Инфильтративный рак желудка прогноз: диагностика и лечение в Минске

Содержание

Рак желудка


Одним из важных аспектов работы любого врача является проявление онкологической настороженности, так как существует ряд опухолей, который на ранних стадиях развития не дает выраженной клиники, но остается при этом достаточно распространенным в популяции явлением. Одним из таких новообразований является рак желудка, который в структуре смертности от злокачественных новообразований у мужчин стоит на втором месте, а у женщин на третьем.

Грибовидная карцинома желудка с изъязвлением, располагающаяся в антральном отделе.

Рак желудка — злокачественная опухоль, исходящая из слизистой желудка. Слизистая оболочка представлена однослойным цилиндрическим эпителием, собственной пластинкой и мышечной, образующей складки, желудочные поля и желудочные ямки, в которые выходят выводные протоки желудочных желез. Рак желудка в 90 % случаев представлен аденокарциномой.

Папиллярная аденокарцинома гастроэзофагеального перехода с инфильтрацией опухоли в подслизистую оболочку.


Этиология

На данный момент нет однозначного ответа на вопрос об этиологии развития заболевания. Главенствующее значение отводится хроническому инфицированию Helicobacter pylori. Среди других причин упоминается инфицирование вирусом Эпштейна-Барр, генетические мутации, ожирение и влияние факторов среды. Среди средовых факторов наибольшее влияние имеет курение, содержащая нитраты и маринованная пища.

Поэтому большое внимание в практике врача уделяется лечению фоновых для развития рака заболеваний, таких как хронический атрофический гиперпластический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, аденоматозные полипы, пернициозная анемия, состояния после резекции желудка, болезнь Менетрие (гипертрофическая гастропатия, гиперпластический гигантоскладочный гастрит), а также лечению предраковых изменений слизистой оболочки: кишечной метаплазии и дисплазии.

Тубулярная аденокарцинома


Патогенез

Среди теорий канцерогенеза рака желудка доминирует теория каскада Р. Соrrеа, предложенная автором еще в 1988 г. На тот момент эта модель не включала H. pylori, ее включили лишь на два года позднее. Сведений, достоверно подтверждающих синтез или секрецию бактерией мутагенных или канцерогенных субстанций нет. Поэтому согласно теории хроническая персистенция H. pylori вызывает только нарушение клеточного обновления слизистой оболочки желудка, заключающееся в ускоренном перемещении клеток из генеративной зоны без полноценной дифференциации в зоны расположения зрелых специализированных эпителиоцитов. Это происходит вследствие продукции цитокинов и кислородных метаболитов клетками воспалительного инфильтрата. Развивается неспособность желудочных желез к полноценной функции и как следствие атрофия, метаплазия, дисплазия и карцинома.

Среди причин, вызывающих диффузный рак, отмечаются генетические мутации в генах

CDh2 и CTNNA1. Мутация, произошедшая в гене TP53 вызывает синдром Ли-Фраумене, в гене APC — семейный аденоматозный полипоз.

Диффузно-инфильтративный рак желудка (linitis plastica)

Клиническая картина и симптоматика

Опухоль на ранних стадиях не имеет патогномоничных симптомов. С развитием заболевания присоединяются следующие симптомы:

  1. Местные могут быть представлены болью в эпигастральной области. С течением заболевания характер изменяется на опоясывающий при прорастании в поджелудочную железу, стенокардитический при прорастании в диафрагму. При расположении в области кардии возникает дисфагия, со временем присоединяется чувство тяжести за грудиной, тошнота, рвота. При развитии опухоли в пилорическом отделе возникает нарушение эвакуации пищи и, как следствие, тяжесть после приема пищи в эпигастрии, рвота съеденной накануне пищей, отрыжка тухлым, плеск жидкости, схваткообразными болями вследствие усиления перистальтики желудка. При прорастании новообразования в поперечную ободочную кишку возникает вздутие живота, урчание и задержка стула.
  2. К общим проявлениям относятся: потеря аппетита, отвращение к пище или отсутствие чувства насыщения, снижение веса, нарастающая слабость, повышенная утомляемость. Данный симптомокомплекс А.И. Савицким объединен в «синдром малых признаков».
  3. Опухоль, осложнившаяся кровотечением, проявляется слабостью, головокружением, сердцебиением, утомляемостью, обморочными состояниями, рвотой неизмененной кровью, или, «кофейной гущей», меленой (дегтеобразным калом). При возникновении перфорации возникают «кинжальные» боли, усиливающиеся при движении, возникает выраженная слабость, холодный пот, иногда потеря сознания. Лихорадка с интоксикационным синдромом возникают при инфицировании опухоли.
  4. При появлении метастазов в печени, сдавлении внепеченочных желчных протоков, возникает желтуха, присоединяется кожный зуд. Карциноматоз брюшины или сдавление воротной вены проявляется асцитом, непроходимостью. При значительном росте
    метастаза Шницлера
    в параректальной клетчатке возникает нарушение дефекации. Нарушение функций яичников возникает при двустороннем поражении яичников (Крукенберговский рак). Пальпаторно определяются метастазы Айриша в подмышечные лимфатические узлы, Вирхова в левый надключичный узел и метастаз сестры Марии Джозеф в пупок по ходу круглой связки печени.

Инфильтративно-язвенный тип рака желудка, расположенный в теле желудка по малой кривизне.

Лечение

Выполняется с использованием хирургических технологий (в том числе эндоскопических), комбинированной химиотерапии, и лучевых методов.

Эндоскопически оперируется:

  1. ранний рак у пациентов с высоким риском хирургического вмешательства;
  2. карцинома, располагающаяся в пределах слизистой оболочки;
  3. размер опухоли не превышающий 2 см и без изъязвления;
  4. новообразование с отсутствием метастатического поражения регионарных и отдаленных лимфатических узлов;
  5. рак с отсутствием лимфоваскулярной инвазии.

Существует два варианта эндоскопических операций: резекция слизистой и резекция слизистой с диссекцией подслизистого слоя. Если после планового гистологического исследования удаленной части выявляется инвазия опухолевых клеток в подслизистый слой, низкодифференцированная форма рака или лимфовенозная инвазия, пациент подлежит хирургическому лечению.

Если у пациента обнаруживается подслизистая инвазия, большая протяженность, низкодифференцированные формы, изъязвленные опухоли, то проводится субтотальная резекция желудка или гастрэктомия с лимфаденэктомией.

Ранний рак желудка. А: тип I (возвышенный). В: тип IIа (приподнятый). С: IIc (углубленный). D: IIb+IIc (плоский, углубленный)


Планирование и реализация хирургического лечения включает несколько этапов: выбор оперативного доступа, выбор объема операции на органе, лимфодиссекция, выбор способа реконструкции:

Выбор оперативного доступа зависит от уровня распространения опухоли. Если нет вовлечения кардиоэзофагеального перехода и пищевода, то доступ срединный лапаратомный. При ограниченном поражении дистального отдела пищевода и кардии — тораколапаратомный доступ слева либо широкая диафрагмотомия из лапоротомного доступа. При тотальном поражении желудка с переходом на пищевод или раке тела с проксимальным распространением на пищевод — абдоминомедиастинальный (в ряде случаев, при высоком пересечении пищевода, с целью безопасного формирования пищеводно-кишечного соустья, возможно применение торакотомии слева по VI межреберью).

Выбор объема операции включает в себя такие варианты как гастрэктомию, субтотальную дистальную и субтотальную проксимальную резекции желудка:

Радикальная операция включает единовременное удаление пораженного участка желудка с двумя сальниками, клетчаткой, лимфатическими узлами регионарных зон; орган пересекается на расстоянии не менее 5 см от видимого края опухоли с ограниченным типом роста и не менее 6–7 см при раке язвенно-инфильтративного и диффузного типов. Подтверждение полного иссечения опухоли происходит путем проведения срочного гистологического исследования по линии пересечения.

  1. Дистальная субтотальная резекция желудка проводится при раке антрального отдела желудка без очагов тяжелой дисплазии и рака in situ в проксимальной части желудка либо у больных с низкими функциональными резервами при распространении экзофитной или опухолью со смешанной формой роста на нижнюю треть тела желудка. Левые паракардиальные лимфатические узлы и узлы в воротах селезенки не удаляются, так как поражаются при этом типе рака редко.
  2. Проксимальная субтотальная резекция желудка показана при раке кардиоэзофагеального перехода, при небольших опухолях верхней трети желудка экзофитной или смешанной формы роста.
  3. Гастрэктомия с удалением всех регионарных лимфоузлов проводится во всех остальных случаях. При резектабельном раке желудка типа linitis plastica (диффузный рак), недифференцированных формах рака, синдроме наследственного рака желудка диффузного типа выполняют только гастрэктомию.
  4. Лимфодиссекция. Лимфогенное метастазирование при раке желудка происходит в 47,7 % случаев и зависит от глубины инвазии опухоли. Стандартно производят удаление лимфатических узлов 1 и 2 порядка. При наличии отдаленных метастазов выполняются паллиативные вмешательства.

Комбинированная адъювантная химиотерапия проводится по схемам XELOX (CAPOX) через 4–6 недель после операции при отсутствии тяжелых осложнений и после нормализации клинико-лабораторных показателей. В схемы включены препараты капецитабин и оксалиплатин.

Неоадъювантная химиотерапия проводится 3 курсами режимами CF (Цисплатин, 5-ФУ), ECF (Эпирубицин, Доксорубицин, Цисплатин, 5-ФУ), ECX (Эпирубицин, Доксорубицин, Цисплатин, Капецитабин) или EОХ (Эпирубицин, Доксорубицин Оксалиплатин), затем если опухоль резектабельна, то выполняют операцию, после которой назначают дополнительно 3 цикла аналогичной химиотерапии. Периоперационная химиотерапия является альтернативой послеоперационной химиолучевой терапии при операбельном раке желудка при лимфодиссекции по результатам проведенных исследований, так как способствует увеличению пятилетней выживаемости.

При местно-распространенном нерезектабельном и диссеминированном раке желудка и пищеводно-желудочного соустья назначается системная химиотерапия. Выбор конкретной комбинации зависит от состояния пациента, характера и тяжести сопутствующих заболеваний. В частности, режимы CF, CX, XELOX, IF (1a), FOLFOX продемонстрировали статистически достоверное увеличение выживаемости больных, в отличие от монокомпонентного лечения.

Симптоматическая терапия направлена на купирование осложнений. При кровотечении выполняется эндоскопическая остановка кровотечения.

Опухолевый стеноз устраняется путем бужирования или реканализации, баллонной дилатацией, установкой саморасправляющегося стента в зону стеноза. При невозможности проведения данных процедур выполняются гастроеюностомия, паллиативная гастрэктомия, чрезкожная эндоскопическая или интервенционная гастростомия у пациентов с дисфагией, эндоскопическая или хирургическая еюностомия у пациентов со стенозами на уровне средней и нижней трети желудка. Боль купируется дистанционной лучевой или медикаментозной терапией. Также возможно применение регионарной анестезии. Асцит купируется с помощью диуретиков, лапароцентеза, внутрибрюшным введением цисплатина.

Наиболее высокая пятилетняя выживаемость наблюдается после радикальных операций по поводу неинвазивных опухолей высокой степени дифференцировки и не затрагивающих метастазами региональные лимфоузлы.

Таким образом отсутствие патогномоничных симптомов для ранних форм и широкая распространенность H. pylori в популяции позволяют раку желудка оставаться на лидирующих позициях по заболеваемости и смертности в России, несмотря на появление более современных методов лечения.

Полиповидный рак желудка с кровоизлиянием в центре опухоли. Рак расположен в антральном отделе по малой кривизне желудка.

Источники

  1. Чиссов В. И. и др. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) //М.: ФГБУ «МНИОИ им. ПА Герцена» Минздравсоцразвития России. – 2012. – С. 12.
  2. Маев И. В., Зайратьянц О. В., Кучерявый Ю. А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – Т. 16. – №. 4. – С. 38-47.
  3. Харнас С. С., Левкин В. В., Мусаев Г. Х. Рак желудка (клиника, диагностика, лечение): Учеб. пос. для студентов //М.: Изд. дом “Русский врач. – 2006.
  4. https://vk-cc.com/FPDGQC
  5. https://vk-cc.com/pDw45jl
  6. https://vk-cc.com/Pnyovkr
  7. https://vk-cc.com/skU7LdXw
  8. https://vk-cc.com/Pfu36JGn

возможные причины, симптомы, методы диагностики, терапия, прогноз

Инфильтративный рак желудка, известный в медицине как эндофитный, принадлежит к числу опаснейших онкологических заболеваний, поражающих человека. Особенности локализации, специфика разрастания атипичной области таковы, что диагностика патологии на ранней стадии исключительно сложна. Довольно высокий процент случаев удается опознать только, лишь когда болезнь существенно прогрессировала. Чаще всего гистологический анализ позволяет диагностировать скирр, за счет чего инфильтративный рак и скирр многие считают одной и той же болезнью. На самом деле первое понятие более широкое, кроме скирра, включает в себя некоторые другие формы онкологии.

Проблемы изучения

На консультации онколога (в Москве, Санкт-Петербурге и в других городах есть немало опытных специалистов) врач особенное внимание уделит состоянию слизистой. Если есть подозрение на инфильтративный рак, необходимо оценить рельеф и степень его отклонения от нормы. На некоторых этапах развития инфильтративный рак локализован строго в подслизистом слое, что вынуждает особенно внимательно относиться к оценке состояния клиента больницы.

Если у пациента есть инфильтративный рак желудка, слизистые продолжительное время могут выглядеть совершенно здоровыми. Заподозрить онкологическое заболевание можно по стабильности этих тканей – именно отсутствие изменчивости может подсказать доктору, с чем пришлось иметь дело. Иногда болезнь развивается по другому сценарию – атипичные клетки локализованы в тех частях органа, где складок нет. Впрочем, в преимущественном проценте случаев исследование слизистой органа невозможно из-за повышенной ригидности желудочных стенок.

Внимание деталям

Чтобы вовремя выявить инфильтративно-язвенный рак желудка, при подозрении на злокачественные процессы необходимо отслеживать изменение органа, его деформирование со временем, корректировку контуров. У внушительного процента пациентов выходной отдел циркулярно уменьшается, малая кривизна становится короче, а угол – более развернутый. По мере прогресса патологии желудок становится меньше габаритами, на рентгене можно видеть проявления микроскопической гастрии. В некоторых участках обнажаются элементы кишечника.

Если у больного развился инфильтративный рак в верхней трети желудка, контуры органа сохраняют четкость, они довольно ровные. Ярко выражен аперистальтический участок. Эта особенность упрощает определение границ заражения. Ее выявление – важный элемент уточнения формы рака.

Практика показывает, что рассматриваемая форма онкологии – одна из особенно сложных для диагностики доступными современным докторам методами. Довольно часты ошибки при постановке диагноза. Это касается изучения состояния пациентов как с помощью рентгена, так и посредством эндоскопа. Прогноз при инфильтративном раке желудка неблагоприятен. Результаты лечения во многом зависят от того, на какой стадии болезнь удалось установить. Лучшие шансы, безусловно, если начать лечение уже на первом этапе.

Особенности болезни

Инфильтративная форма рака желудка формируется из желудочного эпителия. При визуальном осмотре она показывает себя язвой достаточно большой глубины (особенно на последних стадиях). Дно образования плотное, покрыто буграми. Прорастание происходит вглубь желудочной стенки. Для болезни характерен повышенный уровень злокачественности. Опухоль быстро разрастается, распространяется на ткани органа. Зачастую инфильтративный рак тела желудка отличается многочисленностью очагов поражения, в результате чего больная зона охватывает орган полностью.

Атипичные клетки распространяются в подслизистом слое. Эта часть желудка отличается обилием сосудов для тока лимфы и больные элементы могут быстро распространиться по всему организму через лимфатическую систему. Для инфильтративной формы болезни характерно раннее появление метастазов.

Прогресс патологии сопряжен с деструкцией желудочных тканей и расширением стенок органа. Способности желудка функционировать постепенно угнетаются вплоть до полной потери работоспособности.

Откуда пришла беда?

В настоящее время инфильтративный рак желудка изучен недостаточно хорошо, поэтому нельзя с уверенностью утверждать, что обнаружены все возможные причины развития патологии. Известно, что малигнизация свойственна тканям, пораженным хронической язвой или гастритом, которому характерны атрофические процессы в желудочных тканях. Медицинские исследования показывают, что перерождение изъязвленных участков в злокачественные возможно на любом этапе болезни.

В ряде случаев инфильтративный рак желудка появляется по причине генетических предпосылок. Большинство таких людей становятся пациентами онкологического отделения в молодом возрасте. Есть риск ракового заболевания при неправильном питании и избыточном поедании копченого, острого, а также при злоупотреблении солью. Вероятность злокачественного новообразования повышается, если человек включает в меню слишком редко и мало фрукты, овощи.

Как заметить?

Одна из опасностей инфильтративно-язвенной формы рака желудка – продолжительность периода, не сопровождающегося симптомами. Рано или поздно пациент сталкивается со сложностями, указывающими на ослабление желудочной функциональности. Сложно не только вовремя определить наличие рака, но и точно установить границы малигнизации тканей.

Заподозрить запущенную форму инфильтративно-язвенного рака желудка можно, если эта область беспокоит болезненностью, не коррелирующей с трапезами. Ремиссии нет, а кислотность сока, продуцируемого желудочными структурами, становится ниже. Больного беспокоят изжога, тошнота, а дефекация сопровождается кровянистыми выделениями. В большинстве случаев их объемы незначительны, поэтому на глаз заметить наличие крови не получится, а вот проведение лабораторных исследований даст точный результат. Пациент быстро чувствует насыщение, поэтому аппетит постепенно слабеет вплоть до полного исчезновения. На фоне этого наблюдается уменьшение веса, малокровие. Беспокоит ощущение усталости, слабости.

При диффузно-инфильтративном раке желудка соблюдение строгой диеты может на короткое время ослабить симптоматику. Такое временное улучшение не свидетельствует об излечении.

Уточнение диагноза

Чтобы выявить диффузно-инфильтративный рак желудка либо определить иную причину, объясняющую ухудшение состояния человека, необходимо в первую очередь получить образцы крови для лабораторного исследования. При онкологических заболевания повышается показатель СОЭ, концентрация лейкоцитов, удается обнаружить специализированные маркеры, указывающие на наличие атипичных клеток в организме.

Пациента сразу направляют на рентгеновский снимок с использованием контрастного вещества. Применяют бариевый сульфат в форме суспензии. Такая методика позволяет оценить желудочный рельеф, обнаружить наличие патологического процесса и оценить, насколько большие площади им охвачены. Необходимо сделать ультразвуковое обследование для визуализации особенностей органа. При таком изучении можно оценить плотность желудочных стенок и выявить метастазы, если таковые наблюдаются в брюшине.

В любой надежной онкологической клинике в нашей стране (и особенно в Москве) консультация онколога заканчивается выдачей направления на исследование с помощью эндоскопа. Гастроскопию проводят таким образом, чтобы получить образцы тканей для гистологического изучения в лабораторных условиях. Наконец, необходима компьютерная томография. В настоящее время — это наиболее точный и эффективный метод оценки размеров, локализации опухолевого процесса. КТ позволяет определить наличие метастазов в разных частях тела, даже если таковые незначительны по своим размерам.

Диагноз подтвержден! Что делать?

Проводится лечение инфильтративно-язвенной форы рака желудка в 3 подхода: операция, химиотерапия, облучение. Самый важный элемент – хирургическое вмешательство. Будучи сделанным вовремя, оно позволяет минимизировать опасность кровотечения. Как показывает статистика, именно это осложнение и приводит к летальному исходу в большинстве случаев инфильтративного желудочного рака. Выбирают объем вмешательства, оценивая стадию болезни. Есть два основных подхода: паллиативный, радикальный. Первый вариант актуален, если установлена инфильтративно-язвенная формы рака желудка 3 или 4 степени – она направлена на облегчение симптоматики и обеспечение больному максимально продолжительной жизни.

Ряд пациентов поступает в клинику в таком состоянии, когда операция противопоказана. В этом случае возможно только лечение с помощью медикаментов и облучения. Этот курс направлен на уменьшение объемов новообразования и ослабление симптомов болезни.

Химио-, лучевое лечение

Химиотерапия применяется в случае, когда больному противопоказана операция, а также после хирургических мероприятий и перед ними. После операции практикуется так называемое адъювантное лечение, до – неадъювантное. На последних стадиях болезни медикаменты назначают таким образом, чтобы облегчить состояние больного и несколько повысить качество его повседневности.

Облучение как метод лечения при инфильтративной форме желудочного рака используется лишь в качестве вспомогательной методики. Оно позволяет повысить результативность лекарственных препаратов и хирургических мероприятий, улучшить прогноз больного.

Можно ли предупредить

В настоящее время известно, что инфильтративный желудочный рак чаще развивается на фоне гастрита, язвенной болезни. Следовательно, минимизировать вероятность онкологических процессов можно, если при таких диагнозах вовремя начать адекватное лечение и дважды ежегодно проходить профилактическое обследование.

Здоровому человеку необходимо принимать меры минимизации риска гастрита, атрофии желудочных тканей, эрозии слизистой. Предупреждение этих патологических состояний – наилучший метод профилактики онкологии. Также важно отказаться от вредных привычек, питаться правильно, по возможности минимально употребляя соленое, консервы и копчености, острое, еду быстрого приготовления.

Онкология: поражение желудка

В настоящее время желудочный рак – одна из самых часто встречающихся онкологических патологий наравне с поражением дыхательной системы. Показатели смертности при таком диагнозе в нашей стране исключительно высоки. Есть несколько форм желудочного рака, но именно инфильтративная встречается чаще прочих. Конкуренцию ей по распространенности составляет первичная язвенная форма. Прочие разновидности злокачественных процессов диагностируются существенно реже.

При раковой язве наблюдается тромбоз, склероз окружающих больную зону кровеносных сосудов. В рубцовом дне нарушается структура мышечной ткани. Гистологическое исследование чаще позволяет установить структуру аденокарциномы. Несколько реже встречается недифференцированный тип.

Врачи оценивают частоту озлокачествеления язвы желудка в 7-10 %, хотя некоторые специалисты считают, что показатель не превышает 2 %. Выше вероятность малигнизации, когда одновременно наблюдаются язва и атрофический гастрит – обе болезни считаются предраковыми. В ряде случаев инфильтративный рак объясняется эпителиальной дисплазией. Некоторые исследователи убеждены, что в настоящее время нет достоверной информации, позволяющей говорить о возможности озлокачествления высококачественной желудочной язвы.

Язва: переходит ли в опухоль

Заподозрить малигнизацию язвенного процесса можно, если характер прежней болезни меняется. При язве обычно наблюдается продолжительная ремиссия, периодичность острых форм. При трансформации болезни длительность ремиссии снижается, периодичность пропадает, цикличности состояния пациента не наблюдается, а боли становятся не такими резкими, но ощущаются постоянно, без привязки к трапезе. Без очевидных к тому причин пациент слаб, а пальпация в области желудка сопровождается меньшей болезненностью, нежели ранее.

Если рак появился на фоне язвы, медикаменты и правильное питание могут привести к улучшению состояния вплоть до исчезновения на рентгене проявлений болезни. Это не указывает на заживление изъязвленного участка, а лишь свидетельствует о разрастании опухоли.

Если у пациента в преклонном возрасте выявлена язва, необходимо сразу провести тщательное исследование для уточнения факта малигнизации. Учитывают, что инфильтративный рак может при исследовании рентгеном, эндоскопом показывать все признаки доброкачественного изъязвления. Чтобы точно установить состояние больного, необходимо взять образцы тканей для гистологического изучения. Получают клетки краев больного участка, дна.

Прогнозы и перспективы

Безусловно, едва ли не самый актуальный вопрос для тех, у кого установлен инфильтративный рак желудка – сколько живут с таким диагнозом. Многое зависит от стадии заболевания, индивидуальных особенностей пациента, способностей организма бороться с болезнью, а также от переносимости лекарственных препаратов.

Считается, что в среднем при выявлении рака на начальной стадии выживаемость – 90-100%, на втором этапе – до 87%, на третьем – порядка 60 %. Среди лиц, у которых болезнь обнаружена на четвертом шаге развития, пятилетняя выживаемость не превышает 20 %. Если по истечении пятилетнего срока рецидива болезни нет, пациент считается излеченным. Чаще всего патологию выявляют на третьей стадии. Вероятность полного излечения выше, если метастазов нет или их не более двух.

Россия напала на Украину!

Россия напала на Украину!

Мы, украинцы, надеемся, что вы уже знаете об этом. Ради ваших детей и какой-либо надежды на свет в конце этого ада –  пожалуйста, дочитайте наше письмо .

Всем нам, украинцам, россиянам и всему миру правительство России врало последние два месяца. Нам говорили, что войска на границе “проходят учения”, что “Россия никого не собирается захватывать”, “их уже отводят”, а мирное население Украины “просто смотрит пропаганду”. Мы очень хотели верить вам.

Но в ночь на 24-ое февраля Россия напала на Украину, и все самые худшие предсказания  стали нашей реальностью .

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

 Это не 1941, это сегодня. Это сейчас. 
Больше 5 000 русских солдат убито в не своей и никому не нужной войне
Более 300 мирных украинских жителей погибли
Более 2 000 мирных людей ранено

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Нам искренне больно от ваших постов в соцсетях о том, что это “все сняли заранее” и “нарисовали”, но мы, к сожалению, вас понимаем.

Неделю назад никто из нас не поверил бы, что такое может произойти в 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

Мы вряд ли найдем хоть одного человека на Земле, которому станет от нее лучше. Три тысячи ваших солдат, чьих-то детей, уже погибли за эти три дня. Мы не хотим этих смертей, но не можем не оборонять свою страну.

И мы все еще хотим верить, что вам так же жутко от этого безумия, которое остановило всю нашу жизнь.

Нам очень нужен ваш голос и смелость, потому что сейчас эту войну можете остановить только вы. Это страшно, но единственное, что будет иметь значение после – кто остался человеком.

ул. Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Это дом в центре Киева, а не фото 11-го сентября. Еще неделю назад здесь была кофейня, отделение почты и курсы английского, и люди в этом доме жили свою обычную жизнь, как живете ее вы.

P.S. К сожалению, это не “фотошоп от Пентагона”, как вам говорят. И да, в этих квартирах находились люди.

«Это не война, а только спец. операция.»

Это война.

Война – это вооруженный конфликт, цель которого – навязать свою волю: свергнуть правительство, заставить никогда не вступить в НАТО, отобрать часть территории, и другие. Обо всем этом открыто заявляет Владимир Путин в каждом своем обращении.

«Россия хочет только защитить ЛНР и ДНР.»

Это не так.

Все это время идет обстрел городов во всех областях Украины, вторые сутки украинские военные борются за Киев.

На карте Украины вы легко увидите, что Львов, Ивано-Франковск или Луцк – это больше 1,000 км от ЛНР и ДНР. Это другой конец страны. 25 февраля, 2022 – места попадания ракет

25 февраля, 2022 – места попадания ракет «Мирных жителей это не коснется.»

Уже коснулось.

Касается каждого из нас, каждую секунду. С ночи четверга никто из украинцев не может спать, потому что вокруг сирены и взрывы. Тысячи семей должны были бросить свои родные города.
Снаряды попадают в наши жилые дома.

Больше 1,200 мирных людей ранены или погибли. Среди них много детей.
Под обстрелы уже попадали в детские садики и больницы.
Мы вынуждены ночевать на станциях метро, боясь обвалов наших домов.
Наши жены рожают здесь детей. Наши питомцы пугаются взрывов.

«У российских войск нет потерь.»

Ваши соотечественники гибнут тысячами.

Нет более мотивированной армии чем та, что сражается за свою землю.
Мы на своей земле, и мы даем жесткий отпор каждому, кто приходит к нам с оружием.

«В Украине – геноцид русскоязычного народа, а Россия его спасает.»

Большинство из тех, кто сейчас пишет вам это письмо, всю жизнь говорят на русском, живя в Украине.

Говорят в семье, с друзьями и на работе. Нас никогда и никак не притесняли.

Единственное, из-за чего мы хотим перестать говорить на русском сейчас – это то, что на русском лжецы в вашем правительстве приказали разрушить и захватить нашу любимую страну.

«Украина во власти нацистов и их нужно уничтожить.»

Сейчас у власти президент, за которого проголосовало три четверти населения Украины на свободных выборах в 2019 году. Как у любой власти, у нас есть оппозиция. Но мы не избавляемся от неугодных, убивая их или пришивая им уголовные дела.

У нас нет места диктатуре, и мы показали это всему миру в 2013 году. Мы не боимся говорить вслух, и нам точно не нужна ваша помощь в этом вопросе.

Украинские семьи потеряли больше 1,377,000 родных, борясь с нацизмом во время Второй мировой. Мы никогда не выберем нацизм, фашизм или национализм, как наш путь. И нам не верится, что вы сами можете всерьез так думать.

«Украинцы это заслужили.»

Мы у себя дома, на своей земле.

Украина никогда за всю историю не нападала на Россию и не хотела вам зла. Ваши войска напали на наши мирные города. Если вы действительно считаете, что для этого есть оправдание – нам жаль.

Мы не хотим ни минуты этой войны и ни одной бессмысленной смерти. Но мы не отдадим вам наш дом и не простим молчания, с которым вы смотрите на этот ночной кошмар.

Искренне ваш, Народ Украины

Инфильтративный рак желудка: особенности, лечение, прогноз

Еще в середине прошлого века для получения более полной клинической картины злокачественных опухолей желудка учеными было предложено классифицировать их согласно типу роста.

Так было выделено два основных их вида – об одном из которых – инфильтративном, пойдет разговор в данной статье.

Характеристика рассматриваемого вида

Инфильтративный рак желудка – процесс злокачественной мутации клеток органа, которые поражены язвенными новообразованиями. Заболевание относится к самым сложным и трудно излечимым проявлениям онкологических патологий желудочного отдела.

Оно характеризуется стремительным ростом, способностью к метастазированию уже на начальных этапах течения недуга. Кроме того, такие опухоли имеют размытые границы ввиду их склонности разрастаться одновременно в различные направления и таким образом поражать опоясывающие ткани соседних органов и систем.

Довольно часто патология на протяжении довольно длительного отрезка времени удачно маскируется под язвенные проявления. В результате терапия проводится некорректно и прогноз на восстановление выглядит крайне негативно.

В подавляющем большинстве выявленных случаев заболевания, опухоль развивается в нижней части желудка в зоне его небольшой кривизны. Выглядит аномалия как небольшое бугорковое уплотнение – более тугое у основания, и мягкое по краям. Величина – порядка 6 см в диаметре. Имеет светло серый или красноватый оттенок, часто сопровождается кровянистыми вкраплениями.

По гистологическим характеристикам такой тип рака диагностируют как проявление аденокарциномы или недифференцированного ее подвида.

Специфической особенностью данного диагноза является практически полное поражение органа в процессе прогрессирования опухоли. Это приводит к стойкой желудочной деструкции, утолщению его стенок за счет резкого сужения просвета и выравнивания складок слизистых фрагментов тканей.

Вследствие данного процесса нарушается кишечная перистатика, а орган теряет былую эластичность и резко снижает свою функциональность.

При наличии заболевания желудок, единожды приобретая четкую форму, больше ее не меняет. В итоге фрагменты потребляемой человеком пищи проходят дальше, в 12 перстную кишку в таком состоянии, в котором они попали в орган из пищевода.

Стадии

Выделяют несколько стадий развития инфильтративного рака, каждая из которых отличается спецификой проявления и степенью поражения органа:

  • 1 стадия – новообразование носит первичный характер, злокачественные клетки прорастают пока только в слизистые и верхние подслизистые слои оболочки органа. Поражения региональных лимфатических узловых соединений отсутствуют. Процессы метастазирования не выявлены;
  • 2 стадия – опухоль начинает прогрессировать и быстро увеличиваться в размерах. Необратимым процессам подверглись соседние лимфоузлы, раковые клетки проросли в серозные слои тканей. Пределы желудка новообразование пока не покидает;
  • 3 стадия – аномалия поражает мышечные слои органа, отмечено поражение 6 и более лимфатических узлов, запущены процессы метастазирования, а опухоль покидает пределы органа и быстро распространяется по организму, проникая в клетки соседних систем и отделов;
  • 4 заключительная стадия – самая опасная, сопряжена с риском летального исхода. Симптоматика крайне тяжелая, заболевание практически неизлечимо. Вся терапия направлена на улучшение физического состояния больного и максимальное продление его жизни.

    Раком поражены важные органы, метастазы обширные и отдаленные. Продукты распада опухоли наносят сильное токсическое воздействие.

Симптомы

Отличительные признаки данного типа рака, особенно на первых этапах прогрессирования, весьма специфичны и характерны ряду других диагнозов, напрямую не связанных с патологией. Это существенно затрудняет диагностику и порой вводит врача в заблуждение.

Так, чаще всего, больной жалуется:

  • на болевой синдром в районе грудной клетки – в данной ситуации ошибочно ставится диагноз «стенокардия» и лечение идет не по тому направлению;
  • боль в животе, особенно в период сна, сопровождаемая неконтролируемыми приступами изжоги – это очень напоминает гастрит и язву.

Хотя такие симптомы не выглядят необычными, при их длительном присутствии, особенно на фоне интенсивного лечения, нельзя не обращать внимания.

Кроме того,  инфильтративный рак желудка может заявить о себе следующими проявлениями, как общего, так и специфического характера:

  • непрекращающийся дискомфорт в районе брюшины – такие неприятные ощущения напоминают переполненность от переедания. Возникает распирание живота даже после маленькой порции пищи;
  • трудности с глотательными рефлексами – очень специфичный симптом, указывающий именно на данную форму опухоли органа. Во время еды образование отдает в зону грудной клетки, вызывая чувство сдавленности, отдающее при этом и в спину;
  • сильная спазматическая боль непосредственно после еды в зоне локализации аномалии – ее трудно купировать даже сильными анальгетиками;
  • слабость, резкая утомляемость – эти ощущения сопровождают человека практически с момента просыпания и напрямую не связаны с физическими нагрузками;
  • потеря интереса к еде – так организм самостоятельно старается оградить себя от излишней нагрузки на проблемное место;
  • выраженная потеря веса – если за несколько месяцев больной теряет порядка 20 кг от первоначальной массы тела – это не может не насторожить и не стать поводом к обращению в клинику;
  • быстрое, уже в самом начале еды, чувство полного насыщения — растущее образование требует все больше свободного пространства, размеры желудка сжимаются, отсюда и ощущение сытости.

Диагностика

Для выявления данного вида заболевания и получения максимально ясной клинической картины его развития, применяют следующие методы диагностики:

  • общий анализ крови – данный способ обследования не может дать точную и объективную картину состояния органа, однако увеличение ряда общих показателей вполне способны предположить ее наличие – это касается уровня гемоглобина в крови пациента и роста количества СОЭ;
  • анализ на онкомаркеры – один из вариантов исследования крови больного. Присутствие в ней определенного маркера позволяет с большой долей вероятности констатировать наличие онкологии конкретного отдела организма, поскольку для каждого его вида существуют определенные типы маркеров;
  • рентген с контрастом – до недавнего времени являлся основным вариантом диагностики опухолей брюшной зоны. Содержимое желудка наполняют контрастным веществом и по рельефному изображению определяют наличие или отсутствие аномалии, ее размеры и примерные границы локализации;
  • эндоскопия – очень точный в данной ситуации, метод. Позволяет определить данный тип рака в 97-98% случаев. С помощью гибкого эндоскопа можно хорошо разглядеть присутствие уплотнения, понять, насколько инфильтрированы стенки, а так же взять фрагмент пораженных тканей на микроскопический анализ;
  • трансабдоминальное УЗИ – дает возможность очень точно определить размер, структурный состав опухоли, масштабы поражения желудка и стадию течения заболевания;
  • КТ – самый прогрессивный вариант обследования, крайне важный для выявления метастаз, которые при данной форме рака проявляются уже на начальных стадиях. Своевременное их выявление может спасти пациенту жизнь.

А в этом видео показано, как выглядит инфильтративный рак желудка во время гастроскопии:

Лечение

Для устранения заболевания используют следующие способы лечения, которые могут применяться как автономно, так и комплексно:

  • хирургическое вмешательство – относится к радикальным способам решения проблемы, при этом очень часто является единственно возможным вариантом. Чаще всего при данном типе опухоли проводится резекция аномалии с удалением пораженной части желудка;
  • химиотерапия – назначается как перед проведением операции для улучшения клинической картины патологии, так и после нее – с целью предотвращения рецидива и закрепления положительной динамики. Состоит в курсовом применении специальных препаратов, губительно действующих на раковые клетки;
  • радиотерапия – при инфильтративной онкологии применяется достаточно редко. Оправдано только комплексное его использование, поскольку лечение направленными потоками радиоволн показало себя как метод, не дающий необходимого для восстановления, эффекта.

Прогноз

Поскольку инфильтративная опухоль желудка диагностируется сложно, лечение в большинстве случаев проводиться уже на более поздних, чем это требуется, этапах прогрессирования недуга. Исходя из этого, прогноз на выздоровление сложно назвать оптимистичным.

Однако пытаться лечить рак данной формы необходимо, поскольку игнорирование ситуации приводит к печальной статистике – 85% больных с данным диагнозом без предоставленной терапии не проживают и 3 лет.

При полноценно оказанной врачебной помощи шанс преодолеть 5 летний порог выживаемости у пациентов с инфильтративной опухолью желудка, в зависимости от стадии, выглядит следующим образом:

  • на 1 этапе развития образования – более 72% пациентов онкологических клиник постепенно восстанавливаются;
  • на 2 – около 47% больных, имеют все шансы вернуться в нормальной жизни и преодолеть пятилетний рубеж выживаемости;
  • на 3 стадии – только 28% страдающих данным типом онкологии желудка, могут прожить эти годы;
  • на 4, завершающем этапе – прогноз выживаемости минимален. Только 3% — это те, кому дан шанс на некоторое продление жизни. При этом все время человеку должна оказываться врачебная помощь, без которой жизненный порог снижается до нескольких месяцев.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Вот уже почти 70 лет Онкоцентр – это уникальный симбиоз науки и клинической практики, мультидисциплинарный подход к лечению онкологических больных, хирургическая школа, известная далеко за пределами России. Здесь изучаются и совершенствуются морфологические, иммунологические и генетические методы диагностики.

Специалисты Блохина – авторы клинических рекомендаций по онкологии.

Ежегодно в Онкоцентре противоопухолевое лечение проходят более 35 тысяч пациентов всех возрастов. Еще почти 6 000 граждан России получают помощь дистанционно – посредством телемедицинских консультаций.

Онкоцентр – это:
  • Комбинированное лечение пациентов
  • Собственное производство химио- и радиофармацевтических препаратов
  • Собственные методы иммунотерапии опухолей
  • Передовые технологии реабилитации онкопациентов
  • «Центры компетенций» по различным нозологиям, в том числе первый в России центр компетенций по лечению пациентов с опухолями без выявленного первичного очага
  • Собственное отделение переливания крови, доноры которого снабжают кровью и ее компонентами исключительно пациентов Онкоцентра
  • Первый и единственный онкологический центр, имеющий в своем составе специализированное отделение реабилитации для онкопациентов
  • Крупнейшая педагогическая школа в области онкологии в России

На протяжении многих лет Онкоцентр является членом Международного Противоракового Союза (UICC) при Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и членом Ассоциации Европейских Онкологических Институтов (OECI) в Женеве.

В 2019 году НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина стал полноправным членом ведущей мировой организации, которая объединяет трансплантационные центры Европы и мира — Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина:

  • Онкологическая помощь мирового уровня, доступная каждому
  • Инновации в онкологии
  • Уникальный опыт для коллег

Инфильтративный рак желудка: причины, симптомы и лечение

Онкологические заболевания рака желудка подразделяют по нескольким признакам. Одним из признаков является тип роста новообразования. Особенностью инфильтративного рака желудка является то, что образование не имеет четких границ и прорастает в ткани органа на всю глубину.

Чаще всего, такая разновидность опухоли развивается в нижнем отделе пищеварительного органа. Диагностировать патологию достаточно сложно, так как внешний вид патологии схож с видом язвенного образования.

Причины

Описываемая патология называется еще аденокарциномой. Её основные особенности:

  • агрессивное течение, быстрое распространение вторичных очагов;
  • нередко образуется несколько очагов измененных клеток, расположенных кучно;
  • уплотнение образования на поздних стадиях;
  • поражение опухолью всего органа;
  • активное прорастание в окружающие ткани.

Эта форма рака может развиться у пациентов любого возраста. Существует множество разнообразных причин заболевания. Привести к развитию инфильтративной формы рака желудка могут факторы, которые принято делить на несколько групп:

  • различные болезни желудка, протекающие хронически. Особенно опасны в плане перехода в рак такие виды болезней, как атрофический и эрозивный гастрит, язвенные образования;
  • неграмотно организованное питание, употребление пищи, которая провоцирует раздражение слизистой. Постоянное раздражение переходит в хроническое воспаление, а затем может перейти в рак;

  • вредные привычки, никотиновая и алкогольная зависимость;
  • наследственная предрасположенность к развитию новообразований желудка.

Симптомы

Первые признаки развивающегося инфильтративного рака желудка достаточно легко спутать с другими болезнями, причем, зачастую, лечат совсем не тот орган, который поражен опухолью. Так, часто заболевание путают:

  • со стенокардией, поскольку у больных возникает боль в области груди;
  • с гастритом и язвой, на этот диагноз указывают такие признаки, как сильная изжога и ночные боли.

Совет! Если лечение по поводу стенокардии или гастрита не приносит результата, имеет смысл пройти дополнительные обследования, чтобы исключить или подтвердить развитие аденокарциномы.

Существует еще ряд признаков, указывающих на развитие инфильтративной формы рака желудка:

  • постоянный дискомфорт в области желудка, ощущения можно сравнить с теми, которые возникают при переедании. Больные ощущают распирание, а также жалуются на чувство, словно в желудке «лежит булыжник». Возникают эти чувства после еды, даже если съедено совсем немного;
  • сильная боль, которую не получается устранить приемом анальгетиков;
  • утомляемость, слабость;
  • полная утрата аппетита и потеря интереса к еде, многие, прежде любимые блюда, могут начать вызывать отвращение;
  • резкое похудение.

Стадии

В зависимости от распространенности пораженных тканей выделяют несколько стадий развития.

  • Начальная или первая. Новообразование поражает только самый верхний слизистый слой, вторичные очаги отсутствуют.
  • Вторая. Новообразование быстро растет, прорастая во внутренние слои органа, вторичные очаги формируются в близкорасположенных лимфоузлах;

  • Третья. Пораженными оказываются все слои органа, в том числе и мышечный, новообразование выходит за пределы желудка, метастазы появляются в 6 и более лимфатических узлах.
  • Терминальная или четвертая. Отличается тяжелой симптоматикой, является практически неизлечимой. Поражен весь желудок, затронуты соседние органы, вторичные очаги могут находиться в легких, головном мозге, позвоночнике и пр. Опухоли начинают распадаться, оказывая сильнейшее токсическое воздействие на организм.

Диагностика

Ранняя диагностика рака желудка – это серьезная проблема. И связано это не с отсутствием методик, а с тем, что редкие пациенты обращаются за медпомощью на начальных стадиях. Используются следующие методы:

  • Исследование крови на онкомаркеры. Присутствие в крови определенных веществ с высокой степенью вероятности указывает на наличие онкологического процесса определенного органа.
  • Эндоскопия. Очень точный метод, позволяющий увидеть новообразование визуально и даже взять образцы тканей для определения в ней присутствия злокачественных клеток.

  • Рентген с контрастом. До недавнего времени этот способ был одним из самых точных. Желудок заполняют контрастным веществом и по его положению на снимках судят о наличиях аномалий.
  • КТ. Самый современный вариант обследования, который очень важен для выявления метастаз.

Лечение

Основным принципом лечения инфильтративного рака является комплексный подход. Схема определяется индивидуально в зависимости от степени развития патологии, возраста, общего состояния пациента.

Основным методом лечения является хирургический, то есть, выполняется удаление части органа, на котором расположено злокачественное образование.

Химиотерапия

Химиотерапия может быть назначена до и после операции. А в тех случаях, когда проведение операции невозможно, использование химиопрепаратов является единственным возможным способом лечения. Целью лечения может быть:

  • уменьшение размеров новообразование, профилактика развития метастазов;
  • профилактика рецидивов;
  • улучшение состояния больного, если использование радикальных методик лечения невозможно.

Химиопрепараты действуют на мутировавшие клетки, уничтожая их. Несмотря на то, что современные препараты имеют направленное действие, побочные эффекты от их применения крайне негативны. Поэтому после химиотерапии больному требуется время на восстановление.

Существуют разные методики химиотерапии. Иногда проводится лечение одним препаратом, но чаще проводят комбинированное лечение. Выбор препаратов и схемы лечения зависит от состояния больного. Чаще всего, необходимо провести несколько курсов с перерывами между ними.

Хирургическое вмешательство

Решение о проведении операции принимается после проведения диагностики, благодаря чему выявляются размеры и формы опухоли, а также наличие метастазов. Пока новообразование небольшого размера, производится удаление части органа, причем, иссечение проводится по здоровым тканям, что позволяет исключить развитие рецидива.

При полном поражении органа производится его полное удаление. Если опухоль неоперабельная и методами терапии не удается уменьшить его размеры, то операция не имеет смысла. Однако в некоторых случаях, все же прибегают к хирургическому лечению. В этих случаях целью является восстановление функций органа, если это возможно.

Совет! После проведения оперативного лечения очень важно не допустить развитие рецидива. Поэтому после начальной реабилитации назначается лечение химиопрепаратами, их используют для уничтожения оставшихся в организме мутировавших клеток.

Прогноз

Прогноз при инфильтративном раке желудка зависит от того, на каком этапе развития выявлено заболевание. А поскольку его довольно трудно диагностировать, к лечению, в большинстве случаев, приступают на поздних этапах.

Но даже если болезнь выявлена на самых поздних стадиях, правильно назначенное лечение позволяет продлить жизнь пациента и облегчить его состояние. При отсутствии лечения прогноз крайне неблагоприятный, только 3% больных могут прожить без медицинской помощи 3 года.

Итак, инфильтративный рак – крайне опасный и часто встречающийся вид онкологического поражения желудка. Отличается быстрым прогрессом, новообразование не имеет чётких границ и стремительно растет, образуя вторичные опухолевые очаги. При раннем выявлении патологии шансы на жизнь значительно возрастают. Лечение, как правило, проводится комплексное, включающее использование химиопрепаратов, методик лучевой терапии, а также проведение операции.

Рак желудка — диагностика и лечение в Израиле : Armedical

Рак желудка, по статистике, является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, поражающих желудочно-кишечный тракт. Появление злокачественной опухоли проходит незаметно, поэтому явные симптомы появляются на поздних стадиях рака. В израильских клиниках применяют самые последние научные разработки по лечению онкологии желудка, накоплен опыт и есть практика по борьбе с самыми тяжелыми степенями поражения. В клинике Ихилов-Сураски (Тель-Авив) есть все составляющие  для лечения онкологических заболеваний – это и  необходимые медицинские ресурсы, и подготовленный высококвалифицированный персонал. Вы не ошибетесь, выбрав для себя лечение рака желудка в Израиле и доверив свое здоровье специалистам клиники Ихилов.

Рак желудка — общие сведения о заболевании

Встречаются несколько видов злокачественного поражения желудка. В подавляющем большинстве случаев речь идет об аденокарциноме, вырастающей из обычных клеток слизистой желудка.

Существует классификация рака желудка по формам поражения:

  • полипоидный вид, при котором появляются одиночные узлы, окруженные здоровым эпителием. Такие опухоли выходят в просвет желудка и не дают изъязвлений на внутренней поверхности органа. Рак подобной этимологии диагностируется крайне редко, имеет положительный прогноз;
  • изъязвленная карцинома схожа с язвой, точно поставить диагноз может только опытный специалист. Для выявления вида поражения требуется взять биопсию сразу с нескольких участков изъязвления. На практике часто встречается частично изъязвленная опухоль, что затрудняет постановку диагноза в связи с нечетким отделением от здоровых тканей. Это агрессивный вид злокачественного образования, дающий быстрые метастазы во все органы;
  • диффузно-инфильтративный рак проникает в подслизистую, изменению подвергается значительный участок желудочной ткани.

Наиболее частыми случаями поражения считается онкология желудка у мужчин после 40 лет. Поскольку распространение рака происходит стремительно, когда речь идет о всех видах карциномы, то требуется принимать экстренные меры сразу после постановки точного диагноза.

К основным причинам возникновения рака желудка медики относят:

  • присутствие бактерии Хеликобактер пилори. Пораженный желудок сначала испытывает воспаление слизистой, затем появляется гастрит, эрозии и язвенная болезнь и, в конечном счете, перерождение клеток инфильтрата в злокачественное новообразование;
  • атрофический гастрит;
  • полипы желудка;
  • пернициозная анемия;
  • наследственность;
  • курение.

Следует учесть, что не всегда онкология выявляется как следствие вышеперечисленных отклонений и заболеваний. В редких случаях диагностирование заболевания рак желудка осуществляется у пациентов, которые не имеют хронических желудочных заболеваний и никогда не обращавшихся с жалобами к гастроэнтерологу.

Симптомы заболевания не являются специфичными, но отклонения и болезненные ощущения приводят пациента к врачам. Первичные симптомы могут не вызвать тревоги у больного и не связываться им с онкологией. Например, заметное похудение связано с ростом опухоли в верхнем или нижнем отделе желудка, препятствующем прохождению питания.

Проблемы с желудком и пищеварением дают следующие ярко выраженные симптомы:

  • постоянное чувство переполненного или стесненного желудка;
  • отрыжка, тошнота и рвота после принятия пищи и в более поздний период;
  • анемия, общее ухудшение состояния здоровья;
  • потеря веса, снижение аппетита;
  • стул черного цвета.

Если рвотные массы или кал имеют вкрапления крови, то требуется экстренное обращение к профессионалам. Заметив явное ухудшение самочувствия, стоит поторопиться с началом лечения. Ранняя диагностика позволит приступить к борьбе за здоровье пациента, который получит значительно больше шансов на выздоровление.

Рака желудка — диагностика

Диагностические процедуры включают в себя аппаратные и лабораторные исследования, занимают не больше 2-4 дней. Проводится первичная консультация, осмотр больного и назначение процедур. В стандартный набор исследований входят:

  • гастроскопия, являющаяся наиболее востребованным способом исследования желудка. Иногда выполняется под легким наркозом, одновременно проводится осмотр в монохромном свете для более точного установления границ опухоли. В израильских клиниках применяется капсула с видеокамерой последнего поколения. Традиционные проблемы при глотании зонда практически полностью снимаются и пациент не испытывает дискомфорта. Если обнаруживаются полипы желудка, то они удаляются сразу при обследовании и направляются на гистологию;
  • биопсия взятого при гастроскопии материала для морфологического исследования;
  • ПЭТ-КТ помогает обнаружить все имеющиеся метастазы опухоли. Пациенту вводится особый препарат ФГТ, который скапливается в измененных клетках. В результате сканирования организма выявляются области повышенной абсорбции препарата, что однозначно показывает поражения по всему организму;
  • эндосонография с помощью УЗИ эндоскопа показывает распределение опухоли по стенкам желудка;
  • лапароскопия для выявления разрастания опухоли в печень и брюшину.

Рак желудка относится к скрытым и сложно диагностируемым видам гастро-онкологии. Возможно отсутствие явных признаков до 5 лет болезни, раннее определение заболевания зависит от места локализации опухоли и от степени агрессивности в каждом конкретном случае.

Если Вас интересует лечение рака желудка в Израиле, а также цены на наши медицинские услуги — обратитесь за помощью к нашим консультантам и они подробно ответят на все Ваши вопросы.

Рак желудка — методы лечения

Хирургия считается кардинальным способом борьбы на различных стадиях поражения желудка. На ранних стадиях применяется щадящий способ удаления образования через гастроскоп. Производится прижигание или резекция, берется контрольная биопсия. При более сильном разрастании опухоли возможны три варианта хирургического вмешательства:

  • гастроэктомия (удаление желудка). При тотальном удалении производится соединение пищевода с кишечником в ходе операции;
  • частичная резекция часто совмещается с удалением прилегающей части пищевода или кишечника, пораженных раком;
  • при неоперабельном раке проводится лазерная реканализация опухоли и устанавливаются стенты в места сужения. Возможна установка зонда для кормления, в этом случае производится соединение пищевода через кожу пациента с трубкой для поступления жидкой пищи.

Химиотерапия и лучевая терапия используются в качестве дополнения к хирургической операции в качестве способа предотвращения возможных рецидивов рака желудка. Химические препараты вводятся двумя способами: через брюшину и внутривенно. Брюшинная химиотерапия повышает эффективность проводимого вмешательства и препараты попадают непосредственно в желудок, что снимает агрессивное воздействие на окружающие органы и ткани.

Таргетная терапия представлена современными лекарственными препаратами, позволяющими воздействовать непосредственно на измененные клетки, не оказывая отрицательного воздействия и угнетения окружающих тканей. Иммунотерапия позволяет повысить сопротивляемость организма, происходит распознавание на клеточном уровне вредоносных участков и уничтожение их силами самого организма.

В лечении и реабилитации желудочных заболеваний значительное место играет диетотерапия. Стандартным назначением является снижение употребления быстрых углеводов, добавление в пищу фолиевой кислоты и витамина В12. В дальнейшем пациенту потребуется обязательный прием желудочных ферментов и иных препаратов, облегчающих работу желудочно-кишечного тракта.

Медицинский центр Армедикал, созданный на базе государственной клиники Ихилов-Сораски, добился значительных успехов в лечении онкологии желудка. Пациенты из России и СНГ могут связаться по бесплатным телефонам горячей линии с нашими консультантами для ознакомления с условиями и порядком лечения в центре.

Аденокарцинома желудка

Рак желудка является вторым наиболее распространенным видом рака в мире, частота которого сильно различается в разных географических регионах. 1 Это относительно редкое новообразование в Северной Америке, но оно вносит существенный вклад в бремя смертности от рака. 2–5 В Северной Америке рак желудка является третьим наиболее распространенным злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта после колоректального рака и рака поджелудочной железы и третьим наиболее смертоносным новообразованием в целом. 4 Несмотря на снижение заболеваемости во всем мире, на рак желудка приходится от 3% до 10% всех смертей, связанных с раком. 6 Хотя показатель выживаемости при раке желудка неуклонно повышается в таких странах, как Япония, в Северной Америке этого не произошло. 3 Значительная смертность, связанная с раком желудка, сохраняется, несмотря на технические достижения в хирургии и использование адъювантной терапии.

Девяносто процентов всех опухолей желудка являются злокачественными, а аденокарцинома желудка составляет 95% от общего числа злокачественных новообразований. 7 Лечебная терапия включает хирургическую резекцию, чаще всего тотальную или субтотальную гастрэктомию, с сопутствующей лимфаденэктомией.Общая 5-летняя выживаемость больных операбельным раком желудка колеблется от 10% до 30%. 8–10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак желудка редко встречается в возрасте до 40 лет, но после этого заболеваемость неуклонно растет и достигает пика на седьмом десятилетии жизни. 11 По оценкам, в 2000 г. было диагностировано 876 340 случаев первичного рака желудка, что привело к почти 650 000 смертей во всем мире. 4 В Северной Америке вероятность развития и смерти от рака желудка в течение жизни равна 1.5% и 1,0% соответственно. 4 В целом за последние 30 лет в Канаде стандартизованные по возрасту показатели смертности снизились у женщин (с 9,9 до 4,2 на 100 000) и мужчин (с 21,2 до 9,1 на 100 000). 5 В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется 24 000 новых случаев заболевания и 14 000 смертей. 12 В ретроспективном исследовании, включавшем более 50 000 пациентов, получавших лечение по поводу первичного рака желудка, Hundahl et al. 13 продемонстрировали, что 65% случаев рака желудка в США находятся на поздних стадиях (T3/T4), из них почти 85% опухолей, сопровождающихся метастазированием в лимфатические узлы при постановке диагноза.Эта проблема еще более осложняется частотой рецидивов от 40% до 65% у пациентов, резецированных с лечебной целью. 14 При отсутствии формальных программ скрининга у большинства пациентов имеется поздняя патологическая стадия, и можно ожидать, что медиана выживаемости составит 24 месяца (5-летняя выживаемость 20–30 %) при резекции опухолей с лечебной целью, медиана выживаемости составит 8,1 месяца. после паллиативных процедур, а медиана выживаемости составляет всего 5,4 месяца при далеко зашедшем заболевании без операции. 15–17

ФАКТОРЫ РИСКА

Сравнительные исследования между азиатскими и западными странами демонстрируют поразительные различия в заболеваемости и общей выживаемости рака желудка, что предполагает этническое происхождение как возможный фактор риска. 3,11,18 Заболеваемость самая высокая в Японии (>40 на 100 000), Восточной Азии, Южной Америке и Восточной Европе; тогда как в Канаде (10 на 100 000), Северной Европе, Африке и США самая низкая заболеваемость. 19 Национальный институт рака при изучении этнической принадлежности как фактора риска рака желудка выделил 3 группы: с высоким (корейцы, вьетнамцы, японцы, коренные американцы и гавайцы), промежуточным (латиноамериканцы, китайцы и чернокожие). ) и низкая заболеваемость раком желудка с поправкой на возраст (филиппинцы и белые). 4

Мигранты в первом поколении из стран с высокой заболеваемостью в страны с низкой заболеваемостью сохраняют уровень риска своей родной страны, тогда как последующие поколения приобретают уровень риска своей новой среды. 11,20 Это предполагает, что этиологическое влияние может быть больше связано с факторами окружающей среды, чем с этническими факторами. 11 Несколько диетических и поведенческих факторов с тех пор были подробно изучены. В исследовании случай-контроль Ramon et al. 21 определили, что диеты, богатые солью, копчеными или плохо консервированными продуктами, нитратами, нитритами и вторичными аминами, связаны с повышенным риском рака желудка.Считается, что эта ассоциация возникает из-за длительного чрезмерного потребления соленой или маринованной пищи, что приводит к атрофическому гастриту и изменению желудочной среды с образованием канцерогенных N-нитрозосоединений. 11 Напротив, диета, богатая фруктами и овощами, может быть связана с уменьшением риска развития рака. Haung et al, 20 в ретроспективном обзоре 877 японских пациентов с раком желудка предположили, что частое употребление сырых овощей и фруктов значительно снижает риск смерти, связанной с раком желудка (коэффициент риска, 0.74; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,56–0,98) благодаря их антиоксидантному действию. Предполагается, что кальций, витамин А и витамин С оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка за счет уменьшения образования N-нитрозоканцерогенных соединений. 11,20 Исследования случай-контроль показывают, что курильщики сигарет имеют в 2-3 раза повышенный риск рака проксимального отдела желудка. 22 Эти результаты были подтверждены в исследовании Haung et al, 20 , которое продемонстрировало отношение шансов, равное 2.53 (ДИ 1,22–5,29) для заядлых курильщиков и тенденция к значимости у пациентов с привычным употреблением алкоголя.

Большинство случаев рака желудка возникают спорадически, тогда как от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент. 23 Карцинома желудка иногда развивается в семьях с зародышевыми мутациями в p53 (синдром Ли-Фраумени) и BRCA2. 19 В 1-3% случаев рака желудка зародышевые мутации в гене, кодирующем белок клеточной адгезии Е-кадгерин, приводят к аутосомно-доминантной предрасположенности к раку желудка, называемому наследственным диффузным раком желудка, который имеет пенетрантность примерно 70%. 19,24–27 Huntsman et al 24 предположили, что идентификация мутации Е-кадгерина должна побуждать к профилактической гастрэктомии у пораженных родственников. Рак желудка может развиваться как часть синдрома наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), а также как часть синдромов желудочно-кишечного полипоза, включая семейный аденоматозный полипоз (FAP) и синдром Пейтца-Егерса. 19

Важным достижением в эпидемиологии карциномы желудка стало признание связи с инфекцией Helicobacter pylori . 19 В трех независимых исследованиях сообщалось о значительном повышении риска у субъектов, у которых было продемонстрировано наличие инфекции H. pylori за 10 или более лет до постановки диагноза рака. 28–30 Последующий метаанализ 42 обсервационных исследований, проведенный Eslick et al. 31 , показал значительную взаимосвязь между H. pylori и раком желудка (отношение шансов [ОШ] 2,04; ДИ 1,69–2,45 ). Впоследствии было показано, что H. pylori вызывает изменения в слизистой оболочке желудка и желудочной флоре, предрасполагающие к развитию карциномы у людей. 19 Кроме того, H. pylori способен связываться с антигеном группы крови Льюиса и может быть важным фактором, способствующим хронической инфекции и последующему повышенному риску рака, наблюдаемому у пациентов с фенотипом группы крови А. 19

Другие факторы, связанные с повышенным риском рака желудка, включают хронический атрофический гастрит (например, пернициозная анемия, токсические и пищевые агенты, предшествующая операция на желудке с желчным рефлюксом), гипертрофическую гастропатию (болезнь Метенье), полипы желудка, низкий социально-экономический статус. состояние и ожирение. 11,19

АДЕНОКАРЦИНОМА ЖЕЛУДКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

Определение случая/описание

Диагноз рака желудка требует гистопатологического исследования ткани или цитологического исследования промывания желудка. Было предложено несколько систем классификации для помощи в описании рака желудка либо по макроскопическим признакам (Боррманн), либо на основе микроскопической конфигурации (Минг, Карньеро и Госеки). 19,32 Двумя наиболее часто используемыми системами являются системы Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). 19

Классификация Lauren делит рак желудка на 2 основных гистологических типа: кишечный или диффузный. 11,33,34 Эта система описывает опухоли на основе микроскопической конфигурации и характера роста. 11 Опухоли диффузного типа характеризуются неслипшимися опухолевыми клетками, диффузно инфильтрирующими строму желудка и часто обнаруживающими глубокую инфильтрацию стенки желудка с небольшим образованием желез или без них. 19,32 Диффузные опухоли могут проявлять выраженную десмоплазию и ассоциированное воспаление с относительной сохранностью вышележащей слизистой оболочки. 32 По сравнению с раком желудка кишечного типа, рак желудка диффузного типа менее связан с влиянием окружающей среды, имеет более высокую относительную заболеваемость, чаще возникает у молодых пациентов и связан с худшим прогнозом. 19 Эти виды рака не связаны с кишечной метаплазией, не локализованы в антральном отделе и могут возникать в результате одноклеточных мутаций в нормальных желудочных железах, как в случае недавно описанной наследственной диффузной карциномы желудка. 23,24,35

При раке кишечника обнаруживаются распознаваемые образования желез, микроскопически похожие на слизистую оболочку толстой кишки. 11,19,32 Железистое образование варьирует от хорошо до плохо дифференцированных опухолей, которые растут скорее в виде разрастания, чем инфильтрата. 6,11 Считается, что рак кишечника возникает вторично по отношению к хроническому атрофическому гастриту. 11,19

H. pylori и аутоиммунный гастрит являются наиболее распространенными этиологическими поражениями, которые создают среду, способствующую воспалению желудка.Если гастрит сохраняется, возникает атрофия желудка с последующей кишечной метаплазией, которая, в свою очередь, может привести к дисплазии. Дисплазия может возникать как в нативном желудочном, так и в «интестинализированном» желудочном эпителии. 19 Термин «аденома» применяется, когда диспластическая пролиферация приводит к макроскопическому выступающему поражению и морфологически описывается как тубулярная, тубуло-ворсинчатая или ворсинчатая аденома. 19 Аденомы, как правило, возникают в дистальном отделе желудка, часто имеют длительную предраковую фазу и расширяющийся характер роста. 6,11,19 Карцинома диагностируется, когда опухоль прорастает в собственную пластинку или через слизистую оболочку мускулатуры. 19 До 80% диспластических поражений могут прогрессировать до инвазии.

Классификация Lauren оказалась полезной при оценке естественного течения карциномы желудка, особенно в отношении тенденций заболеваемости, клинико-патологических корреляций и этиологических предшественников. 6,11,33 Несмотря на явное использование классификации Lauren, ВОЗ 19 пересмотрела определение рака желудка на «злокачественные эпителиальные опухоли слизистой оболочки желудка с железистой дифференцировкой».Система ВОЗ присваивает аденокарциноме степени на основе степени сходства с метапластической тканью кишечника. 6,19,32 Он классифицирует гистологическую картину на 5 подтипов: аденокарцинома (кишечная и диффузная), папиллярная, тубулярная, муцинозная и перстневидно-клеточная. 19,32

Клинические проявления

Рак желудка часто не вызывает специфических симптомов, когда он поверхностный и потенциально излечим хирургическим путем, хотя до 50% пациентов могут иметь неспецифические желудочно-кишечные жалобы, такие как диспепсия. 11 В западных странах даже при эндоскопическом обследовании рак желудка обнаруживается только у 1–2% пациентов с диспепсией. Отсутствие ранних патогномоничных симптомов часто задерживает постановку диагноза. Следовательно, от 80% до 90% пациентов с раком желудка имеют местно-распространенные или метастатические опухоли с плохой резектабельностью. 19 Пациенты могут жаловаться на анорексию и потерю веса (95%), а также на неопределенные и скрытые боли в животе. Тошнота, рвота и раннее чувство насыщения могут возникать при объемных опухолях, обтурирующих просвет желудочно-кишечного тракта, или при инфильтративных поражениях, нарушающих растяжение желудка. 11 Изъязвленные опухоли могут вызывать кровотечения, которые проявляются кровавой рвотой, меленой или массивным кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Физикальное обследование раннего рака желудка обычно малоинформативно. У пациентов с запущенными опухолями могут наблюдаться пальпируемое образование в брюшной полости, кахексия, кишечная непроходимость, асцит, гепатомегалия и отеки нижних конечностей. 11,36,37 Обсеменение брюшины может вызвать вовлечение яичников (опухоль Крукенберга) или тазового дна (полка Блюмера), обнаруживаемое при ректальном исследовании. 37 Метастазы могут проявляться увеличением надключичного лимфатического узла (узел Вирхова), левого подмышечного лимфатического узла (узел Айриша) или околопупочного лимфатического узла (узел сестры Мэри-Джозеф). 11,37

Скрининг рака желудка

Целью массового скрининга (бессимптомные группы населения) или эпиднадзора (субъекты риска) является обнаружение и диагностика рака желудка на ранней и, следовательно, потенциально излечимой стадии. 19 Массовый скрининг для раннего выявления рака желудка экономически эффективен и рекомендуется в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Китай, где от 50% до 80% выявленных злокачественных новообразований приходится на ранний рак желудка. 19 В Северной Америке нет официальных программ скрининга. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии рекомендует проводить эндоскопическое наблюдение за лицами с высоким риском (аденома желудка в анамнезе, FAP, HNCC, синдром Пейтца-Егерса и болезнь Метенье) каждые 1–2 года. 11 Массовый эндоскопический/радиологический скрининг не рекомендуется в регионах с низкой заболеваемостью, таких как Канада и США. 11

Диагностика и определение стадии

Эндоскопия считается наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики у пациентов с подозрением на рак желудка. 12 Эндоскопия позволяет непосредственно визуализировать локализацию опухоли, степень поражения слизистой оболочки и биопсию (или цитологическое исследование) для диагностики тканей. 38 В сочетании с эндоскопией и рентгенологическими методами эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) может максимизировать стадирование опухоли, предоставляя информацию о глубине инвазии опухоли и оценивая степень перигастральной лимфаденопатии. Willis et al. 39 предполагают, что ЭУЗИ в настоящее время является наиболее ценным диагностическим инструментом для предоперационного стадирования рака желудка (точность 82% в оценке глубины инвазии опухоли) и для определения резектабельности опухоли.Karpeh et al. 12 предполагают, что комбинированное использование эндоУЗИ и лапароскопического стадирования облегчает отбор пациентов, предоставляя информацию о глубине опухоли и поражении перигастральных лимфатических узлов. Однако они предупреждают, что ЭУЗИ менее точно (50–87%) в определении состояния лимфатических узлов.

Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием (UGI) включает инстилляцию жидкого бария в желудок и комбинацию 4 методов: оценка заполнения барием, двойное контрастирование, изображения рельефа слизистой оболочки и изображения желудка с компрессией. 40 Процедура позволяет выявить неровности слизистой оболочки. Halvorsen et al. 40 предположили, что хотя эндоскопия все чаще становится методом выбора, эти 2 метода дополняют друг друга и имеют эквивалентную диагностическую эффективность.

Компьютерная томография (КТ) является наиболее часто используемым методом определения стадии рака желудка. 40 КТ может выявить метастазы в печень, регионарную и отдаленную лимфаденопатию, а также предсказать прямую инвазию в соседние структуры.Kuntz et al. 41 предположили, что КТ имеет чувствительность 88% для обнаружения опухоли. Способность КТ точно определить либо инфильтрацию опухоли (стадия Т 58%), либо состояние перигастральных лимфатических узлов (25–86%) широко варьировала и не считалась надежным предиктором распространенности заболевания в нескольких исследованиях. 41–43

Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет ограниченное применение для определения стадии рака желудка в основном из-за трудностей с артефактами движения, стоимости, времени, необходимого для исследования, и отсутствия подходящего перорального контрастного вещества. 44,45 Однако в недавнем исследовании, сравнивающем МРТ с КТ, Sohn et al. 44 документально подтвердили прогрессирующий рак желудка, который легко выявлялся с помощью обоих методов. Они показали, что МРТ была немного лучше, чем КТ, при Т-стадии рака желудка. 44 Точно так же Kim et al. 46 документально подтвердили, что точность Т-стадирования МРТ была выше, чем КТ (81% против 73%, P <0,05). Это исследование показало, что МРТ склонна к преувеличению патологической толщины опухоли. 46 Сообщалось, что общая точность стадирования T составляет от 73% до 88%. 45 Использование МРТ при N-стадировании затруднено из-за тех же трудностей, что и при КТ-стадировании, при котором статус лимфоузлов оценивается на основе размера лимфатических узлов. Несколько исследований показывают, что точность стадирования узлов МРТ уступает стадированию КТ (65% против 73% соответственно, P >0,05), при этом оба метода имеют тенденцию занижать статус узлов. 45,46 Наконец, Motohara et al. 45 проанализировали способность МРТ выявлять внежелудочные метастазы и пришли к выводу, что МРТ обладает большей чувствительностью, чем КТ, в выявлении диссеминации печени, костей и брюшины.Несомненным преимуществом стадирования МРТ являются преимущественно его многоплоскостные возможности, отсутствие ионизирующего излучения и применение у пациентов с гиперчувствительностью к контрасту. 44 Другие методы стадирования включают УЗИ брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию и лапароскопию. 36

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тотальная или промежуточная резекция желудка в сравнении с проксимальной гастрэктомией

Выбор хирургического вмешательства при операбельном раке желудка определяется размером, локализацией и возможностью добиться отсутствия макроскопических и микроскопических изменений на хирургическом крае.Несколько европейских исследований показали, что для достижения адекватных краев, свободных от болезни, расстояние от опухоли до ближайшей линии резекции должно составлять 5 см при опухолях кишечного типа и 10 см при опухолях диффузного типа. 39,47–49

Как правило, при опухолях, локализованных в проксимальной трети желудка, проводят тотальную гастрэктомию, чтобы обеспечить адекватные края резекции. Спорным является вопрос о том, связана ли проксимальная гастрэктомия с плохим функциональным исходом дистального остатка желудка по сравнению с тотальной гастрэктомией с реконструкцией.Хотя исследований, посвященных этому вопросу, немного, Harrison et al, 50 в ретроспективном обзоре продемонстрировали, что у пациентов с раком проксимального отдела желудка, перенесших тотальную гастрэктомию или проксимальную гастрэктомию, общая продолжительность жизни и частота рецидивов были одинаковыми. Это исследование показало, что обе процедуры могут быть выполнены безопасно. Авторы предполагают, что хотя эти 2 процедуры эквивалентны с точки зрения выживания и рецидивов, необходимы дальнейшие исследования для оценки питания и качества жизни.Исследования продемонстрировали улучшение качества жизни в группе субтотальной гастрэктомии по сравнению с группой тотальной гастрэктомии 51–53 ; однако только 1 исследование 53 конкретно продемонстрировало снижение качества жизни при проксимальной гастрэктомии по сравнению с тотальной и дистальной субтотальной резекциями.

Остаются разногласия по поводу выбора операции при опухолях средней и дистальной третей желудка. В крупном европейском исследовании, включавшем 62 центра, Heberer et al. 54 продемонстрировали, что 44% хирургов предпочитают тотальную гастрэктомию при диффузном раке антрального отдела желудка на основании улучшенного удаления опухоли и частоты местных рецидивов.При анализе 6400 пациентов в Национальной базе данных рака США Hundahl et al 13 показали, что 12,3% пациентов с раком антрального отдела или привратника, независимо от типа опухоли, подвергались тотальной гастрэктомии. В многоцентровом рандомизированном исследовании 618 пациентов Bozzetti et al. 1 пришли к выводу, что пациенты с раком средней и дистальной трети желудка, перенесшие субтотальную или тотальную гастрэктомию, имели одинаковую 5-летнюю выживаемость. Это исследование показало, что пациенты, перенесшие субтотальную гастрэктомию, имели более короткое пребывание в больнице, лучший статус питания, меньше осложнений и лучшее качество жизни. 1 Кроме того, у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию, частота спленэктомии была выше с повышенным числом послеоперационных осложнений и восприимчивостью к инфекциям, что подтверждает роль субтотальной гастрэктомии, когда это возможно. 1 Авторы пришли к выводу, что если рак желудка поражает соседние органы, эти органы следует удалять единым блоком с желудком при условии, что комбинированная операция позволяет достичь четких краев резекции. 47,48

Ограниченная и расширенная лимфаденэктомия

Частота поражения лимфатических узлов колеблется от 3% до 5% для опухолей, ограниченных слизистой оболочкой, от 16% до 25% для опухолей, ограниченных подслизистой оболочкой, и от 80% до 90 % у пациентов с III или IV стадией заболевания. 11,55 Существуют значительные разногласия относительно адекватной степени диссекции лимфатических узлов (ДЛУ). Ретроспективные исследования, проведенные в Японии с участием более 10 000 пациентов, показывают, что расширенная ТЛД в сочетании с гастрэктомией увеличивает выживаемость по сравнению с ограниченной ТЛД. 56–59 Продленная LND обеспечила общую 5-летнюю выживаемость от 50% до 62% по сравнению с 15%-30%, полученной при ограниченных резекциях в США. 10,58,60 Японские исследователи утверждают, что расширенная LND (D2) удаляет опухоль в регионарных лимфатических узлах до того, как она сможет метастазировать.Кроме того, утверждается, что расширенный LND повышает точность постановки. 55–59

Несоответствие в общей выживаемости между японскими и западными центрами после расширенной LND привело к 2 крупным многоцентровым рандомизированным проспективным исследованиям. Голландская группа по раку желудка 61 рандомизировала 711 пациентов (380 в ограниченную [D1] и 331 в расширенную [D2]) для проведения резекции с лечебной целью. Это исследование показало, что у пациентов в группе D2 частота послеоперационных осложнений была значительно выше, чем у пациентов в группе D1 (43% по сравнению с 43%).25%; P <0,001), больше послеоперационных смертей (10% против 4%; P = 0,004) и более длительное пребывание в стационаре (медиана 16 дней против 14; P <0,001). Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми в 2 группах (45% в группе D1 и 47% в группе D2). 61 объяснили разницу между Востоком и Западом в выживаемости пациентов, соответствующих стадии. 61 Авторы пришли к выводу, что результаты не поддерживают рутинное использование D2 LND. Однако при анализе подгрупп они показали значительную разницу у пациентов со стадиями II и IIIA, которым была выполнена резекция D2, что подтверждается Siewert et al. 62 в немецком исследовании рака желудка. Кроме того, Hundahl et al, 13 , изучая зрелые результаты Голландского исследования, отметили, что риск рецидива выше в группе D1, чем в группе D2 (41% против 29%; P = 0).02), поддерживая роль расширенной резекции лимфатических узлов.

Cuschieri et al 63 провели рандомизированное сравнение резекций D1 (n = 200) и D2 (n = 200) при потенциально излечимом распространенном раке желудка в исследовании Medical Research Council (MRC). Результаты исследования показали значительную разницу между группой D2 и группой D1 в послеоперационной летальности (13% против 6,5%; P = 0,04) и заболеваемости (46% против 28%; P <0,001). , без разницы в общей 5-летней выживаемости для D2 по сравнению с D1 (33% против 33%).35%). 63 Подобно голландскому исследованию, MRC не продемонстрировал преимуществ в выживаемости при классической японской расширенной резекции; однако анализ подгрупп исследования MRC показал несколько интересных результатов. Во-первых, наибольшим фактором послеоперационной заболеваемости и смертности в группе D2 было добавление панкреатоспленэктомии (отношение рисков 1,53; ДИ 1,17–2,01). 63 Во-вторых, сохранение поджелудочной железы и селезенки с резекцией D2 может обеспечить лучшую выживаемость, чем резекция D1, и может быть выполнена с низкой послеоперационной заболеваемостью и смертностью. 63 Интересно, что как в голландских исследованиях, так и в исследованиях MRC, когда для всех пациентов была обязательна как минимум резекция D1 (удаление как минимум узлов уровня N1), общая 5-летняя выживаемость в группе D1 подскочила с От 20% выживаемости до 34% (MRC) и 45% (голландский), что снова указывает на сильную связь между выживаемостью и адекватной диссекцией ЛУ. 13 Cuschieri et al. 63 пришли к выводу, что «резекция D2 без панкреатической спленэктомии может быть лучше, чем стандартная резекция D1, и не может быть отклонена по результатам этого исследования.

Несколько последующих исследований, основанных на результатах Dutch и MRC, изучали роль расширенной LND с сохранением поджелудочной железы и селезенки на послеоперационную заболеваемость, смертность и общую выживаемость. 10,55,56,62,64–69 Эти исследования показали, что расширенная ТЛД с сохранением селезенки и поджелудочной железы может быть выполнена с послеоперационной заболеваемостью и смертностью, эквивалентными ограниченной ТЛД. Несколько хорошо проведенных проспективных исследований 10,62,64–66,69 продемонстрировали, что расширенная ТЛН не связана с увеличением заболеваемости или смертности при проведении в опытных центрах и заметно улучшает долгосрочную выживаемость у пациентов со стадиями II, IIIA 10,62,64–66,69 и, возможно, болезнь IIIB. 10 На основании этих исследований гастрэктомия с расширенной диссекцией лимфатических узлов остается операцией выбора в специализированных центрах. 56,69–73

Новые проблемы лимфаденэктомии при раке желудка

Ранние версии критериев стадирования TNM касались N-статуса, определяемого расположением метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) относительно первичной опухоли. 74 Это вызвало разногласия в отношении целесообразности резекций лимфатических узлов и предотвратило возможность обобщения результатов азиатских исследований, проведенных с использованием Японской классификации карциномы желудка (JCGC). 75 JCGC классифицировал степень метастазирования ЛУ на основе анатомической станции ЛУ (). Наличие метастазов в каждой группе LN отражает статус N и формирует основу категорий D (). 74 В связи с признанием преимуществ расширенных (D2) резекций в плане выживаемости пятое издание TNM AJCC было изменено и теперь включает доступные клинические, рентгенологические, эндоскопические и хирургические средства для оценки распространенности заболевания. 76 В пятом издании метастазы ЛУ классифицируются на основе количества положительных узлов, при этом для точной постановки необходимо рассечь и исследовать не менее 15 ЛУ (). 75,76 В исторической когорте Karpeh et al 75 продемонстрировали, что количество положительных узлов обеспечивает лучший прогноз, чем анатомическое расположение, как определено в более раннем издании TNM. Аналогичным образом Kodera et al. 77 применили стадирование TNM 1997 г. к 493 японским пациентам, перенесшим резекцию D2 или D3, и пришли к выводу, что количество вовлеченных лимфоузлов является сильным прогностическим показателем, который должен заменить категорию N в JCGC. С тех пор это открытие было поддержано несколькими группами, которые аналогичным образом обнаружили, что увеличение количества лимфатических узлов улучшает прогноз, минимизирует эффекты миграции стадии, улучшает стадирование узлов в регионах и странах, помогает выбрать соответствующую мультимодальную терапию и обеспечивает лучшее представление о бремени болезни. 75,76,78 В 1995 г. патологическая стадия N была определена по количеству метастатических ЛУ, благодаря чему была достигнута единая система стадирования. 75

ТАБЛИЦА 1. Японская классификация рака желудка (JCGC)

ТАБЛИЦА 2. Классификация рака желудка Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (5-е издание) растущий консенсус в отношении того, что получение по крайней мере 15 LN необходимо для точной стадии опухоли.Однако в хирургических центрах Северной Америки и Европы наблюдается значительное несоблюдение требований. Mullaney et al. 76 показали, что только 31% (диапазон 10–44%) хирургически резецированных случаев можно точно оценить на предмет состояния лимфатических узлов. Недостаток ВН для постановки имеет значение как для прогноза, так и для миграции стадии. 76 Это наблюдение было подтверждено исследованием, в ходе которого было обследовано 1038 пациентов в одном американском учреждении и было обнаружено, что до 27% случаев было исследовано менее 15 лимфоузлов. 75 Еще более тревожным был отчет из Национальной базы данных США, который показал, что всего лишь у 18% пациентов в США анализируется ≥15 LN. 13 Авторы предполагают, что у этих пациентов высока вероятность остаточного нелеченого поражения регионарных лимфатических узлов. Несоблюдение может быть непринятием обширных резекций для улучшения прогноза, отсутствием знаний о степени резекции, необходимой для достижения минимального количества лимфоузлов, и неадекватной патологоанатомической оценкой. 13,75,76,78

Адъювантная или неоадъювантная терапия

Пациенты с локализованным раком желудка с отсутствием лимфоузлов имеют 5-летнюю выживаемость, которая приближается к 75% при лечении только хирургическим путем. 79 В отличие от пациентов с поражением лимфатических узлов, выживаемость которых колеблется от 10% до 30%. 9 Исход рака желудка осложняется высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов после лечебной хирургии и вызывает интерес к адъювантной терапии в надежде на улучшение результатов лечения. 58 Исследования адъювантной и неоадъювантной терапии при лечении рака желудка дали противоречивые результаты. Несоответствие может быть отражением различий между изучаемыми популяциями (группы высокого и низкого риска), 80 патологической классификацией, 81 степенью хирургического вмешательства (D2 против D1) 68 , а также различиями в содержание и сроки адъювантной терапии (немедленная или отсроченная). Несколько метаанализов 82–88 были опубликованы в попытке устранить расхождения, о которых сообщается в литературе, результаты которых обобщены в .

ТАБЛИЦА 3. Метаанализы рандомизированных клинических испытаний адъювантной химиотерапии

Три из 7 метаанализов свидетельствуют о небольшом, но значительном преимуществе адъювантной химиотерапии при лечении полностью удаленного рака желудка. 83,84,87 Однако эти авторы предлагают интерпретировать результаты с осторожностью, поскольку они имеют пограничную значимость 83 и на них может повлиять ряд предубеждений, а также низкое методологическое качество. 84 Этот вывод отражает более ранний отчет, в котором рассматривались результаты 43 рандомизированных исследований, проведенных в период с 1967 по 1993 год относительно всех адъювантных терапий рака желудка, в том числе опубликованных в японской литературе. 89 В этом обзоре сделан вывод о том, что результаты рандомизированных исследований в Северной Америке и Европе не поддерживают рутинное использование адъювантной химиотерапии при раке желудка. 89

Janunger et al, 85 в систематическом обзоре 153 научных работ (с участием 12 367 пациентов) исследовали эффекты адъювантной химиотерапии при раке желудка.В их метаанализе было продемонстрировано значительное преимущество в общей выживаемости (). Однако отдельный анализ западных и азиатских исследований продемонстрировал значительную разницу в исходах в азиатских (ОШ, 0,58; 95% ДИ, 0,44–0,76), но не в западных (ОШ, 0,96; 95% ДИ, 0,83–1,12) отчеты. разница связана со сроками постановки диагноза, объемом хирургического вмешательства и миграцией стадии. 85 В более позднем метаанализе Jununger et al, 88 при применении современных комбинаций препаратов за последние 10 лет не удалось продемонстрировать какого-либо значительного улучшения выживаемости ().В целом, в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать послеоперационную химиотерапию в качестве стандартного адъювантного лечения в западных центрах. 82–85,88

Неоадъювантная терапия (химиотерапия, химиолучевая терапия, лучевая или иммунотерапия, отдельно или в комбинации) применялась при местно-распространенных опухолях и при опухолях с высоким риском рецидива, несмотря на кажущуюся излечивающую операцию. Сообщалось о показателях резектабельности от 40% до 100% и о потенциально излечивающих резекциях в 37-80% случаев. 85 Однако только 2 рандомизированных исследования были посвящены неоадъювантной химиотерапии, ни одно из которых не продемонстрировало явных преимуществ. 90–92 Исследования, касающиеся адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии, также неубедительны и не проводятся рутинно вне клинических испытаний. 85

Предварительные исследования адъювантной химиолучевой терапии показали многообещающие результаты у пациентов, резецированных с лечебной целью. 93,94 Роль адъювантной химиолучевой терапии изучалась главным образом в исследовании Intergroup 0116 95 , в котором 566 пациентов со стадией IB-IVM0 с полностью резецированной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного тракта были рандомизированы для проведения только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с химиолучевой терапией (5f + лейковорин с последующим 45 Гр излучения).В группе только хирургического лечения дела обстояли значительно хуже по сравнению с группой адъювантной химиолучевой терапии с точки зрения безрецидивной выживаемости (отношение рисков 1,52; 95% ДИ 1,23–1,86) и смерти (отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,09–1,66). ). 14 Добавление адъювантной химиолучевой терапии значительно улучшило медиану выживаемости ( P = 0,005) с 27 до 36 месяцев. 14 Отдаленный рецидив был наиболее частым местом рецидива в группе адъювантной терапии (33% против 18%), тогда как местный рецидив был более частым в группе только хирургического лечения (29% против 18%).19%). 14 Значительная токсичность (степень 3 или выше) наблюдалась в группе химиолучевой терапии, при этом 3 пациента (1%) умерли от токсичности, связанной с лечением. Кроме того, хотя хирургический протокол рекомендовал обширную резекцию лимфатических узлов, менее 10% пациентов получили формальную диссекцию D2, тогда как 54% подверглись диссекции D0. 14 Авторы пришли к выводу, что наибольшая польза от химиолучевой терапии может быть у пациентов с высоким риском, перенесших неадекватную резекцию D2.Несмотря на результаты этого исследования, некоторые учреждения рекомендуют только адъювантную химиотерапию пациентам, не переносящим лучевую терапию; однако оптимальный режим в этих условиях еще предстоит определить. 92

Нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка

Более чем у 50% пациентов имеется нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка. 96 У большинства пациентов, в том числе с ранней стадией заболевания, в какой-то момент в течение болезни развиваются метастазы.Устранение симптомов в этой группе пациентов имеет первостепенное значение и может рассматриваться как местная и/или системная терапия. Лечение местных симптомов включает паллиативную хирургию, облучение и/или эндоскопические процедуры. У пациентов с метастазами системная химиотерапия является единственным методом лечения, который продемонстрировал значительное улучшение выживаемости. 88 Было показано, что у отдельных пациентов с хорошим общим состоянием здоровья по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией комбинированная химиотерапия улучшает медиану выживаемости на 3–9 месяцев, а также демонстрирует улучшение или поддержание качества жизни. 97–100 Было изучено множество традиционных режимов химиотерапии с применением одного агента, при этом различные комбинации, оцененные в исследованиях III фазы, показали частоту ответа от 25% до 40%. 101 Несмотря на количество оцененных схем, ни одной комбинированной схемы не появилось. 88 Стандартные протоколы в Северной Америке включают эпирубицин, цисплатин и непрерывную инфузию 5FU (ECF), 102 цисплатин и 5-дневную инфузию 5FU (CF), а также этопозид, лейковорин и болюс 5FU (ELF). 103 Комбинированные схемы третьего поколения включают более новые препараты, такие как иринотекан, оксалиплатин и таксаны, все из которых в настоящее время находятся на стадии II–III оценки. Несмотря на использование традиционной комбинированной химиотерапии, медиана выживаемости редко превышает 10 месяцев.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ

Стадия

Показано, что патологическая стадия имеет прогностическое значение как для 5-летней выживаемости, так и для частоты местных рецидивов. 62,104–106 Siewert et al, 62 в проспективном многоцентровом обсервационном исследовании продемонстрировали, что соотношение лимфатических узлов более 20% (между положительными и удаленными узлами) было единственным наиболее важным независимым прогностическим фактором ( P <0.0001), за которым следует статус остаточной опухоли ( P <0,0001) и категория Т ( P <0,0001). В многомерном анализе подгрупп полностью удаленных опухолей (R0) они подтвердили, что состояние узлов было наиболее важным предиктором, за которым следовала категория Т. 62

Степень

Степень относится к степени дифференцировки опухолевых клеток и, как было показано, коррелирует с агрессивностью новообразования. 6 Патологическая степень классифицирует опухоли по 1 из 3 категорий: хорошо, умеренно или плохо дифференцированные/анапластические. 6 Хотя степень обычно указывается в патологоанатомических отчетах, прогностическое влияние рака желудка еще предстоит выяснить, поскольку несколько ретроспективных исследований не смогли определить степень как независимый прогностический фактор. 106–108

Размер

В нескольких ретроспективных исследованиях было установлено, что размер первичной опухоли, измеренный в наибольшем измерении, имеет прогностическое значение. 9,105,106 Эти исследования предполагают, что увеличение диаметра опухоли связано с метастазированием в лимфатические узлы и 5-летней выживаемостью.Это было подтверждено в проспективном рандомизированном исследовании, которое продемонстрировало, что размер опухоли является независимым прогностическим фактором в многомерном анализе ( P = 0,0002; ДИ 1,3–2,2) у пациентов с краями, свободными от опухоли. 62

Местоположение опухоли

Влияние местоположения опухоли имеет несколько важных последствий для лечения и прогноза рака желудка. Хотя есть исследования, которые не показали связи между локализацией и прогнозом, 105,107–109 несколько исследований показали, что карцинома желудка в проксимальной трети желудка представляет собой отдельную клиническую единицу с прогностическими последствиями. 2,9,11,105,106,110,111 Недавнее исследование показало, что проксимальные опухоли имеют более высокую частоту больших размеров, обширного проникновения в стенку, венозной инвазии, узлового метастазирования и более поздних стадий с общей худшей выживаемостью по сравнению с дистальными опухолями. 111 Проксимальные опухоли могут потребовать другого хирургического подхода, основанного на потенциально другом биологическом поведении.

Лимфатическая и сосудистая инвазия

Присутствие опухолевых эмболов в перитуморальных сосудах и лимфатических сосудах в последнее время вызывает интерес как потенциальный независимый прогностический показатель.Исследования показали, что поражение лимфатических узлов является статистически значимым предиктором выживаемости, а наличие опухолевых эмболов значительно влияет на рецидив опухоли и смерть после радикальной резекции. 72,105,110 Yokota et al 110 обнаружили, что лимфатическая инвазия сохраняет свою значимость (относительный риск 11,43; ДИ 2,63–49,55) даже при конкуренции с другими значимыми переменными в многофакторном анализе. Эти результаты были недавно подтверждены в отчете Hyung et al, 112 , который сообщил о плохом прогнозе, связанном с поздней Т-стадией и наличием сосудистой инвазии.Kooby et al. 113 аналогичным образом продемонстрировали, что у пациентов с адекватным стадированием лимфоузлов инвазия в сосуды является независимым негативным прогностическим фактором и может быть предиктором биологической агрессивности.

Возраст и пол

Ни возраст, ни пол не имеют однозначного прогностического значения для смерти от рецидивирующего или метастатического рака. 62,109,114 В двух небольших ретроспективных исследованиях при анализе подгрупп возраст был определен как значимая прогностическая переменная, 105,108 , тогда как в другом исследовании влияние возраста не имело независимого прогностического значения. 114 Это исследование показало, что выживаемость определяется стадией и полнотой резекции.

Другие факторы

Несколько других факторов связаны с учащением местных рецидивов и снижением выживаемости при раке желудка. Предполагаемые онкомаркеры (p53, E-кадгерин, CD-34, c-ErbB2, CA 72–4, CEA) в последнее время приобрели популярность как потенциальные прогностические индикаторы для предсказания поведения опухоли. 111,115–117 Эти маркеры, вероятно, приобретут все большее значение, поскольку область анализа экспрессии генов продолжает расширяться. 117 Другие факторы включают перфорацию опухоли, экстренное хирургическое вмешательство и переливание крови.

Анализ выживаемости и его применение при раке желудка

Использование для определения прогноза заболевания двоякое. Прогнозирование предоставляет пациентам и клиницистам информацию о будущем течении и естественном течении болезни и позволяет проводить сравнительный анализ данного исхода между 2 или более популяциями. 118,119

В прогностических исследованиях часто сравнивают 2 или более групп пациентов, различающихся по статусу заболевания.Можно построить кривые выживания для каждой группы и сравнить соответствующие кривые с помощью логарифмического рангового критерия. 118 В качестве альтернативы можно использовать многомерные модели для включения в анализ как времени, так и влияния множества факторов на время до достижения заданного результата. 118 Этот анализ можно использовать для определения комбинации факторов, которые лучше всего предсказывают прогноз в группе пациентов или влияние отдельных факторов независимо друг от друга.

Методы анализа выживаемости широко применялись при изучении рака желудка для определения значимости прогностических факторов при принятии клинических решений.Недавно в исследованиях выживаемости были созданы многомерные прогностические модели, основанные на клинико-патологических факторах и связанные с молекулярными путями. Этот подход включает в себя профили экспрессии генов, отражающие биологическое поведение опухолей, полученные в результате исследований микрочипов, в прогностические модели и могут использоваться для руководства хирургической и адъювантной терапией.

Future Directions

Некоторые виды эпителиального рака, по-видимому, следуют многоступенчатому пути канцерогенеза. В этих опухолях корреляция между генетическими аномалиями и последовательными фенотипическими изменениями позволила получить точную клиническую и патологическую характеристику. 36,120–123 Однако рак желудка характеризуется гетерогенностью гистопатологии и молекулярными изменениями, что затрудняет его полное молекулярное определение. 121 Только несколько генов (например, c-met, c-erbB2, K-sam, E-cadherin) вовлечены в развитие рака желудка. 124 Из них только E-кадгерин был окончательно связан как маркер наследственного диффузного рака желудка. 23,25–27,35 Как уже упоминалось, большинство случаев рака желудка возникают спорадически, при этом от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент.Чаще рак желудка возникает без какой-либо последовательной мутационной аномалии. В патогенезе наблюдаются значительные вариации от ступенчатого прогрессирования изменений (гастрит → метаплазия → инвазивная карцинома) до возникновения опухолей при отсутствии предшествующего поражения. 121 Новые технологии, такие как профилирование экспрессии генов на основе микрочипов, предоставляют информацию об экспрессии многих генов, участвующих в раке человека. 125 Этот подход обещает изменить наше понимание молекулярных взаимодействий, которые в конечном итоге описывают фенотип и поведение опухоли.

Профилирование экспрессии генов на основе микрочипов

Последовательности ДНК не говорят нам, как экспрессия генов приводит к фенотипу или как экспрессия генов изменяет последующие молекулярные побочные продукты. 126 Текущие ограничения для понимания канцерогенеза желудка связаны с методами, позволяющими связать структурные знания генов с функциональными изменениями, которые происходят между составными частями, тем самым обеспечивая понимание поведения опухоли. 124,126,127 Характеристика генов, которые дифференциально экспрессируются при раке желудка, имеет важное значение для точной диагностики и характеристики опухоли, а также для обоснованного принятия решений о хирургическом и адъювантном лечении, разработки новых терапевтических средств и описания поведения опухоли для более точного прогнозирования. 124

Микрочипы расширили молекулярные исследования за пределы подхода генов-кандидатов и начали устанавливать связь между экспрессией генов и функциональными взаимодействиями. 121,124–129 Преимущество микрочипов заключается в том, что это трансляционный инструмент, который включает функциональные взаимодействия в попытке понять биологию, а не просто идентифицировать составные части пути. 126 Исследования экспрессии генов позволяют охарактеризовать гены, которые по-разному экспрессируются или транскрибируются из геномной ДНК. 122,124 Полученный в результате набор генов, называемый профилем экспрессии, считается основным фактором, определяющим клеточный фенотип и функцию. 126 Понимание различий в экспрессии генов между нормальной и злокачественной тканями, а также реакции экспрессии генов на стимулы окружающей среды является центральным для понимания регуляторных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании рака. 125,126,129

Многофакторный регрессионный анализ широко применялся при изучении рака.Эти исследования позволили определить большое количество важных клинико-патологических факторов, чтобы направлять клиницистов в отношении стратегии лечения. Несмотря на это, традиционные прогностические факторы имеют ограниченную прогностическую силу и изменили текущие стратегии лечения только для нескольких типов рака. 130 Однако технология микрочипов в сочетании с многомерными прогностическими моделями вызвала интерес к использованию профилей экспрессии генов в качестве прогностических моделей.

Статус лимфатических узлов, статус рецепторов, протоонкогены и генные мутации коррелируют с прогнозом рака молочной железы. 131 Однако рак молочной железы является сложным, и знания об отдельных прогностических факторах дают ограниченную информацию о биологии рака молочной железы. Несколько недавних исследований, связывающих новые данные об экспрессии генов с многомерными прогностическими моделями, были использованы для изучения выживаемости и разработки более точных маркеров биологического поведения для преодоления ограничений современных методов прогностического моделирования. 130–132 Эти исследования показали, что микрочиповый анализ может точно идентифицировать различные подклассы рака молочной железы 131,132 и независимо предсказывать общую и безрецидивную выживаемость на основе «прогностических наборов генов», которые превосходят доступные в настоящее время клинические и гистологические прогностические модели. . 130,132

Применение микрочипового анализа к таким заболеваниям, как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома пищевода и пищевод Барретта, аналогичным образом показало использование микрочипов для документирования отдельных прогностических групп, молекулярных систем стадирования, моделей, способных точно прогнозировать в целом, а также показатели выживаемости и рецидивов по конкретным заболеваниям, превышающие современные методы. 133–135 Таким образом, применение профилей экспрессии генов может иметь потенциал для уточнения диагностики, прогноза и лечения пациентов. 134

Большинство исследований микрочипов по изучению аденокарциномы желудка были направлены на разработку поисковых профилей генов опухоли желудка или клеточных линий рака желудка для выявления генов, связанных с раком желудка, определения молекулярных фенотипов, демонстрации подтипов опухолей и идентификации функциональных кластеров генов. как потенциальные маркеры биологического поведения. 124,136–141 Существует несколько исследований, в которых применялась комбинированная методология микрочипов и прогностического моделирования при раке желудка.Недавние исследования показали, что микрочип в сочетании со статистическим моделированием точно предсказал поведение опухоли в отношении прогрессирования опухоли, метастатического потенциала, рецидива опухоли и общего прогноза. 142,143 Несмотря на то, что анализ экспрессии генов находится в зачаточном состоянии, в сочетании с прогностическими моделями он обещает расширить наше понимание карциномы желудка. Относительная нехватка доступных данных, связывающих профили генов рака желудка с прогнозом и успехом при различных других видах рака, сильно усиливает необходимость дальнейшего изучения этого метода.С помощью методов, способных амплифицировать небольшие количества опухолевой РНК, можно предположить, что образцы тканей, полученные эндоскопически, можно использовать для создания предоперационных прогностических генных кластеров. При этом идентификация функциональных кластеров генов может позволить улучшить отбор пациентов для неоадъювантной и адъювантной терапии, специализированные хирургические резекции, идентифицировать новые кластеры генов для разработки целевой терапии и улучшить прогнозирование, чтобы облегчить принятие решений как клиницистом, так и пациентом.

Аденокарцинома желудка

Рак желудка является вторым наиболее распространенным видом рака в мире, частота которого сильно различается в разных географических регионах. 1 Это относительно редкое новообразование в Северной Америке, но оно вносит существенный вклад в бремя смертности от рака. 2–5 В Северной Америке рак желудка является третьим наиболее распространенным злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта после колоректального рака и рака поджелудочной железы и третьим наиболее смертоносным новообразованием в целом. 4 Несмотря на снижение заболеваемости во всем мире, на рак желудка приходится от 3% до 10% всех смертей, связанных с раком. 6 Хотя показатель выживаемости при раке желудка неуклонно повышается в таких странах, как Япония, в Северной Америке этого не произошло. 3 Значительная смертность, связанная с раком желудка, сохраняется, несмотря на технические достижения в хирургии и использование адъювантной терапии.

Девяносто процентов всех опухолей желудка являются злокачественными, а аденокарцинома желудка составляет 95% от общего числа злокачественных новообразований. 7 Лечебная терапия включает хирургическую резекцию, чаще всего тотальную или субтотальную гастрэктомию, с сопутствующей лимфаденэктомией. Общая 5-летняя выживаемость больных операбельным раком желудка колеблется от 10% до 30%. 8–10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак желудка редко встречается в возрасте до 40 лет, но после этого заболеваемость неуклонно растет и достигает пика на седьмом десятилетии жизни. 11 По оценкам, в 2000 г. было диагностировано 876 340 случаев первичного рака желудка, что привело к почти 650 000 смертей во всем мире. 4 В Северной Америке вероятность развития и смерти от рака желудка в течение жизни составляет 1,5% и 1,0% соответственно. 4 В целом за последние 30 лет в Канаде стандартизованные по возрасту показатели смертности снизились у женщин (с 9,9 до 4,2 на 100 000) и мужчин (с 21,2 до 9,1 на 100 000). 5 В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется 24 000 новых случаев заболевания и 14 000 смертей. 12 В ретроспективном исследовании, включавшем более 50 000 пациентов, получавших лечение по поводу первичного рака желудка, Hundahl et al. 13 продемонстрировали, что 65% случаев рака желудка в США находятся на поздних стадиях (T3/T4), из них почти 85% опухолей, сопровождающихся метастазированием в лимфатические узлы при постановке диагноза.Эта проблема еще более осложняется частотой рецидивов от 40% до 65% у пациентов, резецированных с лечебной целью. 14 При отсутствии формальных программ скрининга у большинства пациентов имеется поздняя патологическая стадия, и можно ожидать, что медиана выживаемости составит 24 месяца (5-летняя выживаемость 20–30 %) при резекции опухолей с лечебной целью, медиана выживаемости составит 8,1 месяца. после паллиативных процедур, а медиана выживаемости составляет всего 5,4 месяца при далеко зашедшем заболевании без операции. 15–17

ФАКТОРЫ РИСКА

Сравнительные исследования между азиатскими и западными странами демонстрируют поразительные различия в заболеваемости и общей выживаемости рака желудка, что предполагает этническое происхождение как возможный фактор риска. 3,11,18 Заболеваемость самая высокая в Японии (>40 на 100 000), Восточной Азии, Южной Америке и Восточной Европе; тогда как в Канаде (10 на 100 000), Северной Европе, Африке и США самая низкая заболеваемость. 19 Национальный институт рака при изучении этнической принадлежности как фактора риска рака желудка выделил 3 группы: с высоким (корейцы, вьетнамцы, японцы, коренные американцы и гавайцы), промежуточным (латиноамериканцы, китайцы и чернокожие). ) и низкая заболеваемость раком желудка с поправкой на возраст (филиппинцы и белые). 4

Мигранты в первом поколении из стран с высокой заболеваемостью в страны с низкой заболеваемостью сохраняют уровень риска своей родной страны, тогда как последующие поколения приобретают уровень риска своей новой среды. 11,20 Это предполагает, что этиологическое влияние может быть больше связано с факторами окружающей среды, чем с этническими факторами. 11 Несколько диетических и поведенческих факторов с тех пор были подробно изучены. В исследовании случай-контроль Ramon et al. 21 определили, что диеты, богатые солью, копчеными или плохо консервированными продуктами, нитратами, нитритами и вторичными аминами, связаны с повышенным риском рака желудка.Считается, что эта ассоциация возникает из-за длительного чрезмерного потребления соленой или маринованной пищи, что приводит к атрофическому гастриту и изменению желудочной среды с образованием канцерогенных N-нитрозосоединений. 11 Напротив, диета, богатая фруктами и овощами, может быть связана с уменьшением риска развития рака. Haung et al, 20 в ретроспективном обзоре 877 японских пациентов с раком желудка предположили, что частое употребление сырых овощей и фруктов значительно снижает риск смерти, связанной с раком желудка (коэффициент риска, 0.74; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,56–0,98) благодаря их антиоксидантному действию. Предполагается, что кальций, витамин А и витамин С оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка за счет уменьшения образования N-нитрозоканцерогенных соединений. 11,20 Исследования случай-контроль показывают, что курильщики сигарет имеют в 2-3 раза повышенный риск рака проксимального отдела желудка. 22 Эти результаты были подтверждены в исследовании Haung et al, 20 , которое продемонстрировало отношение шансов, равное 2.53 (ДИ 1,22–5,29) для заядлых курильщиков и тенденция к значимости у пациентов с привычным употреблением алкоголя.

Большинство случаев рака желудка возникают спорадически, тогда как от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент. 23 Карцинома желудка иногда развивается в семьях с зародышевыми мутациями в p53 (синдром Ли-Фраумени) и BRCA2. 19 В 1-3% случаев рака желудка зародышевые мутации в гене, кодирующем белок клеточной адгезии Е-кадгерин, приводят к аутосомно-доминантной предрасположенности к раку желудка, называемому наследственным диффузным раком желудка, который имеет пенетрантность примерно 70%. 19,24–27 Huntsman et al 24 предположили, что идентификация мутации Е-кадгерина должна побуждать к профилактической гастрэктомии у пораженных родственников. Рак желудка может развиваться как часть синдрома наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), а также как часть синдромов желудочно-кишечного полипоза, включая семейный аденоматозный полипоз (FAP) и синдром Пейтца-Егерса. 19

Важным достижением в эпидемиологии карциномы желудка стало признание связи с инфекцией Helicobacter pylori . 19 В трех независимых исследованиях сообщалось о значительном повышении риска у субъектов, у которых было продемонстрировано наличие инфекции H. pylori за 10 или более лет до постановки диагноза рака. 28–30 Последующий метаанализ 42 обсервационных исследований, проведенный Eslick et al. 31 , показал значительную взаимосвязь между H. pylori и раком желудка (отношение шансов [ОШ] 2,04; ДИ 1,69–2,45 ). Впоследствии было показано, что H. pylori вызывает изменения в слизистой оболочке желудка и желудочной флоре, предрасполагающие к развитию карциномы у людей. 19 Кроме того, H. pylori способен связываться с антигеном группы крови Льюиса и может быть важным фактором, способствующим хронической инфекции и последующему повышенному риску рака, наблюдаемому у пациентов с фенотипом группы крови А. 19

Другие факторы, связанные с повышенным риском рака желудка, включают хронический атрофический гастрит (например, пернициозная анемия, токсические и пищевые агенты, предшествующая операция на желудке с желчным рефлюксом), гипертрофическую гастропатию (болезнь Метенье), полипы желудка, низкий социально-экономический статус. состояние и ожирение. 11,19

АДЕНОКАРЦИНОМА ЖЕЛУДКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

Определение случая/описание

Диагноз рака желудка требует гистопатологического исследования ткани или цитологического исследования промывания желудка. Было предложено несколько систем классификации для помощи в описании рака желудка либо по макроскопическим признакам (Боррманн), либо на основе микроскопической конфигурации (Минг, Карньеро и Госеки). 19,32 Двумя наиболее часто используемыми системами являются системы Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). 19

Классификация Lauren делит рак желудка на 2 основных гистологических типа: кишечный или диффузный. 11,33,34 Эта система описывает опухоли на основе микроскопической конфигурации и характера роста. 11 Опухоли диффузного типа характеризуются неслипшимися опухолевыми клетками, диффузно инфильтрирующими строму желудка и часто обнаруживающими глубокую инфильтрацию стенки желудка с небольшим образованием желез или без них. 19,32 Диффузные опухоли могут проявлять выраженную десмоплазию и ассоциированное воспаление с относительной сохранностью вышележащей слизистой оболочки. 32 По сравнению с раком желудка кишечного типа, рак желудка диффузного типа менее связан с влиянием окружающей среды, имеет более высокую относительную заболеваемость, чаще возникает у молодых пациентов и связан с худшим прогнозом. 19 Эти виды рака не связаны с кишечной метаплазией, не локализованы в антральном отделе и могут возникать в результате одноклеточных мутаций в нормальных желудочных железах, как в случае недавно описанной наследственной диффузной карциномы желудка. 23,24,35

При раке кишечника обнаруживаются распознаваемые образования желез, микроскопически похожие на слизистую оболочку толстой кишки. 11,19,32 Железистое образование варьирует от хорошо до плохо дифференцированных опухолей, которые растут скорее в виде разрастания, чем инфильтрата. 6,11 Считается, что рак кишечника возникает вторично по отношению к хроническому атрофическому гастриту. 11,19

H. pylori и аутоиммунный гастрит являются наиболее распространенными этиологическими поражениями, которые создают среду, способствующую воспалению желудка.Если гастрит сохраняется, возникает атрофия желудка с последующей кишечной метаплазией, которая, в свою очередь, может привести к дисплазии. Дисплазия может возникать как в нативном желудочном, так и в «интестинализированном» желудочном эпителии. 19 Термин «аденома» применяется, когда диспластическая пролиферация приводит к макроскопическому выступающему поражению и морфологически описывается как тубулярная, тубуло-ворсинчатая или ворсинчатая аденома. 19 Аденомы, как правило, возникают в дистальном отделе желудка, часто имеют длительную предраковую фазу и расширяющийся характер роста. 6,11,19 Карцинома диагностируется, когда опухоль прорастает в собственную пластинку или через слизистую оболочку мускулатуры. 19 До 80% диспластических поражений могут прогрессировать до инвазии.

Классификация Lauren оказалась полезной при оценке естественного течения карциномы желудка, особенно в отношении тенденций заболеваемости, клинико-патологических корреляций и этиологических предшественников. 6,11,33 Несмотря на явное использование классификации Lauren, ВОЗ 19 пересмотрела определение рака желудка на «злокачественные эпителиальные опухоли слизистой оболочки желудка с железистой дифференцировкой».Система ВОЗ присваивает аденокарциноме степени на основе степени сходства с метапластической тканью кишечника. 6,19,32 Он классифицирует гистологическую картину на 5 подтипов: аденокарцинома (кишечная и диффузная), папиллярная, тубулярная, муцинозная и перстневидно-клеточная. 19,32

Клинические проявления

Рак желудка часто не вызывает специфических симптомов, когда он поверхностный и потенциально излечим хирургическим путем, хотя до 50% пациентов могут иметь неспецифические желудочно-кишечные жалобы, такие как диспепсия. 11 В западных странах даже при эндоскопическом обследовании рак желудка обнаруживается только у 1–2% пациентов с диспепсией. Отсутствие ранних патогномоничных симптомов часто задерживает постановку диагноза. Следовательно, от 80% до 90% пациентов с раком желудка имеют местно-распространенные или метастатические опухоли с плохой резектабельностью. 19 Пациенты могут жаловаться на анорексию и потерю веса (95%), а также на неопределенные и скрытые боли в животе. Тошнота, рвота и раннее чувство насыщения могут возникать при объемных опухолях, обтурирующих просвет желудочно-кишечного тракта, или при инфильтративных поражениях, нарушающих растяжение желудка. 11 Изъязвленные опухоли могут вызывать кровотечения, которые проявляются кровавой рвотой, меленой или массивным кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Физикальное обследование раннего рака желудка обычно малоинформативно. У пациентов с запущенными опухолями могут наблюдаться пальпируемое образование в брюшной полости, кахексия, кишечная непроходимость, асцит, гепатомегалия и отеки нижних конечностей. 11,36,37 Обсеменение брюшины может вызвать вовлечение яичников (опухоль Крукенберга) или тазового дна (полка Блюмера), обнаруживаемое при ректальном исследовании. 37 Метастазы могут проявляться увеличением надключичного лимфатического узла (узел Вирхова), левого подмышечного лимфатического узла (узел Айриша) или околопупочного лимфатического узла (узел сестры Мэри-Джозеф). 11,37

Скрининг рака желудка

Целью массового скрининга (бессимптомные группы населения) или эпиднадзора (субъекты риска) является обнаружение и диагностика рака желудка на ранней и, следовательно, потенциально излечимой стадии. 19 Массовый скрининг для раннего выявления рака желудка экономически эффективен и рекомендуется в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Китай, где от 50% до 80% выявленных злокачественных новообразований приходится на ранний рак желудка. 19 В Северной Америке нет официальных программ скрининга. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии рекомендует проводить эндоскопическое наблюдение за лицами с высоким риском (аденома желудка в анамнезе, FAP, HNCC, синдром Пейтца-Егерса и болезнь Метенье) каждые 1–2 года. 11 Массовый эндоскопический/радиологический скрининг не рекомендуется в регионах с низкой заболеваемостью, таких как Канада и США. 11

Диагностика и определение стадии

Эндоскопия считается наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики у пациентов с подозрением на рак желудка. 12 Эндоскопия позволяет непосредственно визуализировать локализацию опухоли, степень поражения слизистой оболочки и биопсию (или цитологическое исследование) для диагностики тканей. 38 В сочетании с эндоскопией и рентгенологическими методами эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) может максимизировать стадирование опухоли, предоставляя информацию о глубине инвазии опухоли и оценивая степень перигастральной лимфаденопатии. Willis et al. 39 предполагают, что ЭУЗИ в настоящее время является наиболее ценным диагностическим инструментом для предоперационного стадирования рака желудка (точность 82% в оценке глубины инвазии опухоли) и для определения резектабельности опухоли.Karpeh et al. 12 предполагают, что комбинированное использование эндоУЗИ и лапароскопического стадирования облегчает отбор пациентов, предоставляя информацию о глубине опухоли и поражении перигастральных лимфатических узлов. Однако они предупреждают, что ЭУЗИ менее точно (50–87%) в определении состояния лимфатических узлов.

Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием (UGI) включает инстилляцию жидкого бария в желудок и комбинацию 4 методов: оценка заполнения барием, двойное контрастирование, изображения рельефа слизистой оболочки и изображения желудка с компрессией. 40 Процедура позволяет выявить неровности слизистой оболочки. Halvorsen et al. 40 предположили, что хотя эндоскопия все чаще становится методом выбора, эти 2 метода дополняют друг друга и имеют эквивалентную диагностическую эффективность.

Компьютерная томография (КТ) является наиболее часто используемым методом определения стадии рака желудка. 40 КТ может выявить метастазы в печень, регионарную и отдаленную лимфаденопатию, а также предсказать прямую инвазию в соседние структуры.Kuntz et al. 41 предположили, что КТ имеет чувствительность 88% для обнаружения опухоли. Способность КТ точно определить либо инфильтрацию опухоли (стадия Т 58%), либо состояние перигастральных лимфатических узлов (25–86%) широко варьировала и не считалась надежным предиктором распространенности заболевания в нескольких исследованиях. 41–43

Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет ограниченное применение для определения стадии рака желудка в основном из-за трудностей с артефактами движения, стоимости, времени, необходимого для исследования, и отсутствия подходящего перорального контрастного вещества. 44,45 Однако в недавнем исследовании, сравнивающем МРТ с КТ, Sohn et al. 44 документально подтвердили прогрессирующий рак желудка, который легко выявлялся с помощью обоих методов. Они показали, что МРТ была немного лучше, чем КТ, при Т-стадии рака желудка. 44 Точно так же Kim et al. 46 документально подтвердили, что точность Т-стадирования МРТ была выше, чем КТ (81% против 73%, P <0,05). Это исследование показало, что МРТ склонна к преувеличению патологической толщины опухоли. 46 Сообщалось, что общая точность стадирования T составляет от 73% до 88%. 45 Использование МРТ при N-стадировании затруднено из-за тех же трудностей, что и при КТ-стадировании, при котором статус лимфоузлов оценивается на основе размера лимфатических узлов. Несколько исследований показывают, что точность стадирования узлов МРТ уступает стадированию КТ (65% против 73% соответственно, P >0,05), при этом оба метода имеют тенденцию занижать статус узлов. 45,46 Наконец, Motohara et al. 45 проанализировали способность МРТ выявлять внежелудочные метастазы и пришли к выводу, что МРТ обладает большей чувствительностью, чем КТ, в выявлении диссеминации печени, костей и брюшины.Несомненным преимуществом стадирования МРТ являются преимущественно его многоплоскостные возможности, отсутствие ионизирующего излучения и применение у пациентов с гиперчувствительностью к контрасту. 44 Другие методы стадирования включают УЗИ брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию и лапароскопию. 36

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тотальная или промежуточная резекция желудка в сравнении с проксимальной гастрэктомией

Выбор хирургического вмешательства при операбельном раке желудка определяется размером, локализацией и возможностью добиться отсутствия макроскопических и микроскопических изменений на хирургическом крае.Несколько европейских исследований показали, что для достижения адекватных краев, свободных от болезни, расстояние от опухоли до ближайшей линии резекции должно составлять 5 см при опухолях кишечного типа и 10 см при опухолях диффузного типа. 39,47–49

Как правило, при опухолях, локализованных в проксимальной трети желудка, проводят тотальную гастрэктомию, чтобы обеспечить адекватные края резекции. Спорным является вопрос о том, связана ли проксимальная гастрэктомия с плохим функциональным исходом дистального остатка желудка по сравнению с тотальной гастрэктомией с реконструкцией.Хотя исследований, посвященных этому вопросу, немного, Harrison et al, 50 в ретроспективном обзоре продемонстрировали, что у пациентов с раком проксимального отдела желудка, перенесших тотальную гастрэктомию или проксимальную гастрэктомию, общая продолжительность жизни и частота рецидивов были одинаковыми. Это исследование показало, что обе процедуры могут быть выполнены безопасно. Авторы предполагают, что хотя эти 2 процедуры эквивалентны с точки зрения выживания и рецидивов, необходимы дальнейшие исследования для оценки питания и качества жизни.Исследования продемонстрировали улучшение качества жизни в группе субтотальной гастрэктомии по сравнению с группой тотальной гастрэктомии 51–53 ; однако только 1 исследование 53 конкретно продемонстрировало снижение качества жизни при проксимальной гастрэктомии по сравнению с тотальной и дистальной субтотальной резекциями.

Остаются разногласия по поводу выбора операции при опухолях средней и дистальной третей желудка. В крупном европейском исследовании, включавшем 62 центра, Heberer et al. 54 продемонстрировали, что 44% хирургов предпочитают тотальную гастрэктомию при диффузном раке антрального отдела желудка на основании улучшенного удаления опухоли и частоты местных рецидивов.При анализе 6400 пациентов в Национальной базе данных рака США Hundahl et al 13 показали, что 12,3% пациентов с раком антрального отдела или привратника, независимо от типа опухоли, подвергались тотальной гастрэктомии. В многоцентровом рандомизированном исследовании 618 пациентов Bozzetti et al. 1 пришли к выводу, что пациенты с раком средней и дистальной трети желудка, перенесшие субтотальную или тотальную гастрэктомию, имели одинаковую 5-летнюю выживаемость. Это исследование показало, что пациенты, перенесшие субтотальную гастрэктомию, имели более короткое пребывание в больнице, лучший статус питания, меньше осложнений и лучшее качество жизни. 1 Кроме того, у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию, частота спленэктомии была выше с повышенным числом послеоперационных осложнений и восприимчивостью к инфекциям, что подтверждает роль субтотальной гастрэктомии, когда это возможно. 1 Авторы пришли к выводу, что если рак желудка поражает соседние органы, эти органы следует удалять единым блоком с желудком при условии, что комбинированная операция позволяет достичь четких краев резекции. 47,48

Ограниченная и расширенная лимфаденэктомия

Частота поражения лимфатических узлов колеблется от 3% до 5% для опухолей, ограниченных слизистой оболочкой, от 16% до 25% для опухолей, ограниченных подслизистой оболочкой, и от 80% до 90 % у пациентов с III или IV стадией заболевания. 11,55 Существуют значительные разногласия относительно адекватной степени диссекции лимфатических узлов (ДЛУ). Ретроспективные исследования, проведенные в Японии с участием более 10 000 пациентов, показывают, что расширенная ТЛД в сочетании с гастрэктомией увеличивает выживаемость по сравнению с ограниченной ТЛД. 56–59 Продленная LND обеспечила общую 5-летнюю выживаемость от 50% до 62% по сравнению с 15%-30%, полученной при ограниченных резекциях в США. 10,58,60 Японские исследователи утверждают, что расширенная LND (D2) удаляет опухоль в регионарных лимфатических узлах до того, как она сможет метастазировать.Кроме того, утверждается, что расширенный LND повышает точность постановки. 55–59

Несоответствие в общей выживаемости между японскими и западными центрами после расширенной LND привело к 2 крупным многоцентровым рандомизированным проспективным исследованиям. Голландская группа по раку желудка 61 рандомизировала 711 пациентов (380 в ограниченную [D1] и 331 в расширенную [D2]) для проведения резекции с лечебной целью. Это исследование показало, что у пациентов в группе D2 частота послеоперационных осложнений была значительно выше, чем у пациентов в группе D1 (43% по сравнению с 43%).25%; P <0,001), больше послеоперационных смертей (10% против 4%; P = 0,004) и более длительное пребывание в стационаре (медиана 16 дней против 14; P <0,001). Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми в 2 группах (45% в группе D1 и 47% в группе D2). 61 объяснили разницу между Востоком и Западом в выживаемости пациентов, соответствующих стадии. 61 Авторы пришли к выводу, что результаты не поддерживают рутинное использование D2 LND. Однако при анализе подгрупп они показали значительную разницу у пациентов со стадиями II и IIIA, которым была выполнена резекция D2, что подтверждается Siewert et al. 62 в немецком исследовании рака желудка. Кроме того, Hundahl et al, 13 , изучая зрелые результаты Голландского исследования, отметили, что риск рецидива выше в группе D1, чем в группе D2 (41% против 29%; P = 0).02), поддерживая роль расширенной резекции лимфатических узлов.

Cuschieri et al 63 провели рандомизированное сравнение резекций D1 (n = 200) и D2 (n = 200) при потенциально излечимом распространенном раке желудка в исследовании Medical Research Council (MRC). Результаты исследования показали значительную разницу между группой D2 и группой D1 в послеоперационной летальности (13% против 6,5%; P = 0,04) и заболеваемости (46% против 28%; P <0,001). , без разницы в общей 5-летней выживаемости для D2 по сравнению с D1 (33% против 33%).35%). 63 Подобно голландскому исследованию, MRC не продемонстрировал преимуществ в выживаемости при классической японской расширенной резекции; однако анализ подгрупп исследования MRC показал несколько интересных результатов. Во-первых, наибольшим фактором послеоперационной заболеваемости и смертности в группе D2 было добавление панкреатоспленэктомии (отношение рисков 1,53; ДИ 1,17–2,01). 63 Во-вторых, сохранение поджелудочной железы и селезенки с резекцией D2 может обеспечить лучшую выживаемость, чем резекция D1, и может быть выполнена с низкой послеоперационной заболеваемостью и смертностью. 63 Интересно, что как в голландских исследованиях, так и в исследованиях MRC, когда для всех пациентов была обязательна как минимум резекция D1 (удаление как минимум узлов уровня N1), общая 5-летняя выживаемость в группе D1 подскочила с От 20% выживаемости до 34% (MRC) и 45% (голландский), что снова указывает на сильную связь между выживаемостью и адекватной диссекцией ЛУ. 13 Cuschieri et al. 63 пришли к выводу, что «резекция D2 без панкреатической спленэктомии может быть лучше, чем стандартная резекция D1, и не может быть отклонена по результатам этого исследования.

Несколько последующих исследований, основанных на результатах Dutch и MRC, изучали роль расширенной LND с сохранением поджелудочной железы и селезенки на послеоперационную заболеваемость, смертность и общую выживаемость. 10,55,56,62,64–69 Эти исследования показали, что расширенная ТЛД с сохранением селезенки и поджелудочной железы может быть выполнена с послеоперационной заболеваемостью и смертностью, эквивалентными ограниченной ТЛД. Несколько хорошо проведенных проспективных исследований 10,62,64–66,69 продемонстрировали, что расширенная ТЛН не связана с увеличением заболеваемости или смертности при проведении в опытных центрах и заметно улучшает долгосрочную выживаемость у пациентов со стадиями II, IIIA 10,62,64–66,69 и, возможно, болезнь IIIB. 10 На основании этих исследований гастрэктомия с расширенной диссекцией лимфатических узлов остается операцией выбора в специализированных центрах. 56,69–73

Новые проблемы лимфаденэктомии при раке желудка

Ранние версии критериев стадирования TNM касались N-статуса, определяемого расположением метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) относительно первичной опухоли. 74 Это вызвало разногласия в отношении целесообразности резекций лимфатических узлов и предотвратило возможность обобщения результатов азиатских исследований, проведенных с использованием Японской классификации карциномы желудка (JCGC). 75 JCGC классифицировал степень метастазирования ЛУ на основе анатомической станции ЛУ (). Наличие метастазов в каждой группе LN отражает статус N и формирует основу категорий D (). 74 В связи с признанием преимуществ расширенных (D2) резекций в плане выживаемости пятое издание TNM AJCC было изменено и теперь включает доступные клинические, рентгенологические, эндоскопические и хирургические средства для оценки распространенности заболевания. 76 В пятом издании метастазы ЛУ классифицируются на основе количества положительных узлов, при этом для точной постановки необходимо рассечь и исследовать не менее 15 ЛУ (). 75,76 В исторической когорте Karpeh et al 75 продемонстрировали, что количество положительных узлов обеспечивает лучший прогноз, чем анатомическое расположение, как определено в более раннем издании TNM. Аналогичным образом Kodera et al. 77 применили стадирование TNM 1997 г. к 493 японским пациентам, перенесшим резекцию D2 или D3, и пришли к выводу, что количество вовлеченных лимфоузлов является сильным прогностическим показателем, который должен заменить категорию N в JCGC. С тех пор это открытие было поддержано несколькими группами, которые аналогичным образом обнаружили, что увеличение количества лимфатических узлов улучшает прогноз, минимизирует эффекты миграции стадии, улучшает стадирование узлов в регионах и странах, помогает выбрать соответствующую мультимодальную терапию и обеспечивает лучшее представление о бремени болезни. 75,76,78 В 1995 г. патологическая стадия N была определена по количеству метастатических ЛУ, благодаря чему была достигнута единая система стадирования. 75

ТАБЛИЦА 1. Японская классификация рака желудка (JCGC)

ТАБЛИЦА 2. Классификация рака желудка Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (5-е издание) растущий консенсус в отношении того, что получение по крайней мере 15 LN необходимо для точной стадии опухоли.Однако в хирургических центрах Северной Америки и Европы наблюдается значительное несоблюдение требований. Mullaney et al. 76 показали, что только 31% (диапазон 10–44%) хирургически резецированных случаев можно точно оценить на предмет состояния лимфатических узлов. Недостаток ВН для постановки имеет значение как для прогноза, так и для миграции стадии. 76 Это наблюдение было подтверждено исследованием, в ходе которого было обследовано 1038 пациентов в одном американском учреждении и было обнаружено, что до 27% случаев было исследовано менее 15 лимфоузлов. 75 Еще более тревожным был отчет из Национальной базы данных США, который показал, что всего лишь у 18% пациентов в США анализируется ≥15 LN. 13 Авторы предполагают, что у этих пациентов высока вероятность остаточного нелеченого поражения регионарных лимфатических узлов. Несоблюдение может быть непринятием обширных резекций для улучшения прогноза, отсутствием знаний о степени резекции, необходимой для достижения минимального количества лимфоузлов, и неадекватной патологоанатомической оценкой. 13,75,76,78

Адъювантная или неоадъювантная терапия

Пациенты с локализованным раком желудка с отсутствием лимфоузлов имеют 5-летнюю выживаемость, которая приближается к 75% при лечении только хирургическим путем. 79 В отличие от пациентов с поражением лимфатических узлов, выживаемость которых колеблется от 10% до 30%. 9 Исход рака желудка осложняется высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов после лечебной хирургии и вызывает интерес к адъювантной терапии в надежде на улучшение результатов лечения. 58 Исследования адъювантной и неоадъювантной терапии при лечении рака желудка дали противоречивые результаты. Несоответствие может быть отражением различий между изучаемыми популяциями (группы высокого и низкого риска), 80 патологической классификацией, 81 степенью хирургического вмешательства (D2 против D1) 68 , а также различиями в содержание и сроки адъювантной терапии (немедленная или отсроченная). Несколько метаанализов 82–88 были опубликованы в попытке устранить расхождения, о которых сообщается в литературе, результаты которых обобщены в .

ТАБЛИЦА 3. Метаанализы рандомизированных клинических испытаний адъювантной химиотерапии

Три из 7 метаанализов свидетельствуют о небольшом, но значительном преимуществе адъювантной химиотерапии при лечении полностью удаленного рака желудка. 83,84,87 Однако эти авторы предлагают интерпретировать результаты с осторожностью, поскольку они имеют пограничную значимость 83 и на них может повлиять ряд предубеждений, а также низкое методологическое качество. 84 Этот вывод отражает более ранний отчет, в котором рассматривались результаты 43 рандомизированных исследований, проведенных в период с 1967 по 1993 год относительно всех адъювантных терапий рака желудка, в том числе опубликованных в японской литературе. 89 В этом обзоре сделан вывод о том, что результаты рандомизированных исследований в Северной Америке и Европе не поддерживают рутинное использование адъювантной химиотерапии при раке желудка. 89

Janunger et al, 85 в систематическом обзоре 153 научных работ (с участием 12 367 пациентов) исследовали эффекты адъювантной химиотерапии при раке желудка.В их метаанализе было продемонстрировано значительное преимущество в общей выживаемости (). Однако отдельный анализ западных и азиатских исследований продемонстрировал значительную разницу в исходах в азиатских (ОШ, 0,58; 95% ДИ, 0,44–0,76), но не в западных (ОШ, 0,96; 95% ДИ, 0,83–1,12) отчеты. разница связана со сроками постановки диагноза, объемом хирургического вмешательства и миграцией стадии. 85 В более позднем метаанализе Jununger et al, 88 при применении современных комбинаций препаратов за последние 10 лет не удалось продемонстрировать какого-либо значительного улучшения выживаемости ().В целом, в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать послеоперационную химиотерапию в качестве стандартного адъювантного лечения в западных центрах. 82–85,88

Неоадъювантная терапия (химиотерапия, химиолучевая терапия, лучевая или иммунотерапия, отдельно или в комбинации) применялась при местно-распространенных опухолях и при опухолях с высоким риском рецидива, несмотря на кажущуюся излечивающую операцию. Сообщалось о показателях резектабельности от 40% до 100% и о потенциально излечивающих резекциях в 37-80% случаев. 85 Однако только 2 рандомизированных исследования были посвящены неоадъювантной химиотерапии, ни одно из которых не продемонстрировало явных преимуществ. 90–92 Исследования, касающиеся адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии, также неубедительны и не проводятся рутинно вне клинических испытаний. 85

Предварительные исследования адъювантной химиолучевой терапии показали многообещающие результаты у пациентов, резецированных с лечебной целью. 93,94 Роль адъювантной химиолучевой терапии изучалась главным образом в исследовании Intergroup 0116 95 , в котором 566 пациентов со стадией IB-IVM0 с полностью резецированной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного тракта были рандомизированы для проведения только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с химиолучевой терапией (5f + лейковорин с последующим 45 Гр излучения).В группе только хирургического лечения дела обстояли значительно хуже по сравнению с группой адъювантной химиолучевой терапии с точки зрения безрецидивной выживаемости (отношение рисков 1,52; 95% ДИ 1,23–1,86) и смерти (отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,09–1,66). ). 14 Добавление адъювантной химиолучевой терапии значительно улучшило медиану выживаемости ( P = 0,005) с 27 до 36 месяцев. 14 Отдаленный рецидив был наиболее частым местом рецидива в группе адъювантной терапии (33% против 18%), тогда как местный рецидив был более частым в группе только хирургического лечения (29% против 18%).19%). 14 Значительная токсичность (степень 3 или выше) наблюдалась в группе химиолучевой терапии, при этом 3 пациента (1%) умерли от токсичности, связанной с лечением. Кроме того, хотя хирургический протокол рекомендовал обширную резекцию лимфатических узлов, менее 10% пациентов получили формальную диссекцию D2, тогда как 54% подверглись диссекции D0. 14 Авторы пришли к выводу, что наибольшая польза от химиолучевой терапии может быть у пациентов с высоким риском, перенесших неадекватную резекцию D2.Несмотря на результаты этого исследования, некоторые учреждения рекомендуют только адъювантную химиотерапию пациентам, не переносящим лучевую терапию; однако оптимальный режим в этих условиях еще предстоит определить. 92

Нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка

Более чем у 50% пациентов имеется нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка. 96 У большинства пациентов, в том числе с ранней стадией заболевания, в какой-то момент в течение болезни развиваются метастазы.Устранение симптомов в этой группе пациентов имеет первостепенное значение и может рассматриваться как местная и/или системная терапия. Лечение местных симптомов включает паллиативную хирургию, облучение и/или эндоскопические процедуры. У пациентов с метастазами системная химиотерапия является единственным методом лечения, который продемонстрировал значительное улучшение выживаемости. 88 Было показано, что у отдельных пациентов с хорошим общим состоянием здоровья по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией комбинированная химиотерапия улучшает медиану выживаемости на 3–9 месяцев, а также демонстрирует улучшение или поддержание качества жизни. 97–100 Было изучено множество традиционных режимов химиотерапии с применением одного агента, при этом различные комбинации, оцененные в исследованиях III фазы, показали частоту ответа от 25% до 40%. 101 Несмотря на количество оцененных схем, ни одной комбинированной схемы не появилось. 88 Стандартные протоколы в Северной Америке включают эпирубицин, цисплатин и непрерывную инфузию 5FU (ECF), 102 цисплатин и 5-дневную инфузию 5FU (CF), а также этопозид, лейковорин и болюс 5FU (ELF). 103 Комбинированные схемы третьего поколения включают более новые препараты, такие как иринотекан, оксалиплатин и таксаны, все из которых в настоящее время находятся на стадии II–III оценки. Несмотря на использование традиционной комбинированной химиотерапии, медиана выживаемости редко превышает 10 месяцев.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ

Стадия

Показано, что патологическая стадия имеет прогностическое значение как для 5-летней выживаемости, так и для частоты местных рецидивов. 62,104–106 Siewert et al, 62 в проспективном многоцентровом обсервационном исследовании продемонстрировали, что соотношение лимфатических узлов более 20% (между положительными и удаленными узлами) было единственным наиболее важным независимым прогностическим фактором ( P <0.0001), за которым следует статус остаточной опухоли ( P <0,0001) и категория Т ( P <0,0001). В многомерном анализе подгрупп полностью удаленных опухолей (R0) они подтвердили, что состояние узлов было наиболее важным предиктором, за которым следовала категория Т. 62

Степень

Степень относится к степени дифференцировки опухолевых клеток и, как было показано, коррелирует с агрессивностью новообразования. 6 Патологическая степень классифицирует опухоли по 1 из 3 категорий: хорошо, умеренно или плохо дифференцированные/анапластические. 6 Хотя степень обычно указывается в патологоанатомических отчетах, прогностическое влияние рака желудка еще предстоит выяснить, поскольку несколько ретроспективных исследований не смогли определить степень как независимый прогностический фактор. 106–108

Размер

В нескольких ретроспективных исследованиях было установлено, что размер первичной опухоли, измеренный в наибольшем измерении, имеет прогностическое значение. 9,105,106 Эти исследования предполагают, что увеличение диаметра опухоли связано с метастазированием в лимфатические узлы и 5-летней выживаемостью.Это было подтверждено в проспективном рандомизированном исследовании, которое продемонстрировало, что размер опухоли является независимым прогностическим фактором в многомерном анализе ( P = 0,0002; ДИ 1,3–2,2) у пациентов с краями, свободными от опухоли. 62

Местоположение опухоли

Влияние местоположения опухоли имеет несколько важных последствий для лечения и прогноза рака желудка. Хотя есть исследования, которые не показали связи между локализацией и прогнозом, 105,107–109 несколько исследований показали, что карцинома желудка в проксимальной трети желудка представляет собой отдельную клиническую единицу с прогностическими последствиями. 2,9,11,105,106,110,111 Недавнее исследование показало, что проксимальные опухоли имеют более высокую частоту больших размеров, обширного проникновения в стенку, венозной инвазии, узлового метастазирования и более поздних стадий с общей худшей выживаемостью по сравнению с дистальными опухолями. 111 Проксимальные опухоли могут потребовать другого хирургического подхода, основанного на потенциально другом биологическом поведении.

Лимфатическая и сосудистая инвазия

Присутствие опухолевых эмболов в перитуморальных сосудах и лимфатических сосудах в последнее время вызывает интерес как потенциальный независимый прогностический показатель.Исследования показали, что поражение лимфатических узлов является статистически значимым предиктором выживаемости, а наличие опухолевых эмболов значительно влияет на рецидив опухоли и смерть после радикальной резекции. 72,105,110 Yokota et al 110 обнаружили, что лимфатическая инвазия сохраняет свою значимость (относительный риск 11,43; ДИ 2,63–49,55) даже при конкуренции с другими значимыми переменными в многофакторном анализе. Эти результаты были недавно подтверждены в отчете Hyung et al, 112 , который сообщил о плохом прогнозе, связанном с поздней Т-стадией и наличием сосудистой инвазии.Kooby et al. 113 аналогичным образом продемонстрировали, что у пациентов с адекватным стадированием лимфоузлов инвазия в сосуды является независимым негативным прогностическим фактором и может быть предиктором биологической агрессивности.

Возраст и пол

Ни возраст, ни пол не имеют однозначного прогностического значения для смерти от рецидивирующего или метастатического рака. 62,109,114 В двух небольших ретроспективных исследованиях при анализе подгрупп возраст был определен как значимая прогностическая переменная, 105,108 , тогда как в другом исследовании влияние возраста не имело независимого прогностического значения. 114 Это исследование показало, что выживаемость определяется стадией и полнотой резекции.

Другие факторы

Несколько других факторов связаны с учащением местных рецидивов и снижением выживаемости при раке желудка. Предполагаемые онкомаркеры (p53, E-кадгерин, CD-34, c-ErbB2, CA 72–4, CEA) в последнее время приобрели популярность как потенциальные прогностические индикаторы для предсказания поведения опухоли. 111,115–117 Эти маркеры, вероятно, приобретут все большее значение, поскольку область анализа экспрессии генов продолжает расширяться. 117 Другие факторы включают перфорацию опухоли, экстренное хирургическое вмешательство и переливание крови.

Анализ выживаемости и его применение при раке желудка

Использование для определения прогноза заболевания двоякое. Прогнозирование предоставляет пациентам и клиницистам информацию о будущем течении и естественном течении болезни и позволяет проводить сравнительный анализ данного исхода между 2 или более популяциями. 118,119

В прогностических исследованиях часто сравнивают 2 или более групп пациентов, различающихся по статусу заболевания.Можно построить кривые выживания для каждой группы и сравнить соответствующие кривые с помощью логарифмического рангового критерия. 118 В качестве альтернативы можно использовать многомерные модели для включения в анализ как времени, так и влияния множества факторов на время до достижения заданного результата. 118 Этот анализ можно использовать для определения комбинации факторов, которые лучше всего предсказывают прогноз в группе пациентов или влияние отдельных факторов независимо друг от друга.

Методы анализа выживаемости широко применялись при изучении рака желудка для определения значимости прогностических факторов при принятии клинических решений.Недавно в исследованиях выживаемости были созданы многомерные прогностические модели, основанные на клинико-патологических факторах и связанные с молекулярными путями. Этот подход включает в себя профили экспрессии генов, отражающие биологическое поведение опухолей, полученные в результате исследований микрочипов, в прогностические модели и могут использоваться для руководства хирургической и адъювантной терапией.

Future Directions

Некоторые виды эпителиального рака, по-видимому, следуют многоступенчатому пути канцерогенеза. В этих опухолях корреляция между генетическими аномалиями и последовательными фенотипическими изменениями позволила получить точную клиническую и патологическую характеристику. 36,120–123 Однако рак желудка характеризуется гетерогенностью гистопатологии и молекулярными изменениями, что затрудняет его полное молекулярное определение. 121 Только несколько генов (например, c-met, c-erbB2, K-sam, E-cadherin) вовлечены в развитие рака желудка. 124 Из них только E-кадгерин был окончательно связан как маркер наследственного диффузного рака желудка. 23,25–27,35 Как уже упоминалось, большинство случаев рака желудка возникают спорадически, при этом от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент.Чаще рак желудка возникает без какой-либо последовательной мутационной аномалии. В патогенезе наблюдаются значительные вариации от ступенчатого прогрессирования изменений (гастрит → метаплазия → инвазивная карцинома) до возникновения опухолей при отсутствии предшествующего поражения. 121 Новые технологии, такие как профилирование экспрессии генов на основе микрочипов, предоставляют информацию об экспрессии многих генов, участвующих в раке человека. 125 Этот подход обещает изменить наше понимание молекулярных взаимодействий, которые в конечном итоге описывают фенотип и поведение опухоли.

Профилирование экспрессии генов на основе микрочипов

Последовательности ДНК не говорят нам, как экспрессия генов приводит к фенотипу или как экспрессия генов изменяет последующие молекулярные побочные продукты. 126 Текущие ограничения для понимания канцерогенеза желудка связаны с методами, позволяющими связать структурные знания генов с функциональными изменениями, которые происходят между составными частями, тем самым обеспечивая понимание поведения опухоли. 124,126,127 Характеристика генов, которые дифференциально экспрессируются при раке желудка, имеет важное значение для точной диагностики и характеристики опухоли, а также для обоснованного принятия решений о хирургическом и адъювантном лечении, разработки новых терапевтических средств и описания поведения опухоли для более точного прогнозирования. 124

Микрочипы расширили молекулярные исследования за пределы подхода генов-кандидатов и начали устанавливать связь между экспрессией генов и функциональными взаимодействиями. 121,124–129 Преимущество микрочипов заключается в том, что это трансляционный инструмент, который включает функциональные взаимодействия в попытке понять биологию, а не просто идентифицировать составные части пути. 126 Исследования экспрессии генов позволяют охарактеризовать гены, которые по-разному экспрессируются или транскрибируются из геномной ДНК. 122,124 Полученный в результате набор генов, называемый профилем экспрессии, считается основным фактором, определяющим клеточный фенотип и функцию. 126 Понимание различий в экспрессии генов между нормальной и злокачественной тканями, а также реакции экспрессии генов на стимулы окружающей среды является центральным для понимания регуляторных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании рака. 125,126,129

Многофакторный регрессионный анализ широко применялся при изучении рака.Эти исследования позволили определить большое количество важных клинико-патологических факторов, чтобы направлять клиницистов в отношении стратегии лечения. Несмотря на это, традиционные прогностические факторы имеют ограниченную прогностическую силу и изменили текущие стратегии лечения только для нескольких типов рака. 130 Однако технология микрочипов в сочетании с многомерными прогностическими моделями вызвала интерес к использованию профилей экспрессии генов в качестве прогностических моделей.

Статус лимфатических узлов, статус рецепторов, протоонкогены и генные мутации коррелируют с прогнозом рака молочной железы. 131 Однако рак молочной железы является сложным, и знания об отдельных прогностических факторах дают ограниченную информацию о биологии рака молочной железы. Несколько недавних исследований, связывающих новые данные об экспрессии генов с многомерными прогностическими моделями, были использованы для изучения выживаемости и разработки более точных маркеров биологического поведения для преодоления ограничений современных методов прогностического моделирования. 130–132 Эти исследования показали, что микрочиповый анализ может точно идентифицировать различные подклассы рака молочной железы 131,132 и независимо предсказывать общую и безрецидивную выживаемость на основе «прогностических наборов генов», которые превосходят доступные в настоящее время клинические и гистологические прогностические модели. . 130,132

Применение микрочипового анализа к таким заболеваниям, как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома пищевода и пищевод Барретта, аналогичным образом показало использование микрочипов для документирования отдельных прогностических групп, молекулярных систем стадирования, моделей, способных точно прогнозировать в целом, а также показатели выживаемости и рецидивов по конкретным заболеваниям, превышающие современные методы. 133–135 Таким образом, применение профилей экспрессии генов может иметь потенциал для уточнения диагностики, прогноза и лечения пациентов. 134

Большинство исследований микрочипов по изучению аденокарциномы желудка были направлены на разработку поисковых профилей генов опухоли желудка или клеточных линий рака желудка для выявления генов, связанных с раком желудка, определения молекулярных фенотипов, демонстрации подтипов опухолей и идентификации функциональных кластеров генов. как потенциальные маркеры биологического поведения. 124,136–141 Существует несколько исследований, в которых применялась комбинированная методология микрочипов и прогностического моделирования при раке желудка.Недавние исследования показали, что микрочип в сочетании со статистическим моделированием точно предсказал поведение опухоли в отношении прогрессирования опухоли, метастатического потенциала, рецидива опухоли и общего прогноза. 142,143 Несмотря на то, что анализ экспрессии генов находится в зачаточном состоянии, в сочетании с прогностическими моделями он обещает расширить наше понимание карциномы желудка. Относительная нехватка доступных данных, связывающих профили генов рака желудка с прогнозом и успехом при различных других видах рака, сильно усиливает необходимость дальнейшего изучения этого метода.С помощью методов, способных амплифицировать небольшие количества опухолевой РНК, можно предположить, что образцы тканей, полученные эндоскопически, можно использовать для создания предоперационных прогностических генных кластеров. При этом идентификация функциональных кластеров генов может позволить улучшить отбор пациентов для неоадъювантной и адъювантной терапии, специализированные хирургические резекции, идентифицировать новые кластеры генов для разработки целевой терапии и улучшить прогнозирование, чтобы облегчить принятие решений как клиницистом, так и пациентом.

Аденокарцинома желудка

Рак желудка является вторым наиболее распространенным видом рака в мире, частота которого сильно различается в разных географических регионах. 1 Это относительно редкое новообразование в Северной Америке, но оно вносит существенный вклад в бремя смертности от рака. 2–5 В Северной Америке рак желудка является третьим наиболее распространенным злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта после колоректального рака и рака поджелудочной железы и третьим наиболее смертоносным новообразованием в целом. 4 Несмотря на снижение заболеваемости во всем мире, на рак желудка приходится от 3% до 10% всех смертей, связанных с раком. 6 Хотя показатель выживаемости при раке желудка неуклонно повышается в таких странах, как Япония, в Северной Америке этого не произошло. 3 Значительная смертность, связанная с раком желудка, сохраняется, несмотря на технические достижения в хирургии и использование адъювантной терапии.

Девяносто процентов всех опухолей желудка являются злокачественными, а аденокарцинома желудка составляет 95% от общего числа злокачественных новообразований. 7 Лечебная терапия включает хирургическую резекцию, чаще всего тотальную или субтотальную гастрэктомию, с сопутствующей лимфаденэктомией. Общая 5-летняя выживаемость больных операбельным раком желудка колеблется от 10% до 30%. 8–10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак желудка редко встречается в возрасте до 40 лет, но после этого заболеваемость неуклонно растет и достигает пика на седьмом десятилетии жизни. 11 По оценкам, в 2000 г. было диагностировано 876 340 случаев первичного рака желудка, что привело к почти 650 000 смертей во всем мире. 4 В Северной Америке вероятность развития и смерти от рака желудка в течение жизни составляет 1,5% и 1,0% соответственно. 4 В целом за последние 30 лет в Канаде стандартизованные по возрасту показатели смертности снизились у женщин (с 9,9 до 4,2 на 100 000) и мужчин (с 21,2 до 9,1 на 100 000). 5 В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется 24 000 новых случаев заболевания и 14 000 смертей. 12 В ретроспективном исследовании, включавшем более 50 000 пациентов, получавших лечение по поводу первичного рака желудка, Hundahl et al. 13 продемонстрировали, что 65% случаев рака желудка в США находятся на поздних стадиях (T3/T4), из них почти 85% опухолей, сопровождающихся метастазированием в лимфатические узлы при постановке диагноза.Эта проблема еще более осложняется частотой рецидивов от 40% до 65% у пациентов, резецированных с лечебной целью. 14 При отсутствии формальных программ скрининга у большинства пациентов имеется поздняя патологическая стадия, и можно ожидать, что медиана выживаемости составит 24 месяца (5-летняя выживаемость 20–30 %) при резекции опухолей с лечебной целью, медиана выживаемости составит 8,1 месяца. после паллиативных процедур, а медиана выживаемости составляет всего 5,4 месяца при далеко зашедшем заболевании без операции. 15–17

ФАКТОРЫ РИСКА

Сравнительные исследования между азиатскими и западными странами демонстрируют поразительные различия в заболеваемости и общей выживаемости рака желудка, что предполагает этническое происхождение как возможный фактор риска. 3,11,18 Заболеваемость самая высокая в Японии (>40 на 100 000), Восточной Азии, Южной Америке и Восточной Европе; тогда как в Канаде (10 на 100 000), Северной Европе, Африке и США самая низкая заболеваемость. 19 Национальный институт рака при изучении этнической принадлежности как фактора риска рака желудка выделил 3 группы: с высоким (корейцы, вьетнамцы, японцы, коренные американцы и гавайцы), промежуточным (латиноамериканцы, китайцы и чернокожие). ) и низкая заболеваемость раком желудка с поправкой на возраст (филиппинцы и белые). 4

Мигранты в первом поколении из стран с высокой заболеваемостью в страны с низкой заболеваемостью сохраняют уровень риска своей родной страны, тогда как последующие поколения приобретают уровень риска своей новой среды. 11,20 Это предполагает, что этиологическое влияние может быть больше связано с факторами окружающей среды, чем с этническими факторами. 11 Несколько диетических и поведенческих факторов с тех пор были подробно изучены. В исследовании случай-контроль Ramon et al. 21 определили, что диеты, богатые солью, копчеными или плохо консервированными продуктами, нитратами, нитритами и вторичными аминами, связаны с повышенным риском рака желудка.Считается, что эта ассоциация возникает из-за длительного чрезмерного потребления соленой или маринованной пищи, что приводит к атрофическому гастриту и изменению желудочной среды с образованием канцерогенных N-нитрозосоединений. 11 Напротив, диета, богатая фруктами и овощами, может быть связана с уменьшением риска развития рака. Haung et al, 20 в ретроспективном обзоре 877 японских пациентов с раком желудка предположили, что частое употребление сырых овощей и фруктов значительно снижает риск смерти, связанной с раком желудка (коэффициент риска, 0.74; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,56–0,98) благодаря их антиоксидантному действию. Предполагается, что кальций, витамин А и витамин С оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка за счет уменьшения образования N-нитрозоканцерогенных соединений. 11,20 Исследования случай-контроль показывают, что курильщики сигарет имеют в 2-3 раза повышенный риск рака проксимального отдела желудка. 22 Эти результаты были подтверждены в исследовании Haung et al, 20 , которое продемонстрировало отношение шансов, равное 2.53 (ДИ 1,22–5,29) для заядлых курильщиков и тенденция к значимости у пациентов с привычным употреблением алкоголя.

Большинство случаев рака желудка возникают спорадически, тогда как от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент. 23 Карцинома желудка иногда развивается в семьях с зародышевыми мутациями в p53 (синдром Ли-Фраумени) и BRCA2. 19 В 1-3% случаев рака желудка зародышевые мутации в гене, кодирующем белок клеточной адгезии Е-кадгерин, приводят к аутосомно-доминантной предрасположенности к раку желудка, называемому наследственным диффузным раком желудка, который имеет пенетрантность примерно 70%. 19,24–27 Huntsman et al 24 предположили, что идентификация мутации Е-кадгерина должна побуждать к профилактической гастрэктомии у пораженных родственников. Рак желудка может развиваться как часть синдрома наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), а также как часть синдромов желудочно-кишечного полипоза, включая семейный аденоматозный полипоз (FAP) и синдром Пейтца-Егерса. 19

Важным достижением в эпидемиологии карциномы желудка стало признание связи с инфекцией Helicobacter pylori . 19 В трех независимых исследованиях сообщалось о значительном повышении риска у субъектов, у которых было продемонстрировано наличие инфекции H. pylori за 10 или более лет до постановки диагноза рака. 28–30 Последующий метаанализ 42 обсервационных исследований, проведенный Eslick et al. 31 , показал значительную взаимосвязь между H. pylori и раком желудка (отношение шансов [ОШ] 2,04; ДИ 1,69–2,45 ). Впоследствии было показано, что H. pylori вызывает изменения в слизистой оболочке желудка и желудочной флоре, предрасполагающие к развитию карциномы у людей. 19 Кроме того, H. pylori способен связываться с антигеном группы крови Льюиса и может быть важным фактором, способствующим хронической инфекции и последующему повышенному риску рака, наблюдаемому у пациентов с фенотипом группы крови А. 19

Другие факторы, связанные с повышенным риском рака желудка, включают хронический атрофический гастрит (например, пернициозная анемия, токсические и пищевые агенты, предшествующая операция на желудке с желчным рефлюксом), гипертрофическую гастропатию (болезнь Метенье), полипы желудка, низкий социально-экономический статус. состояние и ожирение. 11,19

АДЕНОКАРЦИНОМА ЖЕЛУДКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

Определение случая/описание

Диагноз рака желудка требует гистопатологического исследования ткани или цитологического исследования промывания желудка. Было предложено несколько систем классификации для помощи в описании рака желудка либо по макроскопическим признакам (Боррманн), либо на основе микроскопической конфигурации (Минг, Карньеро и Госеки). 19,32 Двумя наиболее часто используемыми системами являются системы Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). 19

Классификация Lauren делит рак желудка на 2 основных гистологических типа: кишечный или диффузный. 11,33,34 Эта система описывает опухоли на основе микроскопической конфигурации и характера роста. 11 Опухоли диффузного типа характеризуются неслипшимися опухолевыми клетками, диффузно инфильтрирующими строму желудка и часто обнаруживающими глубокую инфильтрацию стенки желудка с небольшим образованием желез или без них. 19,32 Диффузные опухоли могут проявлять выраженную десмоплазию и ассоциированное воспаление с относительной сохранностью вышележащей слизистой оболочки. 32 По сравнению с раком желудка кишечного типа, рак желудка диффузного типа менее связан с влиянием окружающей среды, имеет более высокую относительную заболеваемость, чаще возникает у молодых пациентов и связан с худшим прогнозом. 19 Эти виды рака не связаны с кишечной метаплазией, не локализованы в антральном отделе и могут возникать в результате одноклеточных мутаций в нормальных желудочных железах, как в случае недавно описанной наследственной диффузной карциномы желудка. 23,24,35

При раке кишечника обнаруживаются распознаваемые образования желез, микроскопически похожие на слизистую оболочку толстой кишки. 11,19,32 Железистое образование варьирует от хорошо до плохо дифференцированных опухолей, которые растут скорее в виде разрастания, чем инфильтрата. 6,11 Считается, что рак кишечника возникает вторично по отношению к хроническому атрофическому гастриту. 11,19

H. pylori и аутоиммунный гастрит являются наиболее распространенными этиологическими поражениями, которые создают среду, способствующую воспалению желудка.Если гастрит сохраняется, возникает атрофия желудка с последующей кишечной метаплазией, которая, в свою очередь, может привести к дисплазии. Дисплазия может возникать как в нативном желудочном, так и в «интестинализированном» желудочном эпителии. 19 Термин «аденома» применяется, когда диспластическая пролиферация приводит к макроскопическому выступающему поражению и морфологически описывается как тубулярная, тубуло-ворсинчатая или ворсинчатая аденома. 19 Аденомы, как правило, возникают в дистальном отделе желудка, часто имеют длительную предраковую фазу и расширяющийся характер роста. 6,11,19 Карцинома диагностируется, когда опухоль прорастает в собственную пластинку или через слизистую оболочку мускулатуры. 19 До 80% диспластических поражений могут прогрессировать до инвазии.

Классификация Lauren оказалась полезной при оценке естественного течения карциномы желудка, особенно в отношении тенденций заболеваемости, клинико-патологических корреляций и этиологических предшественников. 6,11,33 Несмотря на явное использование классификации Lauren, ВОЗ 19 пересмотрела определение рака желудка на «злокачественные эпителиальные опухоли слизистой оболочки желудка с железистой дифференцировкой».Система ВОЗ присваивает аденокарциноме степени на основе степени сходства с метапластической тканью кишечника. 6,19,32 Он классифицирует гистологическую картину на 5 подтипов: аденокарцинома (кишечная и диффузная), папиллярная, тубулярная, муцинозная и перстневидно-клеточная. 19,32

Клинические проявления

Рак желудка часто не вызывает специфических симптомов, когда он поверхностный и потенциально излечим хирургическим путем, хотя до 50% пациентов могут иметь неспецифические желудочно-кишечные жалобы, такие как диспепсия. 11 В западных странах даже при эндоскопическом обследовании рак желудка обнаруживается только у 1–2% пациентов с диспепсией. Отсутствие ранних патогномоничных симптомов часто задерживает постановку диагноза. Следовательно, от 80% до 90% пациентов с раком желудка имеют местно-распространенные или метастатические опухоли с плохой резектабельностью. 19 Пациенты могут жаловаться на анорексию и потерю веса (95%), а также на неопределенные и скрытые боли в животе. Тошнота, рвота и раннее чувство насыщения могут возникать при объемных опухолях, обтурирующих просвет желудочно-кишечного тракта, или при инфильтративных поражениях, нарушающих растяжение желудка. 11 Изъязвленные опухоли могут вызывать кровотечения, которые проявляются кровавой рвотой, меленой или массивным кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Физикальное обследование раннего рака желудка обычно малоинформативно. У пациентов с запущенными опухолями могут наблюдаться пальпируемое образование в брюшной полости, кахексия, кишечная непроходимость, асцит, гепатомегалия и отеки нижних конечностей. 11,36,37 Обсеменение брюшины может вызвать вовлечение яичников (опухоль Крукенберга) или тазового дна (полка Блюмера), обнаруживаемое при ректальном исследовании. 37 Метастазы могут проявляться увеличением надключичного лимфатического узла (узел Вирхова), левого подмышечного лимфатического узла (узел Айриша) или околопупочного лимфатического узла (узел сестры Мэри-Джозеф). 11,37

Скрининг рака желудка

Целью массового скрининга (бессимптомные группы населения) или эпиднадзора (субъекты риска) является обнаружение и диагностика рака желудка на ранней и, следовательно, потенциально излечимой стадии. 19 Массовый скрининг для раннего выявления рака желудка экономически эффективен и рекомендуется в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Китай, где от 50% до 80% выявленных злокачественных новообразований приходится на ранний рак желудка. 19 В Северной Америке нет официальных программ скрининга. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии рекомендует проводить эндоскопическое наблюдение за лицами с высоким риском (аденома желудка в анамнезе, FAP, HNCC, синдром Пейтца-Егерса и болезнь Метенье) каждые 1–2 года. 11 Массовый эндоскопический/радиологический скрининг не рекомендуется в регионах с низкой заболеваемостью, таких как Канада и США. 11

Диагностика и определение стадии

Эндоскопия считается наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики у пациентов с подозрением на рак желудка. 12 Эндоскопия позволяет непосредственно визуализировать локализацию опухоли, степень поражения слизистой оболочки и биопсию (или цитологическое исследование) для диагностики тканей. 38 В сочетании с эндоскопией и рентгенологическими методами эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) может максимизировать стадирование опухоли, предоставляя информацию о глубине инвазии опухоли и оценивая степень перигастральной лимфаденопатии. Willis et al. 39 предполагают, что ЭУЗИ в настоящее время является наиболее ценным диагностическим инструментом для предоперационного стадирования рака желудка (точность 82% в оценке глубины инвазии опухоли) и для определения резектабельности опухоли.Karpeh et al. 12 предполагают, что комбинированное использование эндоУЗИ и лапароскопического стадирования облегчает отбор пациентов, предоставляя информацию о глубине опухоли и поражении перигастральных лимфатических узлов. Однако они предупреждают, что ЭУЗИ менее точно (50–87%) в определении состояния лимфатических узлов.

Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием (UGI) включает инстилляцию жидкого бария в желудок и комбинацию 4 методов: оценка заполнения барием, двойное контрастирование, изображения рельефа слизистой оболочки и изображения желудка с компрессией. 40 Процедура позволяет выявить неровности слизистой оболочки. Halvorsen et al. 40 предположили, что хотя эндоскопия все чаще становится методом выбора, эти 2 метода дополняют друг друга и имеют эквивалентную диагностическую эффективность.

Компьютерная томография (КТ) является наиболее часто используемым методом определения стадии рака желудка. 40 КТ может выявить метастазы в печень, регионарную и отдаленную лимфаденопатию, а также предсказать прямую инвазию в соседние структуры.Kuntz et al. 41 предположили, что КТ имеет чувствительность 88% для обнаружения опухоли. Способность КТ точно определить либо инфильтрацию опухоли (стадия Т 58%), либо состояние перигастральных лимфатических узлов (25–86%) широко варьировала и не считалась надежным предиктором распространенности заболевания в нескольких исследованиях. 41–43

Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет ограниченное применение для определения стадии рака желудка в основном из-за трудностей с артефактами движения, стоимости, времени, необходимого для исследования, и отсутствия подходящего перорального контрастного вещества. 44,45 Однако в недавнем исследовании, сравнивающем МРТ с КТ, Sohn et al. 44 документально подтвердили прогрессирующий рак желудка, который легко выявлялся с помощью обоих методов. Они показали, что МРТ была немного лучше, чем КТ, при Т-стадии рака желудка. 44 Точно так же Kim et al. 46 документально подтвердили, что точность Т-стадирования МРТ была выше, чем КТ (81% против 73%, P <0,05). Это исследование показало, что МРТ склонна к преувеличению патологической толщины опухоли. 46 Сообщалось, что общая точность стадирования T составляет от 73% до 88%. 45 Использование МРТ при N-стадировании затруднено из-за тех же трудностей, что и при КТ-стадировании, при котором статус лимфоузлов оценивается на основе размера лимфатических узлов. Несколько исследований показывают, что точность стадирования узлов МРТ уступает стадированию КТ (65% против 73% соответственно, P >0,05), при этом оба метода имеют тенденцию занижать статус узлов. 45,46 Наконец, Motohara et al. 45 проанализировали способность МРТ выявлять внежелудочные метастазы и пришли к выводу, что МРТ обладает большей чувствительностью, чем КТ, в выявлении диссеминации печени, костей и брюшины.Несомненным преимуществом стадирования МРТ являются преимущественно его многоплоскостные возможности, отсутствие ионизирующего излучения и применение у пациентов с гиперчувствительностью к контрасту. 44 Другие методы стадирования включают УЗИ брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию и лапароскопию. 36

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тотальная или промежуточная резекция желудка в сравнении с проксимальной гастрэктомией

Выбор хирургического вмешательства при операбельном раке желудка определяется размером, локализацией и возможностью добиться отсутствия макроскопических и микроскопических изменений на хирургическом крае.Несколько европейских исследований показали, что для достижения адекватных краев, свободных от болезни, расстояние от опухоли до ближайшей линии резекции должно составлять 5 см при опухолях кишечного типа и 10 см при опухолях диффузного типа. 39,47–49

Как правило, при опухолях, локализованных в проксимальной трети желудка, проводят тотальную гастрэктомию, чтобы обеспечить адекватные края резекции. Спорным является вопрос о том, связана ли проксимальная гастрэктомия с плохим функциональным исходом дистального остатка желудка по сравнению с тотальной гастрэктомией с реконструкцией.Хотя исследований, посвященных этому вопросу, немного, Harrison et al, 50 в ретроспективном обзоре продемонстрировали, что у пациентов с раком проксимального отдела желудка, перенесших тотальную гастрэктомию или проксимальную гастрэктомию, общая продолжительность жизни и частота рецидивов были одинаковыми. Это исследование показало, что обе процедуры могут быть выполнены безопасно. Авторы предполагают, что хотя эти 2 процедуры эквивалентны с точки зрения выживания и рецидивов, необходимы дальнейшие исследования для оценки питания и качества жизни.Исследования продемонстрировали улучшение качества жизни в группе субтотальной гастрэктомии по сравнению с группой тотальной гастрэктомии 51–53 ; однако только 1 исследование 53 конкретно продемонстрировало снижение качества жизни при проксимальной гастрэктомии по сравнению с тотальной и дистальной субтотальной резекциями.

Остаются разногласия по поводу выбора операции при опухолях средней и дистальной третей желудка. В крупном европейском исследовании, включавшем 62 центра, Heberer et al. 54 продемонстрировали, что 44% хирургов предпочитают тотальную гастрэктомию при диффузном раке антрального отдела желудка на основании улучшенного удаления опухоли и частоты местных рецидивов.При анализе 6400 пациентов в Национальной базе данных рака США Hundahl et al 13 показали, что 12,3% пациентов с раком антрального отдела или привратника, независимо от типа опухоли, подвергались тотальной гастрэктомии. В многоцентровом рандомизированном исследовании 618 пациентов Bozzetti et al. 1 пришли к выводу, что пациенты с раком средней и дистальной трети желудка, перенесшие субтотальную или тотальную гастрэктомию, имели одинаковую 5-летнюю выживаемость. Это исследование показало, что пациенты, перенесшие субтотальную гастрэктомию, имели более короткое пребывание в больнице, лучший статус питания, меньше осложнений и лучшее качество жизни. 1 Кроме того, у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию, частота спленэктомии была выше с повышенным числом послеоперационных осложнений и восприимчивостью к инфекциям, что подтверждает роль субтотальной гастрэктомии, когда это возможно. 1 Авторы пришли к выводу, что если рак желудка поражает соседние органы, эти органы следует удалять единым блоком с желудком при условии, что комбинированная операция позволяет достичь четких краев резекции. 47,48

Ограниченная и расширенная лимфаденэктомия

Частота поражения лимфатических узлов колеблется от 3% до 5% для опухолей, ограниченных слизистой оболочкой, от 16% до 25% для опухолей, ограниченных подслизистой оболочкой, и от 80% до 90 % у пациентов с III или IV стадией заболевания. 11,55 Существуют значительные разногласия относительно адекватной степени диссекции лимфатических узлов (ДЛУ). Ретроспективные исследования, проведенные в Японии с участием более 10 000 пациентов, показывают, что расширенная ТЛД в сочетании с гастрэктомией увеличивает выживаемость по сравнению с ограниченной ТЛД. 56–59 Продленная LND обеспечила общую 5-летнюю выживаемость от 50% до 62% по сравнению с 15%-30%, полученной при ограниченных резекциях в США. 10,58,60 Японские исследователи утверждают, что расширенная LND (D2) удаляет опухоль в регионарных лимфатических узлах до того, как она сможет метастазировать.Кроме того, утверждается, что расширенный LND повышает точность постановки. 55–59

Несоответствие в общей выживаемости между японскими и западными центрами после расширенной LND привело к 2 крупным многоцентровым рандомизированным проспективным исследованиям. Голландская группа по раку желудка 61 рандомизировала 711 пациентов (380 в ограниченную [D1] и 331 в расширенную [D2]) для проведения резекции с лечебной целью. Это исследование показало, что у пациентов в группе D2 частота послеоперационных осложнений была значительно выше, чем у пациентов в группе D1 (43% по сравнению с 43%).25%; P <0,001), больше послеоперационных смертей (10% против 4%; P = 0,004) и более длительное пребывание в стационаре (медиана 16 дней против 14; P <0,001). Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми в 2 группах (45% в группе D1 и 47% в группе D2). 61 объяснили разницу между Востоком и Западом в выживаемости пациентов, соответствующих стадии. 61 Авторы пришли к выводу, что результаты не поддерживают рутинное использование D2 LND. Однако при анализе подгрупп они показали значительную разницу у пациентов со стадиями II и IIIA, которым была выполнена резекция D2, что подтверждается Siewert et al. 62 в немецком исследовании рака желудка. Кроме того, Hundahl et al, 13 , изучая зрелые результаты Голландского исследования, отметили, что риск рецидива выше в группе D1, чем в группе D2 (41% против 29%; P = 0).02), поддерживая роль расширенной резекции лимфатических узлов.

Cuschieri et al 63 провели рандомизированное сравнение резекций D1 (n = 200) и D2 (n = 200) при потенциально излечимом распространенном раке желудка в исследовании Medical Research Council (MRC). Результаты исследования показали значительную разницу между группой D2 и группой D1 в послеоперационной летальности (13% против 6,5%; P = 0,04) и заболеваемости (46% против 28%; P <0,001). , без разницы в общей 5-летней выживаемости для D2 по сравнению с D1 (33% против 33%).35%). 63 Подобно голландскому исследованию, MRC не продемонстрировал преимуществ в выживаемости при классической японской расширенной резекции; однако анализ подгрупп исследования MRC показал несколько интересных результатов. Во-первых, наибольшим фактором послеоперационной заболеваемости и смертности в группе D2 было добавление панкреатоспленэктомии (отношение рисков 1,53; ДИ 1,17–2,01). 63 Во-вторых, сохранение поджелудочной железы и селезенки с резекцией D2 может обеспечить лучшую выживаемость, чем резекция D1, и может быть выполнена с низкой послеоперационной заболеваемостью и смертностью. 63 Интересно, что как в голландских исследованиях, так и в исследованиях MRC, когда для всех пациентов была обязательна как минимум резекция D1 (удаление как минимум узлов уровня N1), общая 5-летняя выживаемость в группе D1 подскочила с От 20% выживаемости до 34% (MRC) и 45% (голландский), что снова указывает на сильную связь между выживаемостью и адекватной диссекцией ЛУ. 13 Cuschieri et al. 63 пришли к выводу, что «резекция D2 без панкреатической спленэктомии может быть лучше, чем стандартная резекция D1, и не может быть отклонена по результатам этого исследования.

Несколько последующих исследований, основанных на результатах Dutch и MRC, изучали роль расширенной LND с сохранением поджелудочной железы и селезенки на послеоперационную заболеваемость, смертность и общую выживаемость. 10,55,56,62,64–69 Эти исследования показали, что расширенная ТЛД с сохранением селезенки и поджелудочной железы может быть выполнена с послеоперационной заболеваемостью и смертностью, эквивалентными ограниченной ТЛД. Несколько хорошо проведенных проспективных исследований 10,62,64–66,69 продемонстрировали, что расширенная ТЛН не связана с увеличением заболеваемости или смертности при проведении в опытных центрах и заметно улучшает долгосрочную выживаемость у пациентов со стадиями II, IIIA 10,62,64–66,69 и, возможно, болезнь IIIB. 10 На основании этих исследований гастрэктомия с расширенной диссекцией лимфатических узлов остается операцией выбора в специализированных центрах. 56,69–73

Новые проблемы лимфаденэктомии при раке желудка

Ранние версии критериев стадирования TNM касались N-статуса, определяемого расположением метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) относительно первичной опухоли. 74 Это вызвало разногласия в отношении целесообразности резекций лимфатических узлов и предотвратило возможность обобщения результатов азиатских исследований, проведенных с использованием Японской классификации карциномы желудка (JCGC). 75 JCGC классифицировал степень метастазирования ЛУ на основе анатомической станции ЛУ (). Наличие метастазов в каждой группе LN отражает статус N и формирует основу категорий D (). 74 В связи с признанием преимуществ расширенных (D2) резекций в плане выживаемости пятое издание TNM AJCC было изменено и теперь включает доступные клинические, рентгенологические, эндоскопические и хирургические средства для оценки распространенности заболевания. 76 В пятом издании метастазы ЛУ классифицируются на основе количества положительных узлов, при этом для точной постановки необходимо рассечь и исследовать не менее 15 ЛУ (). 75,76 В исторической когорте Karpeh et al 75 продемонстрировали, что количество положительных узлов обеспечивает лучший прогноз, чем анатомическое расположение, как определено в более раннем издании TNM. Аналогичным образом Kodera et al. 77 применили стадирование TNM 1997 г. к 493 японским пациентам, перенесшим резекцию D2 или D3, и пришли к выводу, что количество вовлеченных лимфоузлов является сильным прогностическим показателем, который должен заменить категорию N в JCGC. С тех пор это открытие было поддержано несколькими группами, которые аналогичным образом обнаружили, что увеличение количества лимфатических узлов улучшает прогноз, минимизирует эффекты миграции стадии, улучшает стадирование узлов в регионах и странах, помогает выбрать соответствующую мультимодальную терапию и обеспечивает лучшее представление о бремени болезни. 75,76,78 В 1995 г. патологическая стадия N была определена по количеству метастатических ЛУ, благодаря чему была достигнута единая система стадирования. 75

ТАБЛИЦА 1. Японская классификация рака желудка (JCGC)

ТАБЛИЦА 2. Классификация рака желудка Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (5-е издание) растущий консенсус в отношении того, что получение по крайней мере 15 LN необходимо для точной стадии опухоли.Однако в хирургических центрах Северной Америки и Европы наблюдается значительное несоблюдение требований. Mullaney et al. 76 показали, что только 31% (диапазон 10–44%) хирургически резецированных случаев можно точно оценить на предмет состояния лимфатических узлов. Недостаток ВН для постановки имеет значение как для прогноза, так и для миграции стадии. 76 Это наблюдение было подтверждено исследованием, в ходе которого было обследовано 1038 пациентов в одном американском учреждении и было обнаружено, что до 27% случаев было исследовано менее 15 лимфоузлов. 75 Еще более тревожным был отчет из Национальной базы данных США, который показал, что всего лишь у 18% пациентов в США анализируется ≥15 LN. 13 Авторы предполагают, что у этих пациентов высока вероятность остаточного нелеченого поражения регионарных лимфатических узлов. Несоблюдение может быть непринятием обширных резекций для улучшения прогноза, отсутствием знаний о степени резекции, необходимой для достижения минимального количества лимфоузлов, и неадекватной патологоанатомической оценкой. 13,75,76,78

Адъювантная или неоадъювантная терапия

Пациенты с локализованным раком желудка с отсутствием лимфоузлов имеют 5-летнюю выживаемость, которая приближается к 75% при лечении только хирургическим путем. 79 В отличие от пациентов с поражением лимфатических узлов, выживаемость которых колеблется от 10% до 30%. 9 Исход рака желудка осложняется высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов после лечебной хирургии и вызывает интерес к адъювантной терапии в надежде на улучшение результатов лечения. 58 Исследования адъювантной и неоадъювантной терапии при лечении рака желудка дали противоречивые результаты. Несоответствие может быть отражением различий между изучаемыми популяциями (группы высокого и низкого риска), 80 патологической классификацией, 81 степенью хирургического вмешательства (D2 против D1) 68 , а также различиями в содержание и сроки адъювантной терапии (немедленная или отсроченная). Несколько метаанализов 82–88 были опубликованы в попытке устранить расхождения, о которых сообщается в литературе, результаты которых обобщены в .

ТАБЛИЦА 3. Метаанализы рандомизированных клинических испытаний адъювантной химиотерапии

Три из 7 метаанализов свидетельствуют о небольшом, но значительном преимуществе адъювантной химиотерапии при лечении полностью удаленного рака желудка. 83,84,87 Однако эти авторы предлагают интерпретировать результаты с осторожностью, поскольку они имеют пограничную значимость 83 и на них может повлиять ряд предубеждений, а также низкое методологическое качество. 84 Этот вывод отражает более ранний отчет, в котором рассматривались результаты 43 рандомизированных исследований, проведенных в период с 1967 по 1993 год относительно всех адъювантных терапий рака желудка, в том числе опубликованных в японской литературе. 89 В этом обзоре сделан вывод о том, что результаты рандомизированных исследований в Северной Америке и Европе не поддерживают рутинное использование адъювантной химиотерапии при раке желудка. 89

Janunger et al, 85 в систематическом обзоре 153 научных работ (с участием 12 367 пациентов) исследовали эффекты адъювантной химиотерапии при раке желудка.В их метаанализе было продемонстрировано значительное преимущество в общей выживаемости (). Однако отдельный анализ западных и азиатских исследований продемонстрировал значительную разницу в исходах в азиатских (ОШ, 0,58; 95% ДИ, 0,44–0,76), но не в западных (ОШ, 0,96; 95% ДИ, 0,83–1,12) отчеты. разница связана со сроками постановки диагноза, объемом хирургического вмешательства и миграцией стадии. 85 В более позднем метаанализе Jununger et al, 88 при применении современных комбинаций препаратов за последние 10 лет не удалось продемонстрировать какого-либо значительного улучшения выживаемости ().В целом, в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать послеоперационную химиотерапию в качестве стандартного адъювантного лечения в западных центрах. 82–85,88

Неоадъювантная терапия (химиотерапия, химиолучевая терапия, лучевая или иммунотерапия, отдельно или в комбинации) применялась при местно-распространенных опухолях и при опухолях с высоким риском рецидива, несмотря на кажущуюся излечивающую операцию. Сообщалось о показателях резектабельности от 40% до 100% и о потенциально излечивающих резекциях в 37-80% случаев. 85 Однако только 2 рандомизированных исследования были посвящены неоадъювантной химиотерапии, ни одно из которых не продемонстрировало явных преимуществ. 90–92 Исследования, касающиеся адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии, также неубедительны и не проводятся рутинно вне клинических испытаний. 85

Предварительные исследования адъювантной химиолучевой терапии показали многообещающие результаты у пациентов, резецированных с лечебной целью. 93,94 Роль адъювантной химиолучевой терапии изучалась главным образом в исследовании Intergroup 0116 95 , в котором 566 пациентов со стадией IB-IVM0 с полностью резецированной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного тракта были рандомизированы для проведения только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с химиолучевой терапией (5f + лейковорин с последующим 45 Гр излучения).В группе только хирургического лечения дела обстояли значительно хуже по сравнению с группой адъювантной химиолучевой терапии с точки зрения безрецидивной выживаемости (отношение рисков 1,52; 95% ДИ 1,23–1,86) и смерти (отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,09–1,66). ). 14 Добавление адъювантной химиолучевой терапии значительно улучшило медиану выживаемости ( P = 0,005) с 27 до 36 месяцев. 14 Отдаленный рецидив был наиболее частым местом рецидива в группе адъювантной терапии (33% против 18%), тогда как местный рецидив был более частым в группе только хирургического лечения (29% против 18%).19%). 14 Значительная токсичность (степень 3 или выше) наблюдалась в группе химиолучевой терапии, при этом 3 пациента (1%) умерли от токсичности, связанной с лечением. Кроме того, хотя хирургический протокол рекомендовал обширную резекцию лимфатических узлов, менее 10% пациентов получили формальную диссекцию D2, тогда как 54% подверглись диссекции D0. 14 Авторы пришли к выводу, что наибольшая польза от химиолучевой терапии может быть у пациентов с высоким риском, перенесших неадекватную резекцию D2.Несмотря на результаты этого исследования, некоторые учреждения рекомендуют только адъювантную химиотерапию пациентам, не переносящим лучевую терапию; однако оптимальный режим в этих условиях еще предстоит определить. 92

Нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка

Более чем у 50% пациентов имеется нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка. 96 У большинства пациентов, в том числе с ранней стадией заболевания, в какой-то момент в течение болезни развиваются метастазы.Устранение симптомов в этой группе пациентов имеет первостепенное значение и может рассматриваться как местная и/или системная терапия. Лечение местных симптомов включает паллиативную хирургию, облучение и/или эндоскопические процедуры. У пациентов с метастазами системная химиотерапия является единственным методом лечения, который продемонстрировал значительное улучшение выживаемости. 88 Было показано, что у отдельных пациентов с хорошим общим состоянием здоровья по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией комбинированная химиотерапия улучшает медиану выживаемости на 3–9 месяцев, а также демонстрирует улучшение или поддержание качества жизни. 97–100 Было изучено множество традиционных режимов химиотерапии с применением одного агента, при этом различные комбинации, оцененные в исследованиях III фазы, показали частоту ответа от 25% до 40%. 101 Несмотря на количество оцененных схем, ни одной комбинированной схемы не появилось. 88 Стандартные протоколы в Северной Америке включают эпирубицин, цисплатин и непрерывную инфузию 5FU (ECF), 102 цисплатин и 5-дневную инфузию 5FU (CF), а также этопозид, лейковорин и болюс 5FU (ELF). 103 Комбинированные схемы третьего поколения включают более новые препараты, такие как иринотекан, оксалиплатин и таксаны, все из которых в настоящее время находятся на стадии II–III оценки. Несмотря на использование традиционной комбинированной химиотерапии, медиана выживаемости редко превышает 10 месяцев.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ

Стадия

Показано, что патологическая стадия имеет прогностическое значение как для 5-летней выживаемости, так и для частоты местных рецидивов. 62,104–106 Siewert et al, 62 в проспективном многоцентровом обсервационном исследовании продемонстрировали, что соотношение лимфатических узлов более 20% (между положительными и удаленными узлами) было единственным наиболее важным независимым прогностическим фактором ( P <0.0001), за которым следует статус остаточной опухоли ( P <0,0001) и категория Т ( P <0,0001). В многомерном анализе подгрупп полностью удаленных опухолей (R0) они подтвердили, что состояние узлов было наиболее важным предиктором, за которым следовала категория Т. 62

Степень

Степень относится к степени дифференцировки опухолевых клеток и, как было показано, коррелирует с агрессивностью новообразования. 6 Патологическая степень классифицирует опухоли по 1 из 3 категорий: хорошо, умеренно или плохо дифференцированные/анапластические. 6 Хотя степень обычно указывается в патологоанатомических отчетах, прогностическое влияние рака желудка еще предстоит выяснить, поскольку несколько ретроспективных исследований не смогли определить степень как независимый прогностический фактор. 106–108

Размер

В нескольких ретроспективных исследованиях было установлено, что размер первичной опухоли, измеренный в наибольшем измерении, имеет прогностическое значение. 9,105,106 Эти исследования предполагают, что увеличение диаметра опухоли связано с метастазированием в лимфатические узлы и 5-летней выживаемостью.Это было подтверждено в проспективном рандомизированном исследовании, которое продемонстрировало, что размер опухоли является независимым прогностическим фактором в многомерном анализе ( P = 0,0002; ДИ 1,3–2,2) у пациентов с краями, свободными от опухоли. 62

Местоположение опухоли

Влияние местоположения опухоли имеет несколько важных последствий для лечения и прогноза рака желудка. Хотя есть исследования, которые не показали связи между локализацией и прогнозом, 105,107–109 несколько исследований показали, что карцинома желудка в проксимальной трети желудка представляет собой отдельную клиническую единицу с прогностическими последствиями. 2,9,11,105,106,110,111 Недавнее исследование показало, что проксимальные опухоли имеют более высокую частоту больших размеров, обширного проникновения в стенку, венозной инвазии, узлового метастазирования и более поздних стадий с общей худшей выживаемостью по сравнению с дистальными опухолями. 111 Проксимальные опухоли могут потребовать другого хирургического подхода, основанного на потенциально другом биологическом поведении.

Лимфатическая и сосудистая инвазия

Присутствие опухолевых эмболов в перитуморальных сосудах и лимфатических сосудах в последнее время вызывает интерес как потенциальный независимый прогностический показатель.Исследования показали, что поражение лимфатических узлов является статистически значимым предиктором выживаемости, а наличие опухолевых эмболов значительно влияет на рецидив опухоли и смерть после радикальной резекции. 72,105,110 Yokota et al 110 обнаружили, что лимфатическая инвазия сохраняет свою значимость (относительный риск 11,43; ДИ 2,63–49,55) даже при конкуренции с другими значимыми переменными в многофакторном анализе. Эти результаты были недавно подтверждены в отчете Hyung et al, 112 , который сообщил о плохом прогнозе, связанном с поздней Т-стадией и наличием сосудистой инвазии.Kooby et al. 113 аналогичным образом продемонстрировали, что у пациентов с адекватным стадированием лимфоузлов инвазия в сосуды является независимым негативным прогностическим фактором и может быть предиктором биологической агрессивности.

Возраст и пол

Ни возраст, ни пол не имеют однозначного прогностического значения для смерти от рецидивирующего или метастатического рака. 62,109,114 В двух небольших ретроспективных исследованиях при анализе подгрупп возраст был определен как значимая прогностическая переменная, 105,108 , тогда как в другом исследовании влияние возраста не имело независимого прогностического значения. 114 Это исследование показало, что выживаемость определяется стадией и полнотой резекции.

Другие факторы

Несколько других факторов связаны с учащением местных рецидивов и снижением выживаемости при раке желудка. Предполагаемые онкомаркеры (p53, E-кадгерин, CD-34, c-ErbB2, CA 72–4, CEA) в последнее время приобрели популярность как потенциальные прогностические индикаторы для предсказания поведения опухоли. 111,115–117 Эти маркеры, вероятно, приобретут все большее значение, поскольку область анализа экспрессии генов продолжает расширяться. 117 Другие факторы включают перфорацию опухоли, экстренное хирургическое вмешательство и переливание крови.

Анализ выживаемости и его применение при раке желудка

Использование для определения прогноза заболевания двоякое. Прогнозирование предоставляет пациентам и клиницистам информацию о будущем течении и естественном течении болезни и позволяет проводить сравнительный анализ данного исхода между 2 или более популяциями. 118,119

В прогностических исследованиях часто сравнивают 2 или более групп пациентов, различающихся по статусу заболевания.Можно построить кривые выживания для каждой группы и сравнить соответствующие кривые с помощью логарифмического рангового критерия. 118 В качестве альтернативы можно использовать многомерные модели для включения в анализ как времени, так и влияния множества факторов на время до достижения заданного результата. 118 Этот анализ можно использовать для определения комбинации факторов, которые лучше всего предсказывают прогноз в группе пациентов или влияние отдельных факторов независимо друг от друга.

Методы анализа выживаемости широко применялись при изучении рака желудка для определения значимости прогностических факторов при принятии клинических решений.Недавно в исследованиях выживаемости были созданы многомерные прогностические модели, основанные на клинико-патологических факторах и связанные с молекулярными путями. Этот подход включает в себя профили экспрессии генов, отражающие биологическое поведение опухолей, полученные в результате исследований микрочипов, в прогностические модели и могут использоваться для руководства хирургической и адъювантной терапией.

Future Directions

Некоторые виды эпителиального рака, по-видимому, следуют многоступенчатому пути канцерогенеза. В этих опухолях корреляция между генетическими аномалиями и последовательными фенотипическими изменениями позволила получить точную клиническую и патологическую характеристику. 36,120–123 Однако рак желудка характеризуется гетерогенностью гистопатологии и молекулярными изменениями, что затрудняет его полное молекулярное определение. 121 Только несколько генов (например, c-met, c-erbB2, K-sam, E-cadherin) вовлечены в развитие рака желудка. 124 Из них только E-кадгерин был окончательно связан как маркер наследственного диффузного рака желудка. 23,25–27,35 Как уже упоминалось, большинство случаев рака желудка возникают спорадически, при этом от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент.Чаще рак желудка возникает без какой-либо последовательной мутационной аномалии. В патогенезе наблюдаются значительные вариации от ступенчатого прогрессирования изменений (гастрит → метаплазия → инвазивная карцинома) до возникновения опухолей при отсутствии предшествующего поражения. 121 Новые технологии, такие как профилирование экспрессии генов на основе микрочипов, предоставляют информацию об экспрессии многих генов, участвующих в раке человека. 125 Этот подход обещает изменить наше понимание молекулярных взаимодействий, которые в конечном итоге описывают фенотип и поведение опухоли.

Профилирование экспрессии генов на основе микрочипов

Последовательности ДНК не говорят нам, как экспрессия генов приводит к фенотипу или как экспрессия генов изменяет последующие молекулярные побочные продукты. 126 Текущие ограничения для понимания канцерогенеза желудка связаны с методами, позволяющими связать структурные знания генов с функциональными изменениями, которые происходят между составными частями, тем самым обеспечивая понимание поведения опухоли. 124,126,127 Характеристика генов, которые дифференциально экспрессируются при раке желудка, имеет важное значение для точной диагностики и характеристики опухоли, а также для обоснованного принятия решений о хирургическом и адъювантном лечении, разработки новых терапевтических средств и описания поведения опухоли для более точного прогнозирования. 124

Микрочипы расширили молекулярные исследования за пределы подхода генов-кандидатов и начали устанавливать связь между экспрессией генов и функциональными взаимодействиями. 121,124–129 Преимущество микрочипов заключается в том, что это трансляционный инструмент, который включает функциональные взаимодействия в попытке понять биологию, а не просто идентифицировать составные части пути. 126 Исследования экспрессии генов позволяют охарактеризовать гены, которые по-разному экспрессируются или транскрибируются из геномной ДНК. 122,124 Полученный в результате набор генов, называемый профилем экспрессии, считается основным фактором, определяющим клеточный фенотип и функцию. 126 Понимание различий в экспрессии генов между нормальной и злокачественной тканями, а также реакции экспрессии генов на стимулы окружающей среды является центральным для понимания регуляторных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании рака. 125,126,129

Многофакторный регрессионный анализ широко применялся при изучении рака.Эти исследования позволили определить большое количество важных клинико-патологических факторов, чтобы направлять клиницистов в отношении стратегии лечения. Несмотря на это, традиционные прогностические факторы имеют ограниченную прогностическую силу и изменили текущие стратегии лечения только для нескольких типов рака. 130 Однако технология микрочипов в сочетании с многомерными прогностическими моделями вызвала интерес к использованию профилей экспрессии генов в качестве прогностических моделей.

Статус лимфатических узлов, статус рецепторов, протоонкогены и генные мутации коррелируют с прогнозом рака молочной железы. 131 Однако рак молочной железы является сложным, и знания об отдельных прогностических факторах дают ограниченную информацию о биологии рака молочной железы. Несколько недавних исследований, связывающих новые данные об экспрессии генов с многомерными прогностическими моделями, были использованы для изучения выживаемости и разработки более точных маркеров биологического поведения для преодоления ограничений современных методов прогностического моделирования. 130–132 Эти исследования показали, что микрочиповый анализ может точно идентифицировать различные подклассы рака молочной железы 131,132 и независимо предсказывать общую и безрецидивную выживаемость на основе «прогностических наборов генов», которые превосходят доступные в настоящее время клинические и гистологические прогностические модели. . 130,132

Применение микрочипового анализа к таким заболеваниям, как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома пищевода и пищевод Барретта, аналогичным образом показало использование микрочипов для документирования отдельных прогностических групп, молекулярных систем стадирования, моделей, способных точно прогнозировать в целом, а также показатели выживаемости и рецидивов по конкретным заболеваниям, превышающие современные методы. 133–135 Таким образом, применение профилей экспрессии генов может иметь потенциал для уточнения диагностики, прогноза и лечения пациентов. 134

Большинство исследований микрочипов по изучению аденокарциномы желудка были направлены на разработку поисковых профилей генов опухоли желудка или клеточных линий рака желудка для выявления генов, связанных с раком желудка, определения молекулярных фенотипов, демонстрации подтипов опухолей и идентификации функциональных кластеров генов. как потенциальные маркеры биологического поведения. 124,136–141 Существует несколько исследований, в которых применялась комбинированная методология микрочипов и прогностического моделирования при раке желудка.Недавние исследования показали, что микрочип в сочетании со статистическим моделированием точно предсказал поведение опухоли в отношении прогрессирования опухоли, метастатического потенциала, рецидива опухоли и общего прогноза. 142,143 Несмотря на то, что анализ экспрессии генов находится в зачаточном состоянии, в сочетании с прогностическими моделями он обещает расширить наше понимание карциномы желудка. Относительная нехватка доступных данных, связывающих профили генов рака желудка с прогнозом и успехом при различных других видах рака, сильно усиливает необходимость дальнейшего изучения этого метода.С помощью методов, способных амплифицировать небольшие количества опухолевой РНК, можно предположить, что образцы тканей, полученные эндоскопически, можно использовать для создания предоперационных прогностических генных кластеров. При этом идентификация функциональных кластеров генов может позволить улучшить отбор пациентов для неоадъювантной и адъювантной терапии, специализированные хирургические резекции, идентифицировать новые кластеры генов для разработки целевой терапии и улучшить прогнозирование, чтобы облегчить принятие решений как клиницистом, так и пациентом.

Аденокарцинома желудка

Рак желудка является вторым наиболее распространенным видом рака в мире, частота которого сильно различается в разных географических регионах. 1 Это относительно редкое новообразование в Северной Америке, но оно вносит существенный вклад в бремя смертности от рака. 2–5 В Северной Америке рак желудка является третьим наиболее распространенным злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта после колоректального рака и рака поджелудочной железы и третьим наиболее смертоносным новообразованием в целом. 4 Несмотря на снижение заболеваемости во всем мире, на рак желудка приходится от 3% до 10% всех смертей, связанных с раком. 6 Хотя показатель выживаемости при раке желудка неуклонно повышается в таких странах, как Япония, в Северной Америке этого не произошло. 3 Значительная смертность, связанная с раком желудка, сохраняется, несмотря на технические достижения в хирургии и использование адъювантной терапии.

Девяносто процентов всех опухолей желудка являются злокачественными, а аденокарцинома желудка составляет 95% от общего числа злокачественных новообразований. 7 Лечебная терапия включает хирургическую резекцию, чаще всего тотальную или субтотальную гастрэктомию, с сопутствующей лимфаденэктомией. Общая 5-летняя выживаемость больных операбельным раком желудка колеблется от 10% до 30%. 8–10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак желудка редко встречается в возрасте до 40 лет, но после этого заболеваемость неуклонно растет и достигает пика на седьмом десятилетии жизни. 11 По оценкам, в 2000 г. было диагностировано 876 340 случаев первичного рака желудка, что привело к почти 650 000 смертей во всем мире. 4 В Северной Америке вероятность развития и смерти от рака желудка в течение жизни составляет 1,5% и 1,0% соответственно. 4 В целом за последние 30 лет в Канаде стандартизованные по возрасту показатели смертности снизились у женщин (с 9,9 до 4,2 на 100 000) и мужчин (с 21,2 до 9,1 на 100 000). 5 В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется 24 000 новых случаев заболевания и 14 000 смертей. 12 В ретроспективном исследовании, включавшем более 50 000 пациентов, получавших лечение по поводу первичного рака желудка, Hundahl et al. 13 продемонстрировали, что 65% случаев рака желудка в США находятся на поздних стадиях (T3/T4), из них почти 85% опухолей, сопровождающихся метастазированием в лимфатические узлы при постановке диагноза.Эта проблема еще более осложняется частотой рецидивов от 40% до 65% у пациентов, резецированных с лечебной целью. 14 При отсутствии формальных программ скрининга у большинства пациентов имеется поздняя патологическая стадия, и можно ожидать, что медиана выживаемости составит 24 месяца (5-летняя выживаемость 20–30 %) при резекции опухолей с лечебной целью, медиана выживаемости составит 8,1 месяца. после паллиативных процедур, а медиана выживаемости составляет всего 5,4 месяца при далеко зашедшем заболевании без операции. 15–17

ФАКТОРЫ РИСКА

Сравнительные исследования между азиатскими и западными странами демонстрируют поразительные различия в заболеваемости и общей выживаемости рака желудка, что предполагает этническое происхождение как возможный фактор риска. 3,11,18 Заболеваемость самая высокая в Японии (>40 на 100 000), Восточной Азии, Южной Америке и Восточной Европе; тогда как в Канаде (10 на 100 000), Северной Европе, Африке и США самая низкая заболеваемость. 19 Национальный институт рака при изучении этнической принадлежности как фактора риска рака желудка выделил 3 группы: с высоким (корейцы, вьетнамцы, японцы, коренные американцы и гавайцы), промежуточным (латиноамериканцы, китайцы и чернокожие). ) и низкая заболеваемость раком желудка с поправкой на возраст (филиппинцы и белые). 4

Мигранты в первом поколении из стран с высокой заболеваемостью в страны с низкой заболеваемостью сохраняют уровень риска своей родной страны, тогда как последующие поколения приобретают уровень риска своей новой среды. 11,20 Это предполагает, что этиологическое влияние может быть больше связано с факторами окружающей среды, чем с этническими факторами. 11 Несколько диетических и поведенческих факторов с тех пор были подробно изучены. В исследовании случай-контроль Ramon et al. 21 определили, что диеты, богатые солью, копчеными или плохо консервированными продуктами, нитратами, нитритами и вторичными аминами, связаны с повышенным риском рака желудка.Считается, что эта ассоциация возникает из-за длительного чрезмерного потребления соленой или маринованной пищи, что приводит к атрофическому гастриту и изменению желудочной среды с образованием канцерогенных N-нитрозосоединений. 11 Напротив, диета, богатая фруктами и овощами, может быть связана с уменьшением риска развития рака. Haung et al, 20 в ретроспективном обзоре 877 японских пациентов с раком желудка предположили, что частое употребление сырых овощей и фруктов значительно снижает риск смерти, связанной с раком желудка (коэффициент риска, 0.74; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,56–0,98) благодаря их антиоксидантному действию. Предполагается, что кальций, витамин А и витамин С оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка за счет уменьшения образования N-нитрозоканцерогенных соединений. 11,20 Исследования случай-контроль показывают, что курильщики сигарет имеют в 2-3 раза повышенный риск рака проксимального отдела желудка. 22 Эти результаты были подтверждены в исследовании Haung et al, 20 , которое продемонстрировало отношение шансов, равное 2.53 (ДИ 1,22–5,29) для заядлых курильщиков и тенденция к значимости у пациентов с привычным употреблением алкоголя.

Большинство случаев рака желудка возникают спорадически, тогда как от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент. 23 Карцинома желудка иногда развивается в семьях с зародышевыми мутациями в p53 (синдром Ли-Фраумени) и BRCA2. 19 В 1-3% случаев рака желудка зародышевые мутации в гене, кодирующем белок клеточной адгезии Е-кадгерин, приводят к аутосомно-доминантной предрасположенности к раку желудка, называемому наследственным диффузным раком желудка, который имеет пенетрантность примерно 70%. 19,24–27 Huntsman et al 24 предположили, что идентификация мутации Е-кадгерина должна побуждать к профилактической гастрэктомии у пораженных родственников. Рак желудка может развиваться как часть синдрома наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), а также как часть синдромов желудочно-кишечного полипоза, включая семейный аденоматозный полипоз (FAP) и синдром Пейтца-Егерса. 19

Важным достижением в эпидемиологии карциномы желудка стало признание связи с инфекцией Helicobacter pylori . 19 В трех независимых исследованиях сообщалось о значительном повышении риска у субъектов, у которых было продемонстрировано наличие инфекции H. pylori за 10 или более лет до постановки диагноза рака. 28–30 Последующий метаанализ 42 обсервационных исследований, проведенный Eslick et al. 31 , показал значительную взаимосвязь между H. pylori и раком желудка (отношение шансов [ОШ] 2,04; ДИ 1,69–2,45 ). Впоследствии было показано, что H. pylori вызывает изменения в слизистой оболочке желудка и желудочной флоре, предрасполагающие к развитию карциномы у людей. 19 Кроме того, H. pylori способен связываться с антигеном группы крови Льюиса и может быть важным фактором, способствующим хронической инфекции и последующему повышенному риску рака, наблюдаемому у пациентов с фенотипом группы крови А. 19

Другие факторы, связанные с повышенным риском рака желудка, включают хронический атрофический гастрит (например, пернициозная анемия, токсические и пищевые агенты, предшествующая операция на желудке с желчным рефлюксом), гипертрофическую гастропатию (болезнь Метенье), полипы желудка, низкий социально-экономический статус. состояние и ожирение. 11,19

АДЕНОКАРЦИНОМА ЖЕЛУДКА: КЛИНИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ

Определение случая/описание

Диагноз рака желудка требует гистопатологического исследования ткани или цитологического исследования промывания желудка. Было предложено несколько систем классификации для помощи в описании рака желудка либо по макроскопическим признакам (Боррманн), либо на основе микроскопической конфигурации (Минг, Карньеро и Госеки). 19,32 Двумя наиболее часто используемыми системами являются системы Lauren и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). 19

Классификация Lauren делит рак желудка на 2 основных гистологических типа: кишечный или диффузный. 11,33,34 Эта система описывает опухоли на основе микроскопической конфигурации и характера роста. 11 Опухоли диффузного типа характеризуются неслипшимися опухолевыми клетками, диффузно инфильтрирующими строму желудка и часто обнаруживающими глубокую инфильтрацию стенки желудка с небольшим образованием желез или без них. 19,32 Диффузные опухоли могут проявлять выраженную десмоплазию и ассоциированное воспаление с относительной сохранностью вышележащей слизистой оболочки. 32 По сравнению с раком желудка кишечного типа, рак желудка диффузного типа менее связан с влиянием окружающей среды, имеет более высокую относительную заболеваемость, чаще возникает у молодых пациентов и связан с худшим прогнозом. 19 Эти виды рака не связаны с кишечной метаплазией, не локализованы в антральном отделе и могут возникать в результате одноклеточных мутаций в нормальных желудочных железах, как в случае недавно описанной наследственной диффузной карциномы желудка. 23,24,35

При раке кишечника обнаруживаются распознаваемые образования желез, микроскопически похожие на слизистую оболочку толстой кишки. 11,19,32 Железистое образование варьирует от хорошо до плохо дифференцированных опухолей, которые растут скорее в виде разрастания, чем инфильтрата. 6,11 Считается, что рак кишечника возникает вторично по отношению к хроническому атрофическому гастриту. 11,19

H. pylori и аутоиммунный гастрит являются наиболее распространенными этиологическими поражениями, которые создают среду, способствующую воспалению желудка.Если гастрит сохраняется, возникает атрофия желудка с последующей кишечной метаплазией, которая, в свою очередь, может привести к дисплазии. Дисплазия может возникать как в нативном желудочном, так и в «интестинализированном» желудочном эпителии. 19 Термин «аденома» применяется, когда диспластическая пролиферация приводит к макроскопическому выступающему поражению и морфологически описывается как тубулярная, тубуло-ворсинчатая или ворсинчатая аденома. 19 Аденомы, как правило, возникают в дистальном отделе желудка, часто имеют длительную предраковую фазу и расширяющийся характер роста. 6,11,19 Карцинома диагностируется, когда опухоль прорастает в собственную пластинку или через слизистую оболочку мускулатуры. 19 До 80% диспластических поражений могут прогрессировать до инвазии.

Классификация Lauren оказалась полезной при оценке естественного течения карциномы желудка, особенно в отношении тенденций заболеваемости, клинико-патологических корреляций и этиологических предшественников. 6,11,33 Несмотря на явное использование классификации Lauren, ВОЗ 19 пересмотрела определение рака желудка на «злокачественные эпителиальные опухоли слизистой оболочки желудка с железистой дифференцировкой».Система ВОЗ присваивает аденокарциноме степени на основе степени сходства с метапластической тканью кишечника. 6,19,32 Он классифицирует гистологическую картину на 5 подтипов: аденокарцинома (кишечная и диффузная), папиллярная, тубулярная, муцинозная и перстневидно-клеточная. 19,32

Клинические проявления

Рак желудка часто не вызывает специфических симптомов, когда он поверхностный и потенциально излечим хирургическим путем, хотя до 50% пациентов могут иметь неспецифические желудочно-кишечные жалобы, такие как диспепсия. 11 В западных странах даже при эндоскопическом обследовании рак желудка обнаруживается только у 1–2% пациентов с диспепсией. Отсутствие ранних патогномоничных симптомов часто задерживает постановку диагноза. Следовательно, от 80% до 90% пациентов с раком желудка имеют местно-распространенные или метастатические опухоли с плохой резектабельностью. 19 Пациенты могут жаловаться на анорексию и потерю веса (95%), а также на неопределенные и скрытые боли в животе. Тошнота, рвота и раннее чувство насыщения могут возникать при объемных опухолях, обтурирующих просвет желудочно-кишечного тракта, или при инфильтративных поражениях, нарушающих растяжение желудка. 11 Изъязвленные опухоли могут вызывать кровотечения, которые проявляются кровавой рвотой, меленой или массивным кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Физикальное обследование раннего рака желудка обычно малоинформативно. У пациентов с запущенными опухолями могут наблюдаться пальпируемое образование в брюшной полости, кахексия, кишечная непроходимость, асцит, гепатомегалия и отеки нижних конечностей. 11,36,37 Обсеменение брюшины может вызвать вовлечение яичников (опухоль Крукенберга) или тазового дна (полка Блюмера), обнаруживаемое при ректальном исследовании. 37 Метастазы могут проявляться увеличением надключичного лимфатического узла (узел Вирхова), левого подмышечного лимфатического узла (узел Айриша) или околопупочного лимфатического узла (узел сестры Мэри-Джозеф). 11,37

Скрининг рака желудка

Целью массового скрининга (бессимптомные группы населения) или эпиднадзора (субъекты риска) является обнаружение и диагностика рака желудка на ранней и, следовательно, потенциально излечимой стадии. 19 Массовый скрининг для раннего выявления рака желудка экономически эффективен и рекомендуется в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Китай, где от 50% до 80% выявленных злокачественных новообразований приходится на ранний рак желудка. 19 В Северной Америке нет официальных программ скрининга. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии рекомендует проводить эндоскопическое наблюдение за лицами с высоким риском (аденома желудка в анамнезе, FAP, HNCC, синдром Пейтца-Егерса и болезнь Метенье) каждые 1–2 года. 11 Массовый эндоскопический/радиологический скрининг не рекомендуется в регионах с низкой заболеваемостью, таких как Канада и США. 11

Диагностика и определение стадии

Эндоскопия считается наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики у пациентов с подозрением на рак желудка. 12 Эндоскопия позволяет непосредственно визуализировать локализацию опухоли, степень поражения слизистой оболочки и биопсию (или цитологическое исследование) для диагностики тканей. 38 В сочетании с эндоскопией и рентгенологическими методами эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) может максимизировать стадирование опухоли, предоставляя информацию о глубине инвазии опухоли и оценивая степень перигастральной лимфаденопатии. Willis et al. 39 предполагают, что ЭУЗИ в настоящее время является наиболее ценным диагностическим инструментом для предоперационного стадирования рака желудка (точность 82% в оценке глубины инвазии опухоли) и для определения резектабельности опухоли.Karpeh et al. 12 предполагают, что комбинированное использование эндоУЗИ и лапароскопического стадирования облегчает отбор пациентов, предоставляя информацию о глубине опухоли и поражении перигастральных лимфатических узлов. Однако они предупреждают, что ЭУЗИ менее точно (50–87%) в определении состояния лимфатических узлов.

Исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с барием (UGI) включает инстилляцию жидкого бария в желудок и комбинацию 4 методов: оценка заполнения барием, двойное контрастирование, изображения рельефа слизистой оболочки и изображения желудка с компрессией. 40 Процедура позволяет выявить неровности слизистой оболочки. Halvorsen et al. 40 предположили, что хотя эндоскопия все чаще становится методом выбора, эти 2 метода дополняют друг друга и имеют эквивалентную диагностическую эффективность.

Компьютерная томография (КТ) является наиболее часто используемым методом определения стадии рака желудка. 40 КТ может выявить метастазы в печень, регионарную и отдаленную лимфаденопатию, а также предсказать прямую инвазию в соседние структуры.Kuntz et al. 41 предположили, что КТ имеет чувствительность 88% для обнаружения опухоли. Способность КТ точно определить либо инфильтрацию опухоли (стадия Т 58%), либо состояние перигастральных лимфатических узлов (25–86%) широко варьировала и не считалась надежным предиктором распространенности заболевания в нескольких исследованиях. 41–43

Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет ограниченное применение для определения стадии рака желудка в основном из-за трудностей с артефактами движения, стоимости, времени, необходимого для исследования, и отсутствия подходящего перорального контрастного вещества. 44,45 Однако в недавнем исследовании, сравнивающем МРТ с КТ, Sohn et al. 44 документально подтвердили прогрессирующий рак желудка, который легко выявлялся с помощью обоих методов. Они показали, что МРТ была немного лучше, чем КТ, при Т-стадии рака желудка. 44 Точно так же Kim et al. 46 документально подтвердили, что точность Т-стадирования МРТ была выше, чем КТ (81% против 73%, P <0,05). Это исследование показало, что МРТ склонна к преувеличению патологической толщины опухоли. 46 Сообщалось, что общая точность стадирования T составляет от 73% до 88%. 45 Использование МРТ при N-стадировании затруднено из-за тех же трудностей, что и при КТ-стадировании, при котором статус лимфоузлов оценивается на основе размера лимфатических узлов. Несколько исследований показывают, что точность стадирования узлов МРТ уступает стадированию КТ (65% против 73% соответственно, P >0,05), при этом оба метода имеют тенденцию занижать статус узлов. 45,46 Наконец, Motohara et al. 45 проанализировали способность МРТ выявлять внежелудочные метастазы и пришли к выводу, что МРТ обладает большей чувствительностью, чем КТ, в выявлении диссеминации печени, костей и брюшины.Несомненным преимуществом стадирования МРТ являются преимущественно его многоплоскостные возможности, отсутствие ионизирующего излучения и применение у пациентов с гиперчувствительностью к контрасту. 44 Другие методы стадирования включают УЗИ брюшной полости, позитронно-эмиссионную томографию и лапароскопию. 36

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Тотальная или промежуточная резекция желудка в сравнении с проксимальной гастрэктомией

Выбор хирургического вмешательства при операбельном раке желудка определяется размером, локализацией и возможностью добиться отсутствия макроскопических и микроскопических изменений на хирургическом крае.Несколько европейских исследований показали, что для достижения адекватных краев, свободных от болезни, расстояние от опухоли до ближайшей линии резекции должно составлять 5 см при опухолях кишечного типа и 10 см при опухолях диффузного типа. 39,47–49

Как правило, при опухолях, локализованных в проксимальной трети желудка, проводят тотальную гастрэктомию, чтобы обеспечить адекватные края резекции. Спорным является вопрос о том, связана ли проксимальная гастрэктомия с плохим функциональным исходом дистального остатка желудка по сравнению с тотальной гастрэктомией с реконструкцией.Хотя исследований, посвященных этому вопросу, немного, Harrison et al, 50 в ретроспективном обзоре продемонстрировали, что у пациентов с раком проксимального отдела желудка, перенесших тотальную гастрэктомию или проксимальную гастрэктомию, общая продолжительность жизни и частота рецидивов были одинаковыми. Это исследование показало, что обе процедуры могут быть выполнены безопасно. Авторы предполагают, что хотя эти 2 процедуры эквивалентны с точки зрения выживания и рецидивов, необходимы дальнейшие исследования для оценки питания и качества жизни.Исследования продемонстрировали улучшение качества жизни в группе субтотальной гастрэктомии по сравнению с группой тотальной гастрэктомии 51–53 ; однако только 1 исследование 53 конкретно продемонстрировало снижение качества жизни при проксимальной гастрэктомии по сравнению с тотальной и дистальной субтотальной резекциями.

Остаются разногласия по поводу выбора операции при опухолях средней и дистальной третей желудка. В крупном европейском исследовании, включавшем 62 центра, Heberer et al. 54 продемонстрировали, что 44% хирургов предпочитают тотальную гастрэктомию при диффузном раке антрального отдела желудка на основании улучшенного удаления опухоли и частоты местных рецидивов.При анализе 6400 пациентов в Национальной базе данных рака США Hundahl et al 13 показали, что 12,3% пациентов с раком антрального отдела или привратника, независимо от типа опухоли, подвергались тотальной гастрэктомии. В многоцентровом рандомизированном исследовании 618 пациентов Bozzetti et al. 1 пришли к выводу, что пациенты с раком средней и дистальной трети желудка, перенесшие субтотальную или тотальную гастрэктомию, имели одинаковую 5-летнюю выживаемость. Это исследование показало, что пациенты, перенесшие субтотальную гастрэктомию, имели более короткое пребывание в больнице, лучший статус питания, меньше осложнений и лучшее качество жизни. 1 Кроме того, у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию, частота спленэктомии была выше с повышенным числом послеоперационных осложнений и восприимчивостью к инфекциям, что подтверждает роль субтотальной гастрэктомии, когда это возможно. 1 Авторы пришли к выводу, что если рак желудка поражает соседние органы, эти органы следует удалять единым блоком с желудком при условии, что комбинированная операция позволяет достичь четких краев резекции. 47,48

Ограниченная и расширенная лимфаденэктомия

Частота поражения лимфатических узлов колеблется от 3% до 5% для опухолей, ограниченных слизистой оболочкой, от 16% до 25% для опухолей, ограниченных подслизистой оболочкой, и от 80% до 90 % у пациентов с III или IV стадией заболевания. 11,55 Существуют значительные разногласия относительно адекватной степени диссекции лимфатических узлов (ДЛУ). Ретроспективные исследования, проведенные в Японии с участием более 10 000 пациентов, показывают, что расширенная ТЛД в сочетании с гастрэктомией увеличивает выживаемость по сравнению с ограниченной ТЛД. 56–59 Продленная LND обеспечила общую 5-летнюю выживаемость от 50% до 62% по сравнению с 15%-30%, полученной при ограниченных резекциях в США. 10,58,60 Японские исследователи утверждают, что расширенная LND (D2) удаляет опухоль в регионарных лимфатических узлах до того, как она сможет метастазировать.Кроме того, утверждается, что расширенный LND повышает точность постановки. 55–59

Несоответствие в общей выживаемости между японскими и западными центрами после расширенной LND привело к 2 крупным многоцентровым рандомизированным проспективным исследованиям. Голландская группа по раку желудка 61 рандомизировала 711 пациентов (380 в ограниченную [D1] и 331 в расширенную [D2]) для проведения резекции с лечебной целью. Это исследование показало, что у пациентов в группе D2 частота послеоперационных осложнений была значительно выше, чем у пациентов в группе D1 (43% по сравнению с 43%).25%; P <0,001), больше послеоперационных смертей (10% против 4%; P = 0,004) и более длительное пребывание в стационаре (медиана 16 дней против 14; P <0,001). Показатели 5-летней выживаемости были одинаковыми в 2 группах (45% в группе D1 и 47% в группе D2). 61 объяснили разницу между Востоком и Западом в выживаемости пациентов, соответствующих стадии. 61 Авторы пришли к выводу, что результаты не поддерживают рутинное использование D2 LND. Однако при анализе подгрупп они показали значительную разницу у пациентов со стадиями II и IIIA, которым была выполнена резекция D2, что подтверждается Siewert et al. 62 в немецком исследовании рака желудка. Кроме того, Hundahl et al, 13 , изучая зрелые результаты Голландского исследования, отметили, что риск рецидива выше в группе D1, чем в группе D2 (41% против 29%; P = 0).02), поддерживая роль расширенной резекции лимфатических узлов.

Cuschieri et al 63 провели рандомизированное сравнение резекций D1 (n = 200) и D2 (n = 200) при потенциально излечимом распространенном раке желудка в исследовании Medical Research Council (MRC). Результаты исследования показали значительную разницу между группой D2 и группой D1 в послеоперационной летальности (13% против 6,5%; P = 0,04) и заболеваемости (46% против 28%; P <0,001). , без разницы в общей 5-летней выживаемости для D2 по сравнению с D1 (33% против 33%).35%). 63 Подобно голландскому исследованию, MRC не продемонстрировал преимуществ в выживаемости при классической японской расширенной резекции; однако анализ подгрупп исследования MRC показал несколько интересных результатов. Во-первых, наибольшим фактором послеоперационной заболеваемости и смертности в группе D2 было добавление панкреатоспленэктомии (отношение рисков 1,53; ДИ 1,17–2,01). 63 Во-вторых, сохранение поджелудочной железы и селезенки с резекцией D2 может обеспечить лучшую выживаемость, чем резекция D1, и может быть выполнена с низкой послеоперационной заболеваемостью и смертностью. 63 Интересно, что как в голландских исследованиях, так и в исследованиях MRC, когда для всех пациентов была обязательна как минимум резекция D1 (удаление как минимум узлов уровня N1), общая 5-летняя выживаемость в группе D1 подскочила с От 20% выживаемости до 34% (MRC) и 45% (голландский), что снова указывает на сильную связь между выживаемостью и адекватной диссекцией ЛУ. 13 Cuschieri et al. 63 пришли к выводу, что «резекция D2 без панкреатической спленэктомии может быть лучше, чем стандартная резекция D1, и не может быть отклонена по результатам этого исследования.

Несколько последующих исследований, основанных на результатах Dutch и MRC, изучали роль расширенной LND с сохранением поджелудочной железы и селезенки на послеоперационную заболеваемость, смертность и общую выживаемость. 10,55,56,62,64–69 Эти исследования показали, что расширенная ТЛД с сохранением селезенки и поджелудочной железы может быть выполнена с послеоперационной заболеваемостью и смертностью, эквивалентными ограниченной ТЛД. Несколько хорошо проведенных проспективных исследований 10,62,64–66,69 продемонстрировали, что расширенная ТЛН не связана с увеличением заболеваемости или смертности при проведении в опытных центрах и заметно улучшает долгосрочную выживаемость у пациентов со стадиями II, IIIA 10,62,64–66,69 и, возможно, болезнь IIIB. 10 На основании этих исследований гастрэктомия с расширенной диссекцией лимфатических узлов остается операцией выбора в специализированных центрах. 56,69–73

Новые проблемы лимфаденэктомии при раке желудка

Ранние версии критериев стадирования TNM касались N-статуса, определяемого расположением метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) относительно первичной опухоли. 74 Это вызвало разногласия в отношении целесообразности резекций лимфатических узлов и предотвратило возможность обобщения результатов азиатских исследований, проведенных с использованием Японской классификации карциномы желудка (JCGC). 75 JCGC классифицировал степень метастазирования ЛУ на основе анатомической станции ЛУ (). Наличие метастазов в каждой группе LN отражает статус N и формирует основу категорий D (). 74 В связи с признанием преимуществ расширенных (D2) резекций в плане выживаемости пятое издание TNM AJCC было изменено и теперь включает доступные клинические, рентгенологические, эндоскопические и хирургические средства для оценки распространенности заболевания. 76 В пятом издании метастазы ЛУ классифицируются на основе количества положительных узлов, при этом для точной постановки необходимо рассечь и исследовать не менее 15 ЛУ (). 75,76 В исторической когорте Karpeh et al 75 продемонстрировали, что количество положительных узлов обеспечивает лучший прогноз, чем анатомическое расположение, как определено в более раннем издании TNM. Аналогичным образом Kodera et al. 77 применили стадирование TNM 1997 г. к 493 японским пациентам, перенесшим резекцию D2 или D3, и пришли к выводу, что количество вовлеченных лимфоузлов является сильным прогностическим показателем, который должен заменить категорию N в JCGC. С тех пор это открытие было поддержано несколькими группами, которые аналогичным образом обнаружили, что увеличение количества лимфатических узлов улучшает прогноз, минимизирует эффекты миграции стадии, улучшает стадирование узлов в регионах и странах, помогает выбрать соответствующую мультимодальную терапию и обеспечивает лучшее представление о бремени болезни. 75,76,78 В 1995 г. патологическая стадия N была определена по количеству метастатических ЛУ, благодаря чему была достигнута единая система стадирования. 75

ТАБЛИЦА 1. Японская классификация рака желудка (JCGC)

ТАБЛИЦА 2. Классификация рака желудка Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (5-е издание) растущий консенсус в отношении того, что получение по крайней мере 15 LN необходимо для точной стадии опухоли.Однако в хирургических центрах Северной Америки и Европы наблюдается значительное несоблюдение требований. Mullaney et al. 76 показали, что только 31% (диапазон 10–44%) хирургически резецированных случаев можно точно оценить на предмет состояния лимфатических узлов. Недостаток ВН для постановки имеет значение как для прогноза, так и для миграции стадии. 76 Это наблюдение было подтверждено исследованием, в ходе которого было обследовано 1038 пациентов в одном американском учреждении и было обнаружено, что до 27% случаев было исследовано менее 15 лимфоузлов. 75 Еще более тревожным был отчет из Национальной базы данных США, который показал, что всего лишь у 18% пациентов в США анализируется ≥15 LN. 13 Авторы предполагают, что у этих пациентов высока вероятность остаточного нелеченого поражения регионарных лимфатических узлов. Несоблюдение может быть непринятием обширных резекций для улучшения прогноза, отсутствием знаний о степени резекции, необходимой для достижения минимального количества лимфоузлов, и неадекватной патологоанатомической оценкой. 13,75,76,78

Адъювантная или неоадъювантная терапия

Пациенты с локализованным раком желудка с отсутствием лимфоузлов имеют 5-летнюю выживаемость, которая приближается к 75% при лечении только хирургическим путем. 79 В отличие от пациентов с поражением лимфатических узлов, выживаемость которых колеблется от 10% до 30%. 9 Исход рака желудка осложняется высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов после лечебной хирургии и вызывает интерес к адъювантной терапии в надежде на улучшение результатов лечения. 58 Исследования адъювантной и неоадъювантной терапии при лечении рака желудка дали противоречивые результаты. Несоответствие может быть отражением различий между изучаемыми популяциями (группы высокого и низкого риска), 80 патологической классификацией, 81 степенью хирургического вмешательства (D2 против D1) 68 , а также различиями в содержание и сроки адъювантной терапии (немедленная или отсроченная). Несколько метаанализов 82–88 были опубликованы в попытке устранить расхождения, о которых сообщается в литературе, результаты которых обобщены в .

ТАБЛИЦА 3. Метаанализы рандомизированных клинических испытаний адъювантной химиотерапии

Три из 7 метаанализов свидетельствуют о небольшом, но значительном преимуществе адъювантной химиотерапии при лечении полностью удаленного рака желудка. 83,84,87 Однако эти авторы предлагают интерпретировать результаты с осторожностью, поскольку они имеют пограничную значимость 83 и на них может повлиять ряд предубеждений, а также низкое методологическое качество. 84 Этот вывод отражает более ранний отчет, в котором рассматривались результаты 43 рандомизированных исследований, проведенных в период с 1967 по 1993 год относительно всех адъювантных терапий рака желудка, в том числе опубликованных в японской литературе. 89 В этом обзоре сделан вывод о том, что результаты рандомизированных исследований в Северной Америке и Европе не поддерживают рутинное использование адъювантной химиотерапии при раке желудка. 89

Janunger et al, 85 в систематическом обзоре 153 научных работ (с участием 12 367 пациентов) исследовали эффекты адъювантной химиотерапии при раке желудка.В их метаанализе было продемонстрировано значительное преимущество в общей выживаемости (). Однако отдельный анализ западных и азиатских исследований продемонстрировал значительную разницу в исходах в азиатских (ОШ, 0,58; 95% ДИ, 0,44–0,76), но не в западных (ОШ, 0,96; 95% ДИ, 0,83–1,12) отчеты. разница связана со сроками постановки диагноза, объемом хирургического вмешательства и миграцией стадии. 85 В более позднем метаанализе Jununger et al, 88 при применении современных комбинаций препаратов за последние 10 лет не удалось продемонстрировать какого-либо значительного улучшения выживаемости ().В целом, в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать послеоперационную химиотерапию в качестве стандартного адъювантного лечения в западных центрах. 82–85,88

Неоадъювантная терапия (химиотерапия, химиолучевая терапия, лучевая или иммунотерапия, отдельно или в комбинации) применялась при местно-распространенных опухолях и при опухолях с высоким риском рецидива, несмотря на кажущуюся излечивающую операцию. Сообщалось о показателях резектабельности от 40% до 100% и о потенциально излечивающих резекциях в 37-80% случаев. 85 Однако только 2 рандомизированных исследования были посвящены неоадъювантной химиотерапии, ни одно из которых не продемонстрировало явных преимуществ. 90–92 Исследования, касающиеся адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии, также неубедительны и не проводятся рутинно вне клинических испытаний. 85

Предварительные исследования адъювантной химиолучевой терапии показали многообещающие результаты у пациентов, резецированных с лечебной целью. 93,94 Роль адъювантной химиолучевой терапии изучалась главным образом в исследовании Intergroup 0116 95 , в котором 566 пациентов со стадией IB-IVM0 с полностью резецированной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного тракта были рандомизированы для проведения только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с химиолучевой терапией (5f + лейковорин с последующим 45 Гр излучения).В группе только хирургического лечения дела обстояли значительно хуже по сравнению с группой адъювантной химиолучевой терапии с точки зрения безрецидивной выживаемости (отношение рисков 1,52; 95% ДИ 1,23–1,86) и смерти (отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,09–1,66). ). 14 Добавление адъювантной химиолучевой терапии значительно улучшило медиану выживаемости ( P = 0,005) с 27 до 36 месяцев. 14 Отдаленный рецидив был наиболее частым местом рецидива в группе адъювантной терапии (33% против 18%), тогда как местный рецидив был более частым в группе только хирургического лечения (29% против 18%).19%). 14 Значительная токсичность (степень 3 или выше) наблюдалась в группе химиолучевой терапии, при этом 3 пациента (1%) умерли от токсичности, связанной с лечением. Кроме того, хотя хирургический протокол рекомендовал обширную резекцию лимфатических узлов, менее 10% пациентов получили формальную диссекцию D2, тогда как 54% подверглись диссекции D0. 14 Авторы пришли к выводу, что наибольшая польза от химиолучевой терапии может быть у пациентов с высоким риском, перенесших неадекватную резекцию D2.Несмотря на результаты этого исследования, некоторые учреждения рекомендуют только адъювантную химиотерапию пациентам, не переносящим лучевую терапию; однако оптимальный режим в этих условиях еще предстоит определить. 92

Нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка

Более чем у 50% пациентов имеется нерезектабельная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома желудка. 96 У большинства пациентов, в том числе с ранней стадией заболевания, в какой-то момент в течение болезни развиваются метастазы.Устранение симптомов в этой группе пациентов имеет первостепенное значение и может рассматриваться как местная и/или системная терапия. Лечение местных симптомов включает паллиативную хирургию, облучение и/или эндоскопические процедуры. У пациентов с метастазами системная химиотерапия является единственным методом лечения, который продемонстрировал значительное улучшение выживаемости. 88 Было показано, что у отдельных пациентов с хорошим общим состоянием здоровья по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией комбинированная химиотерапия улучшает медиану выживаемости на 3–9 месяцев, а также демонстрирует улучшение или поддержание качества жизни. 97–100 Было изучено множество традиционных режимов химиотерапии с применением одного агента, при этом различные комбинации, оцененные в исследованиях III фазы, показали частоту ответа от 25% до 40%. 101 Несмотря на количество оцененных схем, ни одной комбинированной схемы не появилось. 88 Стандартные протоколы в Северной Америке включают эпирубицин, цисплатин и непрерывную инфузию 5FU (ECF), 102 цисплатин и 5-дневную инфузию 5FU (CF), а также этопозид, лейковорин и болюс 5FU (ELF). 103 Комбинированные схемы третьего поколения включают более новые препараты, такие как иринотекан, оксалиплатин и таксаны, все из которых в настоящее время находятся на стадии II–III оценки. Несмотря на использование традиционной комбинированной химиотерапии, медиана выживаемости редко превышает 10 месяцев.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПЕРЕМЕННЫЕ

Стадия

Показано, что патологическая стадия имеет прогностическое значение как для 5-летней выживаемости, так и для частоты местных рецидивов. 62,104–106 Siewert et al, 62 в проспективном многоцентровом обсервационном исследовании продемонстрировали, что соотношение лимфатических узлов более 20% (между положительными и удаленными узлами) было единственным наиболее важным независимым прогностическим фактором ( P <0.0001), за которым следует статус остаточной опухоли ( P <0,0001) и категория Т ( P <0,0001). В многомерном анализе подгрупп полностью удаленных опухолей (R0) они подтвердили, что состояние узлов было наиболее важным предиктором, за которым следовала категория Т. 62

Степень

Степень относится к степени дифференцировки опухолевых клеток и, как было показано, коррелирует с агрессивностью новообразования. 6 Патологическая степень классифицирует опухоли по 1 из 3 категорий: хорошо, умеренно или плохо дифференцированные/анапластические. 6 Хотя степень обычно указывается в патологоанатомических отчетах, прогностическое влияние рака желудка еще предстоит выяснить, поскольку несколько ретроспективных исследований не смогли определить степень как независимый прогностический фактор. 106–108

Размер

В нескольких ретроспективных исследованиях было установлено, что размер первичной опухоли, измеренный в наибольшем измерении, имеет прогностическое значение. 9,105,106 Эти исследования предполагают, что увеличение диаметра опухоли связано с метастазированием в лимфатические узлы и 5-летней выживаемостью.Это было подтверждено в проспективном рандомизированном исследовании, которое продемонстрировало, что размер опухоли является независимым прогностическим фактором в многомерном анализе ( P = 0,0002; ДИ 1,3–2,2) у пациентов с краями, свободными от опухоли. 62

Местоположение опухоли

Влияние местоположения опухоли имеет несколько важных последствий для лечения и прогноза рака желудка. Хотя есть исследования, которые не показали связи между локализацией и прогнозом, 105,107–109 несколько исследований показали, что карцинома желудка в проксимальной трети желудка представляет собой отдельную клиническую единицу с прогностическими последствиями. 2,9,11,105,106,110,111 Недавнее исследование показало, что проксимальные опухоли имеют более высокую частоту больших размеров, обширного проникновения в стенку, венозной инвазии, узлового метастазирования и более поздних стадий с общей худшей выживаемостью по сравнению с дистальными опухолями. 111 Проксимальные опухоли могут потребовать другого хирургического подхода, основанного на потенциально другом биологическом поведении.

Лимфатическая и сосудистая инвазия

Присутствие опухолевых эмболов в перитуморальных сосудах и лимфатических сосудах в последнее время вызывает интерес как потенциальный независимый прогностический показатель.Исследования показали, что поражение лимфатических узлов является статистически значимым предиктором выживаемости, а наличие опухолевых эмболов значительно влияет на рецидив опухоли и смерть после радикальной резекции. 72,105,110 Yokota et al 110 обнаружили, что лимфатическая инвазия сохраняет свою значимость (относительный риск 11,43; ДИ 2,63–49,55) даже при конкуренции с другими значимыми переменными в многофакторном анализе. Эти результаты были недавно подтверждены в отчете Hyung et al, 112 , который сообщил о плохом прогнозе, связанном с поздней Т-стадией и наличием сосудистой инвазии.Kooby et al. 113 аналогичным образом продемонстрировали, что у пациентов с адекватным стадированием лимфоузлов инвазия в сосуды является независимым негативным прогностическим фактором и может быть предиктором биологической агрессивности.

Возраст и пол

Ни возраст, ни пол не имеют однозначного прогностического значения для смерти от рецидивирующего или метастатического рака. 62,109,114 В двух небольших ретроспективных исследованиях при анализе подгрупп возраст был определен как значимая прогностическая переменная, 105,108 , тогда как в другом исследовании влияние возраста не имело независимого прогностического значения. 114 Это исследование показало, что выживаемость определяется стадией и полнотой резекции.

Другие факторы

Несколько других факторов связаны с учащением местных рецидивов и снижением выживаемости при раке желудка. Предполагаемые онкомаркеры (p53, E-кадгерин, CD-34, c-ErbB2, CA 72–4, CEA) в последнее время приобрели популярность как потенциальные прогностические индикаторы для предсказания поведения опухоли. 111,115–117 Эти маркеры, вероятно, приобретут все большее значение, поскольку область анализа экспрессии генов продолжает расширяться. 117 Другие факторы включают перфорацию опухоли, экстренное хирургическое вмешательство и переливание крови.

Анализ выживаемости и его применение при раке желудка

Использование для определения прогноза заболевания двоякое. Прогнозирование предоставляет пациентам и клиницистам информацию о будущем течении и естественном течении болезни и позволяет проводить сравнительный анализ данного исхода между 2 или более популяциями. 118,119

В прогностических исследованиях часто сравнивают 2 или более групп пациентов, различающихся по статусу заболевания.Можно построить кривые выживания для каждой группы и сравнить соответствующие кривые с помощью логарифмического рангового критерия. 118 В качестве альтернативы можно использовать многомерные модели для включения в анализ как времени, так и влияния множества факторов на время до достижения заданного результата. 118 Этот анализ можно использовать для определения комбинации факторов, которые лучше всего предсказывают прогноз в группе пациентов или влияние отдельных факторов независимо друг от друга.

Методы анализа выживаемости широко применялись при изучении рака желудка для определения значимости прогностических факторов при принятии клинических решений.Недавно в исследованиях выживаемости были созданы многомерные прогностические модели, основанные на клинико-патологических факторах и связанные с молекулярными путями. Этот подход включает в себя профили экспрессии генов, отражающие биологическое поведение опухолей, полученные в результате исследований микрочипов, в прогностические модели и могут использоваться для руководства хирургической и адъювантной терапией.

Future Directions

Некоторые виды эпителиального рака, по-видимому, следуют многоступенчатому пути канцерогенеза. В этих опухолях корреляция между генетическими аномалиями и последовательными фенотипическими изменениями позволила получить точную клиническую и патологическую характеристику. 36,120–123 Однако рак желудка характеризуется гетерогенностью гистопатологии и молекулярными изменениями, что затрудняет его полное молекулярное определение. 121 Только несколько генов (например, c-met, c-erbB2, K-sam, E-cadherin) вовлечены в развитие рака желудка. 124 Из них только E-кадгерин был окончательно связан как маркер наследственного диффузного рака желудка. 23,25–27,35 Как уже упоминалось, большинство случаев рака желудка возникают спорадически, при этом от 8% до 10% имеют наследственный семейный компонент.Чаще рак желудка возникает без какой-либо последовательной мутационной аномалии. В патогенезе наблюдаются значительные вариации от ступенчатого прогрессирования изменений (гастрит → метаплазия → инвазивная карцинома) до возникновения опухолей при отсутствии предшествующего поражения. 121 Новые технологии, такие как профилирование экспрессии генов на основе микрочипов, предоставляют информацию об экспрессии многих генов, участвующих в раке человека. 125 Этот подход обещает изменить наше понимание молекулярных взаимодействий, которые в конечном итоге описывают фенотип и поведение опухоли.

Профилирование экспрессии генов на основе микрочипов

Последовательности ДНК не говорят нам, как экспрессия генов приводит к фенотипу или как экспрессия генов изменяет последующие молекулярные побочные продукты. 126 Текущие ограничения для понимания канцерогенеза желудка связаны с методами, позволяющими связать структурные знания генов с функциональными изменениями, которые происходят между составными частями, тем самым обеспечивая понимание поведения опухоли. 124,126,127 Характеристика генов, которые дифференциально экспрессируются при раке желудка, имеет важное значение для точной диагностики и характеристики опухоли, а также для обоснованного принятия решений о хирургическом и адъювантном лечении, разработки новых терапевтических средств и описания поведения опухоли для более точного прогнозирования. 124

Микрочипы расширили молекулярные исследования за пределы подхода генов-кандидатов и начали устанавливать связь между экспрессией генов и функциональными взаимодействиями. 121,124–129 Преимущество микрочипов заключается в том, что это трансляционный инструмент, который включает функциональные взаимодействия в попытке понять биологию, а не просто идентифицировать составные части пути. 126 Исследования экспрессии генов позволяют охарактеризовать гены, которые по-разному экспрессируются или транскрибируются из геномной ДНК. 122,124 Полученный в результате набор генов, называемый профилем экспрессии, считается основным фактором, определяющим клеточный фенотип и функцию. 126 Понимание различий в экспрессии генов между нормальной и злокачественной тканями, а также реакции экспрессии генов на стимулы окружающей среды является центральным для понимания регуляторных механизмов, участвующих в развитии и прогрессировании рака. 125,126,129

Многофакторный регрессионный анализ широко применялся при изучении рака.Эти исследования позволили определить большое количество важных клинико-патологических факторов, чтобы направлять клиницистов в отношении стратегии лечения. Несмотря на это, традиционные прогностические факторы имеют ограниченную прогностическую силу и изменили текущие стратегии лечения только для нескольких типов рака. 130 Однако технология микрочипов в сочетании с многомерными прогностическими моделями вызвала интерес к использованию профилей экспрессии генов в качестве прогностических моделей.

Статус лимфатических узлов, статус рецепторов, протоонкогены и генные мутации коррелируют с прогнозом рака молочной железы. 131 Однако рак молочной железы является сложным, и знания об отдельных прогностических факторах дают ограниченную информацию о биологии рака молочной железы. Несколько недавних исследований, связывающих новые данные об экспрессии генов с многомерными прогностическими моделями, были использованы для изучения выживаемости и разработки более точных маркеров биологического поведения для преодоления ограничений современных методов прогностического моделирования. 130–132 Эти исследования показали, что микрочиповый анализ может точно идентифицировать различные подклассы рака молочной железы 131,132 и независимо предсказывать общую и безрецидивную выживаемость на основе «прогностических наборов генов», которые превосходят доступные в настоящее время клинические и гистологические прогностические модели. . 130,132

Применение микрочипового анализа к таким заболеваниям, как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома пищевода и пищевод Барретта, аналогичным образом показало использование микрочипов для документирования отдельных прогностических групп, молекулярных систем стадирования, моделей, способных точно прогнозировать в целом, а также показатели выживаемости и рецидивов по конкретным заболеваниям, превышающие современные методы. 133–135 Таким образом, применение профилей экспрессии генов может иметь потенциал для уточнения диагностики, прогноза и лечения пациентов. 134

Большинство исследований микрочипов по изучению аденокарциномы желудка были направлены на разработку поисковых профилей генов опухоли желудка или клеточных линий рака желудка для выявления генов, связанных с раком желудка, определения молекулярных фенотипов, демонстрации подтипов опухолей и идентификации функциональных кластеров генов. как потенциальные маркеры биологического поведения. 124,136–141 Существует несколько исследований, в которых применялась комбинированная методология микрочипов и прогностического моделирования при раке желудка.Недавние исследования показали, что микрочип в сочетании со статистическим моделированием точно предсказал поведение опухоли в отношении прогрессирования опухоли, метастатического потенциала, рецидива опухоли и общего прогноза. 142,143 Несмотря на то, что анализ экспрессии генов находится в зачаточном состоянии, в сочетании с прогностическими моделями он обещает расширить наше понимание карциномы желудка. Относительная нехватка доступных данных, связывающих профили генов рака желудка с прогнозом и успехом при различных других видах рака, сильно усиливает необходимость дальнейшего изучения этого метода.С помощью методов, способных амплифицировать небольшие количества опухолевой РНК, можно предположить, что образцы тканей, полученные эндоскопически, можно использовать для создания предоперационных прогностических генных кластеров. При этом идентификация функциональных кластеров генов может позволить улучшить отбор пациентов для неоадъювантной и адъювантной терапии, специализированные хирургические резекции, идентифицировать новые кластеры генов для разработки целевой терапии и улучшить прогнозирование, чтобы облегчить принятие решений как клиницистом, так и пациентом.

Факторы прогноза у больных раком желудка диффузного типа (пластическим линитом) после оперативного лечения | Европейский журнал медицинских исследований

  • Salvon-Harman JC, Cady B, Nikulasson S, Khettry U, Stone MD, Lavin P: Изменение пропорций аденокарциномы желудка. Arch Surg 1994, 129 (4): 381–388. 10.1001/archsurg.1994.01420280053007

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Park Jc, Lee YQ, Kim Jh, Kim YJ, Lee SK, Hyung WJ, Noh SH, Kim CB: Клинико-патологические аспекты и прогностическое значение в зависимости от возраста: анализ 3362 последовательных пациентов с раком желудка. J Surg Oncol 2009, 99 (7):395–401. 10.1002/jso.21281

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кодера Ю., Ито С., Мотидзуки Ю., Ямамура Ю., Мисава К., Охаси Н., Накаяма Г., Коике М., Фудзивара М., Накао А.: Количество метастатических лимфатических узлов является значительным фактором риска метастазирования в кости и неблагоприятный исход после операции по поводу рака желудка типа пластического линита. World J Surg 2008, 32 (9):2015–20.10.1007/s00268-008-9672-z

    Артикул пабмед Google ученый

  • Rougier P, Mahjoubi M, Lasser P, Ducreux M, Oliveira J, Ychou M, Pignon JP, Elias D, Bellefqih S, Bognel C: Неоадъювантная химиотерапия при местнораспространенной карциноме желудка — исследование фазы II с комбинированным непрерывным Внутривенно 5-фторурацил и болюс Qsplatinum. Eur J Cancer 1994, 30A (9):1269–75.

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Сасаки Т., Коидзуми В., Танабэ С., Хигучи К., Накаяма Н., Сайгенджи К.: TS-1 в качестве терапии первой линии при пластическом лините желудка: контрольное исследование в прошлом. Противораковые препараты 2006, 17 (5):581–6. 10.1097/00001813-200606000-00013

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Такахаси И., Мацусака Т., Онохара Т., Нисидзаки Т., Таширо Х., Вакасуги К., Куме К., Маэхара Ю., Сугимати К.: Клинико-патологические особенности выживших после скирроза желудка. Гепатогастроэнтерология 2000, 47 (35):1485–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Siewert JR, Sendler A: Linitis Plastica – лечить или не лечить. Mosby Surgery 1999. Кап. 3.24б

    Google ученый

  • Webb A, Cunningham D: Вылечить рак желудка — отточить скальпель с помощью магии? Br J Рак 1996, 73 (4):418–9. 10.1038/bjc.1996.74

    PubMed Central Статья КАС пабмед Google ученый

  • Henning GT, Schild SE, Scott L, Stafford SL: Результаты облучения или химиооблучения после резекции аденокарциномы желудка. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2000, 46 (3):589–598. 10.1016/S0360-3016(99)00446-0

    Артикул КАС Google ученый

  • Visset J, Hamy A, Letessier E, Aillet G, Paineau J: Пластический линит желудка. Факторы, влияющие на прогноз. Хирургия 1992, 118 (4): 236–242.

    КАС пабмед Google ученый

  • Caudry M, Ratoanina JL, Escarmant P, Maire JP: Целевой объем при лучевой терапии аденокарциномы желудка. Рак Radiother 2001, 5 (5):523–33. 10.1016/S1278-3218(01)00106-8

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Rosenberg R, Nekarda H, Bauer P, Schenck U, Hoefler H, Siewert JR: Свободные перитонеальные опухолевые клетки являются независимым прогностическим фактором при хирургически резецированной стадии IB карциномы желудка. Br J Surg 2006, 93 (3):325–31. 10.1002/bjs.5196

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Beer TW, Shepherd P, Theaker JM: Ber EP4 и антиген эпителиальной мембраны помогают отличить базально-клеточный, плоскоклеточный и базально-сквамозный рак кожи. Гистопатология 2000, 37 (3):218–23. 10.1046/j.1365-2559.2000.00999.x

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Baich CM (Eds): Руководство по стадированию рака AJCC, 6-е издание. Спрингер: Нью-Йорк; 2002.

    Google ученый

  • Brinton W: Болезнь желудка Лондон .1859, 310.

    Google ученый

  • Moreaux J, Barrat F, Msika S: La linite Plastique de l’Estomac. Хирургия 1986, 112: 485–492.

    КАС пабмед Google ученый

  • Saphir O, Parker M: Linitis Plastica Type of Carcinoma. Surg Gyn and Obst 1943, 76: 206–213.

    Google ученый

  • Мастораки А., Папаниколау И.С., Сакорафас Г., Сафиолеас М.: Столкнувшись с проблемой лечения пластического линита – обзор литературы. Гепатогастроэнтерология 2009, 56 (96):1773–8.

    ПабМед Google ученый

  • Sotiropoulos GC, Kaiser GM, Lang H, Treckmann J, Brokalaki EI, Pottgen C, Gerken G, Paul A, Broelsch CE: Стадирование лапароскопии при раке желудка. Европейский журнал медицинских исследований 2005, 10 (2):88–91.

    КАС пабмед Google ученый

  • Onate-Ocana LF, Gallardo-Rincon D, Aiello-Crocifoglio V, Mondragon-Sanchez R, De-La-Garza-Salazar J: Роль претерапевтической лапароскопии в выборе лечения для пациентов с раком желудка: Предложение по лапароскопической системе стадирования. ANN Surg Oncol 2001, 8 (8):622–3. 10.1007/s10434-001-0622-3

    Артикул Google ученый

  • Gaspar MJ, Arribas I, Coca MC, Diez-Alonso M: Прогностическое значение карциноэмбрионального антигена, CA 19–9 и CA 72–4 при карциноме желудка. Tumor Biol 2001, 22 (5):318–22. 10.1159/000050633

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Белке Э., Орт К., Гербер П.А., Ламмеринг Г., Мота Р., Пайпер М., Матушек С., Будах В., Руснак Э., Шейх С., Доган Б., Присак Х.Б., Бояр Х.: Экспрессия генов циркулирующих опухолевых клеток и его корреляция со стадией опухоли у больных раком молочной железы. Европейский журнал медицинских исследований 2009, 14 (8):359–63.

    Центральный пабмед пабмед Google ученый

  • Белке Э., Орт К., Гербер П.А., Ламмеринг Г., Мота Р., Пайпер М., Матушек С., Будах В., Руснак Э., Шейх С., Доган Б., Присак Х.Б., Бояр Х.: Экспрессия генов циркулирующих опухолевых клеток у больных раком молочной железы. Европейский журнал медицинских исследований 2009, 14 (10):426–32.

    Центральный пабмед пабмед Google ученый

  • Fujimoto T, Zhang B, Minami S, Wang X, Takahashi Y, Mai M: Оценка интраоперационной цитологии для распространенной карциномы желудка. Онкология 2002, 62 (3):201–8. 10.1159/000059566

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Badgwell B, Cormier JN, Krishnan S, Yao J, Staerkel GA, Lupo PJ, Pisters PW, Feig B, Mansfield P: Улучшает ли неоадъювантное лечение больных раком желудка с положительной перитонеальной цитологией при постановке лапароскопии выживаемость? Ann Surg Oncol 2008, 15 (10):2684–91.Epub 2008 23 июля 10.1245/s10434-008-0055-3

    Статья пабмед Google ученый

  • Bonenkamp JJ, Sasako M, Hermans J, Van De Velde CJ: Опухолевая нагрузка и хирургическое паллиативное лечение рака желудка. Гепатогастроэнтерология 2001, 48 (41):1219–21.

    КАС пабмед Google ученый

  • Maehara Y, Hasuda S, Koga T, Tokunaga E, Kakeji Y, Sugimachi K: Послеоперационные результаты и места рецидивов у пациентов после радикальной резекции рака желудка. BrJ Surg 2000, 87: 353–357. 10.1046/j.1365-2168.2000.01358.x

    Артикул КАС Google ученый

  • Sampson JA: Имплантационный перитонеальный карциноматоз яичникового происхождения. Ам Дж. Патбол 1931, 7: 423–443.

    КАС Google ученый

  • Либерманн-Мефферт Д, Уайт Х: Большой сальник .Спрингер: Нью-Йорк; 1983.

    Книга Google ученый

  • Dahr DK, Kubota H, Tachibana M, Kinugasa S, Masunaga R, Shibakita M, Kohno H, Nagasue N: Прогноз пациентов с раком желудка T4: оценка агрессивного хирургического лечения. J Surg Oncol 2001, 76 (4):278–82. 10.1002/jso.1046

    Артикул Google ученый

  • Furukawa H, Hiratsuka M, Iwanaga T, Ishikawa O, Kabuto T, Sasaki Y, Kameyama M, Ohigashi H, Nakamori S, Yasuda T: Расширенная хирургия — левосторонняя экзентерация верхней части живота плюс метод Appleby — для желудка типа 4 Карцинома. Ann Surg Oncol 1997, 4 (3):209–14. 10.1007/BF02306612

    Артикул КАС пабмед Google ученый

  • Прогностическое значение типа и плотности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при раке желудка

    Настоящее исследование демонстрирует, что тип и плотность TIL коррелируют с клиническим исходом после гастрэктомии при раке желудка. Было обнаружено, что TIL является независимым предиктором метастазирования в лимфатические узлы и независимым прогностическим фактором общей выживаемости пациентов с помощью многофакторного анализа.Кроме того, мы оценили влияние плотности TIL на выживаемость на каждом этапе классификации TNM. Общая выживаемость пациентов с высокой плотностью TIL, как правило, была выше, чем у пациентов с низкой плотностью TIL на той же стадии TNM, хотя различия не были статистически значимыми из-за небольшого числа случаев, зарегистрированных на каждой стадии (рис. 3). Это открытие предполагает, что разнообразие клинических исходов у пациентов с раком желудка с одной и той же стадией TNM частично связано с различиями в плотности TIL, что подчеркивает важность TIL как предиктора клинического исхода.

    Рисунок 3

    Анализ выживаемости Каплана-Мейера плотности TIL на разных этапах классификации TNM (логарифмические ранговые тесты). Высокая плотность TIL, как правило, связана с более длительной общей выживаемостью на данной стадии TNM. Результаты были получены из пороговых значений 75-го процентиля.

    В этом исследовании случаи были классифицированы на группы с низкой или высокой плотностью TIL с использованием среднего числа или пороговых значений 75-го процентиля, и результаты были согласованными независимо от используемого метода группировки. Кроме того, анализ с использованием подхода с двойной перекрестной проверкой укрепил наши результаты, хотя и не смог показать, что плотность CD3 + TIL была независимым предиктором общей выживаемости.Тем не менее, метод подсчета с использованием программного обеспечения для анализа изображений и системы классификации, использованной в этом исследовании, было бы трудно использовать в клинической практике. Таким образом, мы предлагаем разработать стандартный метод измерения плотности TIL для клинических применений.

    Недавние исследования колоректального рака продемонстрировали, что высокая плотность CD45RO + TIL коррелирует с отсутствием лимфоваскулярной инвазии и повышенной выживаемостью (Pages et al, 2005), и, кроме того, плотность CD3 + , CD8 + и CD45RO + TIL являются независимыми прогностическими факторами (Galon et al, 2006).В исследовании рака яичников было обнаружено, что наличие внутриопухолевых Т-клеток было связано с улучшением клинического исхода (Zhang et al, 2003). Предыдущие отчеты также показывают, что пациенты с гепатоцеллюлярной и уротелиальной карциномой с большим количеством CD8 + TIL в опухолевых тканях имеют лучшую выживаемость (Gao et al, 2007; Sharma et al, 2007). Что касается метастазов в лимфатические узлы, Taylor et al (2007) сообщили, что оживленная инфильтрация TIL в опухоли предсказывает метастазирование в сторожевые лимфатические узлы у пациентов с меланомой, а Piersma et al (2007) продемонстрировали, что большое количество интраэпителиальных CD8 + TIL связано с при отсутствии метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки.

    Однако прогностическая роль инфильтрирующих опухоль иммунных клеток у пациентов с раком желудка в значительной степени неизвестна. Было опубликовано всего несколько сообщений о связи между инфильтрирующими опухоль иммунными клетками и клиническим исходом при раке желудка; Ishigami et al (2000) сообщили, что пациенты с высоким уровнем инфильтрации естественных киллеров в опухолевых тканях имеют лучший прогноз, а Maehara et al (1997) показали, что высокая плотность инфильтрации дендритных клеток связана с отсутствием поражения лимфатических узлов. метастазы.Ichihara et al (2003) сообщили, что популяция регуляторных Т-клеток среди TIL пациентов с прогрессирующим заболеванием ( n = 8) значительно выше, чем среди TIL пациентов с ранним заболеванием ( n = 7). С другой стороны, Fukuda et al (2002) не обнаружили существенной разницы в выживаемости между пациентами с выраженной или незначительной инфильтрацией TIL, что не согласуется с нашими выводами. Однако они обнаружили TIL с помощью иммуноокрашивания UCLH-1 у 129 пациентов с раком желудка, классифицировали случаи на группы с выраженной или незначительной инфильтрацией TIL и не определяли количество TIL.В этом исследовании большой серии раков желудка мы подсчитали количество инфильтрирующих опухоль тотальных Т-клеток, цитотоксических Т-клеток, Т-клеток памяти и В-клеток с помощью анализатора изображения и впервые продемонстрировали прогностическую важность TIL. при раке желудка.

    Считается, что адаптивный иммунитет, опосредованный Т-клетками, играет важную роль в противоопухолевом иммунитете. На моделях мышей было продемонстрировано, что адаптивный иммунитет предотвращает развитие опухолей и тормозит их прогрессирование (Dunn et al, 2004).В соответствии с этими результатами наши результаты показывают, что высокая плотность иммунных клеток, связанных с адаптивным иммунитетом, то есть общих Т-клеток, цитотоксических Т-клеток и Т-клеток памяти, связана с благоприятным выживанием и указывает на то, что адаптивный иммунитет играет роль в профилактика опухолевого прогрессирования. С другой стороны, в этом исследовании было обнаружено, что инфильтрирующие опухоль В-клетки не влияют на выживаемость пациентов. В предыдущих отчетах был сделан вывод о том, что В-лимфоциты и гуморальный иммунитет связаны с прогрессированием опухоли (de Visser et al, 2006; Sabbatini and Odunsi, 2007), что не противоречит нашим выводам.

    Согласно нашим результатам, плотность TIL коррелирует с наличием метастазов в лимфатических узлах, но не с глубиной инвазии опухоли. На основании этого вывода мы подозреваем, что прогностическая роль TIL в основном связана со снижением метастатического потенциала. Мы предлагаем следующие возможные механизмы действия TIL на снижение метастатического потенциала. Во-первых, клоны с метастатическим потенциалом обычно содержат большее количество белков с аберрантной экспрессией, включая белки, способствующие метастазированию, которые могут действовать как антигены, ассоциированные с опухолью.В результате эти клоны с большей вероятностью будут уничтожены in situ иммунными реакциями. Во-вторых, высокая плотность TIL означает здоровую иммунную систему, и, следовательно, иммунная реакция, происходящая в лимфатическом узле, может также оказывать надлежащее действие против опухолевых клеток, которые дренировали в лимфатические узлы у пациентов с высокой плотностью TIL. В-третьих, опухолевая нагрузка метастатических очагов в лимфатических узлах менее объемна, чем первичных очагов, и, таким образом, метастатические очаги с большей вероятностью подвержены полному разрушению иммунной реакцией.

    В этом исследовании мы оценили распределение TIL иммуногистохимически, и хотя в большинстве предыдущих отчетов также использовался этот метод, он имеет некоторые ограничения. Во-первых, полученные результаты зависят от используемых антител. Во-вторых, различные компоненты иммунной системы, такие как интерферон- γ (IFN- γ ), рецептор IFN- γ , преобразователи сигналов фактора транскрипции и активаторы транскрипции 1 (STAT1), перфорин и интерлейкины, которые могут воздействовать на . in situ иммунная реакция на опухоль и, следовательно, влияние на выживаемость пациентов не учитывались.Таким образом, необходимы дополнительные исследования для выяснения статуса экспрессии генов, связанных с иммунной системой, в опухолевых тканях.

    За последнее десятилетие в области иммунотерапии рака были достигнуты значительные успехи, и многие нерандомизированные исследования II фазы, нацеленные на иммунитет, показали, что иммунотерапия может улучшить выживаемость, хотя эти преимущества не были подтверждены в исследованиях фазы III (Rosenberg и др., 2004; Саббатини и Одунси, 2007). При раке желудка иммунотерапия не повышает выживаемость, хотя в настоящее время в Японии проводятся клинические испытания послеоперационной адъювантной иммунохимиотерапии (Ueda et al, 2006).Есть надежда, что наблюдения, сделанные в ходе этого исследования, предоставят важную информацию о разработке эффективной иммунотерапии и помогут выявить пациентов, подходящих для иммунотерапии.

    В заключение мы выяснили прогностическое значение плотности различных типов TIL при раке желудка. Более того, наши результаты показывают, что адаптивный иммунитет действительно предотвращает прогрессирование опухоли. Мы считаем, что наши результаты могут помочь предсказать клинический исход и определить подгруппы пациентов с неблагоприятным прогнозом при раке желудка.Кроме того, наше наблюдение будет полезно для отбора пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от многообещающей адъювантной иммунотерапии.

    Карцинома желудка – обзор

    Макроскопия

    Рак желудка может проявляться на ранних или поздних стадиях. «Ранняя карцинома желудка» (EGC) представляет собой инвазивную карциному, ограниченную слизистой оболочкой или подслизистой оболочкой, независимо от узлового статуса. Термин «ранний» не подразумевает стадию в генезе рака, а означает, что это ГК, которые часто можно вылечить.Однако при отсутствии лечения 63% ЭГК прогрессируют до поздних стадий опухоли в течение 5 лет. Страны с высокой заболеваемостью РЖ и в которых проходят скрининг бессимптомных пациентов, имеют высокую заболеваемость РЖК, от 30% до 50% в Восточной Азии, с более низкими показателями на Западе (16-24%). Метастазирование в лимфатические узлы встречается в 10–20% всех ЭГК и коррелирует с глубиной инвазии в подслизистый слой и увеличением диаметра опухоли.

    Эндоскописты делят ЭГК на три типа в зависимости от эндоскопической картины.Они бывают выступающими (тип I), поверхностными (тип II) и выемчатыми (тип III) (японская классификация). Тип II составляет 80% ЭГК и далее подразделяется на IIa (возвышенный тип), IIb (плоский тип) и IIc (депрессивный тип), последний из которых является наиболее распространенным.

    Прогрессирующие карциномы желудка могут проявляться по-разному. Классификация Бормана остается наиболее широко используемой и делит карциному желудка на четыре различных типа: полипоидная карцинома (тип I), грибковая карцинома (тип II), язвенная карцинома (тип III) и диффузно-инфильтративная карцинома (тип IV, , рис. 5, ). .

    Рис. 5. (а) Характер роста распространенного рака желудка по классификации Бормана: 1 тип – полипоидный; 2 тип – фунгицидный; 3 тип – изъязвленный; 4 тип – инфильтративный. (б) Макроскопическая картина распространенного рака желудка по классификации Бормана (операционные препараты): (А) тип 1 – полипоидный; (Б) тип 2 – фунгирующий; (С) тип 3 – изъязвленный; (Г) тип 4 – инфильтративный.

    Полипозные и грибковые опухоли обычно состоят из рыхлых изъязвленных масс, которые легко кровоточат и выступают из широкого основания в просвет желудка.Им свойственно развиваться в теле желудка, в области большой кривизны, задней стенки или дна.

    Изъязвленные опухоли могут отличаться от доброкачественных язв неровным краем с приподнятыми краями и утолщенной, неровной и уплотненной окружающей слизистой оболочкой. Основание язвы некротизировано, мохнатое, часто узловатое. Складки слизистой оболочки, расходящиеся от кратера, имеют неправильную форму и часто демонстрируют булавовидное утолщение и слияние. Злокачественные язвы имеют тенденцию быть больше, чем их доброкачественные аналоги.Однако многие злокачественные язвы лишены этих типичных признаков, и, следовательно, эндоскопическая картина не является достаточно надежным ориентиром для диагностики и должна быть дополнена системной биопсией.

    Инфильтративные опухоли могут распространяться поверхностно на слизистую оболочку и подслизистую оболочку, приводя к образованию бляшечных поражений с уплощением морщинистых складок. В некоторых случаях появляются поверхностные изъязвления. Однако часто инфильтрация затрагивает всю толщину стенки, обычно на ограниченной площади, но иногда и обширно, что приводит к так называемому пластиковому линиту или желудку «кожаной бутылки».В этих случаях стенка приобретает жесткую консистенцию из-за обширной десмопластической реакции на опухолевые клетки. В таких случаях обычно нет видимого локального роста. Характерной особенностью этого типа опухоли при эндоскопии является то, что из-за диффузного поражения желудка он не наполняется, в отличие от нормального желудка.

    Другие карциномы желудка, независимо от гистологического типа, могут секретировать значительное количество муцина, который придает опухоли желеобразный вид невооруженным глазом.Их иногда называют муцинозными или коллоидными карциномами.

    Микроскопия

    Лорен описал два основных типа карциномы желудка – кишечный и диффузный – которые имеют разные клинико-патологические профили и молекулярный патогенез и часто возникают в разных эпидемиологических условиях.

    По данным ВОЗ, различают пять основных типов РЖ: тубулярный, папиллярный, муцинозный, плохо слипающийся (с перстневидными клетками или без них; Рисунок 6 ) и смешанный.Тубулярные и папиллярные карциномы примерно соответствуют кишечному типу, а плохо когезионные карциномы (охватывающие случаи, частично или полностью образованные перстневидными клетками) соответствуют диффузному типу по классификации Lauren.

    Рис. 6. Рак желудка: (а) тубулярный; б) папиллярный; (c) слабосплоченные клетки, перстневидно-клеточный тип; г) муцинозный.

    Кроме того, на редкие варианты приходится около 10% карцином желудка, в том числе аденосквамозная и плоскоклеточная карцинома, гепатоидная аденокарцинома, хориокарцинома, карцинома желудка с лимфоидной стромой, мелкоклеточная карцинома, карциносаркома желудка и гастробластома, микропапиллярная карцинома, париетально-клеточная карцинома, мукоэпидермоидная карцинома желудка, карцинома из клеток Панета, злокачественная рабдоидная опухоль желудка и недифференцированная карцинома.

    Антральный отдел желудка является наиболее частой локализацией карциномы желудка в популяциях Северной Америки и Европы, как и в остальном мире.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.