидающие внедрения в клиническую практику. Этот обзор посвящен фармакологической терапии острого панкреатита, который не является вторичным по отношению к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ).

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ПАНКРЕАТИТА

В физиологических условиях в ответ на цитозольный кальций происходит секреция неактивных предшественников ферментов из ацинарных клеток.Однако устойчивое глобальное повышение уровня этого кальция может привести к преждевременной активации и секреции пищеварительных ферментов ацинарными клетками, что является одним из самых ранних обнаруживаемых явлений при панкреатите [11]. После начального повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы прогрессирование заболевания представляет собой многофазный процесс, который включает локальное воспаление поджелудочной железы с последующей генерализованной воспалительной реакцией и заключительную стадию сепсиса с полиорганной недостаточностью у пациентов с тяжелым заболеванием. [8].После начального повреждения воспалительные клетки часто рекрутируются в поджелудочную железу через молекул адгезии, что может усугубить воспалительную реакцию, приводящую к тяжелому острому панкреатиту [8]. Одним из ключевых факторов воспалительной реакции при остром панкреатите, вероятно, являются циркулирующие цитокины и хемокины. Активные пищеварительные ферменты являются мощными стимуляторами макрофагов, которые впоследствии индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкины [12].

Продукция цитокинов регулируется большим количеством факторов транскрипции, наиболее важным из которых является ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-kB)[12]. Различные типы высвобождаемых цитокинов могут оказывать свое действие через высокоспецифичных рецепторов клеточной поверхности и стимулировать ферменты, такие как циклооксигеназа-2 и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS), которые опосредуют воспалительный процесс. Следовательно, ингибирование этих ферментов, вероятно, ограничивает местное и системное повреждение, вызванное провоспалительными лейкоцитами [12].Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФК) также участвуют в патогенезе острого панкреатита. Механизм, с помощью которого эти агенты вызывают панкреатит, двоякий. АФК и АФК действуют непосредственно на биомолекулы (липиды, белки и нуклеиновые кислоты) и окисляют эти компоненты клеточной мембраны в поджелудочной железе, что приводит к дезинтеграции мембраны и некрозу клеток поджелудочной железы. В дополнение к прямым вредным окислительным эффектам АФК и РНС также могут служить вторичными мессенджерами во внутриклеточной передаче сигналов и индуцировать провоспалительные каскады [13].

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Антисекреторные средства

Острый панкреатит характеризуется повреждением поджелудочной железы и перипанкреатической клетчатки, частично опосредованным аутопищеварительными ферментами. Чрезмерная стимуляция экзокринной части поджелудочной железы усугубляет течение острого панкреатита [9] и, таким образом, является основанием для тестирования антисекреторных препаратов в качестве потенциальной терапии острого панкреатита. В первоначальных исследованиях на животных в 1970-х годах тестировался глюкагон, а в последующих исследованиях изучалось использование соматостатина и аналога соматостатина длительного действия.

Глюкагон увеличивает кровоток в верхней брыжеечной артерии и снижает экзокринную секрецию поджелудочной железы [14]. Однако исследование с использованием модели панкреатита у собак не показало, что лечение глюкагоном отдельно или в сочетании с объемной реанимацией лучше, чем только объемная реанимация [15]. Фактически в их модели кровотечение поджелудочной железы было связано с лечением глюкагоном, что предполагает возможное ухудшение заболевания. В более позднем исследовании на свиньях сообщалось о положительных эффектах глюкагона [16], но другие экспериментальные исследования, помимо упомянутого выше исследования, не подтвердили использование терапии глюкагоном при экспериментальном остром панкреатите [17-19].

Соматостатин является ингибирующим гормоном, оказывающим множественное воздействие на перистальтику желудочно-кишечного тракта и экзокринную секрецию поджелудочной железы [20]. Одно доклиническое исследование с использованием таурохолат-индуцированной модели острого панкреатита у крыс показало, что соматостатин эффективно ингибирует базальную и гормонально-стимулированную секрецию ферментов поджелудочной железы, но не влияет на степень панкреонекроза, отек поджелудочной железы, лейкоцитарную инфильтрацию или содержание ферментов в поджелудочной железе. поджелудочной железы после индукции панкреатита и не приводило к общему снижению смертности [21].Другое исследование показало, что соматостатин стимулирует ретикуло-эндотелиальную функцию печени и селезенки у крыс, что свидетельствует о его пользе при лечении панкреатита [22]. Доклинические исследования показали преимущества использования соматостатина и его аналога длительного действия, что послужило основой для клинических испытаний, обсуждаемых ниже.

Применение антисекреторных средств имеет ограничения, учитывая, что поджелудочная железа не только секретирует ферменты, но также бикарбонаты и жидкости, а исследования на животных показали, что стимуляция протоковой секреции бикарбонатов оказывает защитное действие на тяжесть панкреатита [23]. ].

Ингибиторы протеазы

Интрапанкреатическая активация пищеварительных ферментов играет важную роль в патогенезе острого панкреатита. По этой очевидной причине ингибиторы протеазы представляли и продолжают представлять терапевтический интерес при остром панкреатите. Ранние исследования на собаках с хирургически индуцированным панкреатитом, получавших ингибиторы трипсина из яичного белка или сои, и трасилол (апротинин), ингибитор трипсина-калликреина крупного рогатого скота, были эффективны в подавлении острого панкреатита [24].Несколько других исследований на животных, включая модель морской свинки с индуцированным таурохолатом некротизирующим панкреатитом, также показали пользу от использования ингибиторов протеазы, таких как хлорофилл-а [25,26]. Интересно, однако, что в модели диеты с дефицитом холина, дополненной DL-этионином (CDE) тяжелого геморрагического панкреатита, ни трасилол, ни хлорофилл-а не приводили к снижению заболеваемости или смертности [27]. Несмотря на использование ингибиторов протеазы во время индукции острого панкреатита CDE, разница в скорости, степени и внутриклеточном высвобождении протеазы, а также в степени и/или проникновении препарата в ткани, связанная с различными экспериментальными моделями, может способствовать наблюдаемым противоположным результатам. [23].Тем не менее, более позднее исследование больше соответствовало результатам клинических испытаний, обсуждаемым ниже.

Противовоспалительные и иммуномодуляторы

При экспериментальном остром панкреатите обнаружены измененные продукты метаболизма арахидоновой кислоты [28]. При остром панкреатите уровни тромбоксана В повышены, тогда как уровни простагландина Е (ПГЕ) снижены. Было показано, что терапия PGE оказывает защитное действие на течение экспериментального острого панкреатита на моделях грызунов с таурохолатом, диетой CDE или панкреатитом, индуцированным церулеином [29-31].Ингибиторы циклооксигеназы, такие как индометацин, использовались для лечения экспериментального острого панкреатита с противоречивыми результатами в более ранних исследованиях [32], но последующие исследования подтвердили положительный эффект индометацина, особенно при раннем использовании или до индукции заболевания на моделях крыс с индуцированным таурохолатом панкреатитом. острый панкреатит [33,34]. Подобно циклооксигеназе, липоксигеназа находится ниже арахидоновой кислоты, и исследования показали, что ее ингибирование на моделях крыс с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом, приводит к снижению тяжести заболевания [35].Однако было показано, что антагонизм к лейкотриеновым рецепторам либо ухудшает течение острого панкреатита у крыс, либо не влияет на него [33,36], что указывает на сложность пути и необходимость дальнейших углубленных исследований.

Стероидная терапия при остром панкреатите вызывает интерес в течение нескольких десятилетий в связи с ассоциированной активацией лейкоцитов и высвобождением воспалительных цитокинов и хемокинов при прогрессировании острого панкреатита. Одно экспериментальное исследование острого панкреатита у крыс, вызванного церулином, показало, что эффективность стероидной терапии зависит от тяжести заболевания, при этом дексаметазон более эффективен при панкреатите с тяжелым воспалением [37].Другое экспериментальное исследование показало, что дексаметазон уменьшал повреждение поджелудочной железы при профилактическом введении за счет снижения экспрессии межклеточной молекулы адгезии-1, но был неэффективен в предотвращении рекрутирования лейкоцитов в поджелудочную железу при терапевтическом введении крысам с острым панкреатитом, вызванным таурохолатом [38]. С другой стороны, стероиды также считаются причиной острого панкреатита, и некоторые исследования показывают, что высокие дозы гидрокортизона могут увеличить уровень смертности и частоту осложнений, таких как сепсис или инфекция [39-43].

Исследования на животных показали, что интерлейкин-10 (ИЛ-10), противовоспалительный цитокин, может облегчить тяжесть индуцированного церулеином острого панкреатита на моделях грызунов, если его вводить до или после индукции заболевания[44]. ИЛ-10 играет защитную роль в отношении местных и системных последствий заболевания, поскольку было показано, что ИЛ-10 блокирует воспаление, что приводит к улучшению результатов в экспериментальных моделях [45]. Лексипафант, антагонист фактора активации тромбоцитов [46], вызывает системные эффекты и считается медиатором прогрессирования острого панкреатита [47].Исследования показали, что лечение моделей панкреатита у грызунов, индуцированных тауродезоксихолатом и церулином, лексипафантом снижает тяжесть осложнений, связанных с панкреатитом, таких как кишечная дисфункция, системная активация ИЛ-1 и локальное рекрутирование лейкоцитов [48]. Лексипафан уменьшал воспаление, связанное с острым панкреатитом [49], и уменьшал острое некротизирующее панкреатит [50]. Несмотря на положительные результаты применения IL-10 и лексифанта в исследованиях на животных, их внедрение в клиническую практику оказалось сложной задачей.

Антиоксиданты

Окислительный стресс и повреждения связаны со многими воспалительными заболеваниями. Кислородные свободные радикалы образуются при экспериментальном остром панкреатите [51], и есть данные о снижении уровня антиоксидантов в крови у пациентов с тяжелым острым панкреатитом [52]. Эти наблюдения привели к экспериментальным исследованиям, которые показали защитный эффект экзогенно вводимых антиоксидантов, таких как селен, за счет уменьшения повреждения поджелудочной железы [53]. Доклинические исследования на моделях острого панкреатита у грызунов, вызванного различными методами, включая инъекцию каррагинана в плевральную полость или L -аргинина гидрохлорида, показали снижение уровня глутатиона и повышение уровня окисленного глутатиона, что свидетельствует о пользе этого вмешательства. 54].Однако клинические исследования, которые будут подробно обсуждаться позже, не дали положительных результатов, и, возможно, антиоксиданты более полезны для профилактики и/или в качестве синергетических агентов.

Потенциальные будущие многообещающие терапевтические цели

Одним из основных ограничений доклинических исследований является неопределенность и отсутствие идеальной модели, которая резюмирует все аспекты болезней человека. Кроме того, доклиническая терапия часто назначается либо на ранней стадии, либо во время индукции острого панкреатита, когда в действительности пациенты часто обращаются с текущим или поздним острым панкреатитом.Доклинические исследования, демонстрирующие эффективность терапии при назначении препарата после прогрессирования заболевания, с большей вероятностью дадут многообещающие результаты в клинических испытаниях. За исключением острого панкреатита, вызванного ЭРХПГ, при котором может быть назначена профилактическая терапия, маловероятно, что агенты, препятствующие инициированию острого панкреатита, будут эффективны, а те, которые нацелены на последующее повреждение, репарацию или воспалительные пути, скорее всего, будут эффективными. быть полезным при лечении острого панкреатита.По этой причине мы обсуждаем несколько многообещающих доклинических исследований, нацеленных на эти пути.

Считается, что активность индуцируемой синтазы оксида азота повышается при экспериментальном остром панкреатите [55]. Экспериментальные исследования на крысиной модели показали, что такие агенты, как S -метилизотиомочевина, индуцируемый ингибитор синтазы оксида азота, могут снижать бактериальную транслокацию из кишечника в очаг некроза поджелудочной железы, тем самым уменьшая септические осложнения и смертность при остром панкреатите [56].Лечение такими агентами, как AR-C102222AA или L N 6 -(1-иминоэтил)-лизин, высокоселективными ингибиторами iNOS, в начале курса после индукции острого панкреатита также показало значительный положительный эффект. эффекты при остром панкреатите у австралийских опоссумов [57] и могут принести терапевтическую пользу, уменьшая повреждение поджелудочной железы в будущих клинических исследованиях.

Экспериментальные исследования как с пентоксифиллином, так и с гепарином показали защитный эффект на моделях крыс с острым панкреатитом.Исследования показали, что пентоксифиллин ослабляет активацию нейтрофилов, провоспалительную передачу сигналов, системное воспаление и уровни цитокинов при экспериментальном остром панкреатите, особенно при раннем введении [58]. Гепарин также представляет интерес в последнее время в качестве фармакологической терапии, и число сообщений, указывающих на его потенциал в лечении острого панкреатита, увеличивается. Гепарин первоначально изучался прежде всего на предмет его способности улучшать микроциркуляцию, учитывая, что нарушение микроциркуляции способствует развитию воспалительного процесса при остром панкреатите.Механизм антикоагулянтного действия гепарина также связан с его противовоспалительным действием, частично вторичным по отношению к снижению стимуляции макрофагов и моноцитов [59]. Экспериментальные исследования показывают, что добавление гепарина приводит к снижению уровня амилазы, эндотелина-1 и воспалительных цитокинов, таких как TNFα, активации NF-kB и улучшению морфологических изменений и сосудистого кровотока в поджелудочной железе [60]. Такие агенты могут улучшать заживление, подавляя провоспалительные пути, и могут быть полезны при клиническом остром панкреатите.

Повышающая регуляция гемооксигеназы-1 (HO-1) или обработка ее нижестоящими эффекторами и продуктами деградации гема, биливердином и монооксидом углерода оказывают защитное действие на различных моделях острого панкреатита у грызунов, вызванных таурохолатом, церулеином или CDE-диетой [61]. -66]. Макрофаги со сверхэкспрессией HO-1 защищают от острого панкреатита [61,67]. Пангематин, одобренный FDA препарат гемина для лечения острой перемежающейся порфирии, может стимулировать выработку HO-1 [68]. Исследования показали, что пангематин, если его вводить до развития экспериментального панкреатита, может активировать активируемые гемином макрофаги и приводить к меньшему повреждению поджелудочной железы, а если его вводить после развития острого панкреатита, он также может уменьшить степень повреждения, связанного с панкреатитом [63].Примечательно, что мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с легким острым панкреатитом имеют обратимую повышающую регуляцию HO-1, что связано с клиническим выздоровлением, поддерживающим терапевтический потенциал HO-1 и продуктов деградации гема у пациентов с острым панкреатитом. Биливердин через арильный углеводородный рецептор активирует IL-22 [66]. В последнее время большой интерес вызывает роль IL-22, цитокина, продуцируемого гемопоэтическими клетками, который нацелен на неиммунные клетки [66].Интересно, что поджелудочная железа имеет самую высокую экспрессию рецептора IL-22 среди всех других тканей [69], и было показано, что лечение IL-22 улучшает экспериментальный острый панкреатит [70]. Таким образом, HO-1 и его нижележащие эффекторы являются потенциальными мишенями для клинического острого панкреатита.

TNFα играет центральную роль в патогенезе местных и отдаленных осложнений острого панкреатита [71], а его блокада облегчает экспериментальный острый панкреатит, вызванный церулеином, таурохолатом или диетой CDE в исследованиях на мышах [72,73].Хотя существует теоретически повышенный риск инфекционных осложнений при терапии анти-ФНО, есть сообщения о случаях с положительным исходом у пациентов с острым панкреатитом, получавших анти-ФНО из-за сопутствующего заболевания, по поводу которого была показана терапия анти-ФНО [74,75]. . Таким образом, при тщательном отборе пациентов вполне вероятно, что терапия анти-ФНО даст положительные результаты в клинических испытаниях.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основываясь на патофизиологии острого панкреатита и проведенных фундаментальных научных исследованиях, дающих доказательства перспективной фармакологической терапии, было проведено множество клинических исследований по оценке эффективности этих методов лечения, включая антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, антидепрессанты. -воспалительные агенты и антиоксиданты.

Антисекреторные средства

Об использовании глюкагона при остром панкреатите впервые сообщили в 1971 г. Knight et al [76], и с тех пор несколько последующих неконтролируемых клинических испытаний показали клиническое улучшение, уменьшение боли и снижение уровня ферментов активности при остром панкреатите [77-79]. Однако в последующем двойном слепом исследовании с участием 69 пациентов не было обнаружено, что глюкагон оказывает существенное влияние на смертность пациентов по сравнению с плацебо [80]. Дальнейшие клинические испытания не выявили различий в смертности и заболеваемости, таких как боль и продолжительность пребывания в стационаре [81,82].

Атропин также изучался в рандомизированном клиническом исследовании, но он не оказывал значительного влияния на клиническое течение пациентов по сравнению с отсутствием лечения [83]. Также считалось, что инфузия кальцитонина лосося сильно подавляет секрецию желудочного сока, такую ​​как желудочная кислота, пепсин и гастрин [84-86], а также секрецию ферментов поджелудочной железы, стимулируемую различными стимуляторами секреции, не влияя на секрецию жидкости и электролитов [87], тем самым смягчая патогенез. острого панкреатита [88].Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, оценивающее использование синтетического кальцитонина лосося при остром панкреатите, показало, что, хотя смертность не изменилась, число пациентов без боли и нормализации амилазы сыворотки было выше в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Другие параметры, такие как доза анальгетика, количество лейкоцитов и нормализация семи клинических и лабораторных критериев, показали положительную динамику в группе, получавшей лечение, но не были клинически значимыми [88].

Клинические испытания хорошо изучили использование соматостатина для лечения острого панкреатита, учитывая, что он ингибирует экзокринную секрецию поджелудочной железы, уменьшает внутренностный кровоток, стимулирует ретикулоэндотелиальную систему печени и модулирует каскад воспалительных цитокинов [89].Однако несколько рандомизированных клинических испытаний не показали клинически значимого преимущества применения соматостатина [90-94]. С другой стороны, метаанализ семи публикаций показал общее преимущество соматостатина в отношении смертности от тяжелого острого панкреатита (ОШ = 0,36, 95% ДИ: 0,2-0,64), но не было значительного снижения частоты осложнений у пациентов с острый панкреатит [95].

Октреотид, синтетический аналог соматостатина, также прошел клинические испытания. Хотя первоначальные небольшие исследования не показали какого-либо общего улучшения смертности, они предполагали снижение тяжести острого панкреатита, уменьшение местных осложнений и более ранний возврат к пероральному приему [96].Однако одно из крупнейших клинических испытаний с участием 302 пациентов с панкреатитом от умеренной до тяжелой степени не показало клинической пользы [97], но меньшее исследование с участием 50 пациентов с тяжелым острым панкреатитом показало клинически значимое снижение частоты сепсиса (76–24%). , ОРДС (56–28%), пребывание в стационаре (33,1–20,6 дня) и смертность (8–2 летальных исхода) [98]. В то время как более ранний метаанализ действительно предполагал преимущество в отношении смертности при тяжелом остром панкреатите (ОШ = 0,57, 95% ДИ: 0,35-0,88) [95], другой более поздний метаанализ, который ограничил свою оценку четырьмя исследованиями более высокого качества, этого не сделал. показывают какие-либо преимущества в отношении сепсиса, смертности или частоты осложнений [99].

Таким образом, клинические исследования, оценивающие использование антисекреторных средств, предоставили неубедительные доказательства их преимуществ. По-видимому, пользы от применения этих препаратов при легком остром панкреатите нет, а польза при тяжелом остром панкреатите сомнительна. Следовательно, эти агенты в настоящее время не рекомендуются в клинической практике [4, 100].

Ингибиторы протеазы

Одним из первых изученных ингибиторов протеазы является апротинин, и первоначальные исследования показали некоторую пользу в снижении смертности, хотя последующие исследования не смогли повторить такие результаты [101,102].Исследования с доставкой апротинина через перитонеальный лаваж показали меньший некроз в группе лечения со снижением активации комплемента (в частности, более низкие уровни ингибитора C3a и более высокий уровень ингибитора C1 в плазме), но не общая разница в смертности [103-105]. Апротинин все еще может играть роль в лечении острого панкреатита, учитывая, что его не назначали в достаточно высоких дозах, чтобы вызвать достаточное ингибирование активности протеазы, а исследования не имели достаточной мощности [106].

Габексата мезилат — меньший ингибитор протеазы, который изучался в клинических испытаниях на людях[107].В то время как ранние небольшие клинические исследования предполагали снижение смертности при назначении этой терапии [108, 109], более крупное рандомизированное контролируемое исследование пациентов с острым панкреатитом средней и тяжелой степени не выявило клинической пользы [110, 111]. Два других метаанализа также демонстрируют это отсутствие преимуществ в отношении смертности, хотя они показали снижение потребности в хирургическом вмешательстве и меньшее количество осложнений [95, 112]. Недавнее исследование показало некоторую пользу габексата при введении через непрерывную регионарную артериальную инфузию (CRAI) [113].

Нафомостат — новый синтетический ингибитор протеазы, в сто раз более мощный, чем габексат[107]. Клинические исследования, оценивающие доставку нафомостата с помощью CRAI вместе с антибиотиками, показали более высокую смертность и более низкую частоту некрозов при более раннем введении препарата [114]. Исследования также показали, что введение препарата через CRAI по сравнению с не-CRAI снижает потребность в хирургическом вмешательстве и улучшает выживаемость [115, 116].

Ни один из ингибиторов протеазы, упомянутых выше, в настоящее время не входит в стандартную клиническую помощь при лечении острого панкреатита, поскольку необходимы более масштабные и достаточно мощные исследования, прежде чем они будут рекомендованы для клинического применения.Нафомостат, однако, является наиболее многообещающим из трех, особенно при приеме через CRAI в сочетании с антибиотиками.

Иммуномодуляторы

На основании доклинических положительных результатов Лексипафант прошел клинические испытания у больных с тяжелым острым панкреатитом. Первое клиническое исследование, оценивающее использование этой терапии, не показало разницы в смертности, но показало снижение органной недостаточности [117]. Другое исследование показало значительно меньшее количество отказов органов, снижение смертности и SIRS[118].Однако крупнейшее рандомизированное клиническое исследование, включающее эту терапию, не показало значительного снижения органной недостаточности или местных осложнений, что позволяет сделать вывод, что лексипафан сам по себе не может лечить тяжелый острый панкреатит [119].

Дотрекогин альфа, аналог эндогенного протеина С, показал некоторую эффективность при лечении острого панкреатита [120]. Эндогенный протеин С вырабатывается в печени и ингибирует образование тромбина и способствует тромболизису. Учитывая, что более низкие уровни активированного протеина С связаны с более высокой смертностью при остром панкреатите, считалось, что активированный протеин С смягчает течение тяжелого острого панкреатита, модулируя иммунную систему посредством регулирования взаимодействия эндотелия лейкоцитов и митоген-активируемых киназ и улучшая микроциркуляцию кишечника [121].Первоначальные отчеты о случаях показали некоторую пользу от использования дотрекогина альфа при остром панкреатите [122], но последующее пилотное исследование не показало каких-либо клинически значимых различий с использованием дотрекогина альфа [123].

Противовоспалительные средства

Индометацин, который ингибирует активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы, тем самым уменьшая воспаление, опосредованное нейтрофилами, был клинически изучен на основе более ранних доклинических исследований [124]. Однако одно исследование, оценивающее эту терапию, сообщило только об уменьшении боли и употреблении опиатов при назначении пациентам с острым панкреатитом [125], что предполагает обезболивание, но не противовоспалительные эффекты.До сих пор преимущества индометацина в значительной степени ограничивались панкреатитом после ЭРХПГ [126].

Стероидная терапия широко используется для купирования воспаления в различных системах органов. Хотя было показано, что стероидная терапия полезна при лечении аутоиммунного панкреатита [127], тем не менее, при остром панкреатите стероидная терапия вызывает индукцию заболевания [128]. Посмертное исследование, проведенное Carone и Liebow, выявило гистологические признаки острого панкреатита или некроза перипанкреатической жировой клетчатки у 16 ​​из 54 пациентов, получавших стероиды [129].Первоначальные отчеты о случаях также связывали использование стероидов с острым панкреатитом [130]. Исследования также показали, что кортикостероиды не оказывают благотворного влияния на профилактику панкреатита после ЭРХПГ [131]. Однако, учитывая, что некоторые доклинические исследования показывают, что стероиды могут снижать воспалительный каскад, рекрутирование лейкоцитов и последующее повреждение поджелудочной железы при профилактическом назначении [38], необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования.

Антиоксиданты

В нескольких клинических испытаниях оценивалась польза антиоксидантов при остром панкреатите с учетом роли активных форм кислорода и повреждения клеток при остром панкреатите, а также данных, полученных в ходе доклинических исследований.Изученные антиоксиданты включают n-ацетилцистеин, метионин, бета-каротин, селен, аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол.

Рандомизированное клиническое исследование, оценивающее лечение ацетилцистеином, селеном и витамином С, показало повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и снижение маркеров окислительного стресса, но не улучшение дисфункции органов[132]. Другое исследование с участием пациентов, получавших витамин С, n-ацетилцистеин и другие антиоксиданты, не показало существенной разницы в осложнениях или продолжительности пребывания в стационаре [133].Третье недавнее клиническое исследование витаминов А, С и Е также не показало существенной разницы в органной дисфункции [134].

Исследования, оценивающие использование глютамина, более мощного антиоксиданта, были более многообещающими. Одно исследование, рандомизировавшее 80 пациентов для приема глютамина, показало снижение числа осложнений, продолжительности пребывания в стационаре, потребности в хирургическом вмешательстве и смертности при раннем назначении глютамина [135]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований глютамина показал снижение смертности (RR = 0.3, 95% ДИ: 0,15–0,6) и снижение инфекционных осложнений (ОР = 0,58, 95% ДИ: 0,39–0,87), но без разницы в продолжительности пребывания в стационаре. Польза глютамина наблюдалась только у пациентов, получавших полное парентеральное питание [136]. Таким образом, роль антиоксидантной терапии при остром панкреатите еще предстоит определить.

Другие методы лечения

Различные другие методы лечения острого панкреатита также оценивались в клинических исследованиях. Считается, что антифибринолитики, такие как эпсилон-аминокапроновая кислота (ЕРКА), улучшают патогенез острого панкреатита путем ингибирования активации плазминогена, плазмина и трипсина, ингибирования панкреатического калликреина и повышения активности антитрипсина в сыворотке [137].Клиническое исследование, оценивающее использование EPCA и апротинина при остром панкреатите, однако, не показало какого-либо клинически значимого улучшения исходов, таких как продолжительность госпитализации и нормализация лабораторных показателей, по сравнению с группой традиционного лечения и группами, получавшими апротинин [138].

Свежезамороженная плазма (СЗП) также оценивалась при лечении острого панкреатита с учетом лабораторных исследований, которые показали ингибирующее действие СЗП на протеолитическую активность в сыворотке пациентов с острым панкреатитом [139].В то время как одно первоначальное проспективное пилотное клиническое исследование показало снижение смертности при введении СЗП у пациентов с острым панкреатитом в течение первых пяти дней от начала заболевания [139], более крупное многоцентровое контролируемое клиническое исследование не показало улучшения клинического исхода у пациентов с острым панкреатитом. группа, получавшая СЗП, в отличие от группы, получавшей коллоиды[140].

Молекулярные пути развития мишеней включают калликреин-кинин и систему комплемента, учитывая, что тяжелый острый панкреатит связан с повышенными уровнями C3a и sC5b-9 [141].Ингибитор С1-эстеразы блокирует различные протеолитические ферменты, включая активированный комплекс С1 и калликреин [142], и как экспериментальные исследования, так и небольшие исследования на людях показали, что ингибитор С1-эстеразы оказывает некоторое защитное действие при тяжелом остром панкреатите [143]. В настоящее время фармакологические мишени системы комплемента используются при ряде других заболеваний, таких как наследственный ангионевротический отек, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолитико-уремический синдром [144], которые могут обеспечить более быструю трансляцию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как доклинические, так и клинические исследования (таблицы и ) показали многообещающие возможности для новой фармакологической терапии острого панкреатита, которая может дополнять традиционное лечение, включающее поддерживающие меры, такие как инфузионная терапия, нутритивная поддержка, обезболивание и антибиотики, как нужный. Доклинические и клинические исследования показали перспективность различных классов терапии, включающих антисекреторные средства, ингибиторы протеазы, иммуномодуляторы, противовоспалительные средства и антиоксиданты.Хотя некоторые данные об этих методах лечения все еще остаются неубедительными и не были переведены в современные стандартные методы лечения, существует огромная потенциальная терапевтическая польза, продемонстрированная в этих исследованиях. Иммуномодулирующая фармакологическая терапия также еще не переведена в стандартную клиническую помощь при остром панкреатите [67].

Таблица 1

Таблица 1

Сводка фармакологических агентов, изученных в экспериментальном остром PanCreatitis

160160 160 160 160 156 160 160 160188 Indomethacin [35] [35] 160

Таблица 2

4

Сводка фармакологических агентов, изученных в клиническом островом Pancreatitis

фармакологический агент Дизайн исследования Размер выборки Оценка результатов
60 60160
Снижение Органа Орган снизилась Продолжительность пребывания Снижение смертности Другое
Антиексизированные агенты
глюкагон RCT 22-69 22-69 не сообщают Not No сообщается
Atopine RCT 51 51 не сообщается не сообщается NO NO
Calcitonin RCT 94 не сообщается не сообщается Нет ↓ Боль, ранее нормализация лаборатории [84-86]
RCT / Meta-Analysicate 50-703 не сообщается Неопределенность (не влияет на многосторонний отказ, но ↓ местные осложнения) Неопределенный Неопределенный ↓ абсцесс и некроз поджелудочной железы, ↓ местное воспаление [90-95]
OCTREOTIDE RCTREOTIDE 19-948 Да Да Неменных Неопределение [97-99] [97-99]
Ингибиторы протеазы
Rct 48-10160 48-105 No Да NO NO ↓ Pancreatic Некроз, ↓ Комплектация Активация [101-105]
Gabexate Mesilate RCT / META-Анализ 42-898 не сообщается Crai ↓ Госпитализация пребывания и SIRS [108-116]
6 NafomoStat RCT 51-78 не сообщается (↓ инфекция некротической ткани поджелудочной железы) Не сообщалось Не сообщалось Да Только CRAI + abx имеет положительный эффект [114-11 6]
Иммуномодуляторы
RCT 50-290 50-290 Да Да не сообщается Да ↓ Локальные осложнения (Abscess Pancreatic, Pseudocyst) [117-116
dotrecogin Alfa RCT 32 Да No No No Note NO [122, 123]
Acetylcysteine, Selenium, Комбинации витамина С RCT 39-53 99-53 Неопределенный (↓ CRP, но не SIG) Нет (тенденция к ↑ MOF) NO NO [132-134]
RCT / Meta-Analysic 505 Да Да Нет Да [135, 136]


Оценка результатов Цитаты
Вид Название Механизм индукции панкреатита
антиексизированные агенты
Glucagon Собака Дуоденальная обструкция, настой воздухокладчика поджелудочной железы, инфузиолотой канал для поджелудочной железы. По сравнению с простым объемом реанимации
PIG Геморрагический панкреатит, вызванные впрыском желчи в поджелудочной железе [16]
Соматостатин Соматостатин 176 RAT TAUROCHOLATE Нет снижения смертности [21, 22]
Противозадатели
Aprotinin Геморрагический панкреатит хирургически индуцирован Профилактический и терапевтический потенциал [17-19
Chlorophyll-A Гвинея Свинья Таустрохолат-индуцированный некротизирующий панкреатит Вывоз на выживание [25-27]
противовоспалительные / иммуномодуляторы
PGE Therapy MICE Таустрохолат, Диета CDE, или Caerulein [29-3160160 [29-31] [29-31]
RatoMethacin Крыс Оливковое масло или таустрохолат Вылезлительно, особенно в начале индукции [32-34]
Ингибитор липоксигеназы Крыса Таурохолевая кислота 9 0160 Защитный эффект [35] [35]
STROID Крыс Caerulein и Taurocholate Снижение воспаления и защиты [37-43]
IL-10 CARS, MICE CARULEIN Уменьшение тяжести заболевания [44, 48-50] [44, 48-50]
76 Lexipafant Крыса, мыши Внутриродное введение 5% натрия тауродеоксихолоты или Caerulein Снижение тяжести, сэрса и бактериального транслокации [46, 47]
HEMIN / PANHEMATIN / BILIVERDIN / CO / IL-22 Крыса, мыши Caerulein, Taurocholate, или CDE диета Защитные и терапевтические эффекты [61-67]
Анти-ФНО-альфа Мыши Церулеин, таурохолат или диета CDE Снижение воспалительной реакции и гибели клеток [72-75] 901 60
антиоксиданты
Tempol Mice Carrageenan вводят в плевральную полость снижение воспаления и удара [54]
Selenium RAT L-аргинин гидрохлорид Снижение повреждения поджелудочной железы [53, 145]
90 156 160 [76-82] [83] 160 160188 SomatoStatin 160 160 Glutamine

4 гармакологическая терапия, которая может расширить возможности терапии острого панкреатита.Стратегии, которые изменяют активность ключевых иммунных клеток в воспалительном каскаде, запускаемом острым панкреатитом, обладают большим потенциалом [67]. Другие молекулярные мишени, такие как те, которые воздействуют на калликреин-кининовую, протеолитическую и систему комплемента, как обсуждается при дальнейшей разработке, также могут быть применены к острому панкреатиту в будущем. В дополнение к расширению мишеней для фармакологической терапии существующие методы лечения необходимо лучше изучить в ходе клинических испытаний в будущем.Экспериментальные доклинические исследования выявили несколько методов лечения, которые не доказали свою эффективность в клинических испытаниях и, следовательно, не применялись в клинической практике. Одной из причин этого несоответствия может быть то, что в моделях на животных фармакологическая терапия часто назначается до того, как возникает повреждение поджелудочной железы, что свидетельствует о том, что терапия может обеспечить защитный, но не обязательно терапевтический эффект.

Однако в клинических исследованиях интересующее лекарство часто тестируют после того, как уже произошло повреждение поджелудочной железы и уже начался воспалительный каскад, вызванный острым панкреатитом.В будущем более совершенный дизайн клинических испытаний, в которых лечение будет проводиться на более ранних стадиях с момента появления симптомов, может максимизировать способность препарата прерывать воспалительный каскад и давать лучшие результаты. Клинические испытания также должны быть стандартизированы в отношении критериев приемлемости, подходов к поддерживающей терапии и измеряемых результатов. Клинически значимые первичные и вторичные исходы, такие как смертность, органная недостаточность, SIRS, панкреонекроз и местные осложнения, продолжительность пребывания в больнице, потребность в обезболивающих препаратах, качество жизни и стоимость лечения, должны быть четко изложены.

Несмотря на неубедительные доказательства терапевтической пользы многих фармакологических методов лечения острого панкреатита, изученных до сих пор, существует большая потребность и перспективы в разработке эффективной фармакологической терапии острого панкреатита. Лучшее понимание патофизиологии заболевания и уроки, извлеченные из прошлых клинических исследований, предлагают прекрасную основу для расширения, чтобы текущее лечение панкреатита, в значительной степени характеризующееся поддерживающей терапией, могло в конечном итоге быть переведено не только на профилактическую, но и на репаративную и эффективную терапию. .Лучшая характеристика и стандартизация популяции пациентов, а также хорошо контролируемые клинические исследования с адекватной мощностью, привязанные к стандартизированным результатам, обеспечат надежную и достоверную оценку терапевтической роли доклинически протестированных агентов.

Прецизионная медицина при остром панкреатите: текущее состояние и возможности в будущем | Прецизионная клиническая медицина

Реферат

Острый панкреатит является распространенным воспалительным заболеванием, поражающим поджелудочную железу, преимущественно вызванным камнями в желчном пузыре, избытком алкоголя и гипертриглицеридемией, при тяжелом течении заболевания смертность достигает 50%.Несмотря на значительные исследования и доклинические обещания, для лечения этого заболевания не существует целевого лекарственного лечения, а подходов точной медицины значительно не хватает по сравнению с другими состояниями здоровья. Достижения в omics-приложениях будут способствовать улучшению доклинических моделей и идентификации целей, а также обнаружению биомаркеров для уточнения дизайна испытаний с упором на стратификацию рисков, выбор субъектов и определение результатов. Рандомизированное лечение острого панкреатита инфликсимабом: двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование (RAPID-I) — это новаторское исследование острого панкреатита, которое в настоящее время проводится и может служить инновационной моделью для внедрения прецизионной медицины. стратегии лечения острого панкреатита в будущем.

Введение

Прецизионная медицина не является новой концепцией. Гиппократ, так называемый «отец западной медицины», писал более 2500 лет назад, что «разные (лекарства) для разных пациентов, ибо сладкие не всем помогают, вяжущие — не всем, и не все больные способны помочь». пейте одно и то же». 1 Действительно, практика адаптации и изменения стратегий лечения в зависимости от конкретного пациента применялась превосходными врачами и хирургами на протяжении столетий.Уильям Ослер, прославленный канадский врач, писал в 1892 г.: «Если бы не большая изменчивость среди людей, медицина могла бы быть наукой, а не искусством». опираясь только на клинический опыт, в значительной степени склонен к предвзятости и ограничен недостатками имеющихся научных знаний. Средства для применения прецизионной медицины появились недавно и уже прочно утвердились. Современные технологические и научные достижения позволяют нам идентифицировать важные геномные и молекулярные паттерны, которые облегчают определение индивидуального риска, раннюю диагностику, оценку тяжести, прогнозирование заболевания и определение оптимальных стратегий лечения.Тем не менее, применение этих технологий во множестве различных состояний здоровья человека неодинаково: одни органы и заболевания пожинают плоды быстрее, чем другие. Например, первое широкогеномное сканирование ассоциаций (GWAS) для острых респираторных воспалительных состояний (астма) было опубликовано в 2010 г., 3 , и хотя первое GWAS для хронического панкреатита было опубликовано вскоре после этого в 2012 г., 4 первое GWAS для острого панкреатита все еще ожидается.Сравнение количества проиндексированных публикаций в Pubmed, посвященных прецизионной медицине, по годам и типам органов показывает, насколько далеко отстают заболевания поджелудочной железы (рис. 1). Количество публикаций по точной медицине, посвященных заболеваниям поджелудочной железы, росло самым медленным темпом, а их общее количество среди всех оцениваемых систем органов было наименьшим. Хотя это несоответствие может быть объяснено различиями в заболеваемости, отсутствием целевого лечения, доступностью финансирования исследований и социально-экономической нагрузкой на здравоохранение, 5 ясно, что когда дело доходит до прецизионной медицины, лечение заболеваний поджелудочной железы в настоящее время далеко не точное. .

Рисунок 1.

Проиндексированные в Pubmed публикации по точной медицине по системам органов. Количество публикаций по различным областям заболеваний, оцененных органоспецифическим поиском MeSH и прецизионной медициной в базе данных Pubmed (04.10.19).

Рисунок 1.

Публикации, индексированные в Pubmed, по системам органов. Количество публикаций по различным областям заболеваний, оцененных органоспецифическим поиском MeSH и прецизионной медициной в базе данных Pubmed (04.10.19).

Острый панкреатит — это воспалительное заболевание поджелудочной железы, заболеваемость которым увеличилась за последние 50 лет. 6,7 Согласно пересмотренной классификации Атланты, состояние оценивается как легкое примерно у 60 % пациентов, среднетяжелое у 20–30 % и тяжелое у 5–10 % с риском летального исхода до 50 % у тяжелое заболевание. 8–10 Камни в желчном пузыре и алкоголь являются двумя наиболее распространенными причинами этиологии у взрослых в западных странах и Японии, 11,12 , в то время как в Китае наблюдается выраженная частота острого панкреатита, связанного с гипертриглицеридемией (рис.2) 13–18 , что составляет примерно 30% пациентов в больших выборках. 19,20 Факторы риска тяжелого острого панкреатита включают старение, сопутствующие заболевания, повышенный индекс массы тела и ранее существовавший диабет. 21,22 Несмотря на большое количество продолжающихся международных исследований со значительными доклиническими перспективами, в настоящее время нет доступных лицензированных таргетных лекарств. 23 Этот факт, наряду со значительным падением общих инвестиций в исследования, наблюдался осенью с 25.От 7% до 10,7% воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта в США за последние 50 лет, 5 , были значительными препятствиями на пути внедрения прецизионной медицины при панкреатите. Доклинический успех не был преобразован в успех испытания по ряду причин, вероятно, из-за неправильного выбора мишени и недостаточной доклинической характеристики, отбора подгрупп пациентов, которые вряд ли продемонстрируют максимальный положительный эффект, скорости проведения лечения и отсутствия широко применимых результатов. меры. 24 Там, где есть недостатки, есть возможности. Из-за отсутствия эффективных лекарств прецизионная медицина при остром панкреатите находится на более ранней стадии, чем при большинстве других состояний (рис. 1), при этом усилия прецизионной медицины в первую очередь направлены на прогнозирование, уточнение результатов испытаний и оптимизацию лечения осложнений. Значительный импульс в настоящее время набрала панкреатология с многочисленными совместными национальными и международными сетями и инициативами, 25 готовыми использовать технологические достижения, облегчающие персонализированные подходы.Очерчены и обсуждены области текущего применения и будущие возможности для подходов точной медицины при остром панкреатите.

Рисунок 2.

Объединенная частота острого панкреатита, связанного с гипертриглицеридемией, по данным нескольких центральных исследований Китая. Суммарная заболеваемость составила 0,13 (95% ДИ: 0,1–0,17).

Рисунок 2.

Объединенная частота острого панкреатита, связанного с гипертриглицеридемией, по данным нескольких центральных исследований Китая.Суммарная заболеваемость составила 0,13 (95% ДИ: 0,1–0,17).

Доклинические модели и идентификация целей

Точные механизмы, ведущие к острому панкреатиту, еще полностью не выяснены, хотя за последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в лучшем понимании механизмов ацинарного повреждения поджелудочной железы. 26 Они установили перегрузку кальция Pancreatic Acinar, 27 Mitochondrial дисфункция, 27,28 Предоставленная пищеварительная ферментная активация, 29 NF-κB активация, 30 Разрушенная аутофагия, 31 и вакуулизация, 32 всех критических в патогенезе острого панкреатита.Дальнейшие исследования подчеркивают ключевую роль врожденного иммунитета 33 и высвобождения ключевых молекулярных паттернов, связанных с повреждением клеток (DAMP), особенно HMGB1 34 и гистонов. 35,36 Тремя многообещающими фармакологическими ингибирующими стратегиями являются ингибирование канала активации высвобождения кальция (CRAC), 37 ингибирование переходной поры митохондриальной проницаемости (MPTP), 28 и ингибирование кинуренин-3-монооксигеназы (KMO), 38 все они являются результатом обширных механистических исследований на животных.В большинстве этих моделей используются ткани грызунов из-за сложности получения соответствующих человеческих тканей. Хотя исследования паренхиматозных клеток поджелудочной железы показали, что пути в клетках грызунов аналогичны путям человека, 28,39–41 , следует помнить, что сохраняются значительные различия, особенно в связи с тем, что люди, страдающие острым панкреатитом, остаются разнообразными, демонстрируя генетическую и эпигенетическую гетерогенность. а также различные воздействия окружающей среды. Все это способствует различиям в восприимчивости, тяжести и прогрессировании острого панкреатита.

Применение технологий омики с подходом системной медицины облегчит понимание неоднородности ответа в контрастных моделях и, что наиболее важно, в условиях человеческого состояния, что позволит провести соответствующие сравнения. Затем это определит оптимальную полезность различных доклинических моделей, а также разработает более новые клинически значимые модели, чтобы помочь в постоянном поиске лекарств и определении дальнейших целей. По мере того, как многообещающие терапевтические стратегии продвигаются к клиническим испытаниям, биомаркеры будут иметь важное значение для стратификации риска, выбора субъектов и определения оптимального результата, и все это применимо для получения улучшенных результатов.

Открытие биомаркеров для улучшения дизайна испытаний

Раннее прогнозирование тяжелого острого панкреатита с помощью новых биомаркеров крови и изображений необходимо для стратификации рисков будущих клинических испытаний. Это по-прежнему тесно связано с более совершенными методами определения важных биологических путей, влияющих на тяжесть, помогая лучшему отбору пациентов и более четко определенным результатам. В целом, сосредоточение внимания на этих областях позволит более «персонализированный» подход к терапии.

Стратификация риска

Хотя серьезные осложнения, связанные с острым панкреатитом, в целом остаются низкими, последствия стойкой органной недостаточности могут быть опасными для жизни. В результате значительные усилия были направлены на раннее выявление пациентов с повышенным риском осложнений. Были разработаны многочисленные подходы к стратификации риска, которые включают в себя показатели клинического прогноза, биохимические параметры и алгоритмы машинного обучения. 42 Сравнение девяти систем оценки в двух проспективно собранных когортах пациентов, госпитализированных по поводу острого панкреатита, не продемонстрировало явных преимуществ какого-либо конкретного подхода для выявления пациентов с повышенным риском стойкой органной недостаточности. 42 Недавние большие когортные исследования страдали от неточных прогностических индексов для стратификации тяжести. 43 Эта неудача в прогнозировании наносит значительный ущерб точной стратификации исследований и, вероятно, отчасти связана с отсутствием исследований с использованием подходов системной медицины и применения прецизионной медицины. 44 Применение омиксных стратегий для выявления новых биомаркеров принесло бы явную пользу, но таких исследований острого панкреатита не проводилось.

Определение результата

В предыдущем систематическом обзоре литературы по клиническим испытаниям острого панкреатита с участием людей в период с 1996 по 2014 год было выявлено 61 исследование. 45 Наиболее частым первичным исходом была смертность (16%). Другие распространенные исходы включали органную недостаточность (15%), инфекции поджелудочной железы (13%) и синдром системной воспалительной реакции (SIRS, 10%). Выбор конечных точек исследования при остром панкреатите следует определять в зависимости от контекста предлагаемого вмешательства.Традиционные подходы к разработке новых терапевтических средств при остром панкреатите были сосредоточены на предотвращении или уменьшении тяжелых форм заболевания. Эти исследования включали первоначальную стратификацию риска для выявления подгрупп пациентов с более высоким риском для улучшения исходов, таких как стойкая органная недостаточность или смертность. 45 Эти стратегии не были оптимальными, особенно в исследованиях с набором в течение 72–96 часов после поступления, несмотря на неотложный характер состояния.Альтернативным подходом было бы включение всех пациентов с острым панкреатитом в ранние сроки после начала заболевания. Параллельно с этим улучшение сообщаемых пациентами исходов, связанных с болью, дефицитом питания и качеством жизни, наряду с включением суррогатных исходов тяжести, таких как С-реактивный белок (СРБ), альбумин и нейтрофилы, открывает возможности для более легкого исследования. поведения и большей обобщаемости результатов, но требует проверки.

RAPID-I: пример прецизионной медицины будущего

Ожидаются результаты применения нескольких стратегий омиксной платформы при остром панкреатите, ориентированных на геномные, транскриптомные, протеомные и метаболические стратегии человека.Многообещающим и активно применяемым в этом обзоре моментом является исследование RAPID-I (Рандомизированное лечение острого панкреатита инфликсимабом: двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование). Это исследование включает обнаружение транскриптомных биомаркеров и механистическую оценку терапии против TNF-α при остром панкреатите. Взрослых, поступивших с новым диагнозом острого панкреатита любой степени тяжести и болью менее чем за 24 часа до госпитализации, рандомизируют для получения двойной слепой инфузии 5 мг/кг или 10 мг/кг инфликсимаба или физиологического раствора, начатой ​​в течение 12 часов после допуск.Первичным критерием конечного результата является кумулятивный СРБ (измеряемый с временными интервалами в течение 28 дней), а вторичными исходными показателями являются боль, дефицит питания, ССВО, оценка последовательной органной недостаточности (SOFA), повреждение поджелудочной железы при компьютерной томографии, осложнения, продолжительность госпитализации. пребывание и исходы, о которых сообщают пациенты (например, используйте опросник EQ-5D-5L). Анализ транскриптома, цитокинов и субпопуляций лейкоцитов будет проводиться для получения понимания механизма и проверки прогностических и прогностических маркеров тяжести и ответа на лечение.RAPID-I разработан, чтобы служить моделью для будущих исследований острого панкреатита, чтобы ускорить достижение цели персонализированных подходов к медицине.

Будущие испытания персонализированной медицины могут потребовать адаптивного дизайна испытаний для получения максимальной пользы; мы бы предложили как можно шире включить подходы системной медицины, используя более традиционные или новые разработки. Подходы могут включать в себя объединение фаз (например, фаз I и II или фаз II и III с соответствующими статистическими соображениями, чтобы включить точки «да-нет») с первоочередной задачей для получения лицензированного препарата, который оказывает значительное влияние на легкие, средние и/или тяжелый острый панкреатит.Более спекулятивные подходы могут включать зонтичные испытания (для изучения нескольких таргетных методов лечения в контексте одного заболевания), комплексные испытания (для изучения одного таргетного лечения в контексте нескольких заболеваний или подтипов заболеваний) и платформенные испытания (для изучения нескольких таргетных методов лечения). в контексте одного заболевания на постоянной основе, с терапией, разрешенной для входа или выхода из платформы на основе алгоритма принятия решения). 46

Заключение

Прецизионная медицина для острого панкреатита остается на ранней стадии эволюции, чему в значительной степени препятствует отсутствие таргетной лекарственной терапии в результате предыдущих несовершенных стратегий доклинических исследований и дизайна клинических испытаний.Существует прекрасная возможность исправить это положение с ожидаемыми результатами крупных исследований омиксов при остром панкреатите, которые потенциально облегчат идентификацию мишеней и обнаружение биомаркеров, прокладывая путь для улучшенных и потенциально более успешных будущих испытаний. Мы с нетерпением ждем результатов исследования RAPID-I и их применения в подходах прецизионной медицины при остром панкреатите в будущем.

Благодарности

Р.М. имеет стипендию факультета здравоохранения и наук о жизни Ливерпульского университета и поддерживается Королевским университетским госпиталем Ливерпуля и Бродгрин NHS Trust; Р.С. имеет награду старшего исследователя Национального института исследований в области здравоохранения (RS) и поддерживается Советом медицинских исследований, Национальным институтом исследований в области здравоохранения и Европейским союзом.

Заявление о конфликте интересов

Р.С. получил финансирование исследований (выплаченное Ливерпульскому университету в течение последних трех лет) от AbbVie, CalciMedica, Cypralis, GlaxoSmithKline, Merck/MSD и Novartis.

Каталожные номера

1

Сикиотис

GP

,

Каллиолиас

GD

,

Папавассилиу

AG

.

Фармакогенетические принципы в трудах Гиппократа

.

J Clin Pharmacol

2005

;

45

(

11

):

1218

20

. .2

W., O., Принципы и практика медицины [Книга].

1892

.3

Моффат

MF

,

Гут

IG

,

Деменаис

F

, и др.

Крупномасштабное консорциумное полногеномное исследование ассоциации астмы

.

N Engl J Med

2010

;

363

(

13

):

1211

21

. .4

Whitcomb

DC

,

LaRusch

J

,

Красинскас

AM

, и др.

Распространенные генетические варианты в локусах CLDN2 и PRSS1-PRSS2 изменяют риск алкогольного и спорадического панкреатита

.

Нат Жене

2012

;

44

(

12

):

1349

54

..5

Сентеси

A

,

Тот

E

,

Балинт

E

, и др.

Анализ научной деятельности в гастроэнтерологии: панкреатит в реальной опасности

.

PLoS One

2016

;

11

(

10

):

e0165244

. .6

Xiao

AY

,

Tan

ML

,

Wu

LM

, и др.

Глобальная заболеваемость и смертность от заболеваний поджелудочной железы: систематический обзор, метаанализ и метарегрессия популяционных когортных исследований

.

Ланцет Гастроэнтерол Гепатол

2016

;

1

(

1

):

45

55

. .7

Peery

AF

,

Crockett

SD

,

Murphy

CC

, и др.

Бремя и стоимость заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы в США: обновление 2018 г.

.

Гастроэнтерология

2019

;

156

(

1

):

254

272.е11

. .8

Mofidi

R

,

Дафф

MD

,

Wigmore

SJ

, и др.

Связь между ранней системной воспалительной реакцией, тяжестью полиорганной дисфункции и смертью при остром панкреатите

.

Br J Surg

2006

;

93

(

6

):

738

44

. .9

Buter

A

,

Imrie

CW

,

Carter

CR

, и др.

Динамический характер ранней органной дисфункции определяет исход острого панкреатита

.

Br J Surg

2002

;

89

(

3

):

298

302

. .10

Банки

PA

,

Bollen

TL

,

Дервенис

C

, и др.

Классификация острого панкреатита — 2012 г.: пересмотр Атлантской классификации и определений на основе международного консенсуса

.

Гут

2013

;

62

(

1

):

102

11

. .11

Ядав

Д

,

Уиткомб

ДС

.

Роль алкоголя и курения при панкреатите

.

Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол

2010

;

7

(

3

):

131

45

. .12

Wang

GJ

,

Gao

CF

,

Wei

D

, и др.

Острый панкреатит: этиология и общий патогенез

.

Мир J Гастроэнтерол

2009

;

15

(

12

):

1427

30

. .13

Zhu

Y

,

Pan

X

,

Zeng

H

, и др. .

Исследование этиологии, тяжести и смертности 3260 пациентов с острым панкреатитом в соответствии с пересмотренной классификацией Атланты в Цзянси, Китай, за 8-летний период

.

Поджелудочная железа

2017

;

46

:

504

9

. .14 ​​

Инь

Г

,

Цан

Х

,

Ю

Г

, и др. .

Различные клинические проявления гиперлипидемического острого панкреатита: ретроспективное исследование

.

Поджелудочная железа

2015

;

44

:

1105

10

. .15

Чжэн

Y

,

Чжоу

Z

,

Li

H

, и др..

Многоцентровое исследование этиологии острого панкреатита в Пекине за 5 лет

.

Поджелудочная железа

2015

;

44

:

409

14

. .16

Хуан

YX

,

Цзя

L

,

Цзян

SM

, и др. .

Заболеваемость и клинические признаки гиперлипидемического острого панкреатита в провинции Гуандун, Китай: ретроспективное многоцентровое исследование

.

Поджелудочная железа

2014

;

43

:

548

52

..17

Kong

H

,

Ding

Z

,

Zhu

XC

и др. .

Изменение d-димера при остром панкреатите человека, определяемое сывороточным триглицеридом

.

Поджелудочная железа

2011

;

40

:

1103

6

. .18

Chang

MC

,

Su

CH

,

Sun

MS

и др. .

Этиология острого панкреатита — многоцентровое исследование в Тайване

.

Гепатогастроэнтерология

2003

;

50

:

1655

7

.20

Чжан

R

,

R

,

DENG

L

,

Jin

T

, et al.

Острый панкреатит, связанный с гипертриглицеридемией: диагностика и влияние на степень тяжести

.

HPB (Оксфорд)

2019

. номер: S1365-182X(19)30071-1. . [Epub перед печатью].21

Párniczky

A

,

Kui

B

,

Szentesi

A

, et al.

Проспективные многоцентровые общенациональные клинические данные 600 случаев острого панкреатита

.

PLoS One

2016

;

11

(

10

):

e0165309

. .22

Ядав

D

,

Ловенфельс

AB

.

Эпидемиология панкреатита и рака поджелудочной железы

.

Гастроэнтерология

2013

;

144

(

6

):

1252

61

..23

Моджа

E

,

Коти

R

,

Белгаумкар

AP

, и др.

Фармакологические вмешательства при остром панкреатите

.

Cochrane Database Syst Rev

2017

;

4

:

CD011384

. .24

Roberts

SE

,

Akbari

A

,

Thorne

K

, и др.

Заболеваемость острым панкреатитом: влияние социальной депривации, употребления алкоголя, сезонных и демографических факторов

.

Aliment Pharmacol Ther

2013

;

38

(

5

):

539

48

. .25

Абу-Эль-Хайя

М

,

Гуковская

АС

,

Андерсен

ДК

, и др.

Ускорение разработки лекарств для лечения острого и хронического панкреатита: резюме Рабочей группы по разработке и испытаниям лекарств при остром панкреатите Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек, семинар

.

Поджелудочная железа

2018

;

47

(

10

):

1185

92

. .26

Гуковская

АС

,

Пандол

СЖ

,

Гуковский

I

.

Новый взгляд на пути возникновения и развития панкреатита

.

Curr Opin Gastroenterol

2016

;

32

(

5

):

429

35

. .27

Huang

W

,

Cane

MC

,

Mukherjee

R

, и др.

Кофеин защищает от экспериментального острого панкреатита путем ингибирования опосредованного рецептором инозитола 1,4,5-трифосфата Ca 2+ высвобождения

.

Гут

2017

;

66

(

2

):

301

13

. .28

Мукерджи

Р

,

Маренинова

ОА

,

Одинокова

ИВ

, и др.

Механизм индукции и повреждения переходных пор митохондриальной проницаемости в поджелудочной железе: ингибирование предотвращает острый панкреатит, защищая продукцию АТФ

.

Гут

2016

;

65

(

8

):

1333

46

. .29

Логсдон

CD

,

Джи

Б

.

Роль белкового синтеза и пищеварительных ферментов в повреждении ацинарных клеток

.

Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол

2013

;

10

(

6

):

362

70

. .30

Хуан

H

,

Лю

Y

,

Данилюк

J

, и др.

Активация ядерного фактора-κB в ацинарных клетках увеличивает тяжесть панкреатита у мышей

.

Гастроэнтерология

2013

;

144

(

1

):

202

10

. .31

Бичо

Г

,

Вех

ЭТ

,

Шалбуева

Н

, и др.

Митохондриальная дисфункция из-за нарушения аутофагии приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума, нарушению регуляции метаболизма липидов и панкреатиту на животных моделях

.

Гастроэнтерология

2018

;

154

(

3

):

689

703

. .32

Воронина

С

,

Кольер

Д

,

Чванов

М

, и др.

Роль притока Ca 2+ в формировании эндоцитарных вакуолей в ацинарных клетках поджелудочной железы

.

Biochem J

2015

;

465

(

3

):

405

12

. .33

Чжао

Q

,

Вэй

Y

,

Пандол

SJ

, и др.

Передача сигналов STING способствует воспалению при экспериментальном остром панкреатите

.

Гастроэнтерология

2018

;

154

(

6

):

1822

1835.e2

. .34

Кан

R

,

Чжан

Q

,

Хоу

W

и др.

Внутриклеточный Hmgb1 ингибирует высвобождение воспалительных нуклеосом и ограничивает острый панкреатит у мышей

.

Гастроэнтерология

2014

;

146

(

4

):

1097

107

..35

Лю

T

,

Huang

W

,

Szatmary

P

, и др.

Точность циркулирующих гистонов в прогнозировании стойкой органной недостаточности и смертности у пациентов с острым панкреатитом

.

Br J Surg

2017

;

104

(

9

):

1215

25

. .36

Мерза

М

,

Хартман

Н

,

Рахман

М

, и др.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки вызывают активацию трипсина, воспаление и повреждение тканей у мышей с тяжелым острым панкреатитом

.

Гастроэнтерология

2015

;

149

(

7

):

1920

1931.e8

. .37

Вен

Л

,

Воронина

С

,

Джавед

МА

, и др.

Ингибиторы ORAI1 предотвращают связанное с кальцием цитозольное повреждение ацинарных клеток поджелудочной железы человека и острый панкреатит на 3 моделях мышей

.

Гастроэнтерология

2015

;

149

(

2

):

481

492.e7

. .38

Mole

DJ

,

Webster

SP

,

Uings

I

, и др.

Ингибирование кинуренин-3-монооксигеназы предотвращает полиорганную недостаточность в моделях острого панкреатита у грызунов

.

Nat Med

2016

;

22

(

2

):

202

9

..39

Wan

MH

,

Huang

W

,

Latawiec

D

, и др.

Обзор экспериментальных моделей острого билиарного панкреатита на животных и последние достижения в фундаментальных исследованиях

.

HPB (Оксфорд)

2012

;

14

(

2

):

73

81

. .40

Murphy

JA

,

Criddle

DN

,

Sherwood

M

, и др.

Прямая активация цитозольной передачи сигналов Ca 2+ и секреции ферментов холецистокинином в ацинарных клетках поджелудочной железы человека

.

Гастроэнтерология

2008

;

135

(

2

):

632

41

. .41

Criddle

DN

,

Booth

DM

,

Mukherjee

R

, и др.

Холецистокинин-58 и холецистокинин-8 проявляют сходные действия на передачу сигналов кальция, секрецию зимогена и судьбу клеток в ацинарных клетках поджелудочной железы мышей

.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

2009

;

297

(

6

):

G1085

92

. .42

Mounzer

R

,

Langmead

CJ

,

Wu

BU

, и др.

Сравнение существующих систем клинической оценки для прогнозирования стойкой недостаточности органов у пациентов с острым панкреатитом

.

Гастроэнтерология

2012

;

142

(

7

):

1476

82

.викторина е15-6 .43

Продавцы

ЗМ

,

MacIsaac

Д

,

Ю

Н

, и др.

Общенациональные тенденции острого и хронического панкреатита среди детей и пожилых людей, застрахованных в частном порядке, в США, 2007–2014 гг.

.

Гастроэнтерология

2018

;

155

(

2

):

469

478.e1

. .44

Uc

A

,

Andersen

DK

,

Borowitz

D

, и др.

Ускорение разработки лекарств для лечения острого и хронического панкреатита — пробелы в знаниях и исследовательские возможности: обзор семинара

Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек .

Поджелудочная железа

2018

;

47

(

10

):

1180

4

. .45

Афгани

E

,

Pandol

SJ

,

Shimosegawa

T

, и др.

Острый панкреатит: прогресс и проблемы: доклад на международном симпозиуме

.

Поджелудочная железа

2015

;

44

(

8

):

1195

210

. .46

Вальдшнеп

J

,

Лаванж

LM

.

Основные протоколы для изучения нескольких методов лечения, нескольких заболеваний или того и другого

.

N Engl J Med

2017

;

377

(

1

):

62

70

. .

© Автор(ы), 2019 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Международной коммуникационной ассоциации.

Современная диагностика и лечение острого панкреатита в Китае: реальное многоцентровое исследование | BMC Gastroenterology

Демографические данные пациентов до анализа PSM

В течение двухлетнего периода исследования в общей сложности 5363 пациента были госпитализированы с панкреатитом, и у 3900 был диагностирован ОП. Исходные характеристики, демографические данные и этиология были обобщены в таблице 1. Среди 3900 пациентов 59,7% были мужчинами и 73,2% — взрослыми. Около 25.3% пациентов имели в анамнезе курение и употребление алкоголя. Наиболее распространенной этиологией были желчные камни, которые были выявлены у 47,7% пациентов, за которыми следовали гиперлипидемия (5,8%), диета с высоким содержанием жиров (3,1%) и алкогольная индукция (2,8%). Средняя продолжительность заболевания составила 6,77 дней, а медианный индекс коморбидности Чарльсона (CCI) равнялся 2 [16]. В соответствии с тяжестью заболевания при поступлении 14,3% пациентов были классифицированы как среднетяжелые и тяжелые формы ОП (MSAP и SAP), а 24,2% были классифицированы как MSAP и SAP на момент выписки из стационара на основании Китайского руководства по лечению острого панкреатита. (Проект), принятый Исследовательской группой заболеваний поджелудочной железы отделения болезней пищеварения Китайской медицинской ассоциации в 2003 году.

Таблица 1 Демографические и исходные характеристики пациентов

Из 3900 пациентов 781 пациент с течением заболевания более 7 дней или с неопределенным течением заболевания, 93 пациента с отсутствующими данными о курении/употреблении алкоголя и 251 пациент с течением менее 2 дней лечения, были исключены из анализа эффективности. Среди оставшихся 2775 пациентов 2437 были разделены на три группы, а именно группу соматостатина (N = 1100), группу октреотида (N = 661) и группу соматостатина/октреотида (N = 676), и получали соответствующее лечение, а остальные 338 не получали никакого лечения. лекарство (рис.1). Кроме того, между группами наблюдалась статистически значимая разница во всех исходных характеристиках, и подробности приведены в дополнительных таблицах 3 и 4.

Лечение ОП

%) получали октреотид, а 676 (27,7%) пациентов получали соматостатин/октреотид (табл. 1). Помимо медикаментозной терапии, 356 (9,1%) пациентам были выполнены лапароскопические/лапаротомные операции, 144 (3,7%) пациентам выполнено местное пункционное дренирование и 268 (6.9%) пациентов получили ЭРХПГ. Кроме того, 159 (4,1%) и 218 (5,6%) пациентам для купирования ОП была проведена искусственная вентиляция легких и постоянная заместительная почечная терапия (ПЗПТ) соответственно (табл. 1). Медиана пребывания в стационаре составила 11 (межквартильный диапазон [IQR], 8–17) дней (таблица 1). Также у 9,0% и 4,8% пациентов развились осложнения и органная недостаточность соответственно.

Демографические данные пациентов после анализа PSM

После PSM было рассмотрено в общей сложности 1144 и 1270 пациентов с подходящим показателем предрасположенности для сравнения соматостатина с октреотидом и соматостатина с октреотидом + соматостатином соответственно.Кроме того, не наблюдалось различий в исходных клинико-патологических факторах между группами лечения после PSM (дополнительные таблицы 3 и 4).

Эффективность фармакологического лечения АП

Для оценки необходимости и сравнения фармакологической терапевтической эффективности АП результаты лечения пациентов, не получавших никаких препаратов (n = 338), сравнивали с пациентами, получавшими однократное фармакологическое лечение (n = 1761). Пациенты, получавшие как октреотид, так и соматостатин, не были включены из-за отсутствия данных о последовательности применения.В то время как медиана дней госпитализации была больше у пациентов, получавших лекарства (12 против 9), частота осложнений (7,6% против 13,6%), органная недостаточность (4,5% против 7,4%) и случаи поступления в ОИТ (9,3% против 9,3%). 13,3%) была выше у пациентов в группе «без лекарств». Статистическая значимость наблюдалась для дней госпитализации, осложнений, органной недостаточности и поступления в отделение интенсивной терапии ( P  < 0 , 05) (дополнительная таблица 1).

Осложнения в различных группах медикаментозного лечения

Осложнения, вызванные ОП, возникли у 77 (7.0%) пациентов в группе соматостатина, 57 (8,6%) пациентов в группе октреотида и 74 (10,9%) пациентов в группе соматостатина + октреотида. Многофакторный анализ (после контроля смешанных эффектов истории употребления алкоголя, этиологии, диабета в анамнезе и тяжести при поступлении) выявил значительную разницу в частоте осложнений в группе октреотида, которая в 1,582 раза выше, чем в группе соматостатина (95% ДИ: 1,087–2,303, p  = 0,017). Точно так же статистически значимая разница в частоте осложнений в группе соматостатина/октреотида составляет 1.в 828 раз выше, чем в группе соматостатина (95% ДИ 1,290–2,591, p  = 0,001) (рис. 2). Кроме того, многофакторный анализ после ПСМ показал, что риск развития осложнений в группе октреотида был в 2,911 раза выше, чем в группе соматостатина (95% ДИ 1,698, 4,989, p  < 0,001). Точно так же статистически значимое увеличение риска возникновения осложнений наблюдалось в группе соматостатина + октреотида (ОШ (95% ДИ) 1,696 (1,125, 2,557) ( p  = 0.011) по сравнению с группой соматостатина (таблица 2).

Рис. 2

Отношение риска осложнений у пациентов с ОП в разных группах лечения

Таблица 2 Отношение шансов осложнений и органной недостаточности у пациентов с ОП в разных группах лечения после сопоставления показателей предрасположенности

Органная недостаточность в разных группах медикаментозного лечения

Органная недостаточность развилась у 50 (4,5%), 29 (4,4%) и 45 (6,7%) пациентов в группе соматостатина, октреотида и соматостатина + октреотида соответственно.Многопараметрический анализ показал, что частота органной недостаточности в группе октреотида в 1,3 раза выше, чем в группе соматостатина (95% ДИ 0,785–2,100, p  = 0,319). Однако частота органной недостаточности была в 1,7 раза значительно выше в группе соматостатина + октреотида по сравнению с группой соматостатина (95% ДИ: 1,085–2,589, p  = 0,02) (рис. 3). Точно так же многофакторный анализ после анализа PSM показал, что частота органной недостаточности в группе октреотида была значительно выше (ОШ 2.53, 95% ДИ 1,241, 5,144, p  = 0,011)) по сравнению с группой соматостатина. Кроме того, в группе соматостатина + октреотида наблюдалось незначительное увеличение частоты органной недостаточности (ОШ (95% ДИ) 1,553 (0,926, 2,605) ( p  = 0,093) по сравнению с группой соматостатина (таблица 2).

Рис. 3

Соотношение риска органной недостаточности в различных группах лечения

Продолжительность пребывания в стационаре в различных группах медикаментозного лечения до лечения во время госпитализации.Средняя продолжительность госпитализации составила 11 дней [МКИ: 8–16 дней] для группы соматостатина, 12 дней [МКИ: 9–17 дней] для группы октреотида и 13 дней [МКИ: 9–19 дней] для соматостатина +. группа октреотида. Статистически значимые различия наблюдались между группой октреотида и группой соматостатина, группой октреотида/соматостатина и группой соматостатина (критерий Крускала-Уоллиса

p  < 0,05) (рис. 4). В многомерном анализе (после контроля пола, истории сахарного диабета, длительности заболевания, тяжести ОП при поступлении, CCI, ПЗПТ, локального пункционного дренирования, лапароскопии или лапаротомии) продолжительность госпитализации в группе соматостатина составила 6% и 13.На 9% короче, чем группа октреотида ( p  = 0,015) и группа соматостатина + октреотида ( p  < 0,001) соответственно (дополнительная таблица 2). Рисунок 4 без результатов теста на ЭМИ до начала лечения и с аномальными уровнями ЭМИ до начала лечения, но возвращающимися к нормальным уровням в течение 24 часов.Время восстановления ЭМИ составило 79,53 ч (МКИ: 56,08–113,93 ч) для 351 пациента в группе соматостатина, 84,88 ч (МКИ: 59,47–116,45 ч) для 204 пациентов в группе октреотида и 86,61 ч (МКИ: : 61,54–131,73 ч) для 240 пациентов в группе соматостатина + октреотида. В многопараметрическом анализе (после контроля смешения тяжести и CCI при поступлении) время восстановления AMY в группе соматостатина было значительно короче, чем в группе октреотида (9,9%, 95% ДИ - 0,002–0,002–0,002).2%, p  = 0,055) и группу соматостатина + октреотида (14,6%, 95% ДИ 0,051–0,242%, p  = 0,003) (рис. 5). Рисунок 5 ЛПС или без результатов теста на ЛПС до начала лечения, или у пациентов с аномальными уровнями ЛПС до начала лечения, но возвращающимися к нормальным уровням в течение 24 ч.Время восстановления ЛПС составило 88,63 ч (МКИ: 58,68–153,63 ч) для 73 пациентов в группе соматостатина, 109,220 ч (МКИ: 61,00–139,29 ч) для 80 пациентов в группе октреотида и 90,99 ч (МКИ: 63,53–155,94 ч). ) для 112 пациентов в группе соматостатина + октреотида. Многопараметрический анализ не выявил значительных различий между тремя группами лечения ( p  = 0,758 и p  = 0,483 для группы октреотида и группы соматостатина + октреотида по сравнению с группой соматостатина соответственно).(Рис. 6).

Рис. 6

Время восстановления ЛПС до

Руководство по лечению острого панкреатита

Редактор, Британское общество гастроэнтерологов следует поздравить с вводом в действие руководства по лечению острого панкреатита ( Gut 1998; 42 (доп. 2): S1–13). Однако в этом документе клинически значимый вопрос медикаментозного лечения острого панкреатита подробно не рассматривался. Хотя мы согласны с тем, что текущее лечение тяжелого некротизирующего панкреатита неудовлетворительно, мы не разделяем мнения о том, что помимо реанимации и поддержки не существует согласованного специфического лечения.Мы хотели бы напомнить членам рабочей группы и экспертам, рецензировавшим документ, что в двух предыдущих мета-анализах и соматостатин, и габексат мезилат снижали, соответственно, смертность и осложнения у этих пациентов.1 ,2 Несмотря на эти доказательства, использование этих препаратов не рекомендовалось и даже не обсуждалось; на основании одного рандомизированного контролируемого исследования, в котором соматостатин давали только в течение двух дней в очень малых дозах, рабочая группа отклонила все терапевтические варианты как недоказанные.

Авторы руководства признают, что по мере появления новых доказательств документ необходимо будет постоянно пересматривать. Недавно был опубликован метаанализ, в котором оценивалась эффективность соматостатина (11 исследований), октреотида (восемь исследований) и габексата мезилата (шесть исследований) у пациентов с острым панкреатитом в общей сложности 25 контролируемых клинических испытаний. Анализ показал, что первые два препарата снижают смертность, не влияя на осложнения, а габексата мезилат снижает частоту осложнений, но не смертность.3 Учитывая отсутствие взаимодействия между этим последним препаратом и соматостатином и октреотидом, будущие испытания, изучающие эффективность комбинации этих препаратов, могут оказаться очень полезными. В настоящее время данные трех метаанализов составляют прочную и объективную основу для принятия терапевтических решений.

Заявление, одобренное рабочей группой, по-видимому, отражает общее мнение ведущих специалистов в этой области о том, что эти препараты неэффективны при лечении острого панкреатита.Это может быть связано с тем, что считается, что лекарства действуют за счет своей антисекреторной или ингибирующей протеазу активности. Однако обычно забывают о других важных свойствах соматостатина и октреотида, а именно гемодинамическом влиянии на снижение внутренностного кровотока, стимуляции ретикулоэндотелиальной системы печени и модуляции цитокинового каскада. Было высказано предположение, что эффективность соматостатина и октреотида при остром панкреатите лучше объясняется всеми этими свойствами, а не их способностью ингибировать секрецию поджелудочной железы.3

Острый панкреатит, индуцированный лекарствами – обзор

Обсуждение

Заболеваемость панкреатитом, индуцированным лекарствами, трудно установить из-за отсутствия проспективных клинических испытаний и диагностических трудностей. В большинстве обзоров утверждается, что лекарственно-индуцированный ОП составляет 3–5% всех случаев ОП [36] и считается третьей по частоте причиной ОП после желчных камней и алкоголя [1].

Большая часть наших текущих знаний о медикаментозном панкреатите исходит из сообщений о случаях заболевания в местные комитеты по безопасности лекарственных средств или отчетов о случаях и серий случаев в рецензируемых журналах, и такие данные могут быть неточными [37].Ясно, что популяционные исследования по оценке лекарственно-индуцированного панкреатита могли бы предоставить более точную информацию о его заболеваемости, этиологии и тяжести, но для большинства лекарств такие исследования отсутствуют.

В литературе описано более 100 препаратов, вызывающих ОП. Многие из опубликованных исследований не могут установить убедительные доказательства причинно-следственной связи, поскольку в их отчетах могут отсутствовать достаточные критерии для установления диагноза ОП, могут не исключаться другие этиологии и может отсутствовать повторный тест с лекарством [9].В этом исследовании диагноз ОП соответствовал критериям АХГ у всех пациентов, другие распространенные причины ОП были исключены у всех, кроме одного пациента (гиперкальциемия и гипертриглицеридемия не прокомментированы в 1 случае), и повторная провокация IFN-α или PegIFN-α было выполнено у 5 пациентов с конкордантными критериями АП у 3. В этом обзоре мы приложили все усилия, чтобы установить строгие критерии включения. Поэтому мы исключили 13 исследований, в которых сообщалось об AP-IFN, поскольку они не сообщали о критериях ACG, хотя, если бы были предоставлены более подробные сведения, они могли бы быть подходящими для включения и, возможно, еще больше усилили бы эту связь.

Было предпринято несколько попыток критически просмотреть литературу и определить, какие препараты имеют наилучшие доказательства того, что они вызывают ОП, и было опубликовано шесть больших обзоров [9,24,38–41]. Мы решили классифицировать включенные исследования в соответствии с классификацией Бадалова, поскольку она включает критерии, основанные на наличии повторной провокации, латентности и количестве сообщений о случаях, для разработки систематической классификации, основанной на доказательствах, а также потому, что она является одной из самые обширные опубликованные обзоры.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что некоторые группы населения могут подвергаться повышенному риску лекарственно-индуцированного панкреатита, например дети, пожилые пациенты, женщины, ВИЧ-инфекция на поздних стадиях и пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника [1]. Такие факторы риска не встречались у пациентов, включенных в это исследование.

Механизм AP-INF до сих пор неизвестен. Лечение IFN-α может привести к тяжелой гипертриглицеридемии, хорошо описанной причине ОП [42]. Однако этот систематический обзор не подтверждает роль этого явления в возникновении IFN -AP.Было 3 опубликованных случая ОП, связанного с гипертриглицеридемией, вызванной IFN [43,44], но их значения триглицеридов и подробности клинических, биологических и визуализационных данных ОП не сообщались, что привело нас к исключению их из этого исследования. Альтернативно, IFN может вызывать ОП, стимулируя иммунную систему, что приводит к повреждению поджелудочной железы через аутоиммунный механизм. Было высказано предположение, что высокие уровни фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 могут индуцировать и опосредовать ОП в условиях применения ИФН [31].

Диагноз медикаментозного панкреатита редко сопровождается клиническими или лабораторными признаками лекарственной реакции, такими как сыпь, эозинофилия или системные симптомы (DRESS). Чебане и др. [39] сообщили о 10 случаях DRESS среди 1151 французского спонтанного сообщения о лекарственном панкреатите, зарегистрированных во французской базе данных фармаконадзора (0,9%). В нашем обзоре мы не обнаружили случаев DRESS, связанных с AP.

У двух пациентов в этом обзоре был обнаружен билиарный сладж на УЗИ или эндоскопическом УЗИ [10,24].Билиарный сладж может быть обратимым состоянием, которое может исчезнуть после разрешения болезненного состояния [45]. Повторное введение IFNα или PegIFN-α с последующим повышением уровня липазы и возвращением клинических симптомов у первого пациента [24] и рецидив ОП после повторного введения IFN после холецистэктомии у второго пациента [10] позволяет предположить, что IFN был виновником эти два случая.

Рибавирин (RBV) применялся в дополнение к IFN для лечения хронического гепатита C более чем у двух третей пациентов в этом обзоре.Трудно определить, какое лекарство вызвало ОП, так как отмена обоих препаратов ассоциировалась с улучшением ОП. Чепмен и др. [46] описали пять случаев ОП у пациентов с подозрением на хантавирусный легочный синдром, получавших лечение внутривенным введением рибавирина в гораздо более высоких дозах, чем при хроническом гепатите С. Насколько нам известно, в медицинской литературе не было зарегистрировано ни одного случая ОП, связанного с пероральным введением рибавирина. Поскольку литературы, описывающей побочные эффекты введения RBV в качестве монотерапии, мало (например,грамм. хронический гепатит Е, геморрагическая лихорадка), остается вопрос, может ли RBV быть кофактором в патогенезе IFN-AP.

Десять пациентов в этом обзоре получали лечение препаратами, отличными от IFN и RBV, которые потенциально могли вызывать ОП (таблица 5). Однако вероятность того, что эти препараты вызовут ОП, невелика по многим причинам: возобновление приема лекарств не вызывало ОП (папаверин, цитарабин, гидроксимочевина), препараты, отнесенные к классу III (лизиноприл), или препараты, не вызывающие ОП согласно Бадалову и соавт. .классификации [9] (целекоксиб, темазепам, рабепразол, набуметон, оксикодон, диазепам, клонидин, пароксетин, бетаксолол, фос-экс, сальбутамол) и рецидив ОП, несмотря на отмену (отмену) препарата (парацетамол).

Реакция на лекарство приобретает окончательную причинно-следственную связь с заболеванием при наличии разумной временной последовательности, известного характера ответа, улучшения симптомов после отмены препарата (отмена провокации) и повторного появления симптомов после повторной провокации. Повторная провокация предпринимается только в том случае, если польза от препарата превышает риск другого возможного приступа ОП [1] или когда лекарство изначально не подозревалось в том, что оно вызывает ОП, что имело место у 2 пациентов в этом обзоре [10,24]. .Отсутствие случаев ОП, соответствующих критериям ACG, в 2 из 5 случаев в этом обзоре после повторной провокации могло быть связано с ранней отменой интерферона после повторного появления различных признаков и симптомов.

При отсутствии повторной провокации лекарство также может быть сильно заподозрено, если среди сообщений о случаях заболевания имеется постоянная латентность между началом приема препарата и началом ОП. Постоянная латентность может быть признаком того, что препарат имеет общий механизм действия [37]. В этом обзоре длительный латентный период (> 30 дней) примерно у двух третей пациентов может свидетельствовать об общем механизме действия, несмотря на отсутствие постоянного латентного периода.

Системы подсчета баллов могут помочь в установлении причинно-следственной связи лекарственного заболевания. Мы классифицируем случаи в этом обзоре в соответствии со шкалой вероятности побочных реакций Наранхо, поскольку это один из наиболее достоверных и широко используемых инструментов в клинической практике [15]. Согласно этой шкале, большинство случаев в этом систематическом обзоре были классифицированы как вероятные. Более высокий балл было бы трудно получить, потому что некоторые вопросы по шкале Наранхо не могли быть рассмотрены (плацебо не давали для проверки реакции, неэтично повторять введение или увеличивать дозу) [30].

Установить причинно-следственную связь между приемом препарата и развитием ОП непросто. Мы должны иметь в виду наличие предвзятости и искажающих факторов, этические ограничения повторного назначения препарата и наличие острого идиопатического панкреатита [36].

Насколько нам известно, это первый систематический обзор AP-IFN. Мы разработали комплексный поиск литературы опытным библиотекарем для выявления статей, который повлек за собой просмотр нескольких баз данных, ручную проверку ссылок на соответствующие статьи, установление строгих критериев отбора и оценку их приемлемости, извлечение данных и оценку методологического качества каждого исследования двумя независимыми рецензентами с хороший уровень согласия.Кроме того, мы пошли на многое, чтобы установить строгие априорных критериев для диагностики ОП, условия для исключения общей этиологии, а также установить эффект повторной провокации лекарством.

Мы признаем, что этот обзор влечет за собой несколько неизбежных недостатков. Во-первых, наш обзор основан, в отсутствие популяционных исследований, на отчетах о случаях и сериях случаев, которые обеспечивают проверку гипотез и не определяют окончательную причинно-следственную связь [47].Однако доказательства из истории болезни и серии случаев становятся более значимыми, когда отсутствуют более серьезные доказательства. Во-вторых, микролитиаз, который, как предполагается, вызывает 75% повторных приступов ОП при отсутствии какой-либо другой причины [48], не оценивался во включенных исследованиях. Тем не менее, в период наблюдения после отмены интерферона не было зарегистрировано рецидива ОП, несмотря на отсутствие сообщений о холецистэктомии. В-третьих, большинству пациентов одновременно с ИФН-α или ПегИФН-α вводили один или несколько других препаратов.Однако вероятность того, что эти другие препараты вызовут ОП, согласно имеющимся данным, очень мала для всех из них. В-четвертых, предлагаемый нами инструмент для оценки качества отчетов о случаях и серий случаев не прошел валидацию, хотя он был получен на основе широко используемого инструмента и применялся ранее. Мы разработали простые и воспроизводимые вопросы, которые включали важные параметры, соответствующие заданному вопросу.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

Copyright © 2022 Муниципальное образование «Новоторъяльский муниципальный район» Республика Марий Эл
фармакологический агент Дизайн исследования Размер выборки Оценка результатов
60 60160
Снижение Органа Орган снизилась Продолжительность пребывания Снижение смертности Другое
Антиексизированные агенты
глюкагон RCT 22-69 22-69 не сообщают Not No сообщается
Atopine RCT 51 51 не сообщается не сообщается NO NO
Calcitonin RCT 94 не сообщается не сообщается Нет ↓ Боль, ранее нормализация лаборатории [84-86]
RCT / Meta-Analysicate 50-703 не сообщается Неопределенность (не влияет на многосторонний отказ, но ↓ местные осложнения) Неопределенный Неопределенный ↓ абсцесс и некроз поджелудочной железы, ↓ местное воспаление [90-95]
OCTREOTIDE RCTREOTIDE 19-948 Да Да Неменных Неопределение [97-99] [97-99]
Ингибиторы протеазы
Rct 48-10160 48-105 No Да NO NO ↓ Pancreatic Некроз, ↓ Комплектация Активация [101-105]
Gabexate Mesilate RCT / META-Анализ 42-898 не сообщается Crai ↓ Госпитализация пребывания и SIRS [108-116]
6 NafomoStat RCT 51-78 не сообщается (↓ инфекция некротической ткани поджелудочной железы) Не сообщалось Не сообщалось Да Только CRAI + abx имеет положительный эффект [114-11 6]
Иммуномодуляторы
RCT 50-290 50-290 Да Да не сообщается Да ↓ Локальные осложнения (Abscess Pancreatic, Pseudocyst) [117-116
dotrecogin Alfa RCT 32 Да No No No Note NO [122, 123]
Acetylcysteine, Selenium, Комбинации витамина С RCT 39-53 99-53 Неопределенный (↓ CRP, но не SIG) Нет (тенденция к ↑ MOF) NO NO [132-134]
RCT / Meta-Analysic 505 Да Да Нет Да [135, 136]