Воспаление слизистой глотки: Фарингит: лечение, симптомы у детей и взрослых

Содержание

Фарингит: лечение, симптомы у детей и взрослых

Фарингит — это воспаление внутреннего слизистого слоя и лимфоидных включений глотки (лат. рharynx). Глотка представляет собой полую трубку, соединяющую ротовую и носовую полости с гортанью и пищеводом. Лечением фарингита у детей и взрослых занимается врач-отоларинголог.

Почему возникает фарингит

Воспалительную реакцию на слизистой оболочке глотки могут вызвать:

  • воздействие слишком холодного или горячего воздуха;
  • контакт с агрессивными химикатами;
  • слишком пыльная и загрязненная атмосфера;
  • курение как частный случай вдыхания токсинов;
  • травматические повреждения слизистой в результате операционных вмешательств или извлечения из глотки инородных предметов.

Очень часто причиной становится инфекция. Вызывать воспаление могут как бактерии (преимущественно стрепто- и стафилококки), так и вирусы и даже грибы (например, рода Candida).

Инфекционные агенты могут сразу поражать слизистую глотки или распространяться на нее из зубов и носовых пазух. Поэтому для избавления от фарингита необходимо сначала уничтожить сторонние инфекционные очаги.

Помимо прямых причин воспалению могут способствовать:

  • снижение иммунитета;
  • дефицит витаминов;
  • патологии пищеварительного тракта и печени;
  • сердечно-сосудистая, почечная и легочная недостаточность;
  • затрудненное носовое дыхание;
  • аллергические нарушения;
  • расстройства эндокринной системы.

Какие бывают формы фарингита

Симптомы и лечение фарингита у взрослых и детей различаются в зависимости от формы протекания патологии у пациента. Воспаление слизистой оболочки глотки может быть острым или хроническим.

Острый фарингит часто развивается в результате химических и термических ожогов, массивных и инфекционных заражений

Хронический фарингит — это результат недолеченного острого воспаления. Как отдельная патология он возникает при долгом контакте слизистой с медленно действующими раздражающими факторами. Среди них нужно особо отметить курение, загазованную и пыльную атмосферу промышленных городов, а также профессиональные вредности. По статистике хронический фарингит выявляют у 7–8% взрослого населения. Это заболевание — наиболее распространенный диагноз при обращении к отоларингологам «СМ-Клиника».

Выделяют три формы хронического фарингита:

1. Катаральная.

В этом случае воспаление слизистой оболочки глотки никак не изменяет структуру ее тканей. Обычно эта форма развивается на начальных этапах хронического фарингита.

3. Атрофическая.

При данном нарушении слизистая оболочка глотки становится со временем все более тонкой, страдает ее секреторная функция. Эта форма фарингита особенно опасна развитием различных инфекционных осложнений, поскольку патогенным микроорганизмам теперь намного проще прикрепиться к клеткам эпителия, не защищенным слизью.

Атрофический фарингит характерен в первую очередь для курильщиков.

3. Гипертрофическая.

Здесь воспаление поражает преимущественно лимфоидную ткань на задней стенке глотки, вызывая ее покраснение, разрастание и отечность. Может также отмечаться увеличение размеров миндалин и лимфатических узлов, расположенных в области шеи.

Симптомы фарингита

Общие признаки воспалительного поражения слизистого слоя глотки — это:

  • першение и сухость в горле;
  • болезненность при глотании;
  • ощущение инородного тела в горле;
  • непродуктивный кашель (без откашливания).

При острой форме патологии все эти признаки имеют большую интенсивность, чем при хронической. Боль из глотки может отдавать в ухо, скулу и нижнюю челюсть. Также чаще всего наблюдается повышение температуры в пределах 38 °С, появляется слабость, вялость и утомляемость. При активном инфекционном процессе нередко отмечается увеличение шейных и околоушных лимфатических узлов. Симптоматика нарастает очень быстро, выходя на пик в течение 12 часов после первого недомогания.

Хронический фарингит характеризуется периодами обострения и ремиссии. В ремиссии пациент чувствует себя относительно неплохо, сохраняется лишь дискомфорт в гортани. Больные жалуются на комок в горле, вызывающий желание откашляться. Это спровоцировано слизью, которая накапливается на задней стенке глоточной трубки и ощущается как инородное тело. Избавиться от этого чувства пациенты пытаются несильным покашливанием. Классическим примером служит кашель курильщика.

В фазе обострения хронический фарингит напоминает острый, но проявления обычно выражены не так резко. В отличие от острой формы нет повышения температуры и существенного ухудшения состояния. Зато хронический характер заболевания приводит к частым ОРВИ, постоянной заложенности носовых ходов, а следовательно, к дыхательным нарушениям, особенно во время сна.

Рекомендации при появлении фарингита у взрослых и детей

Болезненность и сухость, как первые симптомы острого воспалительного процесса, можно облегчить:

  • обильным употреблением теплой жидкости;
  • полосканиями с солевыми растворами или антисептиками;
  • использованием обезболивающих препаратов в форме таблеток для рассасывания;
  • активным увлажнением воздуха в комнате.

Неосложненный острый фарингит не всегда требует медицинского вмешательства. При грамотном подходе можно самостоятельно справиться с симптоматикой и добиться полного выздоровления. Но абсолютным критерием для посещения врача, особенно при лечении фарингита у детей, служит появление дыхательных нарушений.

Если воспалительная симптоматика не стихает 48 часов, и после начала активной терапии вы отмечаете нарастание болевых ощущений, также необходимо обратиться к отоларингологу. Если вовремя не принять интенсивных лечебных мер, риск развития серьезных осложнений возрастает. Воспаление трахеи, среднего уха или бронхиального дерева, а также гнойных абсцессов на миндалинах или в заглоточном пространстве потребуют хирургического вмешательства.

Как лечат фарингит отоларингологи «СМ-Клиника»

Основа лечения острого неосложненного фарингита — это симптоматическая терапия:

  • теплое питье;
  • ингаляции и полоскания с противовоспалительными и анестезирующими соединениями, например, ментолом;
  • нанесение на слизистую оболочку глотки антисептиков;
  • физиотерапевтические мероприятия;
  • диета с исключением острых, слишком горячих или слишком холодных блюд.

Антибиотики при остром фарингите назначают только в случаях, если микробиологический анализ мазка из глотки подтвердил бактериальную природу заболевания. Часто в системном использовании таких препаратов (таблетки, внутримышечные инъекции) нет необходимости. Местного применения неспецифических противомикробных средств (раствора хлоргексидина, эфирных масел, лекарственных растений, препаратов календулы, эвкалипта и ромашки) оказывается достаточно.

При существенном повышении температуры тела показана жаропонижающая терапия. В более серьезных случаях, при нарастающем отеке слизистой и аллергических реакциях, назначают антигистаминные препараты.

Для лечения хронического фарингита у взрослых важнейшее значение имеет образ жизни. Необходим безусловный отказ от курения, изменение рациона питания пациента, забота о температурном режиме. Обязательно нужно избавиться от других очагов инфекции в организме, санировать ротовую полость. Для лечения вялотекущих воспалительных явлений на слизистой глотки иногда используют курсовой прием кортикостероидов. При гипертрофической форме хронического фарингита врачи «СМ-Клиника» могут выполнить прижигание разросшихся лимфоидных тканей жидким азотом или электрической петлей.

Фарингит. Лечение фарингита

Фарингит – воспаление слизистой оболочки глотки. Причина острого фарингита — патогенные вирусы и бактерии. Жалобы: першение, сухость, жжение, умеренная боль в горле.

Преимущества

Специалисты с многолетним опытом работы

Тысячи довольных пациентов

Безопасность и комплексное лечение

Современные методики

Современное оборудование

Современные методики лечения

Факторы влияющие на развитие фарингита

В развитии хронического фарингита важная роль принадлежит предрасполагающим факторам:

  1. Нарушение носового дыхания;
  2. Курение;
  3. Частые переохлаждения;
  4. Загазованность и запыленность воздуха.

Наличие хронических заболеваний (сердечно – сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, хронические очаги инфекции в полости рта и глотки) также способствует развитию хронического воспаления слизистой глотки. Пациенты предъявляют жалобы на сухость, першение, «комок» в горле.

Методы лечения фарингита

В условиях клиники “Евромед” мы используем наиболее эффективные методы лечения фарингита.

Озон – ультразвуковой метод лечения фарингита (аппарат «Тонзиллор – ММ») использует сочетание свойств низкочастотного ультразвука и озонированных лекарственных средств. Применение низкочастотного ультразвука позволяет ввести лекарственный препарат вглубь пораженных тканей (слизистая глотки) на 1,5 – 2 см, что существенно отличает данную методику от других, где используется воздействие только на поверхностные слои слизистой оболочки. Использование основных лечебных свойств озона (бактерицидное, вирицидное, фунгицидное, иммуномодулирующее, анальгетическое действие) позволяет сократить сроки лечения фарингита в несколько раз.

Физиотерапия, использование прибора «Милта» позволяет сочетать несколько физических факторов (лазер+магнит).

Метод обладает несколькими лечебными эффектами:

  1. Противовоспалительным;
  2. Обезболивающим;
  3. Противоотечным;
  4. Регенераторным.

Сочетание лечебных факторов позволяет сократить нагрузку на организм пациента и сроки лечения фарингита.

Также в комплексной терапии мы используем орошение глотки антисептиками и ингаляции крупнодисперсных аэрозолей.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ!

Специалисты по данному направлению

Подволоцкая Ирина Владимировна

Главный врач клиники, оториноларинголог

Перейти в профиль

Старцева (Игнатенко) Галина Владимировна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Гаршина Евгения Владимировна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Вишнякова Валентина Алексеевна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Аглиулина Лилия Абдулбареевна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Ковыляева Мария Петровна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Крайнова Светлана Анатольевна

Оториноларинголог

Перейти в профиль

Фарингит | ТС Клиника — Краснодар

Что такое фарингит?

Фарингит – это воспалительный процесс  глотки (слизистой оболочки), который может быть острым либо хроническим.
 

Симптомы фарингита

  • Первые признаки фарингита — вы почувствовали неприятные ощущения в горле. Это могут быть першение, зуд, жжение.

  • Если утром есть необходимость избавляться от вязких слизистых скоплений — отхаркиваться, откашливаться При этом ощущается тошнота, рвота.

  • Острая боль при глотании

  • Увеличение шейных, затылочных, подчелюстных лимфатических узлов, болезненность при пальпации;

  • Субфебрильная температура

  • Головная боль

  • Общая слабость

Причины фарингита

 

Острый фарингит может возникать как самостоятельное заболевание, так и как сопутствующее заболевание при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, инфекционных заболеваниях, а также при заболеваниях желудочно — кишечного тракта.
Фарингит может вызывать осложнения: трахеит, бронхит, отит. 

 

Внешние факторы

Фарингит могут вызывать и неинфекционные факторы:

  • злоупотребление алкоголем и курение
  • механическое повреждение глотки и верхних дыхательных путей
  • ожог верхних дыхательных путей
  • холодный вдыхаемый воздух
  • перенапряжение голосовых связок
  • употребление острой пищи и пряностей


При возникновении симптомов заболевания обязательно обратитесь на прием к врачу-отоларингологу. Само по себе заболевание не столь опасно, а вот его осложнения могут вызывать серьезную угрозу здоровью:

  • стрептококковый фарингит может способствовать развитию ревматизма, постстрептококкового гломерулонефрита, самое опасное осложнение — заглоточный или перитонзиллярный абсцесс. Во втором случае возможно развитие сепсиса, представляющего угрозу для жизни больного.
  • шейный лимфаденит, или воспаление шейных лимфаузлов
  • хронический бронхит
  • воспаление внутреннего уха
  • ларингит
  • трахеит

 

Что такое фарингит, его виды и симптомы.

Общие принципы лечения

Симптомы и лечение фарингита у детей и взрослых

Фарингит – воспалительный процесс слизистой глотки, характеризующийся специфическими симптомами. Может протекать в острой и хронической форме, имеет разные виды. Нужно знать симптомы фарингита у взрослых и детей, чтобы своевременно диагностировать заболевание и начать лечение.

Основные симптомы фарингита

Самым ярким признаком заболевания является боль в глотке, которая приобретает особую интенсивность при глотании. Также отмечаются:

  • повышение температуры тела;
  • постоянное першение в горле;
  • повышенная утомляемость и слабость.

Нередко присутствуют болевые, дискомфортные ощущения в ушах. Еще один важный признак – кашель с выходом небольшого количества мокроты. Этот симптом присущ хроническому фарингиту, причем мокрота постоянно присутствует на задней стенке глотки – больной ее сглатывает, что приводит к еще большему раздражению слизистой.

При осмотре глотки больного врач может дифференцировать виды воспалительного процесса:

  • гранулезный фарингит – на задней стенке глотки формируются небольшие выпуклости, поверхность слизистой красная;
  • острый – глотка красная, присутствует незначительный белесый налет;
  • хронический – слизистая разрыхленная, слегка красноватая, могут присутствовать единичные высыпания;
  • атрофический – слизистая истонченная, может быть серовато-белого оттенка.

Лечение фарингита у детей и взрослых

Если воспаление глотки протекает в легкой степени и общее самочувствие больного остается практически неизменным, то достаточным будет проведение минимальных терапевтических мероприятий. Например, ингаляции при фарингите без повышения температуры тела, полоскание горла отварами лекарственных трав и раствором пищевой соды. Рекомендации по лечению воспаления глотки разного вида:

  1. Как вылечить гранулезный фарингит. При таком виде воспаления всегда присутствует высокая температура тела. Поэтому сначала больному проводится симптоматическая терапия – назначают жаропонижающие средства, нестероидные воспалительные препараты. Параллельно проводится местное лечение – орошение слизистой, смазывание ее антисептическими средствами, полоскание.
  2. Острый фарингит. Он всегда развивается агрессивно. Больной жалуется на нестерпимую боль в глотке, приступообразный кашель, высокую температуру тела. Целесообразно при таком заболевании сразу назначать интенсивную терапию. Антибиотики при остром фарингите – единственно эффективное назначение.
  3. Как лечить хронический фарингит. Медикаментозная терапия назначается только в периоды обострения патологии. Во время ремиссии пациент должен проводить профилактику – периодическое полоскание горла отваром ромашки или шалфея, прием витаминов, употребление чая с калиной и малиной. При грамотном проведении профилактики обострения происходят крайне редко.
  4. Лечение фарингита у детей протекает без назначения антибиотиков. В таком возрасте воспаление носит острый характер, но протекает в легкой степени. Обычные ингаляции (если нет повышенной температуры), полоскания и обработка слизистой антисептическими растворами буквально на вторые-третьи сутки нормализуют состояние ребенка.

Многих интересует, чем лечить кашель при фарингите у взрослых. Этот признак часто свидетельствует о хроническом воспалительном процессе, поэтому лечение будет продолжительным. Наиболее эффективны таблетки и пастилки Фарингосепт, Стрепсилс, Септолете. Одновременно снять боль и облегчить кашель помогает Люголь спрей.

Существует ряд видов фарингита, которые требуют лечения в лечебном учреждении. Например, если причиной развития воспаления глотки стали вирусы. В этом случае потребуется проведение лабораторного исследования мазка со слизистой глотки. Это поможет выявить истинного возбудителя патологии и назначить грамотную терапию. Средства лечения вирусного фарингита подбираются в индивидуальном порядке. Лечение проводится в течение 15–21 дня. Так как это антибактериальные препараты, необходимо контролировать состояние микрофлоры кишечника.

Возможные осложнения

Самое частое осложнение – трансформирование острой формы фарингита в хроническую. Но если признаки заболевания игнорируются, грамотной терапии не проводится, то возможно развитие:

  • заглоточного абсцесса – часто диагностируется, если горло при атрофическом фарингите не обрабатывалось антисептиками и не восстанавливалось после обострения болезни;
  • ларингита;
  • бронхита хронической формы;
  • ревматизма сустава – осложнение вирусного фарингита;
  • трахеита.

Все данные о вариантах течения воспаления глотки, отличиях субатрофического фарингита от других видов заболевания можно получить на нашем сайте https://www.dobrobut.com/.

Связанные услуги:
Консультация отоларинголога
ЛОР-комбайн

Хронический фарингит | Санаторий Боржава

Одно из самых распространенных заболеваний респираторного аппарата — фарингит. Эта болезнь характеризуется воспалением слизистой оболочки глотки и ее лимфоидной ткани. В хроническую форму переходит не очень часто, но влияет на иммунитет и в некоторых случаях приводит к изменениям тканей слизистой оболочки горла. В пожилом возрасте фарингит диагностируется чаще, хотя заболеть им можно в любое время.

Факторы риска и причины хронического фарингита

Факторов, провоцирующих развитие фарингита немало, но их можно объединить по направлению действия.

Так, факторы, способствующие развитию фарингита следующие:

  1. Раздражение. Профессии, связанные с вдыханием вредных веществ, постоянной нагрузкой на голосовые связки создают напряжение на мышцы и слизистую оболочку глотки. Частое употребление алкоголя, острой, жесткой пищи и курение так же раздражает горло.
  2. Инфекции: те, которые передаются воздушно-капельным путем, через предметы обихода. Системные болезни и сбои в иммунитете ослабляют местные защитные силы и позволяют патогенным организмам стимулировать воспаление и нарушать работу органов. Инфекция может попадать и от зубов, пораженных кариесом.
  3. Аллергия. Пыль, пух или резкие запахи различного происхождения раздражают глотку и могут вызвать воспаление и отек слизистой оболочки.
  4. Внутренние заболевания. Например, желудочно-кишечного тракта, дыхательной и эндокринной системы.

Дополнительно причинами фарингита являются: прием некоторых препаратов, в частности назальных капель, пересыхание слизистой оболочки через сухой воздух, переохлаждение. Травмы и некоторые хирургические вмешательства также провоцируют воспаление в глотке.

Симптомы фарингита

Хронический фарингит возникает при постоянной нагрузке на глотку и связки, а также при запущенном лечении первичного фарингита или иного затяжного процесса воспаления респираторной системы. Заболевание протекает по-разному, поэтому выделяют четыре формы хронического фарингита: катаральный (простой), атрофический, гипертрофический, смешанный.

Первый вариант характеризуется небольшим отеком, болевыми ощущениями в горле. При атрофическом фарингите слизистая оболочка становится тоньше, ощущается сухость, жжение, появляются корочки из пересохшей слизи. Из-за этого возникает сухой и раздражающий кашель, боль в горле, повышается температура, увеличиваются лимфатические узлы. Чаще этот вид болезни встречается у пожилых пациентов. При гипертрофической форме слизистая оболочка раздражена, отечная, появляются густые выделения с гноем и боль.

Симптомы, объединяют три вида хронического фарингита это:

  • боль при глотании;
  • першение и дискомфорт в горле
  • ощущение необходимости откашляться, иногда невыносимый кашель до появления тошноты.

За подавление болезнетворной флоры в горле отвечают лимфатические узлы, локализованные рядом. Именно поэтому, когда возникает фарингит, эти узлы начинают увеличиваться. В целом хроническое воспаление глотки протекает с периодами облегчения и обострения симптомов.

Лечение хронического фарингита

Терапия при фарингите определяется согласно форме заболевания: в период обострения симптомов важно как можно быстрее обеспечить облегчение болевых ощущений, а во время ремиссии принимать профилактические меры для возобновления слизистой оболочки. Также необходимо выяснить причину возникновения хронического фарингита.

Сочетанние применения нескольких препаратов гарантирует уменьшение проявлений болезни и выздоровления. Рекомендуется:

  • обработка глотки и полости рта антисептическими средствами;
  • паровые ингаляции;
  • прием антибиотиков и противоаллергических препаратов.

Последний пункт необходим к применению, но медикаментозная терапия назначается только специалистом после анализа на патогены. Важно придерживаться схемы лечения и продолжительности курса, ведь иногда больше осложнений возникают именно при прерывании приема лекарств, чем при отсутствии такой терапии.

Ингаляции с добавлением эфирных масел не только смягчают и увлажняют слизистую оболочку, но и оказывают антисептическое воздействие. В последнее время широко применяется небулайзерная терапия, при которой происходит распыление лекарственных веществ на слизистые оболочки респираторных органов. Подбирая необходимые препараты, можно добиться увлажняющего, антибактериального или антисептического эффекта и снизить неприятные симптомы.

Важнейший этап лечения — полоскание и обработка пораженных частей местными антисептиками. Их применение необходимо для подавления роста бактерий, вымывания слизи и гнойных отложений. Некоторые средства для полоскания содержат вещества, которые способны всасываться в слизистую оболочку и обеспечивать пролонгированный эффект для подавления размножения бактерий, грибков и вирусов. Растворы для полоскания могут состоять из травяных вытяжек, различных антисептиков и дезинфекторов химического происхождения, а иногда их состав может быть комбинированным.

Врачи рекомендуют сочетать антисептические средства различных форм выпуска. Кроме полоскания, необходимо орошать полость рта и глотку специальными спреями, которые по составу и действию подобны растворам или таблеткам для рассасывания. Также специалисты обращают внимание, что применение леденцов и пастилок с сахаром вредит лечебному эффекту при фарингите, ведь сахароза — это прекрасная пища для бактерий.

В период уменьшения проявления симптомов рекомендуется прохождение физиотерапевтических процедур, грязе- и бальнеотерапии. Также важно регулярно принимать витаминные комплексы и препараты, повышающие иммунитет. Важно помнить, что лечение хронического фарингита следует проводить под пристальным контролем врача, в противном случае есть опасность получить тяжелые последствия, такие как травматизация слизистой оболочки с последующей потерей функций, иммунодефицитные состояния и хронические воспалительные процессы в суставах и связках.

В санатории «Боржава» выполняется комплекс физиотерапевтических и восстановительных процедур, действие которых направлено на восстановление лимфоидной ткани глотки, улучшение слизистой оболочки горла и повышения сопротивляемости патогенным факторам, которые провоцируют обострение хронического фарингита.

Лечебные свойства минеральных вод «Олеговская» и «Кушницкая» и термальной воды «Теплица» используются по максимуму. Ингаляции с использованием вод обладают бактерицидным и иммуностимулирующим действием, благодаря высокому содержанию магния, цинка и сульфидных соединений. Грязевые аппликации на переднюю шейную область способствуют положительному действию остальных физиотерапевтических процедур.

Теплый горный воздух, купание в бассейнах с термальными водами, фитонциды снижают выраженность воспалительного процесса и неприятные симптомы хронического фарингита.

Именно в санатории «Боржава» для каждого подберут программу лечения, помогут решить проблему хронического фарингита.

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки вызывает боль и обратимое повышение медиаторов воспаления

Inflamm Res. 2013; 62 (12): 1045–1051.

,

, 1 , 1 , 1 , 1 , , 1 , 1, 2 и 3 2 и 3

Bertold Renner

1 Отдел экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген- Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Габи Ане

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Elke Grosan

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Биргит Кеттенманн

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Gerd Kobal

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

Adrian Shephard

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

0 Университет Эрлангена-Нюрнберга, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

Автор, ответственный за переписку.

Ответственный редактор: Майкл Дж. Парнем.

Поступила в редакцию 12 марта 2013 г.; Принято 26 августа 2013 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 4d для рецензентов или, возможно, дополнение, показывающее отвращение во время стимуляции.Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n = 20) отвращения к раздражителям у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), во время ( серая заштрихованная область ) тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12 °C, 20 % влажности при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов. ВАШ для отклонения от стимула не регистрировались в период восстановления (EPS 610 kb)

GUID: F071D645-DF60-4BF5-8876-DD791EA01F80

Abstract

Цель и дизайн

1

1

Разработать модель воспалительного компонента неинфекционной боли в горле с использованием тонической стимуляции и количественного определения медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материал или предметы

Сорок пять здоровых добровольцев.

Методика

Тоническая стимуляция глотки осуществлялась с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки. После оптимизации условий стимуляции (фаза 1) боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал, а также измеряли концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки (фаза 2).

Результаты

Оптимальными условиями для тонической стимуляции глотки были холодный сухой воздух при температуре 12°С, относительной влажности 20%, при скорости потока 12 л/мин в течение 15 мин.Анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после стимуляции, показал значительное увеличение простагландина E 2 ( P  = 0,018), тромбоксана B 2 ( P  < 0,001) и субстанции P ( P 1<) , но без увеличения пептидолейкотриенов. Когда раздражитель был удален, уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки вернулся к исходному уровню через 30 минут после стимуляции. Эти объективные показатели отражали субъективные оценки боли.

Выводы

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль и повышение медиаторов воспаления, которые носят обратимый характер.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1007/s00011-013-0663-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Холодный сухой воздух, Экспериментальная модель, Воспаление, Боль в горле, Фарингит курение, храп, крик, интубация трахеи, лекарственные препараты или сопутствующие заболевания) или факторы окружающей среды (включая загрязнители воздуха внутри и вне помещений, температуру и влажность, а также опасные или профессиональные раздражители) [1].Однако основная патофизиология неинфекционной боли в горле изучена недостаточно, и для изучения механизмов и оценки стратегий лечения необходимы экспериментальные модели с определенными условиями и объективными конечными точками [1].

Многие из доступных в настоящее время моделей не являются специфическими для боли в горле и не используют субъективные конечные точки. Существует несколько моделей для изучения неаллергического ринита, но они в основном вызывают назальные симптомы — например, интраназальная провокация гистамином [2], капсаицином [3] или метахолином [4], как описано ранее [5].Хотя назальная провокация брадикинином вызывает боль в горле, она также вызывает ринит [6]. Оценка боли в горле [7, 8] специфична для боли в горле, но конечная точка субъективна. В доклинических условиях нет доступных животных моделей для тестирования лекарств для лечения боли в горле.

Назальная стимуляция холодным сухим воздухом является признанной моделью ринита [5] и может быть подходящей моделью для воспалительного компонента некоторых этиологий неинфекционной боли в горле при воздействии на глотку.При введении в носовую полость добровольцев струя воздуха вызывает боль, интенсивность которой варьирует в зависимости от влажности и температуры [9], а возможно и от скорости воздушного потока. Предыдущая работа в нашей лаборатории использовала холодный сухой воздух (22°C, относительная влажность 20%, 8 л/мин) для экспериментального индуцирования ринита у здоровых добровольцев [10]. Оценка медиаторов воспаления в промывной жидкости носа обеспечивает объективную оценку воспаления [11] и количественную оценку реакции на провокацию назальным холодным сухим воздухом [10].Боль, вызванная назальным введением холодного сухого воздуха, использовалась для оценки противовоспалительных и обезболивающих свойств ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена и азапропазона [12–15].

Промывание глотки использовалось для исследования воспаления слизистой оболочки глотки у пациентов с нарушениями дыхания, связанными со сном [16]. В текущем исследовании мы разработали модель воспаления глотки с использованием местного применения холодного сухого воздуха с количественным определением медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материалы и методы

Исследование было одобрено экспертным советом Университета Эрланген-Нюрнберг и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Токийская поправка). Часть данных опубликована в диссертации [17].

Субъекты

В исследовании приняли участие 45 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 25,2 ± 1,9 года (диапазон 22–34 лет), в том числе 23 мужчины и 22 женщины. В предварительных экспериментах участвовали пять испытуемых.Впоследствии 20 субъектов участвовали в фазе 1 и 20 субъектов участвовали в фазе 2. Они были набраны на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии Университета Эрлангена-Нюрнберга, Германия. Исследование проводилось в период с октября 1998 г. по июнь 2000 г., и перед его началом от всех субъектов было получено письменное информированное согласие. Участники получали по 100 немецких марок (около 50 евро) за каждую экспериментальную сессию.

Критериями включения были физически и психически здоровые добровольцы в возрасте 18–45 лет с нормальной массой тела (индекс Брока ±25 %).Исключались субъекты с признаками или подозрениями на какие-либо клинические отклонения, любые острые или хронические инфекции или аллергии, требующие лечения, те, кто принимал сопутствующие лекарства (кроме противозачаточных) или принимал лекарства в течение предыдущих 4 недель, а также субъекты с соответствующей потерей крови за последний месяц. Курильщики (более 15 сигарет в день) были исключены, а также люди, зависимые от наркотиков или употребляющие более 60 г алкоголя в день, а также люди с любой диетой (включая вегетарианскую) или образом жизни, которые могли помешать исследованию.Также были исключены люди с известным или подозреваемым несоблюдением режима лечения, беременные или кормящие женщины, а также лица с фактической или анамнестической бронхиальной астмой.

Все испытуемые прошли предварительный скрининг для подтверждения состояния здоровья, включая общий медицинский осмотр, измерение основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму в 12 отведениях.

На тренировке перед исследованием испытуемые были ознакомлены с экспериментальными процедурами и с закрытием небно-глотки, техникой дыхания, позволяющей избежать дыхательного потока в носовой полости во время стимуляции [18].Это гарантирует, что доставка стимула не зависит от дыхания через нос, что в противном случае могло бы повлиять на его интенсивность и, следовательно, на реакцию субъекта.

Тоническая стимуляция глотки

Стимуляцию глотки осуществляли с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки (рис. ). Оптимальные условия для этого были созданы на этапе 1. Низкая относительная влажность (20 %) достигалась за счет пропускания воздушного потока через колбу, наполненную силикагелем.Для термостабилизации бутыль и трубка помещались в термостат. Все материалы были изготовлены из стекла или тефлона ®.

Схематическая диаграмма, показывающая устройство, используемое для подачи холодного сухого воздуха в глотку добровольцев

Во время всех исследований испытуемые удобно сидели в кондиционируемой комнате с белым шумом, который использовался для акустической защиты. Субъекты голодали не менее 6 часов перед каждым экспериментом. Они чистили зубы за 2 часа до каждого эксперимента стандартной зубной щеткой и зубной пастой.После этого курить запрещалось и разрешалась только вода. Субъекты очищали рот водой за 15 минут до каждого сеанса.

Для стабилизации бдительности во время экспериментов испытуемые должны были выполнять задачу слежения на видеоэкране [19]. С помощью джойстика они должны были удерживать маленький квадрат внутри беспорядочно движущегося большего квадрата. Измеряя эту «эффективность отслеживания», можно было контролировать бдительность испытуемых.

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

Ряд условий для стимуляции глотки был исследован в пилотных экспериментах на пяти субъектах.Оптимальные условия для стимуляции глотки были выявлены на 1 этапе исследования у 20 испытуемых: при относительной влажности 20 % исследовались различные сочетания потока воздуха, температуры и продолжительности воздействия раздражителя (таблица). Интенсивность боли и отвращение оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на протяжении всей стимуляции. Каждый субъект прошел в общей сложности 15 сеансов (рандомизированных, одинарных слепых) (таблица), по одному сеансу в день и с интервалом не менее 2 дней между сеансами. Таблица 1 раздражитель (мин) 1 12 12 15 2 12 12 5 3 12 12 10 4 12 12 20 5 12 12 25 6 6 12 15 7 8 12 15 15 8 10 12 12 15 9 14 12 15 90 90 196 10 12 4 15 11 12 6 15 12 12 8 15 13 12 10 15 15 14 12 15 15 9 15 12 18 15 1

Этап 2: Влияние тонической стимуляции глотки на воспалительные маркеры и боль

На этапе 2 влияние оптимальных условий холодного сухого воздуха, определенных на этапе 1 (12 °C, относительная влажность 20 %, 12 л/мин в течение 15 мин) на боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании ( ВАШ) и концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки оценивали у 20 человек. Каждому испытуемому проводили по одному сеансу тонической стимуляции глотки каждые 2 дня.

Оценка восприятия субъектом боли и дискомфорта

Во время стимуляции каждые 60 с во время приложения потока воздуха к глотке испытуемые оценивали интенсивность и неприятие боли по ВАШ, отображаемой на экране компьютера [19]. Шкала интенсивности боли варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимально вообразимая боль), а шкала отвращения — от 0 (отсутствие отвращения) до 100 (максимальное отвращение).Шкала интенсивности боли была основным индикатором, в то время как шкала отвращения использовалась для проверки побочных эффектов или дискомфорта, не связанных с болью.

После стимуляции боль в горле, раздражение горла и дискомфорт при глотании оценивали каждые 10 минут в течение 80–90 минут после стимуляции. ВАШ для них варьировался от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимальная вообразимая боль), от 0 (отсутствие раздражения) до 100 (максимальное раздражение) и от 0 (отсутствие дискомфорта при глотании) до 100 (максимальный дискомфорт при глотании).

Техника лаважа глотки

Лаваж глотки выполняли непосредственно перед (в 0 мин), а также через 5 и 30 мин после стимуляции глотки. Испытуемых просили полоскать горло 10 мл подогретого (37 °C) раствора Рингера (pH 5–7) в течение 10 с. После сбора лаважной жидкости ее немедленно центрифугировали (10 мин, 1700 об/мин, 4°C) для отделения клеточного осадка, затем замораживали при -80°C до дальнейшего анализа.

Измерение медиаторов воспаления

Пилотные эксперименты на пяти субъектах определяли, можно ли измерять медиаторы воспаления в лаважной жидкости глотки.Концентрации медиаторов воспаления [простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ), пептидолейкотриена (PLT), тромбоксана В 2 (ТХВ) и субстанции Р (СП)] в лаважной жидкости глотки определяли с помощью иммуноферментного сорбента. анализ (ELISA) (Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Выбор этих медиаторов обусловлен их реакцией на назальную стимуляцию холодным сухим воздухом [10] и наличием субстанции Р в сенсорных нервных волокнах верхних дыхательных путей [20]. После размораживания анализ TXB и SP проводили с использованием неразбавленных образцов, в то время как анализы для PGE 2 и PLT разбавляли 1:10 раствором лактата Рингера (Braun, Melsungen, Germany). Интенсивность изменения цвета определяли спектрофотометрически (считыватель микропланшетов MR2100, Firma Dynex Technologies, Дюссельдорф, Германия). Результаты за пределами утвержденного диапазона были исключены и обработаны как отсутствующие данные.

Статистический анализ

Критериями оценки были субъективные оценки интенсивности боли и отвращения во время стимуляции, субъективные оценки боли, раздражения и дискомфорта при глотании после стимуляции, а также концентрации медиаторов воспаления до и после стимуляции (PGE 2 , PLT , TXB и SP) в лаважной жидкости.

Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics 21 (Чикаго, Иллинойс, США). Описательный анализ включал расчет среднего значения, диапазона, стандартного отклонения и стандартной ошибки. Повторные измерения ANOVA использовали для медиаторов воспаления, чтобы обнаружить эффекты стимуляции и восстановления с течением времени. Тесты Стьюдента t использовали в качестве апостериорных тестов, корректируя каждое значение P в соответствии с Бонферрони. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа корреляций между увеличением различных медиаторов и оценкой боли после стимуляции холодным сухим воздухом по сравнению с исходным уровнем.Данные представлены как средние значения с 95 % доверительными интервалами (ДИ). P  < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

При исследовании комбинаций параметров стимуляции (таблица) в фазе 1 ( n  = 20) было ясно, что наибольшая интенсивность глоточной боли достигается при использовании 12 л /мин, при 12 °C, в течение 15 мин (условие 1 в таблице ; рис. а). Подогрев воздуха до 18 °С значительно уменьшил интенсивность боли (условие 15 в таблице; рис. а). Охлаждение воздушного потока до температуры ниже 12 °C (условия 10–13) или увеличение продолжительности стимула (условия 4–5) не приводили к дальнейшему увеличению интенсивности боли (рис. а). Рейтинги отвращения в целом следовали одним и тем же тенденциям (рис. b). Таким образом, оптимальные условия для тонической стимуляции глотки были определены как 12 л/мин при 12 °C в течение 15 мин.

Интенсивность боли в глотке ( a ) и отвращение ( b ) (средний доверительный интервал 95 %), измеренные по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), во время 1 фазы тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом с различной скоростью потока, температурой и продолжительность стимула.Подробную информацию о характеристиках воздушного потока для каждого из 15 экспериментов см. в таблице.

Фаза 2: влияние тонической стимуляции глотки на маркеры воспаления и боль ,

F = 5,7, P = 0,005; TXB: DF = 2, F = 8,5, P <0,001; SP: DF = 2, F = 18. 5, P  < 0,001, PLT: df  = 2, F  = 4,4, P  = 0,028). Апостериорный анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после тонической стимуляции глотки, показал значительное увеличение PGE 2 ( P  = 0,018), TXB ( P  <0,001) и SP ( P  <0,001) по сравнению с исходный уровень (рис. ). После устранения раздражителя уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки возвращался к исходному уровню через 30 минут после стимуляции (рис.). Не было значительного увеличения PLT при тонической стимуляции глотки (изменение по сравнению с исходным уровнем 161 пг/мл (95 % ДИ 52–270 пг/мл) и 105 пг/мл (95 % ДИ 10–200 пг/мл) для первого и второго момент времени после стимуляции, n  = 14).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) в a простагландин E2, b тромбоксан B2, c субстанция P в лаважной жидкости здоровых добровольцев после тонической стимуляции области глотки (серая заштрихованная область глотки) ) холодным сухим воздухом (12°C, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов. Был использован критерий Стьюдента t с поправкой Бонферрони на значения P . тоническая стимуляция глотки (12 л/мин при 12°С в течение 15 мин), которая прогрессивно нарастает с начала действия стимула и на протяжении его продолжительности. После устранения раздражителя раздражение (рис. б) и затруднение глотания (рис.в) достигает пика, а затем постепенно улучшается в течение следующих 80–90 минут, и боль снижается до исходного уровня (рис. а).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) интенсивности боли в глотке ( a ), раздражения ( b ) и затруднения глотания ( c ) у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале ( ВАШ), во время (серая заштрихованная область) и после тонизирующей стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12°С, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов. ВАШ раздражения глотки и затруднения глотания не регистрировались в период стимуляции

Корреляционный анализ показал, что повышение оценки боли при стимуляции холодным сухим воздухом и ее снижение после этого совпадали с изменениями высвобождения медиатора. Это было значимо для TXB ( P = 0,042; r = 0,231) и SP ( P = 0,034; r = 0,237), но не было значимо для PLT и PGE 4 901

Обсуждение

Это исследование показало, что тонизирующая стимуляция слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль, раздражение и дискомфорт при глотании и увеличение медиаторов воспаления, которое носит обратимый характер.Это первая модель боли в горле, которая специфична для глотки и включает объективную конечную точку (маркеры воспаления глотки). Другие доступные в настоящее время методы [7, 8] не позволяют рутинно измерять медиаторы воспаления и полагаются на оценку физических проявлений воспаления.

Свойства идеальной модели боли были описаны ранее [21]. Идеальный стимул должен демонстрировать минимальные нейрогистологические различия между людьми, должен быть поддающимся измерению, тесно связан с изменениями, которые вызывают воспаление, провоцировать минимальное повреждение тканей, демонстрировать связь с интенсивностью боли, предоставлять информацию о различении между стимулами, приводить к повторяемой стимуляции без временного взаимодействия. , легко наноситься, позволять количественно определять качество воспаления, быть чувствительным к агентам с низкой анальгетической силой, показывать дозозависимые эффекты противовоспалительных препаратов и быть применимым как для человека, так и для животных [10].Текущая модель боли в горле удовлетворяет многим из этих критериев, хотя ее чувствительность и доза-реакция на противовоспалительные агенты не проверялись.

Подтверждено, что оптимальными условиями для стимуляции глотки являются холодный сухой воздух со скоростью 12 л/мин, относительная влажность 20 % и температура 12 °C, а продолжительность стимула составляет 15 минут. Эти условия максимизировали субъективную боль в глотке, о которой сообщали добровольцы, и, следовательно, максимизировали чувствительность модели. Условия, необходимые для оптимальной тонической стимуляции глотки, несколько жестче, чем для полости носа (22°С, относительная влажность 20%, 8 л/мин) [10], что может быть связано с относительной чувствительностью слизистой в этих местах.Могут быть различия в иннервации и/или высвобождении нейропептидов [20], клиренс медиаторов воспаления и нейропептидов на слизистой оболочке глотки также может усиливаться за счет продукции слюны, чего не происходит в полости носа. Однослойный респираторный эпителий (псевдостратифицированный) меняется на многослойный эпителий в нижней части глотки, что также может влиять на чувствительность.

Увеличение маркеров воспаления в промывной жидкости глотки при тонизирующей стимуляции холодным сухим воздухом является объективным показателем, который отражает субъективные оценки боли.Как болевые, так и воспалительные маркеры увеличивались при стимуляции, а затем вскоре после этого возвращались к исходному уровню. Время пика воспалительных маркеров совпало с показателями боли. Однако медиаторы воспаления возвращались к исходному уровню быстрее (примерно через 30 минут после устранения раздражителя) по сравнению с показателями боли (примерно через 80–90 минут после устранения раздражителя). В связи с этим мы не могли исключить какие-либо эффекты разбавления, вызванные повторным отбором проб лаважа, которые будут выражены в периоды после стимуляции.Наш анализ отразил этот временной сдвиг, поскольку только SP и TXB, но не PGE 2 или высвобождение PLT коррелировали с изменениями оценки боли. Однако для субъективных оценок характерна умеренная корреляция, которая также наблюдалась в предыдущем исследовании после стимуляции слизистой оболочки носа холодным сухим воздухом [22].

В текущем исследовании уровни PGE 2 , TXB и SP в промывной жидкости глотки были значительно повышены холодным сухим воздухом; но не было значительного влияния на PLT.Напротив, предыдущее исследование обнаружило значительное увеличение PLT в назальном лаваже при подаче холодного сухого воздуха в носовую полость, хотя увеличение PGE 2 и TXB не достигло значимости [10]. Различия между исследованиями могут быть связаны с вариабельностью данных или отсутствующими значениями. Данных в настоящее время недостаточно, чтобы определить, обусловлены ли различия в реакциях медиаторов (в рамках текущего исследования и между исследованиями) анатомическим расположением, характеристиками стимула или другими методологическими различиями.Предыдущие данные о промывании глотки неинформативны, поскольку они ограничиваются подсчетом воспалительных клеток, а не медиаторов воспаления [16]. Значительное увеличение в глотке PGE 2 , TXB и SP в текущем исследовании показывает, что эти медиаторы участвуют в воспалении, вызванном холодным сухим воздухом. В то время как известно, что SP участвует в ноцицепции и развитии гипералгезии, PGE 2 и TXB могут иметь противоположные физиологические эффекты (например, расслабление бронхов по сравнению с сужением).Мы включили эти медиаторы, потому что PGE 2 и TXB можно использовать для количественной оценки эффекта селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы [23]. Поскольку мы измеряли острое высвобождение этих медиаторов (в течение 15-минутного периода стимуляции), имеется ограниченная информация о продукции липидных медиаторов, которая занимает 30 минут или дольше. Однако, поскольку мы наблюдали быстрое восстановление боли и высвобождение медиатора, стимуляцию потенциально можно повторять несколько раз в день, чтобы получить более долгосрочные эффекты на индукцию или регуляцию медиатора воспаления.Вероятно, участвуют и другие липидные медиаторы, но они не анализировались в текущем исследовании. Регуляторы воспаления глотки (провоспалительные и противовоспалительные) требуют дальнейшего изучения, и текущая модель может предоставить инструмент для этого. Из исследований назального воздействия на человека холодным сухим воздухом было получено четкое предположение о выработке лейкотриенов и кининов; хотя только у предрасположенных субъектов с ринитом [22, 24].

Отсутствие ответа PLT в текущем исследовании может быть связано с более высокой деградацией PLT или большими различиями в местной продукции/секреции PLT. Набор ELISA, использованный для анализа PLT в текущем исследовании, обнаружил лейкотриен (LT) C 4 , LTD 4 и расщепленный метаболит LTE 4 . Поскольку набор обеспечивает высокую специфичность для LTC 4 и LTD 4 (100 %) и более низкую специфичность для LTE 4 (ниже 70 %), различия в состоянии деградации могут способствовать изменчивости данных PLT, наблюдаемой в текущее исследование. Расщепление LTE 4 до неопределяемых метаболитов является неполным в бронхоальвеолярных образцах, но в настоящее время неизвестна реакция времени деградации в образцах, содержащих слюну.Методологические различия между текущим исследованием и исследованием назального лаважа [10] включают разные объемы образцов (10 и 6 мл соответственно), что может повлиять на чувствительность.

Таким образом, представленная здесь модель с холодным сухим воздухом представляет собой хорошо контролируемую, легко применимую методику для индукции обратимой боли в горле, характерной для глотки и поддающейся объективному измерению. Эта модель будет полезна для будущей разработки анальгетиков для облегчения неинфекционной боли в горле некоторых этиологий с воспалительным компонентом, исследования экологических причин боли в горле [1], включая аллергические и неаллергические состояния в экологической медицине, а также токсикологические исследования воздействия с определенными стимулирующими условиями в дополнение к холодному сухому воздуху.

Электронный дополнительный материал

Ниже приведена ссылка на электронный дополнительный материал.

Благодарности

Редакционная помощь была предоставлена ​​Elements Communications Ltd при поддержке Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Ссылки

1. Renner B, Mueller CA, Shephard A. Экологические и неинфекционные факторы в этиологии фарингита (ангины) Inflamm Res.2012;61:1041–1052. doi: 10.1007/s00011-012-0540-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Bedard PM, Jobin M, Clement L, Mourad W, Hebert J. Оценка неспецифической реакции носа на гистамин во время и после естественного воздействия пыльцы амброзии. Ам Джей Ринол. 1989; 3: 211–215. doi: 10.2500/105065889782009543. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Bascom R, Kagey-Sobotka A, Proud D. Влияние интраназального капсаицина на симптомы и высвобождение медиатора. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 259:1323–1327.[PubMed] [Google Scholar]4. Борум П. Назальная метахолиновая провокация. Тест для измерения назальной реактивности. J Аллергия Клин Иммунол. 1979; 63: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(79)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Филип Г., Тогиас А.Г. Неаллергический ринит. Патофизиология и модели для изучения. Eur Arch Оториноларингол. 1995; 252 (Приложение 1): S27–S32. doi: 10.1007/BF02484431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Прауд Д., Рейнольдс С.Дж., Лакапра С., Кагей-Соботка А., Лихтенштейн Л.М., Наклерио Р.М.Назальная провокация брадикинином вызывает симптомы ринита и боли в горле. Ам преподобный Респир Дис. 1988; 137: 613–616. doi: 10.1164/ajrccm/137.3.613. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI. Боль в горле при оценке мягких анальгетиков. Клин Фармакол Тер. 1988; 44: 704–711. doi: 10.1038/clpt.1988.215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner KM, Schachtel EP, Bey M. Полезность и чувствительность модели боли в горле: результаты рандомизированного контролируемого исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 вальдекоксиба.Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 860–870. doi: 10.1177/00007301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Лётш Дж., Ане Г., Кундер Дж., Кобал Г., Хаммель Т. Факторы, влияющие на интенсивность боли в модели боли, основанной на тонической интраназальной стимуляции у людей. Инфламм Рез. 1998; 47: 446–450. doi: 10.1007/s000110050359. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Мохаммадиан П., Шефер Д., Хаммель Т., Кобал Г. Экспериментально вызванное раздражение носа. Ринология. 1999; 37: 175–178. [PubMed] [Google Scholar] 11. Корен Х.С., Хэтч Г.Э., Грэм Д.Э.Промывание носа как инструмент оценки острого воспаления в ответ на вдыхание загрязняющих веществ. Токсикология. 1990; 60:15–25. doi: 10.1016/0300-483X(90)

-E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Hummel T, Huber H, Menzel S, Kobal G. Тоническая и фазовая боль: дозозависимые эффекты кетопрофена. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49:7–14. doi: 10.1007/BF001

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Kobal G, Hummel C, Gruber M, Geisslinger G, Hummel T. Дозозависимые эффекты ибупрофена на связанные с болью потенциалы.Бр Дж Клин Фармакол. 1994; 37: 445–452. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb05712.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Лётш Дж., Мохаммадиан П., Хаммель Т., Флорин С., Брюн К., Гейслингер Г., Кобал Г. Влияние азапропазона на связанную с болью активность мозга у людей. Бр Дж Клин Фармакол. 1995; 40: 545–552. doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05799.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Реннер Б. , Кларк Г., Граттан Т., Бейзель А., Мюллер С., Вернер У., Кобал Г., Брюн К.Кофеин ускоряет всасывание и усиливает обезболивающее действие ацетаминофена. Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 715–726. doi: 10.1177/00007299762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Hauber HP, Rüller S, Müller E, Hansen E, Zabel P. Лимфоцитоз лаважа глотки у пациентов с обструктивным апноэ во сне: предварительное наблюдение. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e16277. doi: 10.1371/journal.pone.0016277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Grosan E. Erzeugung eines Entzündungsschmerzes durch tonische Reizung der Rachenschleimhaut gesunder Probanden mit kalter, trockener Luft (Индуцирование воспалительной боли путем тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом у здоровых предметы).Диссертация, Эрланген, Германия: Университет Фридриха-Александра, Эрланген-Нюрнберг; 2005.

18. Kobal G, Hummel T. Обонятельные вызванные потенциалы у человека. В: Getchell TV, Doty RL, Bartoshuk LM, Snow JB, редакторы. Запах и вкус в здравии и болезни. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1991. [Google Scholar]19. Kobal G, Hummel C, Nuernberg B, Brune K. Влияние пентазоцина и ацетилсалициловой кислоты на оценку боли, связанные с болью вызванные потенциалы и бдительность в отношении фармакокинетических параметров. Действия агентов.1990; 29: 342–359. doi: 10.1007/BF01966467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Хаузер-Кронбергер С., Хакер Г.В., Франц П., Альбеггер К., Дитце О. CGRP и вещество P в интраэпителиальных нейрональных структурах верхних дыхательных путей человека. Регул Пепт. 1997; 72: 79–85. doi: 10.1016/S0167-0115(97)01040-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бичер ХК. Измерение субъективных ответов: количественные эффекты наркотиков. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1959. [Google Scholar]22. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Прауд Д., Фиш Дж.Э., Адкинсон Н.Ф., младший, Кагей-Соботка А., Норман П.С., Лихтенштейн Л.М.Назальная нагрузка холодным, сухим воздухом приводит к высвобождению медиаторов воспаления. Возможное участие тучных клеток. Джей Клин Инвест. 1985; 76: 1375–1381. doi: 10.1172/JCI112113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А., Фуско О., Натоли С., Лакобелли С., Чиполлоне Ф., Ганчи А., Кременон С., Маклуф Дж. и др. Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека. J Pharmacol Exp Ther.1994; 271:1705–1712. [PubMed] [Google Scholar] 24. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Петерс С.П., Ниммагадда И., Прауд Д., Кагей-Соботка А., Адкинсон Н.Ф., младший, Норман П.С., Лихтенштейн Л.М. Локальное образование сульфидопептидных лейкотриенов при назальной провокации холодным сухим воздухом. Ам преподобный Респир Дис. 1986; 133: 1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]

Тоническая стимуляция слизистой оболочки глотки вызывает боль и обратимое повышение медиаторов воспаления

Inflamm Res. 2013; 62 (12): 1045–1051.

,

, 1 , 1 , 1 , 1 , , 1 , 1, 2 и 3 2 и 3

Bertold Renner

1 Отдел экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген- Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Габи Ане

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Elke Grosan

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Биргит Кеттенманн

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

Gerd Kobal

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

Adrian Shephard

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

0 Университет Эрлангена-Нюрнберга, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc. , Richmond, VA USA

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

Автор, ответственный за переписку.

Ответственный редактор: Майкл Дж. Парнем.

Поступила в редакцию 12 марта 2013 г.; Принято 26 августа 2013 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 4d для рецензентов или, возможно, дополнение, показывающее отвращение во время стимуляции. Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n = 20) отвращения к раздражителям у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), во время ( серая заштрихованная область ) тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12 °C, 20 % влажности при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ для отклонения от стимула не регистрировались в период восстановления (EPS 610 kb)

GUID: F071D645-DF60-4BF5-8876-DD791EA01F80

Abstract

Цель и дизайн

1

1

Разработать модель воспалительного компонента неинфекционной боли в горле с использованием тонической стимуляции и количественного определения медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материал или предметы

Сорок пять здоровых добровольцев.

Методика

Тоническая стимуляция глотки осуществлялась с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки.После оптимизации условий стимуляции (фаза 1) боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал, а также измеряли концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки (фаза 2).

Результаты

Оптимальными условиями для тонической стимуляции глотки были холодный сухой воздух при температуре 12°С, относительной влажности 20%, при скорости потока 12 л/мин в течение 15 мин. Анализ промывной жидкости глотки, собранной через 5 минут после стимуляции, показал значительное увеличение простагландина E 2 ( P  = 0.018), тромбоксан B 2 ( P  < 0,001) и вещество P ( P  < 0,001), но без увеличения пептидолейкотриена. Когда раздражитель был удален, уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки вернулся к исходному уровню через 30 минут после стимуляции. Эти объективные показатели отражали субъективные оценки боли.

Выводы

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль и повышение медиаторов воспаления, которые носят обратимый характер.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1007/s00011-013-0663-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Холодный сухой воздух, Экспериментальная модель, Воспаление, Боль в горле, Фарингит курение, храп, крик, интубация трахеи, лекарственные препараты или сопутствующие заболевания) или факторы окружающей среды (включая загрязнители воздуха внутри и вне помещений, температуру и влажность, а также опасные или профессиональные раздражители) [1]. Однако основная патофизиология неинфекционной боли в горле изучена недостаточно, и для изучения механизмов и оценки стратегий лечения необходимы экспериментальные модели с определенными условиями и объективными конечными точками [1].

Многие из доступных в настоящее время моделей не являются специфическими для боли в горле и не используют субъективные конечные точки. Существует несколько моделей для изучения неаллергического ринита, но они в основном вызывают назальные симптомы — например, интраназальная провокация гистамином [2], капсаицином [3] или метахолином [4], как описано ранее [5].Хотя назальная провокация брадикинином вызывает боль в горле, она также вызывает ринит [6]. Оценка боли в горле [7, 8] специфична для боли в горле, но конечная точка субъективна. В доклинических условиях нет доступных животных моделей для тестирования лекарств для лечения боли в горле.

Назальная стимуляция холодным сухим воздухом является признанной моделью ринита [5] и может быть подходящей моделью для воспалительного компонента некоторых этиологий неинфекционной боли в горле при воздействии на глотку. При введении в носовую полость добровольцев струя воздуха вызывает боль, интенсивность которой варьирует в зависимости от влажности и температуры [9], а возможно и от скорости воздушного потока. Предыдущая работа в нашей лаборатории использовала холодный сухой воздух (22°C, относительная влажность 20%, 8 л/мин) для экспериментального индуцирования ринита у здоровых добровольцев [10]. Оценка медиаторов воспаления в промывной жидкости носа обеспечивает объективную оценку воспаления [11] и количественную оценку реакции на провокацию назальным холодным сухим воздухом [10].Боль, вызванная назальным введением холодного сухого воздуха, использовалась для оценки противовоспалительных и обезболивающих свойств ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена и азапропазона [12–15].

Промывание глотки использовалось для исследования воспаления слизистой оболочки глотки у пациентов с нарушениями дыхания, связанными со сном [16]. В текущем исследовании мы разработали модель воспаления глотки с использованием местного применения холодного сухого воздуха с количественным определением медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материалы и методы

Исследование было одобрено экспертным советом Университета Эрланген-Нюрнберг и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Токийская поправка). Часть данных опубликована в диссертации [17].

Субъекты

В исследовании приняли участие 45 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 25,2 ± 1,9 года (диапазон 22–34 лет), в том числе 23 мужчины и 22 женщины. В предварительных экспериментах участвовали пять испытуемых.Впоследствии 20 субъектов участвовали в фазе 1 и 20 субъектов участвовали в фазе 2. Они были набраны на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии Университета Эрлангена-Нюрнберга, Германия. Исследование проводилось в период с октября 1998 г. по июнь 2000 г., и перед его началом от всех субъектов было получено письменное информированное согласие. Участники получали по 100 немецких марок (около 50 евро) за каждую экспериментальную сессию.

Критериями включения были физически и психически здоровые добровольцы в возрасте 18–45 лет с нормальной массой тела (индекс Брока ±25 %). Исключались субъекты с признаками или подозрениями на какие-либо клинические отклонения, любые острые или хронические инфекции или аллергии, требующие лечения, те, кто принимал сопутствующие лекарства (кроме противозачаточных) или принимал лекарства в течение предыдущих 4 недель, а также субъекты с соответствующей потерей крови за последний месяц. Курильщики (более 15 сигарет в день) были исключены, а также люди, зависимые от наркотиков или употребляющие более 60 г алкоголя в день, а также люди с любой диетой (включая вегетарианскую) или образом жизни, которые могли помешать исследованию.Также были исключены люди с известным или подозреваемым несоблюдением режима лечения, беременные или кормящие женщины, а также лица с фактической или анамнестической бронхиальной астмой.

Все испытуемые прошли предварительный скрининг для подтверждения состояния здоровья, включая общий медицинский осмотр, измерение основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму в 12 отведениях.

На тренировке перед исследованием испытуемые были ознакомлены с экспериментальными процедурами и с закрытием небно-глотки, техникой дыхания, позволяющей избежать дыхательного потока в носовой полости во время стимуляции [18]. Это гарантирует, что доставка стимула не зависит от дыхания через нос, что в противном случае могло бы повлиять на его интенсивность и, следовательно, на реакцию субъекта.

Тоническая стимуляция глотки

Стимуляцию глотки осуществляли с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки (рис. ). Оптимальные условия для этого были созданы на этапе 1. Низкая относительная влажность (20 %) достигалась за счет пропускания воздушного потока через колбу, наполненную силикагелем.Для термостабилизации бутыль и трубка помещались в термостат. Все материалы были изготовлены из стекла или тефлона ®.

Схематическая диаграмма, показывающая устройство, используемое для подачи холодного сухого воздуха в глотку добровольцев

Во время всех исследований испытуемые удобно сидели в кондиционируемой комнате с белым шумом, который использовался для акустической защиты. Субъекты голодали не менее 6 часов перед каждым экспериментом. Они чистили зубы за 2 часа до каждого эксперимента стандартной зубной щеткой и зубной пастой. После этого курить запрещалось и разрешалась только вода. Субъекты очищали рот водой за 15 минут до каждого сеанса.

Для стабилизации бдительности во время экспериментов испытуемые должны были выполнять задачу слежения на видеоэкране [19]. С помощью джойстика они должны были удерживать маленький квадрат внутри беспорядочно движущегося большего квадрата. Измеряя эту «эффективность отслеживания», можно было контролировать бдительность испытуемых.

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

Ряд условий для стимуляции глотки был исследован в пилотных экспериментах на пяти субъектах.Оптимальные условия для стимуляции глотки были выявлены на 1 этапе исследования у 20 испытуемых: при относительной влажности 20 % исследовались различные сочетания потока воздуха, температуры и продолжительности воздействия раздражителя (таблица). Интенсивность боли и отвращение оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на протяжении всей стимуляции. Каждый субъект прошел в общей сложности 15 сеансов (рандомизированных, одинарных слепых) (таблица), по одному сеансу в день и с интервалом не менее 2 дней между сеансами. Таблица 1 раздражитель (мин) 1 12 12 15 2 12 12 5 3 12 12 10 4 12 12 20 5 12 12 25 6 6 12 15 7 8 12 15 15 8 10 12 12 15 9 14 12 15 90 90 196 10 12 4 15 11 12 6 15 12 12 8 15 13 12 10 15 15 14 12 15 15 9 15 12 18 15 1

Этап 2: Влияние тонической стимуляции глотки на воспалительные маркеры и боль

На этапе 2 влияние оптимальных условий холодного сухого воздуха, определенных на этапе 1 (12 °C, относительная влажность 20 %, 12 л/мин в течение 15 мин) на боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании ( ВАШ) и концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки оценивали у 20 человек. Каждому испытуемому проводили по одному сеансу тонической стимуляции глотки каждые 2 дня.

Оценка восприятия субъектом боли и дискомфорта

Во время стимуляции каждые 60 с во время приложения потока воздуха к глотке испытуемые оценивали интенсивность и неприятие боли по ВАШ, отображаемой на экране компьютера [19]. Шкала интенсивности боли варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимально вообразимая боль), а шкала отвращения — от 0 (отсутствие отвращения) до 100 (максимальное отвращение).Шкала интенсивности боли была основным индикатором, в то время как шкала отвращения использовалась для проверки побочных эффектов или дискомфорта, не связанных с болью.

После стимуляции боль в горле, раздражение горла и дискомфорт при глотании оценивали каждые 10 минут в течение 80–90 минут после стимуляции. ВАШ для них варьировался от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимальная вообразимая боль), от 0 (отсутствие раздражения) до 100 (максимальное раздражение) и от 0 (отсутствие дискомфорта при глотании) до 100 (максимальный дискомфорт при глотании).

Техника лаважа глотки

Лаваж глотки выполняли непосредственно перед (в 0 мин), а также через 5 и 30 мин после стимуляции глотки. Испытуемых просили полоскать горло 10 мл подогретого (37 °C) раствора Рингера (pH 5–7) в течение 10 с. После сбора лаважной жидкости ее немедленно центрифугировали (10 мин, 1700 об/мин, 4°C) для отделения клеточного осадка, затем замораживали при -80°C до дальнейшего анализа.

Измерение медиаторов воспаления

Пилотные эксперименты на пяти субъектах определяли, можно ли измерять медиаторы воспаления в лаважной жидкости глотки.Концентрации медиаторов воспаления [простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ), пептидолейкотриена (PLT), тромбоксана В 2 (ТХВ) и субстанции Р (СП)] в лаважной жидкости глотки определяли с помощью иммуноферментного сорбента. анализ (ELISA) (Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Выбор этих медиаторов обусловлен их реакцией на назальную стимуляцию холодным сухим воздухом [10] и наличием субстанции Р в сенсорных нервных волокнах верхних дыхательных путей [20]. После размораживания анализ TXB и SP проводили с использованием неразбавленных образцов, в то время как анализы для PGE 2 и PLT разбавляли 1:10 раствором лактата Рингера (Braun, Melsungen, Germany). Интенсивность изменения цвета определяли спектрофотометрически (считыватель микропланшетов MR2100, Firma Dynex Technologies, Дюссельдорф, Германия). Результаты за пределами утвержденного диапазона были исключены и обработаны как отсутствующие данные.

Статистический анализ

Критериями оценки были субъективные оценки интенсивности боли и отвращения во время стимуляции, субъективные оценки боли, раздражения и дискомфорта при глотании после стимуляции, а также концентрации медиаторов воспаления до и после стимуляции (PGE 2 , PLT , TXB и SP) в лаважной жидкости.

Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics 21 (Чикаго, Иллинойс, США). Описательный анализ включал расчет среднего значения, диапазона, стандартного отклонения и стандартной ошибки. Повторные измерения ANOVA использовали для медиаторов воспаления, чтобы обнаружить эффекты стимуляции и восстановления с течением времени. Тесты Стьюдента t использовали в качестве апостериорных тестов, корректируя каждое значение P в соответствии с Бонферрони. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа корреляций между увеличением различных медиаторов и оценкой боли после стимуляции холодным сухим воздухом по сравнению с исходным уровнем.Данные представлены как средние значения с 95 % доверительными интервалами (ДИ). P  < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

При исследовании комбинаций параметров стимуляции (таблица) в фазе 1 ( n  = 20) было ясно, что наибольшая интенсивность глоточной боли достигается при использовании 12 л /мин, при 12 °C, в течение 15 мин (условие 1 в таблице ; рис. а). Подогрев воздуха до 18 °С значительно уменьшил интенсивность боли (условие 15 в таблице; рис. а). Охлаждение воздушного потока до температуры ниже 12 °C (условия 10–13) или увеличение продолжительности стимула (условия 4–5) не приводили к дальнейшему увеличению интенсивности боли (рис. а). Рейтинги отвращения в целом следовали одним и тем же тенденциям (рис. b). Таким образом, оптимальные условия для тонической стимуляции глотки были определены как 12 л/мин при 12 °C в течение 15 мин.

Интенсивность боли в глотке ( a ) и отвращение ( b ) (средний доверительный интервал 95 %), измеренные по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), во время 1 фазы тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом с различной скоростью потока, температурой и продолжительность стимула.Подробную информацию о характеристиках воздушного потока для каждого из 15 экспериментов см. в таблице.

Фаза 2: влияние тонической стимуляции глотки на маркеры воспаления и боль ,

F = 5,7, P = 0,005; TXB: DF = 2, F = 8,5, P <0,001; SP: DF = 2, F = 18. 5, P  < 0,001, PLT: df  = 2, F  = 4,4, P  = 0,028). Апостериорный анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после тонической стимуляции глотки, показал значительное увеличение PGE 2 ( P  = 0,018), TXB ( P  <0,001) и SP ( P  <0,001) по сравнению с исходный уровень (рис. ). После устранения раздражителя уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки возвращался к исходному уровню через 30 минут после стимуляции (рис.). Не было значительного увеличения PLT при тонической стимуляции глотки (изменение по сравнению с исходным уровнем 161 пг/мл (95 % ДИ 52–270 пг/мл) и 105 пг/мл (95 % ДИ 10–200 пг/мл) для первого и второго момент времени после стимуляции, n  = 14).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) в a простагландин E2, b тромбоксан B2, c субстанция P в лаважной жидкости здоровых добровольцев после тонической стимуляции области глотки (серая заштрихованная область глотки) ) холодным сухим воздухом (12°C, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов. Был использован критерий Стьюдента t с поправкой Бонферрони на значения P . тоническая стимуляция глотки (12 л/мин при 12°С в течение 15 мин), которая прогрессивно нарастает с начала действия стимула и на протяжении его продолжительности. После устранения раздражителя раздражение (рис. б) и затруднение глотания (рис.в) достигает пика, а затем постепенно улучшается в течение следующих 80–90 минут, и боль снижается до исходного уровня (рис. а).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) интенсивности боли в глотке ( a ), раздражения ( b ) и затруднения глотания ( c ) у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале ( ВАШ), во время (серая заштрихованная область) и после тонизирующей стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12°С, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов. ВАШ раздражения глотки и затруднения глотания не регистрировались в период стимуляции

Корреляционный анализ показал, что повышение оценки боли при стимуляции холодным сухим воздухом и ее снижение после этого совпадали с изменениями высвобождения медиатора. Это было значимо для TXB ( P = 0,042; r = 0,231) и SP ( P = 0,034; r = 0,237), но не было значимо для PLT и PGE 4 901

Обсуждение

Это исследование показало, что тонизирующая стимуляция слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль, раздражение и дискомфорт при глотании и увеличение медиаторов воспаления, которое носит обратимый характер.Это первая модель боли в горле, которая специфична для глотки и включает объективную конечную точку (маркеры воспаления глотки). Другие доступные в настоящее время методы [7, 8] не позволяют рутинно измерять медиаторы воспаления и полагаются на оценку физических проявлений воспаления.

Свойства идеальной модели боли были описаны ранее [21]. Идеальный стимул должен демонстрировать минимальные нейрогистологические различия между людьми, должен быть поддающимся измерению, тесно связан с изменениями, которые вызывают воспаление, провоцировать минимальное повреждение тканей, демонстрировать связь с интенсивностью боли, предоставлять информацию о различении между стимулами, приводить к повторяемой стимуляции без временного взаимодействия. , легко наноситься, позволять количественно определять качество воспаления, быть чувствительным к агентам с низкой анальгетической силой, показывать дозозависимые эффекты противовоспалительных препаратов и быть применимым как для человека, так и для животных [10].Текущая модель боли в горле удовлетворяет многим из этих критериев, хотя ее чувствительность и доза-реакция на противовоспалительные агенты не проверялись.

Подтверждено, что оптимальными условиями для стимуляции глотки являются холодный сухой воздух со скоростью 12 л/мин, относительная влажность 20 % и температура 12 °C, а продолжительность стимула составляет 15 минут. Эти условия максимизировали субъективную боль в глотке, о которой сообщали добровольцы, и, следовательно, максимизировали чувствительность модели. Условия, необходимые для оптимальной тонической стимуляции глотки, несколько жестче, чем для полости носа (22°С, относительная влажность 20%, 8 л/мин) [10], что может быть связано с относительной чувствительностью слизистой в этих местах.Могут быть различия в иннервации и/или высвобождении нейропептидов [20], клиренс медиаторов воспаления и нейропептидов на слизистой оболочке глотки также может усиливаться за счет продукции слюны, чего не происходит в полости носа. Однослойный респираторный эпителий (псевдостратифицированный) меняется на многослойный эпителий в нижней части глотки, что также может влиять на чувствительность.

Увеличение маркеров воспаления в промывной жидкости глотки при тонизирующей стимуляции холодным сухим воздухом является объективным показателем, который отражает субъективные оценки боли.Как болевые, так и воспалительные маркеры увеличивались при стимуляции, а затем вскоре после этого возвращались к исходному уровню. Время пика воспалительных маркеров совпало с показателями боли. Однако медиаторы воспаления возвращались к исходному уровню быстрее (примерно через 30 минут после устранения раздражителя) по сравнению с показателями боли (примерно через 80–90 минут после устранения раздражителя). В связи с этим мы не могли исключить какие-либо эффекты разбавления, вызванные повторным отбором проб лаважа, которые будут выражены в периоды после стимуляции.Наш анализ отразил этот временной сдвиг, поскольку только SP и TXB, но не PGE 2 или высвобождение PLT коррелировали с изменениями оценки боли. Однако для субъективных оценок характерна умеренная корреляция, которая также наблюдалась в предыдущем исследовании после стимуляции слизистой оболочки носа холодным сухим воздухом [22].

В текущем исследовании уровни PGE 2 , TXB и SP в промывной жидкости глотки были значительно повышены холодным сухим воздухом; но не было значительного влияния на PLT.Напротив, предыдущее исследование обнаружило значительное увеличение PLT в назальном лаваже при подаче холодного сухого воздуха в носовую полость, хотя увеличение PGE 2 и TXB не достигло значимости [10]. Различия между исследованиями могут быть связаны с вариабельностью данных или отсутствующими значениями. Данных в настоящее время недостаточно, чтобы определить, обусловлены ли различия в реакциях медиаторов (в рамках текущего исследования и между исследованиями) анатомическим расположением, характеристиками стимула или другими методологическими различиями.Предыдущие данные о промывании глотки неинформативны, поскольку они ограничиваются подсчетом воспалительных клеток, а не медиаторов воспаления [16]. Значительное увеличение в глотке PGE 2 , TXB и SP в текущем исследовании показывает, что эти медиаторы участвуют в воспалении, вызванном холодным сухим воздухом. В то время как известно, что SP участвует в ноцицепции и развитии гипералгезии, PGE 2 и TXB могут иметь противоположные физиологические эффекты (например, расслабление бронхов по сравнению с сужением).Мы включили эти медиаторы, потому что PGE 2 и TXB можно использовать для количественной оценки эффекта селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы [23]. Поскольку мы измеряли острое высвобождение этих медиаторов (в течение 15-минутного периода стимуляции), имеется ограниченная информация о продукции липидных медиаторов, которая занимает 30 минут или дольше. Однако, поскольку мы наблюдали быстрое восстановление боли и высвобождение медиатора, стимуляцию потенциально можно повторять несколько раз в день, чтобы получить более долгосрочные эффекты на индукцию или регуляцию медиатора воспаления.Вероятно, участвуют и другие липидные медиаторы, но они не анализировались в текущем исследовании. Регуляторы воспаления глотки (провоспалительные и противовоспалительные) требуют дальнейшего изучения, и текущая модель может предоставить инструмент для этого. Из исследований назального воздействия на человека холодным сухим воздухом было получено четкое предположение о выработке лейкотриенов и кининов; хотя только у предрасположенных субъектов с ринитом [22, 24].

Отсутствие ответа PLT в текущем исследовании может быть связано с более высокой деградацией PLT или большими различиями в местной продукции/секреции PLT.Набор ELISA, использованный для анализа PLT в текущем исследовании, обнаружил лейкотриен (LT) C 4 , LTD 4 и расщепленный метаболит LTE 4 . Поскольку набор обеспечивает высокую специфичность для LTC 4 и LTD 4 (100 %) и более низкую специфичность для LTE 4 (ниже 70 %), различия в состоянии деградации могут способствовать изменчивости данных PLT, наблюдаемой в текущее исследование. Расщепление LTE 4 до неопределяемых метаболитов является неполным в бронхоальвеолярных образцах, но в настоящее время неизвестна реакция времени деградации в образцах, содержащих слюну.Методологические различия между текущим исследованием и исследованием назального лаважа [10] включают разные объемы образцов (10 и 6 мл соответственно), что может повлиять на чувствительность.

Таким образом, представленная здесь модель с холодным сухим воздухом представляет собой хорошо контролируемую, легко применимую методику для индукции обратимой боли в горле, характерной для глотки и поддающейся объективному измерению. Эта модель будет полезна для будущей разработки анальгетиков для облегчения неинфекционной боли в горле некоторых этиологий с воспалительным компонентом, исследования экологических причин боли в горле [1], включая аллергические и неаллергические состояния в экологической медицине, а также токсикологические исследования воздействия с определенными стимулирующими условиями в дополнение к холодному сухому воздуху.

Электронный дополнительный материал

Ниже приведена ссылка на электронный дополнительный материал.

Благодарности

Редакционная помощь была предоставлена ​​Elements Communications Ltd при поддержке Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Ссылки

1. Renner B, Mueller CA, Shephard A. Экологические и неинфекционные факторы в этиологии фарингита (ангины) Inflamm Res.2012;61:1041–1052. doi: 10.1007/s00011-012-0540-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Bedard PM, Jobin M, Clement L, Mourad W, Hebert J. Оценка неспецифической реакции носа на гистамин во время и после естественного воздействия пыльцы амброзии. Ам Джей Ринол. 1989; 3: 211–215. doi: 10.2500/105065889782009543. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Bascom R, Kagey-Sobotka A, Proud D. Влияние интраназального капсаицина на симптомы и высвобождение медиатора. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 259:1323–1327.[PubMed] [Google Scholar]4. Борум П. Назальная метахолиновая провокация. Тест для измерения назальной реактивности. J Аллергия Клин Иммунол. 1979; 63: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(79)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Филип Г., Тогиас А.Г. Неаллергический ринит. Патофизиология и модели для изучения. Eur Arch Оториноларингол. 1995; 252 (Приложение 1): S27–S32. doi: 10.1007/BF02484431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Прауд Д., Рейнольдс С.Дж., Лакапра С., Кагей-Соботка А., Лихтенштейн Л.М., Наклерио Р.М.Назальная провокация брадикинином вызывает симптомы ринита и боли в горле. Ам преподобный Респир Дис. 1988; 137: 613–616. doi: 10.1164/ajrccm/137.3.613. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI. Боль в горле при оценке мягких анальгетиков. Клин Фармакол Тер. 1988; 44: 704–711. doi: 10.1038/clpt.1988.215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner KM, Schachtel EP, Bey M. Полезность и чувствительность модели боли в горле: результаты рандомизированного контролируемого исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 вальдекоксиба.Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 860–870. doi: 10.1177/00007301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Лётш Дж., Ане Г., Кундер Дж., Кобал Г., Хаммель Т. Факторы, влияющие на интенсивность боли в модели боли, основанной на тонической интраназальной стимуляции у людей. Инфламм Рез. 1998; 47: 446–450. doi: 10.1007/s000110050359. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Мохаммадиан П., Шефер Д., Хаммель Т., Кобал Г. Экспериментально вызванное раздражение носа. Ринология. 1999; 37: 175–178. [PubMed] [Google Scholar] 11. Корен Х.С., Хэтч Г.Э., Грэм Д.Э.Промывание носа как инструмент оценки острого воспаления в ответ на вдыхание загрязняющих веществ. Токсикология. 1990; 60:15–25. doi: 10.1016/0300-483X(90)

-E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Hummel T, Huber H, Menzel S, Kobal G. Тоническая и фазовая боль: дозозависимые эффекты кетопрофена. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49:7–14. doi: 10.1007/BF001

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Kobal G, Hummel C, Gruber M, Geisslinger G, Hummel T. Дозозависимые эффекты ибупрофена на связанные с болью потенциалы.Бр Дж Клин Фармакол. 1994; 37: 445–452. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb05712.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Лётш Дж., Мохаммадиан П., Хаммель Т., Флорин С., Брюн К., Гейслингер Г., Кобал Г. Влияние азапропазона на связанную с болью активность мозга у людей. Бр Дж Клин Фармакол. 1995; 40: 545–552. doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05799.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Реннер Б., Кларк Г., Граттан Т., Бейзель А., Мюллер С., Вернер У., Кобал Г., Брюн К.Кофеин ускоряет всасывание и усиливает обезболивающее действие ацетаминофена. Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 715–726. doi: 10.1177/00007299762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Hauber HP, Rüller S, Müller E, Hansen E, Zabel P. Лимфоцитоз лаважа глотки у пациентов с обструктивным апноэ во сне: предварительное наблюдение. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e16277. doi: 10.1371/journal.pone.0016277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Grosan E. Erzeugung eines Entzündungsschmerzes durch tonische Reizung der Rachenschleimhaut gesunder Probanden mit kalter, trockener Luft (Индуцирование воспалительной боли путем тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом у здоровых предметы).Диссертация, Эрланген, Германия: Университет Фридриха-Александра, Эрланген-Нюрнберг; 2005.

18. Kobal G, Hummel T. Обонятельные вызванные потенциалы у человека. В: Getchell TV, Doty RL, Bartoshuk LM, Snow JB, редакторы. Запах и вкус в здравии и болезни. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1991. [Google Scholar]19. Kobal G, Hummel C, Nuernberg B, Brune K. Влияние пентазоцина и ацетилсалициловой кислоты на оценку боли, связанные с болью вызванные потенциалы и бдительность в отношении фармакокинетических параметров. Действия агентов.1990; 29: 342–359. doi: 10.1007/BF01966467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Хаузер-Кронбергер С., Хакер Г.В., Франц П., Альбеггер К., Дитце О. CGRP и вещество P в интраэпителиальных нейрональных структурах верхних дыхательных путей человека. Регул Пепт. 1997; 72: 79–85. doi: 10.1016/S0167-0115(97)01040-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бичер ХК. Измерение субъективных ответов: количественные эффекты наркотиков. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1959. [Google Scholar]22. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Прауд Д., Фиш Дж.Э., Адкинсон Н.Ф., младший, Кагей-Соботка А., Норман П.С., Лихтенштейн Л.М.Назальная нагрузка холодным, сухим воздухом приводит к высвобождению медиаторов воспаления. Возможное участие тучных клеток. Джей Клин Инвест. 1985; 76: 1375–1381. doi: 10.1172/JCI112113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А., Фуско О., Натоли С., Лакобелли С., Чиполлоне Ф., Ганчи А., Кременон С., Маклуф Дж. и др. Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека. J Pharmacol Exp Ther.1994; 271:1705–1712. [PubMed] [Google Scholar] 24. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Петерс С.П., Ниммагадда И., Прауд Д., Кагей-Соботка А., Адкинсон Н.Ф., младший, Норман П.С., Лихтенштейн Л.М. Локальное образование сульфидопептидных лейкотриенов при назальной провокации холодным сухим воздухом. Ам преподобный Респир Дис. 1986; 133: 1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]

Тоническая стимуляция слизистой оболочки глотки вызывает боль и обратимое повышение медиаторов воспаления

Inflamm Res. 2013; 62 (12): 1045–1051.

,

, 1 , 1 , 1 , 1 , , 1 , 1, 2 и 3 2 и 3

Bertold Renner

1 Отдел экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген- Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Эрланген, Германия

Габи Ане

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Elke Grosan

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Биргит Кеттенманн

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

Gerd Kobal

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

Adrian Shephard

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

0 Университет Эрлангена-Нюрнберга, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

Автор, ответственный за переписку.

Ответственный редактор: Майкл Дж. Парнем.

Поступила в редакцию 12 марта 2013 г.; Принято 26 августа 2013 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 4d для рецензентов или, возможно, дополнение, показывающее отвращение во время стимуляции. Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n = 20) отвращения к раздражителям у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), во время ( серая заштрихованная область ) тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12 °C, 20 % влажности при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ для отклонения от стимула не регистрировались в период восстановления (EPS 610 kb)

GUID: F071D645-DF60-4BF5-8876-DD791EA01F80

Abstract

Цель и дизайн

1

1

Разработать модель воспалительного компонента неинфекционной боли в горле с использованием тонической стимуляции и количественного определения медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материал или предметы

Сорок пять здоровых добровольцев.

Методика

Тоническая стимуляция глотки осуществлялась с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки.После оптимизации условий стимуляции (фаза 1) боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал, а также измеряли концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки (фаза 2).

Результаты

Оптимальными условиями для тонической стимуляции глотки были холодный сухой воздух при температуре 12°С, относительной влажности 20%, при скорости потока 12 л/мин в течение 15 мин. Анализ промывной жидкости глотки, собранной через 5 минут после стимуляции, показал значительное увеличение простагландина E 2 ( P  = 0.018), тромбоксан B 2 ( P  < 0,001) и вещество P ( P  < 0,001), но без увеличения пептидолейкотриена. Когда раздражитель был удален, уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки вернулся к исходному уровню через 30 минут после стимуляции. Эти объективные показатели отражали субъективные оценки боли.

Выводы

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль и повышение медиаторов воспаления, которые носят обратимый характер.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1007/s00011-013-0663-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Холодный сухой воздух, Экспериментальная модель, Воспаление, Боль в горле, Фарингит курение, храп, крик, интубация трахеи, лекарственные препараты или сопутствующие заболевания) или факторы окружающей среды (включая загрязнители воздуха внутри и вне помещений, температуру и влажность, а также опасные или профессиональные раздражители) [1].Однако основная патофизиология неинфекционной боли в горле изучена недостаточно, и для изучения механизмов и оценки стратегий лечения необходимы экспериментальные модели с определенными условиями и объективными конечными точками [1].

Многие из доступных в настоящее время моделей не являются специфическими для боли в горле и не используют субъективные конечные точки. Существует несколько моделей для изучения неаллергического ринита, но они в основном вызывают назальные симптомы — например, интраназальная провокация гистамином [2], капсаицином [3] или метахолином [4], как описано ранее [5].Хотя назальная провокация брадикинином вызывает боль в горле, она также вызывает ринит [6]. Оценка боли в горле [7, 8] специфична для боли в горле, но конечная точка субъективна. В доклинических условиях нет доступных животных моделей для тестирования лекарств для лечения боли в горле.

Назальная стимуляция холодным сухим воздухом является признанной моделью ринита [5] и может быть подходящей моделью для воспалительного компонента некоторых этиологий неинфекционной боли в горле при воздействии на глотку.При введении в носовую полость добровольцев струя воздуха вызывает боль, интенсивность которой варьирует в зависимости от влажности и температуры [9], а возможно и от скорости воздушного потока. Предыдущая работа в нашей лаборатории использовала холодный сухой воздух (22°C, относительная влажность 20%, 8 л/мин) для экспериментального индуцирования ринита у здоровых добровольцев [10]. Оценка медиаторов воспаления в промывной жидкости носа обеспечивает объективную оценку воспаления [11] и количественную оценку реакции на провокацию назальным холодным сухим воздухом [10].Боль, вызванная назальным введением холодного сухого воздуха, использовалась для оценки противовоспалительных и обезболивающих свойств ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена и азапропазона [12–15].

Промывание глотки использовалось для исследования воспаления слизистой оболочки глотки у пациентов с нарушениями дыхания, связанными со сном [16]. В текущем исследовании мы разработали модель воспаления глотки с использованием местного применения холодного сухого воздуха с количественным определением медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материалы и методы

Исследование было одобрено экспертным советом Университета Эрланген-Нюрнберг и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Токийская поправка). Часть данных опубликована в диссертации [17].

Субъекты

В исследовании приняли участие 45 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 25,2 ± 1,9 года (диапазон 22–34 лет), в том числе 23 мужчины и 22 женщины. В предварительных экспериментах участвовали пять испытуемых.Впоследствии 20 субъектов участвовали в фазе 1 и 20 субъектов участвовали в фазе 2. Они были набраны на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии Университета Эрлангена-Нюрнберга, Германия. Исследование проводилось в период с октября 1998 г. по июнь 2000 г., и перед его началом от всех субъектов было получено письменное информированное согласие. Участники получали по 100 немецких марок (около 50 евро) за каждую экспериментальную сессию.

Критериями включения были физически и психически здоровые добровольцы в возрасте 18–45 лет с нормальной массой тела (индекс Брока ±25 %).Исключались субъекты с признаками или подозрениями на какие-либо клинические отклонения, любые острые или хронические инфекции или аллергии, требующие лечения, те, кто принимал сопутствующие лекарства (кроме противозачаточных) или принимал лекарства в течение предыдущих 4 недель, а также субъекты с соответствующей потерей крови за последний месяц. Курильщики (более 15 сигарет в день) были исключены, а также люди, зависимые от наркотиков или употребляющие более 60 г алкоголя в день, а также люди с любой диетой (включая вегетарианскую) или образом жизни, которые могли помешать исследованию.Также были исключены люди с известным или подозреваемым несоблюдением режима лечения, беременные или кормящие женщины, а также лица с фактической или анамнестической бронхиальной астмой.

Все испытуемые прошли предварительный скрининг для подтверждения состояния здоровья, включая общий медицинский осмотр, измерение основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму в 12 отведениях.

На тренировке перед исследованием испытуемые были ознакомлены с экспериментальными процедурами и с закрытием небно-глотки, техникой дыхания, позволяющей избежать дыхательного потока в носовой полости во время стимуляции [18].Это гарантирует, что доставка стимула не зависит от дыхания через нос, что в противном случае могло бы повлиять на его интенсивность и, следовательно, на реакцию субъекта.

Тоническая стимуляция глотки

Стимуляцию глотки осуществляли с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки (рис. ). Оптимальные условия для этого были созданы на этапе 1. Низкая относительная влажность (20 %) достигалась за счет пропускания воздушного потока через колбу, наполненную силикагелем.Для термостабилизации бутыль и трубка помещались в термостат. Все материалы были изготовлены из стекла или тефлона ®.

Схематическая диаграмма, показывающая устройство, используемое для подачи холодного сухого воздуха в глотку добровольцев

Во время всех исследований испытуемые удобно сидели в кондиционируемой комнате с белым шумом, который использовался для акустической защиты. Субъекты голодали не менее 6 часов перед каждым экспериментом. Они чистили зубы за 2 часа до каждого эксперимента стандартной зубной щеткой и зубной пастой.После этого курить запрещалось и разрешалась только вода. Субъекты очищали рот водой за 15 минут до каждого сеанса.

Для стабилизации бдительности во время экспериментов испытуемые должны были выполнять задачу слежения на видеоэкране [19]. С помощью джойстика они должны были удерживать маленький квадрат внутри беспорядочно движущегося большего квадрата. Измеряя эту «эффективность отслеживания», можно было контролировать бдительность испытуемых.

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

Ряд условий для стимуляции глотки был исследован в пилотных экспериментах на пяти субъектах.Оптимальные условия для стимуляции глотки были выявлены на 1 этапе исследования у 20 испытуемых: при относительной влажности 20 % исследовались различные сочетания потока воздуха, температуры и продолжительности воздействия раздражителя (таблица). Интенсивность боли и отвращение оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на протяжении всей стимуляции. Каждый субъект прошел в общей сложности 15 сеансов (рандомизированных, одинарных слепых) (таблица), по одному сеансу в день и с интервалом не менее 2 дней между сеансами. Таблица 1 раздражитель (мин) 1 12 12 15 2 12 12 5 3 12 12 10 4 12 12 20 5 12 12 25 6 6 12 15 7 8 12 15 15 8 10 12 12 15 9 14 12 15 90 90 196 10 12 4 15 11 12 6 15 12 12 8 15 13 12 10 15 15 14 12 15 15 9 15 12 18 15 1

Этап 2: Влияние тонической стимуляции глотки на воспалительные маркеры и боль

На этапе 2 влияние оптимальных условий холодного сухого воздуха, определенных на этапе 1 (12 °C, относительная влажность 20 %, 12 л/мин в течение 15 мин) на боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании ( ВАШ) и концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки оценивали у 20 человек.Каждому испытуемому проводили по одному сеансу тонической стимуляции глотки каждые 2 дня.

Оценка восприятия субъектом боли и дискомфорта

Во время стимуляции каждые 60 с во время приложения потока воздуха к глотке испытуемые оценивали интенсивность и неприятие боли по ВАШ, отображаемой на экране компьютера [19]. Шкала интенсивности боли варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимально вообразимая боль), а шкала отвращения — от 0 (отсутствие отвращения) до 100 (максимальное отвращение).Шкала интенсивности боли была основным индикатором, в то время как шкала отвращения использовалась для проверки побочных эффектов или дискомфорта, не связанных с болью.

После стимуляции боль в горле, раздражение горла и дискомфорт при глотании оценивали каждые 10 минут в течение 80–90 минут после стимуляции. ВАШ для них варьировался от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимальная вообразимая боль), от 0 (отсутствие раздражения) до 100 (максимальное раздражение) и от 0 (отсутствие дискомфорта при глотании) до 100 (максимальный дискомфорт при глотании).

Техника лаважа глотки

Лаваж глотки выполняли непосредственно перед (в 0 мин), а также через 5 и 30 мин после стимуляции глотки. Испытуемых просили полоскать горло 10 мл подогретого (37 °C) раствора Рингера (pH 5–7) в течение 10 с. После сбора лаважной жидкости ее немедленно центрифугировали (10 мин, 1700 об/мин, 4°C) для отделения клеточного осадка, затем замораживали при -80°C до дальнейшего анализа.

Измерение медиаторов воспаления

Пилотные эксперименты на пяти субъектах определяли, можно ли измерять медиаторы воспаления в лаважной жидкости глотки.Концентрации медиаторов воспаления [простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ), пептидолейкотриена (PLT), тромбоксана В 2 (ТХВ) и субстанции Р (СП)] в лаважной жидкости глотки определяли с помощью иммуноферментного сорбента. анализ (ELISA) (Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Выбор этих медиаторов обусловлен их реакцией на назальную стимуляцию холодным сухим воздухом [10] и наличием субстанции Р в сенсорных нервных волокнах верхних дыхательных путей [20].После размораживания анализ TXB и SP проводили с использованием неразбавленных образцов, в то время как анализы для PGE 2 и PLT разбавляли 1:10 раствором лактата Рингера (Braun, Melsungen, Germany). Интенсивность изменения цвета определяли спектрофотометрически (считыватель микропланшетов MR2100, Firma Dynex Technologies, Дюссельдорф, Германия). Результаты за пределами утвержденного диапазона были исключены и обработаны как отсутствующие данные.

Статистический анализ

Критериями оценки были субъективные оценки интенсивности боли и отвращения во время стимуляции, субъективные оценки боли, раздражения и дискомфорта при глотании после стимуляции, а также концентрации медиаторов воспаления до и после стимуляции (PGE 2 , PLT , TXB и SP) в лаважной жидкости.

Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics 21 (Чикаго, Иллинойс, США). Описательный анализ включал расчет среднего значения, диапазона, стандартного отклонения и стандартной ошибки. Повторные измерения ANOVA использовали для медиаторов воспаления, чтобы обнаружить эффекты стимуляции и восстановления с течением времени. Тесты Стьюдента t использовали в качестве апостериорных тестов, корректируя каждое значение P в соответствии с Бонферрони. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа корреляций между увеличением различных медиаторов и оценкой боли после стимуляции холодным сухим воздухом по сравнению с исходным уровнем.Данные представлены как средние значения с 95 % доверительными интервалами (ДИ). P  < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

При исследовании комбинаций параметров стимуляции (таблица) в фазе 1 ( n  = 20) было ясно, что наибольшая интенсивность глоточной боли достигается при использовании 12 л /мин, при 12 °C, в течение 15 мин (условие 1 в таблице ; рис. а). Подогрев воздуха до 18 °С значительно уменьшил интенсивность боли (условие 15 в таблице; рис.а). Охлаждение воздушного потока до температуры ниже 12 °C (условия 10–13) или увеличение продолжительности стимула (условия 4–5) не приводили к дальнейшему увеличению интенсивности боли (рис. а). Рейтинги отвращения в целом следовали одним и тем же тенденциям (рис. b). Таким образом, оптимальные условия для тонической стимуляции глотки были определены как 12 л/мин при 12 °C в течение 15 мин.

Интенсивность боли в глотке ( a ) и отвращение ( b ) (средний доверительный интервал 95 %), измеренные по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), во время 1 фазы тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом с различной скоростью потока, температурой и продолжительность стимула.Подробную информацию о характеристиках воздушного потока для каждого из 15 экспериментов см. в таблице.

Фаза 2: влияние тонической стимуляции глотки на маркеры воспаления и боль ,

F = 5,7, P = 0,005; TXB: DF = 2, F = 8,5, P <0,001; SP: DF = 2, F = 18.5, P  < 0,001, PLT: df  = 2, F  = 4,4, P  = 0,028). Апостериорный анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после тонической стимуляции глотки, показал значительное увеличение PGE 2 ( P  = 0,018), TXB ( P  <0,001) и SP ( P  <0,001) по сравнению с исходный уровень (рис. ). После устранения раздражителя уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки возвращался к исходному уровню через 30 минут после стимуляции (рис.). Не было значительного увеличения PLT при тонической стимуляции глотки (изменение по сравнению с исходным уровнем 161 пг/мл (95 % ДИ 52–270 пг/мл) и 105 пг/мл (95 % ДИ 10–200 пг/мл) для первого и второго момент времени после стимуляции, n  = 14).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) в a простагландин E2, b тромбоксан B2, c субстанция P в лаважной жидкости здоровых добровольцев после тонической стимуляции области глотки (серая заштрихованная область глотки) ) холодным сухим воздухом (12°C, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин).Результаты являются средними значениями двух тестов. Был использован критерий Стьюдента t с поправкой Бонферрони на значения P . тоническая стимуляция глотки (12 л/мин при 12°С в течение 15 мин), которая прогрессивно нарастает с начала действия стимула и на протяжении его продолжительности. После устранения раздражителя раздражение (рис. б) и затруднение глотания (рис.в) достигает пика, а затем постепенно улучшается в течение следующих 80–90 минут, и боль снижается до исходного уровня (рис. а).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) интенсивности боли в глотке ( a ), раздражения ( b ) и затруднения глотания ( c ) у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале ( ВАШ), во время (серая заштрихованная область) и после тонизирующей стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12°С, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ раздражения глотки и затруднения глотания не регистрировались в период стимуляции

Корреляционный анализ показал, что повышение оценки боли при стимуляции холодным сухим воздухом и ее снижение после этого совпадали с изменениями высвобождения медиатора. Это было значимо для TXB ( P = 0,042; r = 0,231) и SP ( P = 0,034; r = 0,237), но не было значимо для PLT и PGE 4 901

Обсуждение

Это исследование показало, что тонизирующая стимуляция слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль, раздражение и дискомфорт при глотании и увеличение медиаторов воспаления, которое носит обратимый характер.Это первая модель боли в горле, которая специфична для глотки и включает объективную конечную точку (маркеры воспаления глотки). Другие доступные в настоящее время методы [7, 8] не позволяют рутинно измерять медиаторы воспаления и полагаются на оценку физических проявлений воспаления.

Свойства идеальной модели боли были описаны ранее [21]. Идеальный стимул должен демонстрировать минимальные нейрогистологические различия между людьми, должен быть поддающимся измерению, тесно связан с изменениями, которые вызывают воспаление, провоцировать минимальное повреждение тканей, демонстрировать связь с интенсивностью боли, предоставлять информацию о различении между стимулами, приводить к повторяемой стимуляции без временного взаимодействия. , легко наноситься, позволять количественно определять качество воспаления, быть чувствительным к агентам с низкой анальгетической силой, показывать дозозависимые эффекты противовоспалительных препаратов и быть применимым как для человека, так и для животных [10].Текущая модель боли в горле удовлетворяет многим из этих критериев, хотя ее чувствительность и доза-реакция на противовоспалительные агенты не проверялись.

Подтверждено, что оптимальными условиями для стимуляции глотки являются холодный сухой воздух со скоростью 12 л/мин, относительная влажность 20 % и температура 12 °C, а продолжительность стимула составляет 15 минут. Эти условия максимизировали субъективную боль в глотке, о которой сообщали добровольцы, и, следовательно, максимизировали чувствительность модели. Условия, необходимые для оптимальной тонической стимуляции глотки, несколько жестче, чем для полости носа (22°С, относительная влажность 20%, 8 л/мин) [10], что может быть связано с относительной чувствительностью слизистой в этих местах.Могут быть различия в иннервации и/или высвобождении нейропептидов [20], клиренс медиаторов воспаления и нейропептидов на слизистой оболочке глотки также может усиливаться за счет продукции слюны, чего не происходит в полости носа. Однослойный респираторный эпителий (псевдостратифицированный) меняется на многослойный эпителий в нижней части глотки, что также может влиять на чувствительность.

Увеличение маркеров воспаления в промывной жидкости глотки при тонизирующей стимуляции холодным сухим воздухом является объективным показателем, который отражает субъективные оценки боли.Как болевые, так и воспалительные маркеры увеличивались при стимуляции, а затем вскоре после этого возвращались к исходному уровню. Время пика воспалительных маркеров совпало с показателями боли. Однако медиаторы воспаления возвращались к исходному уровню быстрее (примерно через 30 минут после устранения раздражителя) по сравнению с показателями боли (примерно через 80–90 минут после устранения раздражителя). В связи с этим мы не могли исключить какие-либо эффекты разбавления, вызванные повторным отбором проб лаважа, которые будут выражены в периоды после стимуляции.Наш анализ отразил этот временной сдвиг, поскольку только SP и TXB, но не PGE 2 или высвобождение PLT коррелировали с изменениями оценки боли. Однако для субъективных оценок характерна умеренная корреляция, которая также наблюдалась в предыдущем исследовании после стимуляции слизистой оболочки носа холодным сухим воздухом [22].

В текущем исследовании уровни PGE 2 , TXB и SP в промывной жидкости глотки были значительно повышены холодным сухим воздухом; но не было значительного влияния на PLT.Напротив, предыдущее исследование обнаружило значительное увеличение PLT в назальном лаваже при подаче холодного сухого воздуха в носовую полость, хотя увеличение PGE 2 и TXB не достигло значимости [10]. Различия между исследованиями могут быть связаны с вариабельностью данных или отсутствующими значениями. Данных в настоящее время недостаточно, чтобы определить, обусловлены ли различия в реакциях медиаторов (в рамках текущего исследования и между исследованиями) анатомическим расположением, характеристиками стимула или другими методологическими различиями.Предыдущие данные о промывании глотки неинформативны, поскольку они ограничиваются подсчетом воспалительных клеток, а не медиаторов воспаления [16]. Значительное увеличение в глотке PGE 2 , TXB и SP в текущем исследовании показывает, что эти медиаторы участвуют в воспалении, вызванном холодным сухим воздухом. В то время как известно, что SP участвует в ноцицепции и развитии гипералгезии, PGE 2 и TXB могут иметь противоположные физиологические эффекты (например, расслабление бронхов по сравнению с сужением).Мы включили эти медиаторы, потому что PGE 2 и TXB можно использовать для количественной оценки эффекта селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы [23]. Поскольку мы измеряли острое высвобождение этих медиаторов (в течение 15-минутного периода стимуляции), имеется ограниченная информация о продукции липидных медиаторов, которая занимает 30 минут или дольше. Однако, поскольку мы наблюдали быстрое восстановление боли и высвобождение медиатора, стимуляцию потенциально можно повторять несколько раз в день, чтобы получить более долгосрочные эффекты на индукцию или регуляцию медиатора воспаления.Вероятно, участвуют и другие липидные медиаторы, но они не анализировались в текущем исследовании. Регуляторы воспаления глотки (провоспалительные и противовоспалительные) требуют дальнейшего изучения, и текущая модель может предоставить инструмент для этого. Из исследований назального воздействия на человека холодным сухим воздухом было получено четкое предположение о выработке лейкотриенов и кининов; хотя только у предрасположенных субъектов с ринитом [22, 24].

Отсутствие ответа PLT в текущем исследовании может быть связано с более высокой деградацией PLT или большими различиями в местной продукции/секреции PLT.Набор ELISA, использованный для анализа PLT в текущем исследовании, обнаружил лейкотриен (LT) C 4 , LTD 4 и расщепленный метаболит LTE 4 . Поскольку набор обеспечивает высокую специфичность для LTC 4 и LTD 4 (100 %) и более низкую специфичность для LTE 4 (ниже 70 %), различия в состоянии деградации могут способствовать изменчивости данных PLT, наблюдаемой в текущее исследование. Расщепление LTE 4 до неопределяемых метаболитов является неполным в бронхоальвеолярных образцах, но в настоящее время неизвестна реакция времени деградации в образцах, содержащих слюну.Методологические различия между текущим исследованием и исследованием назального лаважа [10] включают разные объемы образцов (10 и 6 мл соответственно), что может повлиять на чувствительность.

Таким образом, представленная здесь модель с холодным сухим воздухом представляет собой хорошо контролируемую, легко применимую методику для индукции обратимой боли в горле, характерной для глотки и поддающейся объективному измерению. Эта модель будет полезна для будущей разработки анальгетиков для облегчения неинфекционной боли в горле некоторых этиологий с воспалительным компонентом, исследования экологических причин боли в горле [1], включая аллергические и неаллергические состояния в экологической медицине, а также токсикологические исследования воздействия с определенными стимулирующими условиями в дополнение к холодному сухому воздуху.

Электронный дополнительный материал

Ниже приведена ссылка на электронный дополнительный материал.

Благодарности

Редакционная помощь была предоставлена ​​Elements Communications Ltd при поддержке Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Ссылки

1. Renner B, Mueller CA, Shephard A. Экологические и неинфекционные факторы в этиологии фарингита (ангины) Inflamm Res.2012;61:1041–1052. doi: 10.1007/s00011-012-0540-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Bedard PM, Jobin M, Clement L, Mourad W, Hebert J. Оценка неспецифической реакции носа на гистамин во время и после естественного воздействия пыльцы амброзии. Ам Джей Ринол. 1989; 3: 211–215. doi: 10.2500/105065889782009543. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Bascom R, Kagey-Sobotka A, Proud D. Влияние интраназального капсаицина на симптомы и высвобождение медиатора. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 259:1323–1327.[PubMed] [Google Scholar]4. Борум П. Назальная метахолиновая провокация. Тест для измерения назальной реактивности. J Аллергия Клин Иммунол. 1979; 63: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(79)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Филип Г., Тогиас А.Г. Неаллергический ринит. Патофизиология и модели для изучения. Eur Arch Оториноларингол. 1995; 252 (Приложение 1): S27–S32. doi: 10.1007/BF02484431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Прауд Д., Рейнольдс С.Дж., Лакапра С., Кагей-Соботка А., Лихтенштейн Л.М., Наклерио Р.М.Назальная провокация брадикинином вызывает симптомы ринита и боли в горле. Ам преподобный Респир Дис. 1988; 137: 613–616. doi: 10.1164/ajrccm/137.3.613. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI. Боль в горле при оценке мягких анальгетиков. Клин Фармакол Тер. 1988; 44: 704–711. doi: 10.1038/clpt.1988.215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner KM, Schachtel EP, Bey M. Полезность и чувствительность модели боли в горле: результаты рандомизированного контролируемого исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 вальдекоксиба.Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 860–870. doi: 10.1177/00007301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Лётш Дж., Ане Г., Кундер Дж., Кобал Г., Хаммель Т. Факторы, влияющие на интенсивность боли в модели боли, основанной на тонической интраназальной стимуляции у людей. Инфламм Рез. 1998; 47: 446–450. doi: 10.1007/s000110050359. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Мохаммадиан П., Шефер Д., Хаммель Т., Кобал Г. Экспериментально вызванное раздражение носа. Ринология. 1999; 37: 175–178. [PubMed] [Google Scholar] 11. Корен Х.С., Хэтч Г.Э., Грэм Д.Э.Промывание носа как инструмент оценки острого воспаления в ответ на вдыхание загрязняющих веществ. Токсикология. 1990; 60:15–25. doi: 10.1016/0300-483X(90)

-E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Hummel T, Huber H, Menzel S, Kobal G. Тоническая и фазовая боль: дозозависимые эффекты кетопрофена. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49:7–14. doi: 10.1007/BF001

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Kobal G, Hummel C, Gruber M, Geisslinger G, Hummel T. Дозозависимые эффекты ибупрофена на связанные с болью потенциалы.Бр Дж Клин Фармакол. 1994; 37: 445–452. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb05712.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Лётш Дж., Мохаммадиан П., Хаммель Т., Флорин С., Брюн К., Гейслингер Г., Кобал Г. Влияние азапропазона на связанную с болью активность мозга у людей. Бр Дж Клин Фармакол. 1995; 40: 545–552. doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05799.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Реннер Б., Кларк Г., Граттан Т., Бейзель А., Мюллер С., Вернер У., Кобал Г., Брюн К.Кофеин ускоряет всасывание и усиливает обезболивающее действие ацетаминофена. Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 715–726. doi: 10.1177/00007299762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Hauber HP, Rüller S, Müller E, Hansen E, Zabel P. Лимфоцитоз лаважа глотки у пациентов с обструктивным апноэ во сне: предварительное наблюдение. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e16277. doi: 10.1371/journal.pone.0016277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Grosan E. Erzeugung eines Entzündungsschmerzes durch tonische Reizung der Rachenschleimhaut gesunder Probanden mit kalter, trockener Luft (Индуцирование воспалительной боли путем тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом у здоровых предметы).Диссертация, Эрланген, Германия: Университет Фридриха-Александра, Эрланген-Нюрнберг; 2005.

18. Kobal G, Hummel T. Обонятельные вызванные потенциалы у человека. В: Getchell TV, Doty RL, Bartoshuk LM, Snow JB, редакторы. Запах и вкус в здравии и болезни. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1991. [Google Scholar]19. Kobal G, Hummel C, Nuernberg B, Brune K. Влияние пентазоцина и ацетилсалициловой кислоты на оценку боли, связанные с болью вызванные потенциалы и бдительность в отношении фармакокинетических параметров. Действия агентов.1990; 29: 342–359. doi: 10.1007/BF01966467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Хаузер-Кронбергер С., Хакер Г.В., Франц П., Альбеггер К., Дитце О. CGRP и вещество P в интраэпителиальных нейрональных структурах верхних дыхательных путей человека. Регул Пепт. 1997; 72: 79–85. doi: 10.1016/S0167-0115(97)01040-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бичер ХК. Измерение субъективных ответов: количественные эффекты наркотиков. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1959. [Google Scholar]22. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Прауд Д., Фиш Дж.Э., Адкинсон Н.Ф., младший, Кагей-Соботка А., Норман П.С., Лихтенштейн Л.М.Назальная нагрузка холодным, сухим воздухом приводит к высвобождению медиаторов воспаления. Возможное участие тучных клеток. Джей Клин Инвест. 1985; 76: 1375–1381. doi: 10.1172/JCI112113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А., Фуско О., Натоли С., Лакобелли С., Чиполлоне Ф., Ганчи А., Кременон С., Маклуф Дж. и др. Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека. J Pharmacol Exp Ther.1994; 271:1705–1712. [PubMed] [Google Scholar] 24. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Петерс С.П., Ниммагадда И., Прауд Д., Кагей-Соботка А., Адкинсон Н.Ф., младший, Норман П.С., Лихтенштейн Л.М. Локальное образование сульфидопептидных лейкотриенов при назальной провокации холодным сухим воздухом. Ам преподобный Респир Дис. 1986; 133: 1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]

Тоническая стимуляция слизистой оболочки глотки вызывает боль и обратимое повышение медиаторов воспаления

Inflamm Res. 2013; 62 (12): 1045–1051.

,

, 1 , 1 , 1 , 1 , , 1 , 1, 2 и 3 2 и 3

Bertold Renner

1 Отдел экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген- Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Эрланген, Германия

Габи Ане

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Elke Grosan

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Биргит Кеттенманн

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

Gerd Kobal

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

Adrian Shephard

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

0 Университет Эрлангена-Нюрнберга, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

Автор, ответственный за переписку.

Ответственный редактор: Майкл Дж. Парнем.

Поступила в редакцию 12 марта 2013 г.; Принято 26 августа 2013 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 4d для рецензентов или, возможно, дополнение, показывающее отвращение во время стимуляции. Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n = 20) отвращения к раздражителям у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), во время ( серая заштрихованная область ) тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12 °C, 20 % влажности при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ для отклонения от стимула не регистрировались в период восстановления (EPS 610 kb)

GUID: F071D645-DF60-4BF5-8876-DD791EA01F80

Abstract

Цель и дизайн

1

1

Разработать модель воспалительного компонента неинфекционной боли в горле с использованием тонической стимуляции и количественного определения медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материал или предметы

Сорок пять здоровых добровольцев.

Методика

Тоническая стимуляция глотки осуществлялась с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки.После оптимизации условий стимуляции (фаза 1) боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал, а также измеряли концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки (фаза 2).

Результаты

Оптимальными условиями для тонической стимуляции глотки были холодный сухой воздух при температуре 12°С, относительной влажности 20%, при скорости потока 12 л/мин в течение 15 мин. Анализ промывной жидкости глотки, собранной через 5 минут после стимуляции, показал значительное увеличение простагландина E 2 ( P  = 0.018), тромбоксан B 2 ( P  < 0,001) и вещество P ( P  < 0,001), но без увеличения пептидолейкотриена. Когда раздражитель был удален, уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки вернулся к исходному уровню через 30 минут после стимуляции. Эти объективные показатели отражали субъективные оценки боли.

Выводы

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль и повышение медиаторов воспаления, которые носят обратимый характер.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1007/s00011-013-0663-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Холодный сухой воздух, Экспериментальная модель, Воспаление, Боль в горле, Фарингит курение, храп, крик, интубация трахеи, лекарственные препараты или сопутствующие заболевания) или факторы окружающей среды (включая загрязнители воздуха внутри и вне помещений, температуру и влажность, а также опасные или профессиональные раздражители) [1].Однако основная патофизиология неинфекционной боли в горле изучена недостаточно, и для изучения механизмов и оценки стратегий лечения необходимы экспериментальные модели с определенными условиями и объективными конечными точками [1].

Многие из доступных в настоящее время моделей не являются специфическими для боли в горле и не используют субъективные конечные точки. Существует несколько моделей для изучения неаллергического ринита, но они в основном вызывают назальные симптомы — например, интраназальная провокация гистамином [2], капсаицином [3] или метахолином [4], как описано ранее [5].Хотя назальная провокация брадикинином вызывает боль в горле, она также вызывает ринит [6]. Оценка боли в горле [7, 8] специфична для боли в горле, но конечная точка субъективна. В доклинических условиях нет доступных животных моделей для тестирования лекарств для лечения боли в горле.

Назальная стимуляция холодным сухим воздухом является признанной моделью ринита [5] и может быть подходящей моделью для воспалительного компонента некоторых этиологий неинфекционной боли в горле при воздействии на глотку.При введении в носовую полость добровольцев струя воздуха вызывает боль, интенсивность которой варьирует в зависимости от влажности и температуры [9], а возможно и от скорости воздушного потока. Предыдущая работа в нашей лаборатории использовала холодный сухой воздух (22°C, относительная влажность 20%, 8 л/мин) для экспериментального индуцирования ринита у здоровых добровольцев [10]. Оценка медиаторов воспаления в промывной жидкости носа обеспечивает объективную оценку воспаления [11] и количественную оценку реакции на провокацию назальным холодным сухим воздухом [10].Боль, вызванная назальным введением холодного сухого воздуха, использовалась для оценки противовоспалительных и обезболивающих свойств ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена и азапропазона [12–15].

Промывание глотки использовалось для исследования воспаления слизистой оболочки глотки у пациентов с нарушениями дыхания, связанными со сном [16]. В текущем исследовании мы разработали модель воспаления глотки с использованием местного применения холодного сухого воздуха с количественным определением медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материалы и методы

Исследование было одобрено экспертным советом Университета Эрланген-Нюрнберг и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Токийская поправка). Часть данных опубликована в диссертации [17].

Субъекты

В исследовании приняли участие 45 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 25,2 ± 1,9 года (диапазон 22–34 лет), в том числе 23 мужчины и 22 женщины. В предварительных экспериментах участвовали пять испытуемых.Впоследствии 20 субъектов участвовали в фазе 1 и 20 субъектов участвовали в фазе 2. Они были набраны на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии Университета Эрлангена-Нюрнберга, Германия. Исследование проводилось в период с октября 1998 г. по июнь 2000 г., и перед его началом от всех субъектов было получено письменное информированное согласие. Участники получали по 100 немецких марок (около 50 евро) за каждую экспериментальную сессию.

Критериями включения были физически и психически здоровые добровольцы в возрасте 18–45 лет с нормальной массой тела (индекс Брока ±25 %).Исключались субъекты с признаками или подозрениями на какие-либо клинические отклонения, любые острые или хронические инфекции или аллергии, требующие лечения, те, кто принимал сопутствующие лекарства (кроме противозачаточных) или принимал лекарства в течение предыдущих 4 недель, а также субъекты с соответствующей потерей крови за последний месяц. Курильщики (более 15 сигарет в день) были исключены, а также люди, зависимые от наркотиков или употребляющие более 60 г алкоголя в день, а также люди с любой диетой (включая вегетарианскую) или образом жизни, которые могли помешать исследованию.Также были исключены люди с известным или подозреваемым несоблюдением режима лечения, беременные или кормящие женщины, а также лица с фактической или анамнестической бронхиальной астмой.

Все испытуемые прошли предварительный скрининг для подтверждения состояния здоровья, включая общий медицинский осмотр, измерение основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму в 12 отведениях.

На тренировке перед исследованием испытуемые были ознакомлены с экспериментальными процедурами и с закрытием небно-глотки, техникой дыхания, позволяющей избежать дыхательного потока в носовой полости во время стимуляции [18].Это гарантирует, что доставка стимула не зависит от дыхания через нос, что в противном случае могло бы повлиять на его интенсивность и, следовательно, на реакцию субъекта.

Тоническая стимуляция глотки

Стимуляцию глотки осуществляли с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки (рис. ). Оптимальные условия для этого были созданы на этапе 1. Низкая относительная влажность (20 %) достигалась за счет пропускания воздушного потока через колбу, наполненную силикагелем.Для термостабилизации бутыль и трубка помещались в термостат. Все материалы были изготовлены из стекла или тефлона ®.

Схематическая диаграмма, показывающая устройство, используемое для подачи холодного сухого воздуха в глотку добровольцев

Во время всех исследований испытуемые удобно сидели в кондиционируемой комнате с белым шумом, который использовался для акустической защиты. Субъекты голодали не менее 6 часов перед каждым экспериментом. Они чистили зубы за 2 часа до каждого эксперимента стандартной зубной щеткой и зубной пастой.После этого курить запрещалось и разрешалась только вода. Субъекты очищали рот водой за 15 минут до каждого сеанса.

Для стабилизации бдительности во время экспериментов испытуемые должны были выполнять задачу слежения на видеоэкране [19]. С помощью джойстика они должны были удерживать маленький квадрат внутри беспорядочно движущегося большего квадрата. Измеряя эту «эффективность отслеживания», можно было контролировать бдительность испытуемых.

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

Ряд условий для стимуляции глотки был исследован в пилотных экспериментах на пяти субъектах.Оптимальные условия для стимуляции глотки были выявлены на 1 этапе исследования у 20 испытуемых: при относительной влажности 20 % исследовались различные сочетания потока воздуха, температуры и продолжительности воздействия раздражителя (таблица). Интенсивность боли и отвращение оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на протяжении всей стимуляции. Каждый субъект прошел в общей сложности 15 сеансов (рандомизированных, одинарных слепых) (таблица), по одному сеансу в день и с интервалом не менее 2 дней между сеансами. Таблица 1 раздражитель (мин) 1 12 12 15 2 12 12 5 3 12 12 10 4 12 12 20 5 12 12 25 6 6 12 15 7 8 12 15 15 8 10 12 12 15 9 14 12 15 90 90 196 10 12 4 15 11 12 6 15 12 12 8 15 13 12 10 15 15 14 12 15 15 9 15 12 18 15 1

Этап 2: Влияние тонической стимуляции глотки на воспалительные маркеры и боль

На этапе 2 влияние оптимальных условий холодного сухого воздуха, определенных на этапе 1 (12 °C, относительная влажность 20 %, 12 л/мин в течение 15 мин) на боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании ( ВАШ) и концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки оценивали у 20 человек.Каждому испытуемому проводили по одному сеансу тонической стимуляции глотки каждые 2 дня.

Оценка восприятия субъектом боли и дискомфорта

Во время стимуляции каждые 60 с во время приложения потока воздуха к глотке испытуемые оценивали интенсивность и неприятие боли по ВАШ, отображаемой на экране компьютера [19]. Шкала интенсивности боли варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимально вообразимая боль), а шкала отвращения — от 0 (отсутствие отвращения) до 100 (максимальное отвращение).Шкала интенсивности боли была основным индикатором, в то время как шкала отвращения использовалась для проверки побочных эффектов или дискомфорта, не связанных с болью.

После стимуляции боль в горле, раздражение горла и дискомфорт при глотании оценивали каждые 10 минут в течение 80–90 минут после стимуляции. ВАШ для них варьировался от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимальная вообразимая боль), от 0 (отсутствие раздражения) до 100 (максимальное раздражение) и от 0 (отсутствие дискомфорта при глотании) до 100 (максимальный дискомфорт при глотании).

Техника лаважа глотки

Лаваж глотки выполняли непосредственно перед (в 0 мин), а также через 5 и 30 мин после стимуляции глотки. Испытуемых просили полоскать горло 10 мл подогретого (37 °C) раствора Рингера (pH 5–7) в течение 10 с. После сбора лаважной жидкости ее немедленно центрифугировали (10 мин, 1700 об/мин, 4°C) для отделения клеточного осадка, затем замораживали при -80°C до дальнейшего анализа.

Измерение медиаторов воспаления

Пилотные эксперименты на пяти субъектах определяли, можно ли измерять медиаторы воспаления в лаважной жидкости глотки.Концентрации медиаторов воспаления [простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ), пептидолейкотриена (PLT), тромбоксана В 2 (ТХВ) и субстанции Р (СП)] в лаважной жидкости глотки определяли с помощью иммуноферментного сорбента. анализ (ELISA) (Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Выбор этих медиаторов обусловлен их реакцией на назальную стимуляцию холодным сухим воздухом [10] и наличием субстанции Р в сенсорных нервных волокнах верхних дыхательных путей [20].После размораживания анализ TXB и SP проводили с использованием неразбавленных образцов, в то время как анализы для PGE 2 и PLT разбавляли 1:10 раствором лактата Рингера (Braun, Melsungen, Germany). Интенсивность изменения цвета определяли спектрофотометрически (считыватель микропланшетов MR2100, Firma Dynex Technologies, Дюссельдорф, Германия). Результаты за пределами утвержденного диапазона были исключены и обработаны как отсутствующие данные.

Статистический анализ

Критериями оценки были субъективные оценки интенсивности боли и отвращения во время стимуляции, субъективные оценки боли, раздражения и дискомфорта при глотании после стимуляции, а также концентрации медиаторов воспаления до и после стимуляции (PGE 2 , PLT , TXB и SP) в лаважной жидкости.

Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics 21 (Чикаго, Иллинойс, США). Описательный анализ включал расчет среднего значения, диапазона, стандартного отклонения и стандартной ошибки. Повторные измерения ANOVA использовали для медиаторов воспаления, чтобы обнаружить эффекты стимуляции и восстановления с течением времени. Тесты Стьюдента t использовали в качестве апостериорных тестов, корректируя каждое значение P в соответствии с Бонферрони. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа корреляций между увеличением различных медиаторов и оценкой боли после стимуляции холодным сухим воздухом по сравнению с исходным уровнем.Данные представлены как средние значения с 95 % доверительными интервалами (ДИ). P  < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

При исследовании комбинаций параметров стимуляции (таблица) в фазе 1 ( n  = 20) было ясно, что наибольшая интенсивность глоточной боли достигается при использовании 12 л /мин, при 12 °C, в течение 15 мин (условие 1 в таблице ; рис. а). Подогрев воздуха до 18 °С значительно уменьшил интенсивность боли (условие 15 в таблице; рис.а). Охлаждение воздушного потока до температуры ниже 12 °C (условия 10–13) или увеличение продолжительности стимула (условия 4–5) не приводили к дальнейшему увеличению интенсивности боли (рис. а). Рейтинги отвращения в целом следовали одним и тем же тенденциям (рис. b). Таким образом, оптимальные условия для тонической стимуляции глотки были определены как 12 л/мин при 12 °C в течение 15 мин.

Интенсивность боли в глотке ( a ) и отвращение ( b ) (средний доверительный интервал 95 %), измеренные по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), во время 1 фазы тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом с различной скоростью потока, температурой и продолжительность стимула.Подробную информацию о характеристиках воздушного потока для каждого из 15 экспериментов см. в таблице.

Фаза 2: влияние тонической стимуляции глотки на маркеры воспаления и боль ,

F = 5,7, P = 0,005; TXB: DF = 2, F = 8,5, P <0,001; SP: DF = 2, F = 18.5, P  < 0,001, PLT: df  = 2, F  = 4,4, P  = 0,028). Апостериорный анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после тонической стимуляции глотки, показал значительное увеличение PGE 2 ( P  = 0,018), TXB ( P  <0,001) и SP ( P  <0,001) по сравнению с исходный уровень (рис. ). После устранения раздражителя уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки возвращался к исходному уровню через 30 минут после стимуляции (рис.). Не было значительного увеличения PLT при тонической стимуляции глотки (изменение по сравнению с исходным уровнем 161 пг/мл (95 % ДИ 52–270 пг/мл) и 105 пг/мл (95 % ДИ 10–200 пг/мл) для первого и второго момент времени после стимуляции, n  = 14).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) в a простагландин E2, b тромбоксан B2, c субстанция P в лаважной жидкости здоровых добровольцев после тонической стимуляции области глотки (серая заштрихованная область глотки) ) холодным сухим воздухом (12°C, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин).Результаты являются средними значениями двух тестов. Был использован критерий Стьюдента t с поправкой Бонферрони на значения P . тоническая стимуляция глотки (12 л/мин при 12°С в течение 15 мин), которая прогрессивно нарастает с начала действия стимула и на протяжении его продолжительности. После устранения раздражителя раздражение (рис. б) и затруднение глотания (рис.в) достигает пика, а затем постепенно улучшается в течение следующих 80–90 минут, и боль снижается до исходного уровня (рис. а).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) интенсивности боли в глотке ( a ), раздражения ( b ) и затруднения глотания ( c ) у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале ( ВАШ), во время (серая заштрихованная область) и после тонизирующей стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12°С, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ раздражения глотки и затруднения глотания не регистрировались в период стимуляции

Корреляционный анализ показал, что повышение оценки боли при стимуляции холодным сухим воздухом и ее снижение после этого совпадали с изменениями высвобождения медиатора. Это было значимо для TXB ( P = 0,042; r = 0,231) и SP ( P = 0,034; r = 0,237), но не было значимо для PLT и PGE 4 901

Обсуждение

Это исследование показало, что тонизирующая стимуляция слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль, раздражение и дискомфорт при глотании и увеличение медиаторов воспаления, которое носит обратимый характер.Это первая модель боли в горле, которая специфична для глотки и включает объективную конечную точку (маркеры воспаления глотки). Другие доступные в настоящее время методы [7, 8] не позволяют рутинно измерять медиаторы воспаления и полагаются на оценку физических проявлений воспаления.

Свойства идеальной модели боли были описаны ранее [21]. Идеальный стимул должен демонстрировать минимальные нейрогистологические различия между людьми, должен быть поддающимся измерению, тесно связан с изменениями, которые вызывают воспаление, провоцировать минимальное повреждение тканей, демонстрировать связь с интенсивностью боли, предоставлять информацию о различении между стимулами, приводить к повторяемой стимуляции без временного взаимодействия. , легко наноситься, позволять количественно определять качество воспаления, быть чувствительным к агентам с низкой анальгетической силой, показывать дозозависимые эффекты противовоспалительных препаратов и быть применимым как для человека, так и для животных [10].Текущая модель боли в горле удовлетворяет многим из этих критериев, хотя ее чувствительность и доза-реакция на противовоспалительные агенты не проверялись.

Подтверждено, что оптимальными условиями для стимуляции глотки являются холодный сухой воздух со скоростью 12 л/мин, относительная влажность 20 % и температура 12 °C, а продолжительность стимула составляет 15 минут. Эти условия максимизировали субъективную боль в глотке, о которой сообщали добровольцы, и, следовательно, максимизировали чувствительность модели. Условия, необходимые для оптимальной тонической стимуляции глотки, несколько жестче, чем для полости носа (22°С, относительная влажность 20%, 8 л/мин) [10], что может быть связано с относительной чувствительностью слизистой в этих местах.Могут быть различия в иннервации и/или высвобождении нейропептидов [20], клиренс медиаторов воспаления и нейропептидов на слизистой оболочке глотки также может усиливаться за счет продукции слюны, чего не происходит в полости носа. Однослойный респираторный эпителий (псевдостратифицированный) меняется на многослойный эпителий в нижней части глотки, что также может влиять на чувствительность.

Увеличение маркеров воспаления в промывной жидкости глотки при тонизирующей стимуляции холодным сухим воздухом является объективным показателем, который отражает субъективные оценки боли.Как болевые, так и воспалительные маркеры увеличивались при стимуляции, а затем вскоре после этого возвращались к исходному уровню. Время пика воспалительных маркеров совпало с показателями боли. Однако медиаторы воспаления возвращались к исходному уровню быстрее (примерно через 30 минут после устранения раздражителя) по сравнению с показателями боли (примерно через 80–90 минут после устранения раздражителя). В связи с этим мы не могли исключить какие-либо эффекты разбавления, вызванные повторным отбором проб лаважа, которые будут выражены в периоды после стимуляции.Наш анализ отразил этот временной сдвиг, поскольку только SP и TXB, но не PGE 2 или высвобождение PLT коррелировали с изменениями оценки боли. Однако для субъективных оценок характерна умеренная корреляция, которая также наблюдалась в предыдущем исследовании после стимуляции слизистой оболочки носа холодным сухим воздухом [22].

В текущем исследовании уровни PGE 2 , TXB и SP в промывной жидкости глотки были значительно повышены холодным сухим воздухом; но не было значительного влияния на PLT.Напротив, предыдущее исследование обнаружило значительное увеличение PLT в назальном лаваже при подаче холодного сухого воздуха в носовую полость, хотя увеличение PGE 2 и TXB не достигло значимости [10]. Различия между исследованиями могут быть связаны с вариабельностью данных или отсутствующими значениями. Данных в настоящее время недостаточно, чтобы определить, обусловлены ли различия в реакциях медиаторов (в рамках текущего исследования и между исследованиями) анатомическим расположением, характеристиками стимула или другими методологическими различиями.Предыдущие данные о промывании глотки неинформативны, поскольку они ограничиваются подсчетом воспалительных клеток, а не медиаторов воспаления [16]. Значительное увеличение в глотке PGE 2 , TXB и SP в текущем исследовании показывает, что эти медиаторы участвуют в воспалении, вызванном холодным сухим воздухом. В то время как известно, что SP участвует в ноцицепции и развитии гипералгезии, PGE 2 и TXB могут иметь противоположные физиологические эффекты (например, расслабление бронхов по сравнению с сужением).Мы включили эти медиаторы, потому что PGE 2 и TXB можно использовать для количественной оценки эффекта селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы [23]. Поскольку мы измеряли острое высвобождение этих медиаторов (в течение 15-минутного периода стимуляции), имеется ограниченная информация о продукции липидных медиаторов, которая занимает 30 минут или дольше. Однако, поскольку мы наблюдали быстрое восстановление боли и высвобождение медиатора, стимуляцию потенциально можно повторять несколько раз в день, чтобы получить более долгосрочные эффекты на индукцию или регуляцию медиатора воспаления.Вероятно, участвуют и другие липидные медиаторы, но они не анализировались в текущем исследовании. Регуляторы воспаления глотки (провоспалительные и противовоспалительные) требуют дальнейшего изучения, и текущая модель может предоставить инструмент для этого. Из исследований назального воздействия на человека холодным сухим воздухом было получено четкое предположение о выработке лейкотриенов и кининов; хотя только у предрасположенных субъектов с ринитом [22, 24].

Отсутствие ответа PLT в текущем исследовании может быть связано с более высокой деградацией PLT или большими различиями в местной продукции/секреции PLT.Набор ELISA, использованный для анализа PLT в текущем исследовании, обнаружил лейкотриен (LT) C 4 , LTD 4 и расщепленный метаболит LTE 4 . Поскольку набор обеспечивает высокую специфичность для LTC 4 и LTD 4 (100 %) и более низкую специфичность для LTE 4 (ниже 70 %), различия в состоянии деградации могут способствовать изменчивости данных PLT, наблюдаемой в текущее исследование. Расщепление LTE 4 до неопределяемых метаболитов является неполным в бронхоальвеолярных образцах, но в настоящее время неизвестна реакция времени деградации в образцах, содержащих слюну.Методологические различия между текущим исследованием и исследованием назального лаважа [10] включают разные объемы образцов (10 и 6 мл соответственно), что может повлиять на чувствительность.

Таким образом, представленная здесь модель с холодным сухим воздухом представляет собой хорошо контролируемую, легко применимую методику для индукции обратимой боли в горле, характерной для глотки и поддающейся объективному измерению. Эта модель будет полезна для будущей разработки анальгетиков для облегчения неинфекционной боли в горле некоторых этиологий с воспалительным компонентом, исследования экологических причин боли в горле [1], включая аллергические и неаллергические состояния в экологической медицине, а также токсикологические исследования воздействия с определенными стимулирующими условиями в дополнение к холодному сухому воздуху.

Электронный дополнительный материал

Ниже приведена ссылка на электронный дополнительный материал.

Благодарности

Редакционная помощь была предоставлена ​​Elements Communications Ltd при поддержке Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Ссылки

1. Renner B, Mueller CA, Shephard A. Экологические и неинфекционные факторы в этиологии фарингита (ангины) Inflamm Res.2012;61:1041–1052. doi: 10.1007/s00011-012-0540-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Bedard PM, Jobin M, Clement L, Mourad W, Hebert J. Оценка неспецифической реакции носа на гистамин во время и после естественного воздействия пыльцы амброзии. Ам Джей Ринол. 1989; 3: 211–215. doi: 10.2500/105065889782009543. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Bascom R, Kagey-Sobotka A, Proud D. Влияние интраназального капсаицина на симптомы и высвобождение медиатора. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 259:1323–1327.[PubMed] [Google Scholar]4. Борум П. Назальная метахолиновая провокация. Тест для измерения назальной реактивности. J Аллергия Клин Иммунол. 1979; 63: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(79)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Филип Г., Тогиас А.Г. Неаллергический ринит. Патофизиология и модели для изучения. Eur Arch Оториноларингол. 1995; 252 (Приложение 1): S27–S32. doi: 10.1007/BF02484431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Прауд Д., Рейнольдс С.Дж., Лакапра С., Кагей-Соботка А., Лихтенштейн Л.М., Наклерио Р.М.Назальная провокация брадикинином вызывает симптомы ринита и боли в горле. Ам преподобный Респир Дис. 1988; 137: 613–616. doi: 10.1164/ajrccm/137.3.613. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI. Боль в горле при оценке мягких анальгетиков. Клин Фармакол Тер. 1988; 44: 704–711. doi: 10.1038/clpt.1988.215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner KM, Schachtel EP, Bey M. Полезность и чувствительность модели боли в горле: результаты рандомизированного контролируемого исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 вальдекоксиба.Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 860–870. doi: 10.1177/00007301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Лётш Дж., Ане Г., Кундер Дж., Кобал Г., Хаммель Т. Факторы, влияющие на интенсивность боли в модели боли, основанной на тонической интраназальной стимуляции у людей. Инфламм Рез. 1998; 47: 446–450. doi: 10.1007/s000110050359. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Мохаммадиан П., Шефер Д., Хаммель Т., Кобал Г. Экспериментально вызванное раздражение носа. Ринология. 1999; 37: 175–178. [PubMed] [Google Scholar] 11. Корен Х.С., Хэтч Г.Э., Грэм Д.Э.Промывание носа как инструмент оценки острого воспаления в ответ на вдыхание загрязняющих веществ. Токсикология. 1990; 60:15–25. doi: 10.1016/0300-483X(90)

-E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Hummel T, Huber H, Menzel S, Kobal G. Тоническая и фазовая боль: дозозависимые эффекты кетопрофена. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49:7–14. doi: 10.1007/BF001

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Kobal G, Hummel C, Gruber M, Geisslinger G, Hummel T. Дозозависимые эффекты ибупрофена на связанные с болью потенциалы.Бр Дж Клин Фармакол. 1994; 37: 445–452. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb05712.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Лётш Дж., Мохаммадиан П., Хаммель Т., Флорин С., Брюн К., Гейслингер Г., Кобал Г. Влияние азапропазона на связанную с болью активность мозга у людей. Бр Дж Клин Фармакол. 1995; 40: 545–552. doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05799.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Реннер Б., Кларк Г., Граттан Т., Бейзель А., Мюллер С., Вернер У., Кобал Г., Брюн К.Кофеин ускоряет всасывание и усиливает обезболивающее действие ацетаминофена. Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 715–726. doi: 10.1177/00007299762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Hauber HP, Rüller S, Müller E, Hansen E, Zabel P. Лимфоцитоз лаважа глотки у пациентов с обструктивным апноэ во сне: предварительное наблюдение. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e16277. doi: 10.1371/journal.pone.0016277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Grosan E. Erzeugung eines Entzündungsschmerzes durch tonische Reizung der Rachenschleimhaut gesunder Probanden mit kalter, trockener Luft (Индуцирование воспалительной боли путем тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом у здоровых предметы).Диссертация, Эрланген, Германия: Университет Фридриха-Александра, Эрланген-Нюрнберг; 2005.

18. Kobal G, Hummel T. Обонятельные вызванные потенциалы у человека. В: Getchell TV, Doty RL, Bartoshuk LM, Snow JB, редакторы. Запах и вкус в здравии и болезни. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1991. [Google Scholar]19. Kobal G, Hummel C, Nuernberg B, Brune K. Влияние пентазоцина и ацетилсалициловой кислоты на оценку боли, связанные с болью вызванные потенциалы и бдительность в отношении фармакокинетических параметров. Действия агентов.1990; 29: 342–359. doi: 10.1007/BF01966467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Хаузер-Кронбергер С., Хакер Г.В., Франц П., Альбеггер К., Дитце О. CGRP и вещество P в интраэпителиальных нейрональных структурах верхних дыхательных путей человека. Регул Пепт. 1997; 72: 79–85. doi: 10.1016/S0167-0115(97)01040-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бичер ХК. Измерение субъективных ответов: количественные эффекты наркотиков. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1959. [Google Scholar]22. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Прауд Д., Фиш Дж.Э., Адкинсон Н.Ф., младший, Кагей-Соботка А., Норман П.С., Лихтенштейн Л.М.Назальная нагрузка холодным, сухим воздухом приводит к высвобождению медиаторов воспаления. Возможное участие тучных клеток. Джей Клин Инвест. 1985; 76: 1375–1381. doi: 10.1172/JCI112113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А., Фуско О., Натоли С., Лакобелли С., Чиполлоне Ф., Ганчи А., Кременон С., Маклуф Дж. и др. Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека. J Pharmacol Exp Ther.1994; 271:1705–1712. [PubMed] [Google Scholar] 24. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Петерс С.П., Ниммагадда И., Прауд Д., Кагей-Соботка А., Адкинсон Н.Ф., младший, Норман П.С., Лихтенштейн Л.М. Локальное образование сульфидопептидных лейкотриенов при назальной провокации холодным сухим воздухом. Ам преподобный Респир Дис. 1986; 133: 1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]

Тоническая стимуляция слизистой оболочки глотки вызывает боль и обратимое повышение медиаторов воспаления

Inflamm Res. 2013; 62 (12): 1045–1051.

,

, 1 , 1 , 1 , 1 , , 1 , 1, 2 и 3 2 и 3

Bertold Renner

1 Отдел экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген- Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Эрланген, Германия

Габи Ане

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

Elke Grosan

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Эрланген, Германия

Биргит Кеттенманн

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

Gerd Kobal

1 Кафедра экспериментальной и клинической фармакологии, Университет Эрланген-Нюрнберг, Krankenhausstr. 9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

Adrian Shephard

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

0 Университет Эрлангена-Нюрнберга, Krankenhausstr.9,

Erlangen, Germany

2 Altria Client Services Inc., Richmond, VA USA

3 Reckitt Benckiser Healthcare Ltd, Slough, UK

Автор, ответственный за переписку.

Ответственный редактор: Майкл Дж. Парнем.

Поступила в редакцию 12 марта 2013 г.; Принято 26 августа 2013 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает любое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.
Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 4d для рецензентов или, возможно, дополнение, показывающее отвращение во время стимуляции. Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n = 20) отвращения к раздражителям у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), во время ( серая заштрихованная область ) тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12 °C, 20 % влажности при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ для отклонения от стимула не регистрировались в период восстановления (EPS 610 kb)

GUID: F071D645-DF60-4BF5-8876-DD791EA01F80

Abstract

Цель и дизайн

1

1

Разработать модель воспалительного компонента неинфекционной боли в горле с использованием тонической стимуляции и количественного определения медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материал или предметы

Сорок пять здоровых добровольцев.

Методика

Тоническая стимуляция глотки осуществлялась с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки.После оптимизации условий стимуляции (фаза 1) боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал, а также измеряли концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки (фаза 2).

Результаты

Оптимальными условиями для тонической стимуляции глотки были холодный сухой воздух при температуре 12°С, относительной влажности 20%, при скорости потока 12 л/мин в течение 15 мин. Анализ промывной жидкости глотки, собранной через 5 минут после стимуляции, показал значительное увеличение простагландина E 2 ( P  = 0.018), тромбоксан B 2 ( P  < 0,001) и вещество P ( P  < 0,001), но без увеличения пептидолейкотриена. Когда раздражитель был удален, уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки вернулся к исходному уровню через 30 минут после стимуляции. Эти объективные показатели отражали субъективные оценки боли.

Выводы

Тоническое раздражение слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль и повышение медиаторов воспаления, которые носят обратимый характер.

Электронный дополнительный материал

Электронная версия этой статьи (doi:10.1007/s00011-013-0663-7) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Ключевые слова: Холодный сухой воздух, Экспериментальная модель, Воспаление, Боль в горле, Фарингит курение, храп, крик, интубация трахеи, лекарственные препараты или сопутствующие заболевания) или факторы окружающей среды (включая загрязнители воздуха внутри и вне помещений, температуру и влажность, а также опасные или профессиональные раздражители) [1].Однако основная патофизиология неинфекционной боли в горле изучена недостаточно, и для изучения механизмов и оценки стратегий лечения необходимы экспериментальные модели с определенными условиями и объективными конечными точками [1].

Многие из доступных в настоящее время моделей не являются специфическими для боли в горле и не используют субъективные конечные точки. Существует несколько моделей для изучения неаллергического ринита, но они в основном вызывают назальные симптомы — например, интраназальная провокация гистамином [2], капсаицином [3] или метахолином [4], как описано ранее [5].Хотя назальная провокация брадикинином вызывает боль в горле, она также вызывает ринит [6]. Оценка боли в горле [7, 8] специфична для боли в горле, но конечная точка субъективна. В доклинических условиях нет доступных животных моделей для тестирования лекарств для лечения боли в горле.

Назальная стимуляция холодным сухим воздухом является признанной моделью ринита [5] и может быть подходящей моделью для воспалительного компонента некоторых этиологий неинфекционной боли в горле при воздействии на глотку.При введении в носовую полость добровольцев струя воздуха вызывает боль, интенсивность которой варьирует в зависимости от влажности и температуры [9], а возможно и от скорости воздушного потока. Предыдущая работа в нашей лаборатории использовала холодный сухой воздух (22°C, относительная влажность 20%, 8 л/мин) для экспериментального индуцирования ринита у здоровых добровольцев [10]. Оценка медиаторов воспаления в промывной жидкости носа обеспечивает объективную оценку воспаления [11] и количественную оценку реакции на провокацию назальным холодным сухим воздухом [10].Боль, вызванная назальным введением холодного сухого воздуха, использовалась для оценки противовоспалительных и обезболивающих свойств ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена и азапропазона [12–15].

Промывание глотки использовалось для исследования воспаления слизистой оболочки глотки у пациентов с нарушениями дыхания, связанными со сном [16]. В текущем исследовании мы разработали модель воспаления глотки с использованием местного применения холодного сухого воздуха с количественным определением медиаторов воспаления в лаважной жидкости глотки.

Материалы и методы

Исследование было одобрено экспертным советом Университета Эрланген-Нюрнберг и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Токийская поправка). Часть данных опубликована в диссертации [17].

Субъекты

В исследовании приняли участие 45 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 25,2 ± 1,9 года (диапазон 22–34 лет), в том числе 23 мужчины и 22 женщины. В предварительных экспериментах участвовали пять испытуемых.Впоследствии 20 субъектов участвовали в фазе 1 и 20 субъектов участвовали в фазе 2. Они были набраны на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии и токсикологии Университета Эрлангена-Нюрнберга, Германия. Исследование проводилось в период с октября 1998 г. по июнь 2000 г., и перед его началом от всех субъектов было получено письменное информированное согласие. Участники получали по 100 немецких марок (около 50 евро) за каждую экспериментальную сессию.

Критериями включения были физически и психически здоровые добровольцы в возрасте 18–45 лет с нормальной массой тела (индекс Брока ±25 %).Исключались субъекты с признаками или подозрениями на какие-либо клинические отклонения, любые острые или хронические инфекции или аллергии, требующие лечения, те, кто принимал сопутствующие лекарства (кроме противозачаточных) или принимал лекарства в течение предыдущих 4 недель, а также субъекты с соответствующей потерей крови за последний месяц. Курильщики (более 15 сигарет в день) были исключены, а также люди, зависимые от наркотиков или употребляющие более 60 г алкоголя в день, а также люди с любой диетой (включая вегетарианскую) или образом жизни, которые могли помешать исследованию.Также были исключены люди с известным или подозреваемым несоблюдением режима лечения, беременные или кормящие женщины, а также лица с фактической или анамнестической бронхиальной астмой.

Все испытуемые прошли предварительный скрининг для подтверждения состояния здоровья, включая общий медицинский осмотр, измерение основных показателей жизнедеятельности и электрокардиограмму в 12 отведениях.

На тренировке перед исследованием испытуемые были ознакомлены с экспериментальными процедурами и с закрытием небно-глотки, техникой дыхания, позволяющей избежать дыхательного потока в носовой полости во время стимуляции [18].Это гарантирует, что доставка стимула не зависит от дыхания через нос, что в противном случае могло бы повлиять на его интенсивность и, следовательно, на реакцию субъекта.

Тоническая стимуляция глотки

Стимуляцию глотки осуществляли с помощью постоянного потока холодного сухого воздуха к задней стенке глотки (рис. ). Оптимальные условия для этого были созданы на этапе 1. Низкая относительная влажность (20 %) достигалась за счет пропускания воздушного потока через колбу, наполненную силикагелем.Для термостабилизации бутыль и трубка помещались в термостат. Все материалы были изготовлены из стекла или тефлона ®.

Схематическая диаграмма, показывающая устройство, используемое для подачи холодного сухого воздуха в глотку добровольцев

Во время всех исследований испытуемые удобно сидели в кондиционируемой комнате с белым шумом, который использовался для акустической защиты. Субъекты голодали не менее 6 часов перед каждым экспериментом. Они чистили зубы за 2 часа до каждого эксперимента стандартной зубной щеткой и зубной пастой.После этого курить запрещалось и разрешалась только вода. Субъекты очищали рот водой за 15 минут до каждого сеанса.

Для стабилизации бдительности во время экспериментов испытуемые должны были выполнять задачу слежения на видеоэкране [19]. С помощью джойстика они должны были удерживать маленький квадрат внутри беспорядочно движущегося большего квадрата. Измеряя эту «эффективность отслеживания», можно было контролировать бдительность испытуемых.

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

Ряд условий для стимуляции глотки был исследован в пилотных экспериментах на пяти субъектах.Оптимальные условия для стимуляции глотки были выявлены на 1 этапе исследования у 20 испытуемых: при относительной влажности 20 % исследовались различные сочетания потока воздуха, температуры и продолжительности воздействия раздражителя (таблица). Интенсивность боли и отвращение оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на протяжении всей стимуляции. Каждый субъект прошел в общей сложности 15 сеансов (рандомизированных, одинарных слепых) (таблица), по одному сеансу в день и с интервалом не менее 2 дней между сеансами. Таблица 1 раздражитель (мин) 1 12 12 15 2 12 12 5 3 12 12 10 4 12 12 20 5 12 12 25 6 6 12 15 7 8 12 15 15 8 10 12 12 15 9 14 12 15 90 90 196 10 12 4 15 11 12 6 15 12 12 8 15 13 12 10 15 15 14 12 15 15 9 15 12 18 15 1

Этап 2: Влияние тонической стимуляции глотки на воспалительные маркеры и боль

На этапе 2 влияние оптимальных условий холодного сухого воздуха, определенных на этапе 1 (12 °C, относительная влажность 20 %, 12 л/мин в течение 15 мин) на боль в глотке, раздражение и дискомфорт при глотании ( ВАШ) и концентрацию маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки оценивали у 20 человек.Каждому испытуемому проводили по одному сеансу тонической стимуляции глотки каждые 2 дня.

Оценка восприятия субъектом боли и дискомфорта

Во время стимуляции каждые 60 с во время приложения потока воздуха к глотке испытуемые оценивали интенсивность и неприятие боли по ВАШ, отображаемой на экране компьютера [19]. Шкала интенсивности боли варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимально вообразимая боль), а шкала отвращения — от 0 (отсутствие отвращения) до 100 (максимальное отвращение).Шкала интенсивности боли была основным индикатором, в то время как шкала отвращения использовалась для проверки побочных эффектов или дискомфорта, не связанных с болью.

После стимуляции боль в горле, раздражение горла и дискомфорт при глотании оценивали каждые 10 минут в течение 80–90 минут после стимуляции. ВАШ для них варьировался от 0 (отсутствие боли) до 100 (максимальная вообразимая боль), от 0 (отсутствие раздражения) до 100 (максимальное раздражение) и от 0 (отсутствие дискомфорта при глотании) до 100 (максимальный дискомфорт при глотании).

Техника лаважа глотки

Лаваж глотки выполняли непосредственно перед (в 0 мин), а также через 5 и 30 мин после стимуляции глотки. Испытуемых просили полоскать горло 10 мл подогретого (37 °C) раствора Рингера (pH 5–7) в течение 10 с. После сбора лаважной жидкости ее немедленно центрифугировали (10 мин, 1700 об/мин, 4°C) для отделения клеточного осадка, затем замораживали при -80°C до дальнейшего анализа.

Измерение медиаторов воспаления

Пилотные эксперименты на пяти субъектах определяли, можно ли измерять медиаторы воспаления в лаважной жидкости глотки.Концентрации медиаторов воспаления [простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ), пептидолейкотриена (PLT), тромбоксана В 2 (ТХВ) и субстанции Р (СП)] в лаважной жидкости глотки определяли с помощью иммуноферментного сорбента. анализ (ELISA) (Cayman Chemical Company, Анн-Арбор, Мичиган, США). Выбор этих медиаторов обусловлен их реакцией на назальную стимуляцию холодным сухим воздухом [10] и наличием субстанции Р в сенсорных нервных волокнах верхних дыхательных путей [20].После размораживания анализ TXB и SP проводили с использованием неразбавленных образцов, в то время как анализы для PGE 2 и PLT разбавляли 1:10 раствором лактата Рингера (Braun, Melsungen, Germany). Интенсивность изменения цвета определяли спектрофотометрически (считыватель микропланшетов MR2100, Firma Dynex Technologies, Дюссельдорф, Германия). Результаты за пределами утвержденного диапазона были исключены и обработаны как отсутствующие данные.

Статистический анализ

Критериями оценки были субъективные оценки интенсивности боли и отвращения во время стимуляции, субъективные оценки боли, раздражения и дискомфорта при глотании после стимуляции, а также концентрации медиаторов воспаления до и после стимуляции (PGE 2 , PLT , TXB и SP) в лаважной жидкости.

Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Statistics 21 (Чикаго, Иллинойс, США). Описательный анализ включал расчет среднего значения, диапазона, стандартного отклонения и стандартной ошибки. Повторные измерения ANOVA использовали для медиаторов воспаления, чтобы обнаружить эффекты стимуляции и восстановления с течением времени. Тесты Стьюдента t использовали в качестве апостериорных тестов, корректируя каждое значение P в соответствии с Бонферрони. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа корреляций между увеличением различных медиаторов и оценкой боли после стимуляции холодным сухим воздухом по сравнению с исходным уровнем.Данные представлены как средние значения с 95 % доверительными интервалами (ДИ). P  < 0,05 считалось значимым.

Результаты

Фаза 1: оптимизация тонической стимуляции глотки

При исследовании комбинаций параметров стимуляции (таблица) в фазе 1 ( n  = 20) было ясно, что наибольшая интенсивность глоточной боли достигается при использовании 12 л /мин, при 12 °C, в течение 15 мин (условие 1 в таблице ; рис. а). Подогрев воздуха до 18 °С значительно уменьшил интенсивность боли (условие 15 в таблице; рис.а). Охлаждение воздушного потока до температуры ниже 12 °C (условия 10–13) или увеличение продолжительности стимула (условия 4–5) не приводили к дальнейшему увеличению интенсивности боли (рис. а). Рейтинги отвращения в целом следовали одним и тем же тенденциям (рис. b). Таким образом, оптимальные условия для тонической стимуляции глотки были определены как 12 л/мин при 12 °C в течение 15 мин.

Интенсивность боли в глотке ( a ) и отвращение ( b ) (средний доверительный интервал 95 %), измеренные по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), во время 1 фазы тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом с различной скоростью потока, температурой и продолжительность стимула.Подробную информацию о характеристиках воздушного потока для каждого из 15 экспериментов см. в таблице.

Фаза 2: влияние тонической стимуляции глотки на маркеры воспаления и боль ,

F = 5,7, P = 0,005; TXB: DF = 2, F = 8,5, P <0,001; SP: DF = 2, F = 18.5, P  < 0,001, PLT: df  = 2, F  = 4,4, P  = 0,028). Апостериорный анализ лаважной жидкости, собранной через 5 минут после тонической стимуляции глотки, показал значительное увеличение PGE 2 ( P  = 0,018), TXB ( P  <0,001) и SP ( P  <0,001) по сравнению с исходный уровень (рис. ). После устранения раздражителя уровень маркеров воспаления в лаважной жидкости глотки возвращался к исходному уровню через 30 минут после стимуляции (рис.). Не было значительного увеличения PLT при тонической стимуляции глотки (изменение по сравнению с исходным уровнем 161 пг/мл (95 % ДИ 52–270 пг/мл) и 105 пг/мл (95 % ДИ 10–200 пг/мл) для первого и второго момент времени после стимуляции, n  = 14).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) в a простагландин E2, b тромбоксан B2, c субстанция P в лаважной жидкости здоровых добровольцев после тонической стимуляции области глотки (серая заштрихованная область глотки) ) холодным сухим воздухом (12°C, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин).Результаты являются средними значениями двух тестов. Был использован критерий Стьюдента t с поправкой Бонферрони на значения P . тоническая стимуляция глотки (12 л/мин при 12°С в течение 15 мин), которая прогрессивно нарастает с начала действия стимула и на протяжении его продолжительности. После устранения раздражителя раздражение (рис. б) и затруднение глотания (рис.в) достигает пика, а затем постепенно улучшается в течение следующих 80–90 минут, и боль снижается до исходного уровня (рис. а).

Изменение (средний 95 % доверительный интервал, n  = 20) интенсивности боли в глотке ( a ), раздражения ( b ) и затруднения глотания ( c ) у здоровых добровольцев, измеренное по визуальной аналоговой шкале ( ВАШ), во время (серая заштрихованная область) и после тонизирующей стимуляции глотки холодным сухим воздухом (12°С, влажность 20% при 12 л/мин в течение 15 мин). Результаты являются средними значениями двух тестов.ВАШ раздражения глотки и затруднения глотания не регистрировались в период стимуляции

Корреляционный анализ показал, что повышение оценки боли при стимуляции холодным сухим воздухом и ее снижение после этого совпадали с изменениями высвобождения медиатора. Это было значимо для TXB ( P = 0,042; r = 0,231) и SP ( P = 0,034; r = 0,237), но не было значимо для PLT и PGE 4 901

Обсуждение

Это исследование показало, что тонизирующая стимуляция слизистой оболочки глотки холодным сухим воздухом вызывает боль, раздражение и дискомфорт при глотании и увеличение медиаторов воспаления, которое носит обратимый характер.Это первая модель боли в горле, которая специфична для глотки и включает объективную конечную точку (маркеры воспаления глотки). Другие доступные в настоящее время методы [7, 8] не позволяют рутинно измерять медиаторы воспаления и полагаются на оценку физических проявлений воспаления.

Свойства идеальной модели боли были описаны ранее [21]. Идеальный стимул должен демонстрировать минимальные нейрогистологические различия между людьми, должен быть поддающимся измерению, тесно связан с изменениями, которые вызывают воспаление, провоцировать минимальное повреждение тканей, демонстрировать связь с интенсивностью боли, предоставлять информацию о различении между стимулами, приводить к повторяемой стимуляции без временного взаимодействия. , легко наноситься, позволять количественно определять качество воспаления, быть чувствительным к агентам с низкой анальгетической силой, показывать дозозависимые эффекты противовоспалительных препаратов и быть применимым как для человека, так и для животных [10].Текущая модель боли в горле удовлетворяет многим из этих критериев, хотя ее чувствительность и доза-реакция на противовоспалительные агенты не проверялись.

Подтверждено, что оптимальными условиями для стимуляции глотки являются холодный сухой воздух со скоростью 12 л/мин, относительная влажность 20 % и температура 12 °C, а продолжительность стимула составляет 15 минут. Эти условия максимизировали субъективную боль в глотке, о которой сообщали добровольцы, и, следовательно, максимизировали чувствительность модели. Условия, необходимые для оптимальной тонической стимуляции глотки, несколько жестче, чем для полости носа (22°С, относительная влажность 20%, 8 л/мин) [10], что может быть связано с относительной чувствительностью слизистой в этих местах.Могут быть различия в иннервации и/или высвобождении нейропептидов [20], клиренс медиаторов воспаления и нейропептидов на слизистой оболочке глотки также может усиливаться за счет продукции слюны, чего не происходит в полости носа. Однослойный респираторный эпителий (псевдостратифицированный) меняется на многослойный эпителий в нижней части глотки, что также может влиять на чувствительность.

Увеличение маркеров воспаления в промывной жидкости глотки при тонизирующей стимуляции холодным сухим воздухом является объективным показателем, который отражает субъективные оценки боли.Как болевые, так и воспалительные маркеры увеличивались при стимуляции, а затем вскоре после этого возвращались к исходному уровню. Время пика воспалительных маркеров совпало с показателями боли. Однако медиаторы воспаления возвращались к исходному уровню быстрее (примерно через 30 минут после устранения раздражителя) по сравнению с показателями боли (примерно через 80–90 минут после устранения раздражителя). В связи с этим мы не могли исключить какие-либо эффекты разбавления, вызванные повторным отбором проб лаважа, которые будут выражены в периоды после стимуляции.Наш анализ отразил этот временной сдвиг, поскольку только SP и TXB, но не PGE 2 или высвобождение PLT коррелировали с изменениями оценки боли. Однако для субъективных оценок характерна умеренная корреляция, которая также наблюдалась в предыдущем исследовании после стимуляции слизистой оболочки носа холодным сухим воздухом [22].

В текущем исследовании уровни PGE 2 , TXB и SP в промывной жидкости глотки были значительно повышены холодным сухим воздухом; но не было значительного влияния на PLT.Напротив, предыдущее исследование обнаружило значительное увеличение PLT в назальном лаваже при подаче холодного сухого воздуха в носовую полость, хотя увеличение PGE 2 и TXB не достигло значимости [10]. Различия между исследованиями могут быть связаны с вариабельностью данных или отсутствующими значениями. Данных в настоящее время недостаточно, чтобы определить, обусловлены ли различия в реакциях медиаторов (в рамках текущего исследования и между исследованиями) анатомическим расположением, характеристиками стимула или другими методологическими различиями.Предыдущие данные о промывании глотки неинформативны, поскольку они ограничиваются подсчетом воспалительных клеток, а не медиаторов воспаления [16]. Значительное увеличение в глотке PGE 2 , TXB и SP в текущем исследовании показывает, что эти медиаторы участвуют в воспалении, вызванном холодным сухим воздухом. В то время как известно, что SP участвует в ноцицепции и развитии гипералгезии, PGE 2 и TXB могут иметь противоположные физиологические эффекты (например, расслабление бронхов по сравнению с сужением).Мы включили эти медиаторы, потому что PGE 2 и TXB можно использовать для количественной оценки эффекта селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы [23]. Поскольку мы измеряли острое высвобождение этих медиаторов (в течение 15-минутного периода стимуляции), имеется ограниченная информация о продукции липидных медиаторов, которая занимает 30 минут или дольше. Однако, поскольку мы наблюдали быстрое восстановление боли и высвобождение медиатора, стимуляцию потенциально можно повторять несколько раз в день, чтобы получить более долгосрочные эффекты на индукцию или регуляцию медиатора воспаления.Вероятно, участвуют и другие липидные медиаторы, но они не анализировались в текущем исследовании. Регуляторы воспаления глотки (провоспалительные и противовоспалительные) требуют дальнейшего изучения, и текущая модель может предоставить инструмент для этого. Из исследований назального воздействия на человека холодным сухим воздухом было получено четкое предположение о выработке лейкотриенов и кининов; хотя только у предрасположенных субъектов с ринитом [22, 24].

Отсутствие ответа PLT в текущем исследовании может быть связано с более высокой деградацией PLT или большими различиями в местной продукции/секреции PLT.Набор ELISA, использованный для анализа PLT в текущем исследовании, обнаружил лейкотриен (LT) C 4 , LTD 4 и расщепленный метаболит LTE 4 . Поскольку набор обеспечивает высокую специфичность для LTC 4 и LTD 4 (100 %) и более низкую специфичность для LTE 4 (ниже 70 %), различия в состоянии деградации могут способствовать изменчивости данных PLT, наблюдаемой в текущее исследование. Расщепление LTE 4 до неопределяемых метаболитов является неполным в бронхоальвеолярных образцах, но в настоящее время неизвестна реакция времени деградации в образцах, содержащих слюну.Методологические различия между текущим исследованием и исследованием назального лаважа [10] включают разные объемы образцов (10 и 6 мл соответственно), что может повлиять на чувствительность.

Таким образом, представленная здесь модель с холодным сухим воздухом представляет собой хорошо контролируемую, легко применимую методику для индукции обратимой боли в горле, характерной для глотки и поддающейся объективному измерению. Эта модель будет полезна для будущей разработки анальгетиков для облегчения неинфекционной боли в горле некоторых этиологий с воспалительным компонентом, исследования экологических причин боли в горле [1], включая аллергические и неаллергические состояния в экологической медицине, а также токсикологические исследования воздействия с определенными стимулирующими условиями в дополнение к холодному сухому воздуху.

Электронный дополнительный материал

Ниже приведена ссылка на электронный дополнительный материал.

Благодарности

Редакционная помощь была предоставлена ​​Elements Communications Ltd при поддержке Reckitt Benckiser Healthcare International Ltd.

Ссылки

1. Renner B, Mueller CA, Shephard A. Экологические и неинфекционные факторы в этиологии фарингита (ангины) Inflamm Res.2012;61:1041–1052. doi: 10.1007/s00011-012-0540-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Bedard PM, Jobin M, Clement L, Mourad W, Hebert J. Оценка неспецифической реакции носа на гистамин во время и после естественного воздействия пыльцы амброзии. Ам Джей Ринол. 1989; 3: 211–215. doi: 10.2500/105065889782009543. [Перекрестная ссылка] [Академия Google]3. Bascom R, Kagey-Sobotka A, Proud D. Влияние интраназального капсаицина на симптомы и высвобождение медиатора. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 259:1323–1327.[PubMed] [Google Scholar]4. Борум П. Назальная метахолиновая провокация. Тест для измерения назальной реактивности. J Аллергия Клин Иммунол. 1979; 63: 253–257. doi: 10.1016/0091-6749(79)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Филип Г., Тогиас А.Г. Неаллергический ринит. Патофизиология и модели для изучения. Eur Arch Оториноларингол. 1995; 252 (Приложение 1): S27–S32. doi: 10.1007/BF02484431. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Прауд Д., Рейнольдс С.Дж., Лакапра С., Кагей-Соботка А., Лихтенштейн Л.М., Наклерио Р.М.Назальная провокация брадикинином вызывает симптомы ринита и боли в горле. Ам преподобный Респир Дис. 1988; 137: 613–616. doi: 10.1164/ajrccm/137.3.613. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Schachtel BP, Fillingim JM, Thoden WR, Lane AC, Baybutt RI. Боль в горле при оценке мягких анальгетиков. Клин Фармакол Тер. 1988; 44: 704–711. doi: 10.1038/clpt.1988.215. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Schachtel BP, Pan S, Kohles JD, Sanner KM, Schachtel EP, Bey M. Полезность и чувствительность модели боли в горле: результаты рандомизированного контролируемого исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 вальдекоксиба.Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 860–870. doi: 10.1177/00007301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Лётш Дж., Ане Г., Кундер Дж., Кобал Г., Хаммель Т. Факторы, влияющие на интенсивность боли в модели боли, основанной на тонической интраназальной стимуляции у людей. Инфламм Рез. 1998; 47: 446–450. doi: 10.1007/s000110050359. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Мохаммадиан П., Шефер Д., Хаммель Т., Кобал Г. Экспериментально вызванное раздражение носа. Ринология. 1999; 37: 175–178. [PubMed] [Google Scholar] 11. Корен Х.С., Хэтч Г.Э., Грэм Д.Э.Промывание носа как инструмент оценки острого воспаления в ответ на вдыхание загрязняющих веществ. Токсикология. 1990; 60:15–25. doi: 10.1016/0300-483X(90)

-E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Hummel T, Huber H, Menzel S, Kobal G. Тоническая и фазовая боль: дозозависимые эффекты кетопрофена. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49:7–14. doi: 10.1007/BF001

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Kobal G, Hummel C, Gruber M, Geisslinger G, Hummel T. Дозозависимые эффекты ибупрофена на связанные с болью потенциалы.Бр Дж Клин Фармакол. 1994; 37: 445–452. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb05712.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Лётш Дж., Мохаммадиан П., Хаммель Т., Флорин С., Брюн К., Гейслингер Г., Кобал Г. Влияние азапропазона на связанную с болью активность мозга у людей. Бр Дж Клин Фармакол. 1995; 40: 545–552. doi: 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05799.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Реннер Б., Кларк Г., Граттан Т., Бейзель А., Мюллер С., Вернер У., Кобал Г., Брюн К.Кофеин ускоряет всасывание и усиливает обезболивающее действие ацетаминофена. Дж. Клин Фармакол. 2007; 47: 715–726. doi: 10.1177/00007299762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Hauber HP, Rüller S, Müller E, Hansen E, Zabel P. Лимфоцитоз лаважа глотки у пациентов с обструктивным апноэ во сне: предварительное наблюдение. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e16277. doi: 10.1371/journal.pone.0016277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Grosan E. Erzeugung eines Entzündungsschmerzes durch tonische Reizung der Rachenschleimhaut gesunder Probanden mit kalter, trockener Luft (Индуцирование воспалительной боли путем тонической стимуляции глотки холодным сухим воздухом у здоровых предметы).Диссертация, Эрланген, Германия: Университет Фридриха-Александра, Эрланген-Нюрнберг; 2005.

18. Kobal G, Hummel T. Обонятельные вызванные потенциалы у человека. В: Getchell TV, Doty RL, Bartoshuk LM, Snow JB, редакторы. Запах и вкус в здравии и болезни. Нью-Йорк: Рейвен Пресс; 1991. [Google Scholar]19. Kobal G, Hummel C, Nuernberg B, Brune K. Влияние пентазоцина и ацетилсалициловой кислоты на оценку боли, связанные с болью вызванные потенциалы и бдительность в отношении фармакокинетических параметров. Действия агентов.1990; 29: 342–359. doi: 10.1007/BF01966467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Хаузер-Кронбергер С., Хакер Г.В., Франц П., Альбеггер К., Дитце О. CGRP и вещество P в интраэпителиальных нейрональных структурах верхних дыхательных путей человека. Регул Пепт. 1997; 72: 79–85. doi: 10.1016/S0167-0115(97)01040-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бичер ХК. Измерение субъективных ответов: количественные эффекты наркотиков. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета; 1959. [Google Scholar]22. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Прауд Д., Фиш Дж.Э., Адкинсон Н.Ф., младший, Кагей-Соботка А., Норман П.С., Лихтенштейн Л.М.Назальная нагрузка холодным, сухим воздухом приводит к высвобождению медиаторов воспаления. Возможное участие тучных клеток. Джей Клин Инвест. 1985; 76: 1375–1381. doi: 10.1172/JCI112113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А., Фуско О., Натоли С., Лакобелли С., Чиполлоне Ф., Ганчи А., Кременон С., Маклуф Дж. и др. Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека. J Pharmacol Exp Ther.1994; 271:1705–1712. [PubMed] [Google Scholar] 24. Тогиас А.Г., Наклерио Р.М., Петерс С.П., Ниммагадда И., Прауд Д., Кагей-Соботка А., Адкинсон Н.Ф., младший, Норман П.С., Лихтенштейн Л.М. Локальное образование сульфидопептидных лейкотриенов при назальной провокации холодным сухим воздухом. Ам преподобный Респир Дис. 1986; 133: 1133–1137. [PubMed] [Google Scholar]

Воспаление слизистой оболочки горла (боль в горле)

Когда говорят о боли в горле, имеют в виду воспаление горла/глотки (фарингит) и/или воспаление миндалин (тонзиллит) и/или воспаление гортани и голосовых связок (ларингит).

Глотка — часть глотки между миндалинами и голосовыми связками (в гортани). Он защищает нижние дыхательные пути, проводит воздух из носовой и ротовой полости в нижние дыхательные пути, участвует в процессе глотания и обеспечивает членораздельную речь. Из-за постоянного воздействия внешних воздействий она обладает очень развитой лимфатической тканью, которая представляет собой «первую линию обороны» в случае проникновения микроорганизмов из окружающей среды.

Фарингит обычно является более легким заболеванием, чем тонзиллит, и оба заболевания часто называют просто «острая боль в горле».Однако фарингит может возникать и без инфекции – он может быть вызван физическим или химическим раздражением, например, сигаретным дымом, алкоголем или чрезмерным использованием голоса. Постоянная инфекция или хронический фарингит возникает, когда хроническая инфекция соседних органов — обычно дыхательной системы, носовых пазух или рта — распространяется на гортань.

 

Воспаление горла – одна из самых частых причин обращения к врачу в зимнее время, но бывает и летом.Встречается у представителей обоих полов и всех возрастов. Воспаление горла поражает 15-20% взрослых не реже одного раза в год. У детей встречается гораздо чаще. У детей дошкольного возраста возбудитель воспаления глотки чаще имеет вирусную природу, а у взрослых несколько чаще встречаются бактериальные инфекции.

Так как они вызываются в основном вирусами, воспаления горла и ангины чаще всего возникают в рамках острых вирусных воспалений верхних дыхательных путей, сопровождаясь заложенностью или насморком, чиханием, кашлем и т.д.

Общие местные симптомы, кроме боли в горле, включают покалывание, царапанье, жжение, болезненное и/или затрудненное глотание, раздражающий кашель, ощущение сухости во рту и горле, увеличение миндалин и охриплость голоса при распространении воспаления на гортань. Они часто сопровождаются общими симптомами, такими как потеря аппетита, общая слабость и повышенная температура.

Вирусные и бактериальные инфекции передаются одинаково, а именно: при чихании/кашле, тесном контакте, рукопожатии, совместном использовании общих предметов с больным, контакте со слюной больного и т.д.

Большинство людей с болью в горле не обращаются к врачу, и доступны различные безрецептурные лекарства и препараты для самостоятельного лечения.

Лисобакт ® прессованные таблетки для рассасывания, Лисобакт Спрей ® и Лисобакт Комплексный Спрей ® воздействуют на агенты воспаления (бактерии, вирусы и грибы), облегчают симптомы и воспалительный процесс, способствуют заживлению поражений слизистой оболочки полости рта и горла. Lysobact ® защищает слизистую оболочку полости рта и горла и усиливает местный иммунный ответ.

Ova stranica je također dostupna na: боснийский албанский македонский сербский украинский хорватский

Вирусный фарингит: фон, патофизиология, эпидемиология

Некоторые вирусы могут вызывать вирусный фарингит.

Риновирус

Более 100 различных серотипов риновирусов вызывают примерно 20% случаев фарингита и 30-50% простудных заболеваний. Эти вирусы попадают в организм через мерцательный эпителий, выстилающий нос, вызывая отек и гиперемию слизистых оболочек носа.Это состояние приводит к повышенной секреторной активности слизистых желез; отек слизистых оболочек полости носа, евстахиевых труб и глотки; сужение носовых ходов, вызывающее симптомы обструкции. Брадикинин и лизил-брадикинин вырабатываются в носовых ходах больных риновирусной простудой, и эти медиаторы стимулируют болевые нервные окончания. Вирус не проникает в слизистую оболочку глотки. Передача происходит через аэрозоли с крупными частицами или фомиты.

Аденовирус

У детей аденовирус вызывает неосложненный фарингит (чаще всего вызывается аденовирусами типов 1-3 и 5) или фарингоконъюнктивальную лихорадку.Последний характеризуется лихорадкой, болью в горле и конъюнктивитом. В отличие от риновирусных инфекций, аденовирус напрямую проникает в слизистую оболочку глотки, о чем свидетельствует вирусный цитопатический эффект.

Вирус Эпштейна-Барр

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является возбудителем инфекционного мононуклеоза. ВЭБ обычно передается от взрослых к младенцам. Среди молодых людей ВЭБ распространяется через слюну и, реже, при переливании крови. Помимо отека и гиперемии миндалин и слизистой оболочки глотки, также развиваются воспалительный экссудат и лимфоидная гиперплазия носоглотки.Фарингит или тонзиллит присутствуют примерно у 82% больных инфекционным мононуклеозом.

Вирус простого герпеса

Вирус простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2 вызывает гингивит, стоматит и фарингит. Острый герпетический фарингит является наиболее частым проявлением первого эпизода инфекции ВПГ-1. После того, как ВПГ попадает на поверхность слизистой оболочки, он инициирует репликацию и инфицирует сенсорные или вегетативные нервные окончания. Нейрокапсид вируса транспортируется внутри аксона к телам нервных клеток в ганглиях и прилегающих нервных тканях.Затем вирус распространяется на другие поверхности слизистых за счет центробежной миграции инфекционных вирионов через периферические вегетативные или чувствительные нервы. Этот способ распространения объясняет высокую частоту новых поражений, удаленных от исходного урожая везикул, характерных для орально-лабиальной инфекции ВПГ.

Вирус гриппа

Фарингит и боль в горле развиваются примерно у 50% пациентов с гриппом А и у меньшей части пациентов с гриппом В. Тяжелый фарингит особенно часто встречается у пациентов с типом А.Вирус гриппа проникает в респираторный эпителий, вызывая некроз, что предрасполагает больного к вторичной бактериальной инфекции. Передача гриппа происходит воздушно-капельным путем.

Вирус парагриппа

Фарингит, вызванный вирусом парагриппа 1-4 типов, обычно проявляется синдромом простуды. Заражение вирусом парагриппа 1 типа происходит в виде эпидемий, в основном поздней осенью или зимой, тогда как заражение вирусом парагриппа 2 типа происходит спорадически.Заражение вирусом парагриппа типа 3 происходит либо эпидемически, либо спорадически.

Коронавирус

Фарингит, вызванный коронавирусом, обычно проявляется как обычная простуда. Как и при риновирусной простуде, вирусной инвазии слизистой оболочки дыхательных путей не происходит.

Энтеровирус

Основными группами энтеровирусов, которые могут вызывать фарингит, являются вирус Коксаки и эховирус. Хотя энтеровирусы в основном передаются фекально-оральным путем, для некоторых серотипов важна передача воздушно-капельным путем.Энтеровирусные поражения слизистой оболочки ротоглотки обычно являются результатом вторичного инфицирования эндотелиальных клеток мелких сосудов слизистой оболочки, возникающего при виремии после энтеровирусной инфекции в желудочно-кишечном тракте.

Респираторно-синцитиальный вирус

Передача респираторно-синцитиального вируса (РСВ) происходит через фомиты или аэрозоли с крупными частицами, образующиеся при кашле или чихании. Патогенез РСВ-инфекции остается неясным, хотя существует ряд теорий.Иммунологические механизмы могут способствовать патогенезу тяжелого течения заболевания у младенцев и пожилых пациентов.

Цитомегаловирус

Острая приобретенная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция передается половым путем, с грудным молоком, воздушно-капельным путем среди воспитателей детских садов и при переливании крови. Инфицирование иммунокомпетентного хозяина редко приводит к клинически выраженному заболеванию. Нечасто у иммунокомпетентных хозяев проявляется мононуклеозоподобный синдром с легким фарингитом.

Вирус иммунодефицита человека

Фарингит развивается у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), как часть острого ретровирусного синдрома, мононуклеозоподобного синдрома, который является начальным проявлением ВИЧ-инфекции у половины-двух третей недавно инфицированных лиц.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.