Как на ранней стадии определить рак желудка: Лечение рака желудка — причины, симптомы, ход лечения на разных стадиях развития рака

Содержание

Как вовремя обнаружить рак? Первые тревожные признаки

  • Николай Воронин
  • Корреспондент по вопросам науки

Приложение Русской службы BBC News доступно для IOS и Android. Вы можете также подписаться на наш канал в Telegram.

Автор фото, noipornpan/Getty Images

В понедельник, 4 февраля, отмечается Всемирный день борьбы против рака.

Строго говоря, такой болезни как «рак» не существует. Этим термином описывается более 200 различных заболеваний, при которых обычные клетки начинают ненормально размножаться, формируют быстро растущую опухоль и могут заражать соседние органы.

Несмотря на то что уровень смертности от рака падает вот уже четверть века, онкологические заболевания остаются одной из ведущих причин смерти по всему миру.

В 2018 году рак был диагностирован почти у 18 млн человек. Из них почти в 5 млн случаев болезнь можно было выявить на более ранней стадии — а значит, раньше начать лечение и сделать его более эффективным.

«Мы хотим, чтобы люди знали: многие виды рака поддаются лечению и даже полностью излечимы, особенно если как можно раньше обнаружить болезнь и начать терапию», — подчеркивает глава Союза за международный контроль над раком Кэри Адамс.

Например, если рак шейки матки диагностирован на поздней стадии, шансы пациентки прожить еще пять лет не превышают 15%. Однако если болезнь выявить вовремя, этот показатель повышается до 93%.

Именно поэтому важно регулярно проходить обследование. Хотя в Британии, например, судя по опросам, каждый четвертый пациент не хочет идти к врачу ровно потому, что боится услышать страшный диагноз.

Очаг заболевания может располагаться в любом органе и принимать самые разные формы. Однако есть некоторые симптомы и тревожные признаки, заметив которые, стоит как можно скорее обратиться к врачу.

Поводы для беспокойства:

Необычные узелки ткани, вздутия и припухлости. Нужно помнить, что раковые опухоли часто бывают безболезненными, особенно на ранних этапах заболевания. Особое внимание нужно обращать на шею, яички у мужчин и молочные железы у женщин, и также подмышечные впадины.

Затяжной кашель, одышка или трудности при глотании.

Изменения в привычной работе кишечника. Внезапно начавшиеся запоры или, напротив, частые приступы диареи — особенно если в стуле можно заметить следы крови.

Неожиданные кровотечения — включая небольшие выделения крови из вагины, прямой кишки, включения крови в моче или мокроте при кашле.

Необъяснимая потеря веса. Если вы неожиданно для себя заметно похудели за относительно небольшой период времени (около пары месяцев), — это повод для беспокойства и похода к врачу. Помимо рака, резкая потеря веса может сигнализировать о серьезном нарушении работы щитовидной железы или развитии диабета.

Хроническая усталость и катастрофическая нехватка энергии на привычные вещи — несмотря на нормальный здоровый сон. Обычно, если причина хронической усталости в начавшемся раковом заболевании, то у пациента проявляются и другие симптомы.

Автор фото, kali9/Getty Images

Необъяснимые боли — любого характера и периодичности: как острые приступы, так и ноющие; как хронические, так и появляющиеся лишь изредка.

Появление новых родинок или трансформация уже существующих: изменения размера, формы или цвета; затвердевание поверхности родимого пятна или любые выделения.

Проблемы при мочеиспускании, в том числе более частые или более острые позывы, а также затруднения или боли в процессе.

Необычные изменения груди. Поводом для беспокойства может быть неожиданное изменение размера или формы грудных желез, а также изменения ощущений при прикосновении, в том числе к коже груди, или боли.

Потеря аппетита. Если у вас надолго притупилось чувство голода, и вы стали есть меньше, чем обычно, это тоже тревожный сигнал, даже если у вас отсутствуют другие симптомы.

Незаживающая язвочка или другая рана — особенно во рту.

Хроническая изжога или другие регулярные расстройства пищеварения — тошнота, рвота, вздутие живота и другие.

Обильное потоотделение в ночное время.

Автор фото, nito100/Getty Images

Как снизить риск рака

Появление рака может быть спровоцировано как генетической предрасположенностью, так и внешними факторами — в том числе ионизирующим излучением, веществами-канцерогенами (например, асбест или мышьяк) или болезнетворными организмами.

Полностью защититься от рака невозможно, однако можно существенно снизить риск онкологических заболеваний. Для этого эксперты ВОЗ дают пять советов.

Избегайте курения и табачного дыма. Предупреждения, написанные крупными буквами на сигаретных пачках, появились там не просто так. Курение или жевание табака может стать причиной не только рака легких, но и рака гортани, простаты, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря и других органов.

Безопасный секс и медицинские процедуры. Вирусы, которые могут увеличивать риск развития некоторых видов рака, передаются половым путем, а также через кровь — например, при использовании общих игл или медицинских инструментов многоразового использования.

Регулярно проходите проверку. В идеале полный профилактический осмотр у врача нужно проходить каждые полгода.

Вакцинируйтесь. За небольшую плату или даже бесплатно можно поставить прививку от гепатита, вируса папилломы человека и других заболеваний, что заодно существенно снизит риск возникновения некоторых видов рака.

Здоровая диета и активный образ жизни. Сбалансированный рацион с обилием овощей и фруктов, хороший режим сна и хотя бы небольшие регулярные физические нагрузки помогут вам существенно повысить иммунитет и избежать множества болезней — в том числе и рака.

Перечислены симптомы рака желудка на ранней стадии

https://ria.ru/20201206/rak-1587938452.html

Перечислены симптомы рака желудка на ранней стадии

Перечислены симптомы рака желудка на ранней стадии — РИА Новости, 06.12.2020

Перечислены симптомы рака желудка на ранней стадии

Daily Express перечислил признаки, на которые стоит первым делом обратить внимание, чтобы выявить рак желудка на ранней стадии. РИА Новости, 06.12.2020

2020-12-06T23:14

2020-12-06T23:14

2020-12-06T23:53

в мире

здоровье

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/03/13/1568839669_1042:0:4425:1903_1920x0_80_0_0_568b0308032a73a8aa81c8f30a68e89f.jpg

МОСКВА, 6 дек — РИА Новости. Daily Express перечислил признаки, на которые стоит первым делом обратить внимание, чтобы выявить рак желудка на ранней стадии.Ссылаясь на данные официального медицинского портала Cancer Research UK, авторы публикации перечислили следующие тревожные симптомы:При этом врачи предупреждают, что нет причин для беспокойства, если все эти симптомы временные и не сопровождаются болями в области живота или тошнотой. Они в том числе могут сигнализировать, что пациент может страдать банальным несварением желудка, причинами которого могут стать переедание, прием жирной и острой пищи, чрезмерное употребление кофеина, алкоголя, шоколада или газированных напитков, а также тревога, курение или прием антибиотиков. В случае если тревожные симптомы продолжаются больше двух недель, говорится в публикации, стоит обратиться к врачу.

https://ria.ru/20201128/koronavirus-1586712033.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/03/13/1568839669_1577:0:4308:2048_1920x0_80_0_0_e443f1fe5ace095ecb6b7c23534ac14e.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, здоровье

МОСКВА, 6 дек — РИА Новости. Daily Express перечислил признаки, на которые стоит первым делом обратить внимание, чтобы выявить рак желудка на ранней стадии.Ссылаясь на данные официального медицинского портала Cancer Research UK, авторы публикации перечислили следующие тревожные симптомы:
  • нарушение нормальной деятельности желудка;
  • проблемы с глотанием;
  • необъяснимая потеря веса;
  • одышка.

При этом врачи предупреждают, что нет причин для беспокойства, если все эти симптомы временные и не сопровождаются болями в области живота или тошнотой.

Они в том числе могут сигнализировать, что пациент может страдать банальным несварением желудка, причинами которого могут стать переедание, прием жирной и острой пищи, чрезмерное употребление кофеина, алкоголя, шоколада или газированных напитков, а также тревога, курение или прием антибиотиков.

В случае если тревожные симптомы продолжаются больше двух недель, говорится в публикации, стоит обратиться к врачу.

28 ноября 2020, 02:52Распространение коронавирусаНазваны отличия симптомов COVID-19 и рака легких

Ранняя диагностика рака. Современные методы диагностики – статьи о здоровье

Оглавление

Ранняя диагностика рака позволяет выявить заболевание на первой стадии и подобрать эффективное лечение. В данных целях помогают различные типы исследований, начиная от профилактического сканирования и заканчивая анализами на конкретные онкомаркеры.

Проходить профилактические осмотры особенно важно для пациентов, находящихся в группе риска:

  • Работающих на вредном производстве
  • Злоупотребляющих курением, алкоголем и иными токсическими веществами
  • Имеющих наследственную предрасположенность
  • Проживающих на экологически неблагоприятных территориях

По статистике, раковое заболевание, выявленное на ранней стадии, возможно вылечить или купировать в большинстве случаев. Это позволяет значительно снизить смертность от данной группы патологий, а также сохранить пациентам высокое качество жизни.

Сканирование организма

Для сканирования тела человека в целях выявления раковой опухоли применяются следующие методы:

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ)
  • Компьютерная томография (КТ)
  • Ультразвуковая диагностика (УЗИ и эндо-УЗИ)
  • Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)

Профилактическое сканирование организма назначают в следующих случаях:

  • При появлении общего недомогания, если нет ясности, какой именно орган доставляет болевые ощущения
  • Для выявления заболеваний на ранней стадии, протекающих бессимптомно
  • При необходимости обнаружить метастазы опухоли
  • При поиске системного заболевания

Как диагностировать рак? Методы диагностики

Для диагностики онкологии применяются следующие методы:

  • Обследование на наличие онкомаркеров
  • Маммография (при подозрении на опухоль молочной железы)
  • Диагностика с помощью эндоскопии
  • МРТ
  • УЗИ
  • Рентгенодиагностика
  • Гистология

Анализ крови на онкомаркеры производится следующим образом: в кровь пациента вводится специальное вещество, способное выделить онко-клетки среди всех прочих, затем производится забор крови и исследование полученного образца на предмет наличия онкомаркеров. Основные из них – это СА 19-9, СА 12-5, AFP, СА 15-3.

Высокая концентрация AFP может стать сигналом о наличии рака печени.

Маркер СА 19-9 может оказаться признаком появления опухоли в следующих органах:

  • Поджелудочной железе
  • Желчном пузыре
  • Желудке
  • Толстой или прямой кишке

СА 15-3 может стать сигналом о наличии рака в таких органах, как:

  • Молочные железы
  • Матка и яичники
  • Желудок и поджелудочная железа
  • Печень

Наличие высокого уровня СА 12-5 – свидетельство об онко-поражении:

  • Матки
  • Яичников
  • Молочной железы

Маммография представляет собой выполнение снимка молочных желез при помощи небольшой дозы рентгеновского излучения. Данное исследование позволяет обнаружить признаки образования раковых клеток за 1–2 года до момента образования опухоли.

Данный метод применяется в следующих случаях:

  • При появлении уплотнений в молочной железе
  • При деформации соска
  • При наличии покраснения и отека
  • При наследственной предрасположенности

Диагностика рака с помощью эндоскопии осуществляется посредством введения в организм гибкого эндоскопа, который может быть оснащен фото- и видеокамерой и прибором для биопсии. Данный вид обследования помогает выявить начальную стадию таких онко-поражений, как: рак гортани, желудка, легких и кишечника. 

Ранняя диагностика онкологии не обходится без применения МРТ. Магнитно-резонансная томография позволяет выявить опухоль чрезвычайно малых размеров (0,1–0,3 мм), определить наличие метастазов и наблюдать за эффективностью применяемого лечения.

МРТ позволяет выявить раковое образование следующих органов:

  • Головного мозга
  • Гортани
  • Матки и ее шейки
  • Поджелудочной железы
  • Печени и почек
  • Мочевого пузыря
  • Предстательной железы и простаты

Принцип УЗИ основан на возможности отражения звуковых волн тканями разных типов.

Данное исследование применяется для диагностики рака, поражающего следующие органы:

  • Молочные железы
  • Матка
  • Щитовидная железа
  • Сердце и др.

Часто результаты УЗИ требуют проведения дополнительных типов обследований, чтобы уточнить диагноз, локализацию и вид опухоли.

Современная диагностика рака позволяет применять щадящую рентгенодиагностику, не оказывающую серьезного негативного влияния на организм, но помогающую уточнить контуры опухоли. Данный метод подходит для пациентов с большой массой тела, поскольку не требует полного погружения в аппарат (в отличие от МРТ).

Гистология позволяет исследовать образцы тканей опухоли, взятых при помощи биопсии, и установить природу и тип новообразования. Также данный способ позволяет заранее оценить, насколько эффективны будут выбранные методы лечения, и скорректировать программу терапии еще до ее начала. 

Какие существуют анализы на онкологию

При проведении дифференциальной диагностики рака обязательно назначаются следующие типы лабораторных исследований:

  • Анализы крови:
    • Биохимический
    • Общий
    • Исследование на онкомаркеры
    • АСТ и АЛТ
    • Содержание калия
  • Анализы мочи на определение уровня содержания:
    • Белков
    • Креатинина
    • Мочевины и др.
    • Фосфатазы
  • Цитологические исследования:
    • Пункция лимфатических узлов
    • Биопсия молочных желез (у женщин)
    • Исследование образцов тканей плевральной и брюшной полости
    • Соскоб слизистой шейки матки (у женщин)
    • Мазок и секрет простаты (у мужчин)
  • Анализ кала на скрытую кровь (выявление колоректального рака)

Все необходимые виды анализов назначает врач, который затем изучает результаты и назначает лечение в соответствии с клинической картиной.

Где пройти обследование на онкологию

Клиник диагностики рака в современном мире много. В крупных частных клиниках (таких, как МЕДСИ) существуют отдельные эффективные центры для диагностики и лечения раковых заболеваний.

Если же вы по каким-либо причинам не хотите (или не имеете возможности) обратиться в частный центр, вы можете направиться в поликлинику по месту прописки или прикрепления и сдать некоторые виды анализов там. Также ряд клиник предлагает возможность лечения рака по полису ОМС (в том числе, МЕДСИ).

В целом, для диагностики ракового заболевания необходимо сдать ряд анализов крови, мочи, кала и иных жидкостей. Также следует пройти исследование следующих органов:

  • Щитовидной железы
  • Молочных желез
  • Простаты и предстательной железы
  • Почек
  • Матки и ее шейки
  • Брюшной полости
  • Забрюшинных лимфатических узлов
  • Органов мошонки

Если есть риск развития ракового заболевания или подозрение на него, следует записаться на комплексное обследование в крупную клинику с большим количеством разнопрофильных специалистов и современным оборудованием для исследований.

Таким образом удастся получить наиболее точный результат и выявить заболевание даже на самой ранней стадии, чтобы вовремя принять необходимые меры.

Преимущества проведения процедуры в МЕДСИ

  • Клиники МЕДСИ осуществляют диагностику рака в Москве, а также лечение онкологических заболеваний (в том числе по полису ОМС)
  • При проведении диагностики используется новейшее оборудование и современные методики: МРТ, КТ, гастроскопия, колоноскопия, иммуногистохимия, молекулярная диагностика
  • Прием ведут опытные высококвалифицированные врачи-онкологи международного уровня
  • В сложной ситуации возможно оперативно собирать врачебный консилиум из специалистов смежных профилей
  • Лечение пациентов проходит строго в соответствии с международными протоколами
  • Химиотерапия и иммунотерапия проводятся с использованием оригинальных препаратов
  • Пациенты размещаются в стационаре в одно- и двухместных палатах, оснащенных всей необходимой мебелью и оборудованием
  • МЕДСИ предлагает своим пациентам прохождение онкореабилитации в специализированном санатории

Запись на консультацию осуществляется по круглосуточному телефону 8 (495) 7-800-500

КАК ЭНДОСКОПИЯ ПОМОГАЕТ ВЫЯВИТЬ РАК НА РАННЕЙ СТАДИИ

Но если у вас внутреннее повреждение — слизистой оболочки пищевода, желудка и толстой кишки, причину боли или симптомов определить не так просто. Однако с помощью простой безопасной процедуры, известной как эндоскопия, врачи могут заглянуть в эти труднодоступные места, чтобы выяснить, что вызывает у вас боль и симптомы.

Неудивительно, что эндоскопия стала настоящим прорывом в лечении желудочно-кишечных заболеваний. Эндоскоп позволяет обнаруживать не только рак, но и язвы, полипы и места внутренних кровотечений. С помощью эндоскопии можно получить образцы ткани (биопсия), расширить зауженные участки и остановить кровотечение. Можно удалить полипы в толстой кишке, что предотвращает онкозаболевания толстого кишечника.

Эндоскопия проводится в амбулаторных условиях и хорошо переносится пациентами. Но как выбрать лучшую клинику для прохождения этой процедуры? Этот вопрос мы задали врачам-эндоскопистам Онкологического центра томотерапии UMIT.

ЭТО УЖЕ НЕ ФГДС, ЭТО — ВЭГДС

Многие по привычке продолжают называть процедуру «глотания шланга» фиброгастродуоденоскопией (ФГДС). Но современные эндоскопы – это уже давно не фиброэндоскопы, это видеоэндоскопы, где с помощью маленькой видеокамеры картинка передается на экран монитора. Поэтому правильней называть эту процедуру видеоэзофагогастродуоденоскопия или коротко ВЭГДС (или как вариант ВГДС).

«Очень часто от пациентов можно услышать вопрос: когда уже эту неприятную процедуру заменят на что-то более современное? Скорей всего, никогда. Это самый точный, самый надежный, самый удобный способ для диагностики ранних опухолевых заболеваний и воспалительных заболеваний ЖКТ. Кроме того, появляется новое, более совершенное оборудование», — говорит заведующий эндоскопическим отделением Онкологического центра томотерапии UMIT.

Отделение эндоскопии центра UMIT оборудовано эндоскопической установкой экспертного класса Pentax от японского производителя, одного из мировых лидеров на рынке эндоскопического оборудования. Ни один частный медцентр столицы не оснащен настолько мощным оборудованием с таким высоким качеством передаваемых изображений. Оно достаточно дорогое, в среднем стоимость эндоскопической стойки составляет 60-70 млн тенге. Эндоскоп снабжен дополнительными функциями, например, можно окрасить слизистую оболочку для более четкой визуализации.

Плюс на современных эндоскопах есть функция увеличения: картинка на экране увеличивается в 3-4 раза, можно увидеть даже мелкие капилляры. По форме и расположению этих капилляров судят о начальном этапе злокачественного процесса.

МНОГИХ ВОЛНУЕТ ВОПРОС, МОЖНО ЛИ ЗАРАЗИТЬСЯ ИНФЕКЦИЕЙ ПРИ ЭНДОСКОПИИ?

Эндоскопия – это инвазивное обследование, прибор контактирует с кровью, слизью, биологическим жидкостями, которые могут содержать болезнетворные бактерии и вирусы. Поэтому после каждого пациента эндоскопическое оборудование должно быть тщательно обработано. Существуют специальные моечные машины, в которых все процессы очистки и дезинфекции эндоскопов полностью автоматизированы.

Процесс обработки эндоскопа в такой моечной машине полностью исключает вмешательство человека в процесс. Например, представьте себе ситуацию, когда медсестра может поспешить, не выдержать положенное время и извлечь эндоскоп из дезинфицирующего раствора, тогда как в моечной машине дверца герметично закрыта и не откроется, пока весь цикл не закончится.

«Мы бы рекомендовали всем пациентам интересоваться наличием такой моечной машины в любом эндоскопическом кабинете, где они планируют пройти процедуру обследования. В этой же машине обрабатываются все многоразовые инструменты, которые вплотную контактируют с кровью и биожидкостями. Это очень важно», — рекомендуют специалисты Онкологического центра томотерапии UMIT.

УЗКИЙ ШЛАНГ, ШИРОКИЙ ШЛАНГ

Часто можно слышать от пациентов, что они хотят пройти процедуру эндоскопии только с тонким шлангом. Заведующий эндоскопическим отделением считает, что это не совсем правильно. У каждого эндоскопа своя задача. Действительно, существуют эндоскопы более меньшего диаметра – это 6-7 мм, они считаются педиатрическими, предназначены для детей. Стандартные эндоскопы для проведения исследований у взрослых варьируют в размерах от 9 до 9,9 мм.

«По желанию пациента могут использоваться более тонкие педиатрические эндоскопы, переносится такая процедура действительно легче, но такие эндоскопы имеют малый инструментальный канал (это канал, через который врачи заводят щипцы и другие инструменты), не весь набор инструментов есть для таких тонких эндоскопов. Если например, во время обследования пациента таким тонким эндоскопом потребуется извлечение какого-то образования с помощью ножа, такого ножа может и не быть вообще», — объясняет заведующий отделением.

Кроме того, тонкий эндоскоп очень гибкий, легко гнется, и его сложно проводить в отдаленные участки, например в вертикальную ветвь 12-перстной кишки, то есть нельзя выполнить полноценную процедуру. В тонких эндоскопах материал берется специальными щипчиками малого диаметра, и взятый материал может оказаться малоинформативным, так как кусочки материала могут оказаться слишком маленькими.

ЭНДОСКОПИЯ ПОД СЕДАЦИЕЙ

«Эндоскопия под седацией — это очень комфортно. Седация помогает и пациенту избежать стресса, и врачу, который спокойно сможет выполнять процедуру. Я за седацию», — высказал свое мнение заведующий эндоскопическим отделением.

Как проводится седация? Анестезиолог консультирует пациента, и если нет противопоказаний, то вводится препарат.

«По сути, наркоз – это медикаментозный сон, гасится рвотный рефлекс, пациент спит. Как только мы завершаем процедуру, подача препарат прекращается, и пациент просыпается, какое-то время он отдыхает. Гастроскопию лучше проводить под наркозом, чтобы была возможность омыть желудок, не спеша осмотреть каждый сантиметр, использовать дополнительные функции увеличения, прокрашивания», — считают врачи.

При бронхоскопии седация не рекомендована ввиду того, что эндоскопист не может давать команды пациенту, например, «подышите, наклонитесь или повернитесь». Кашлевой рефлекс при наркозе сохраняется, пациент кашляет точно так же, как если бы не спал. Это создает сложности для полноценной диагностики. Бронхоскопия довольно неплохо переносится и без седации.

ЧТО ВАЖНЕЕ В ЭНДОСКОПИИ: ХОРОШЕЕ ОБОРУДОВАНИЕ ИЛИ ОПЫТНЫЙ ВРАЧ?

«Основные составляющие успешной процедуры эндоскопии – в первую очередь это хорошее оборудование, которое фактически является глазами и руками врача-эндоскописта. Второй момент – это, конечно, опыт специалиста. Желательно, чтобы врач-эндоскопист имел специализацию по гастроэнтерологии, разбирался в хирургии. Опыт обязателен. Опыт подсказывает, где заострить внимание, в каком участке может быть злокачественное новообразование, с какой стороны лучше взять полипы и так далее», — объясняет заведующий эндоскопическим отделением.

ЭНДОСКОПИЯ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА

Рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак легкого и рак молочной железы занимают лидирующие позиции в Казахстане. Эндоскопия позволяет детально осмотреть слизистую оболочку, увидеть любые даже микроскопические изменения, характерные для раковых и предраковых состояний. И самое главное, взять с измененных участков биопсию. Ни один другой метод не позволяет этого сделать. Эндоскопия – это золотой стандарт в диагностике онкозаболеваний ЖКТ.

«В Казахстане благодаря колоректальному скринингу и работе онкологических центров, где проводятся полипэктомии, мы практически не встречаем больших и запущенных образований в толстом кишечнике. На протяжении последних 6-7 лет мы регулярно удаляем полипы на ранних стадиях. Любой удаленный полип из толстой кишки – это вложение в будущее, в свое здоровье, профилактика развития рака толстой кишки», — отмечает заведующий эндоскопическим отделением Онкологического центра томотерапии UMIT.

КАК ЧАСТО НУЖНО ПРОХОДИТЬ ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ?

Врачи-эндоскописты Онкологического центра томотерапии UMIT рекомендуют: «У нас в Казахстане в рамках колоректального скрининга сначала пациентам предлагается сдать анализ кала на скрытую кровь, и если в кале обнаруживается кровь, то вторым этапом проводят колоноскопию. Но здесь есть нюанс – при небольших полипах в толстой кишке, размером порядка 2-5 мм, кровотечения не будет, но такой полип уже есть и видим глазом. Когда в кале появляется кровь – это сигнал того, что образование в кишке уже большого размера, оно распадается и кровоточит. Поэтому колоноскопию после 50 лет следует проходить раз в пять лет независимо от того, есть у вас какие-то симптомы или нет. А если есть такие симптомы, как вздутие живота, ложные позывы, кровь в стуле, слизь в стуле, длительные поносы, то колоноскопию следует проводить с более раннего возраста».

Гастроскопию врачи рекомендуют проходить один раз в два года, начиная с 50 лет — если нет симптомов. При нарушении прохождения пищи, рвоте, изжоге, отрыжке, боли в животе рекомендовано проходить гастроскопию намного раньше. Если есть эрозивные или язвенные поражения, то гастроскопию нужно проходить в сезонные обострения раз в год – либо осенью, либо весной, когда это обострение возникает.

ЗАЧЕМ НУЖНА КОЛОНОСКОПИЯ?

Колоноскопия позволяет врачу исследовать слизистую оболочку толстой кишки на наличие каких-либо изменений. При колоноскопии врач вставляет тонкую гибкую трубку в задний проход пациента и медленно продвигает ее в прямую и толстую кишку. Колоноскоп имеет собственный объектив и источник света, что позволяет врачу просматривать изображения на видеомониторе. Как правило, подготовка к колоноскопии состоит из ограниченной диеты за день до процедуры и приема внутрь специального очищающего раствора или слабительных средств. Чтобы процедура была точной и всеобъемлющей, толстая кишка должна быть полностью чистой, поэтому обязательно следуйте инструкциям врача.

Колоноскопия хорошо переносится и редко вызывает сильную боль. Во время процедуры пациент может почувствовать давление, вздутие живота или спазмы.

В ЧЕМ ОПАСНОСТЬ ПОЛИПОВ ТОЛСТОЙ КИШКИ?

Полипы — это аномальные образования в слизистой оболочке толстой кишки, которые обычно доброкачественные. Они различаются по размеру от крошечной точки до нескольких сантиметров. Поскольку рак начинается с полипов, их удаление является важным средством предотвращения колоректального рака.

«Весь смысл скринингов заключается в том, чтобы найти любое, даже очень маленькое образование. Не стоит волноваться, когда у вас что-то находят. Это значительно снизит риск опухоли толстой кишки в будущем. Большинство злокачественных новообразований ЖКТ растут именно из полипов», — говорит заведующий эндоскопическим отделением.

На качественном современном оборудовании есть возможность найти даже самые мелкие новообразования величиной до 5-7 мм и сразу же путем осмотра без биопсии определить, доброкачественный это процесс или злокачественный. Полипы размером 5-7 мм удаляются сразу же при первом обнаружении. С полипов большего размера чаще всего берется биопсия для гистологического исследования. После результатов гистологии такие полипы также удаляются. Чем больше полип, тем больше вероятность, что там уже произошли злокачественные изменения.

КАК ПРОВОДЯТ БРОНХОСКОПИЮ?

Бронхоскопия — это осмотр дыхательных путей с помощью бронхоскопа. Это достаточно сложная манипуляция, аппарат заводится через гортань и голосовые связки.

Перед бронхоскопией рекомендовано пройти КТ, по снимкам определяется, какая часть легкого, какой сегмент поражен, это периферическое или центральное образование. Метод бронхоскопии позволяет обследовать и взять анализ в центральных образованиях. Периферийные опухоли не доступны для бронхоскопии.

Основная цель бронхоскопии – это получить материал для гистологии для подтверждения опухолевого процесса. Под контролем снимков КТ бронхоскоп заводится целенаправленно в тот сегмент, где есть образование.

ЗАЧЕМ ДЕЛАЮТ БИОПСИЮ?

«Биопсия – это мощнейшее орудие в руках врача-клинициста. Только на основании гистологии можно поставить правильный диагноз и назначить адекватное и правильное лечение. Образец берется с помощью маленьких стерильных щипчиков с изменённых участков слизистой, с каких-либо образований, с полипов, с язвы (с эрозий биопсия не берется). Щипцами отрывается кусочек ткани от 3 до 5 мм. Оставшиеся дефекты слизистой, как правило, не кровоточат, эти ранки заживают быстро и бесследно. Например, с помощью микроскопического исследования кусочка ткани определяют наличие хеликобактер пилори — причины язвы», — рассказывает заведующий эндоскопическим отделением.

КАК НАЙТИ ХОРОШЕГО ЭНДОСКОПИСТА?

Раньше врачей-эндоскопистов специально не готовили, это были либо хирурги, либо гастроэнтерологи, либо гинекологи. Прорыв произошел за последние 5-6 лет. Даже в небольших городах появились современные эндоскопические стойки, но не хватает специалистов.

«Сейчас в Казахстане создано эндоскопическое общество, мы проводим мастер-классы, семинары для подготовки специалистов на базе Онкологического центра томотерапии UMIT. Мы хотим популяризировать специальность врача-эндоскописта, рассказать о ее важности и значении. Также мы хотим, чтобы пациенты знали: с помощью современного эндоскопа можно сделать очень многое в плане правильной диагностики различных заболеваний», — резюмирует заведующий Онкологическим центром томотерапии UMIT.

Онкологический центр томотерапии UMIT расположен в столице Казахстана, городе Нур-Султане, и предлагает полный спектр медицинских услуг по ранней диагностике и лечению раковых заболеваний. В центре собрана команда опытнейших врачей и специалистов: онкологи, маммологи, химиотерапевты, радиологи, эндоскописты, дерматологи, хирурги, медицинские физики и т.д. К услугам пациентов полные Check-Up программы для диагностики всего организма.

Для лечения онкологических заболеваний в центре применяют самый современный метод лучевой терапии – томотерапию. Лучевая терапия – это один из основных методов лечения рака.  Томотерапия, благодаря новым технологическим решениям, обеспечивает более точное облучение опухоли и сводит к минимуму воздействие излучения на окружающие здоровые ткани.  А это означает, что пациенты получают гораздо меньше побочных эффектов.

Как обнаружить рак желудка на ранней стадии

Скрининг — это тестирование на наличие заболевания, такого как рак, у людей без симптомов.

Некоторые из тестов, которые можно использовать для скрининга рака желудка (также известного как рак желудка), такие как эндоскопия верхних отделов, описаны в разделе Тесты на рак желудка.

Скрининг рака желудка у людей со средним риском 

Ни одна крупная медицинская организация в США не рекомендует рутинный скрининг на рак желудка у людей из группы среднего риска.Во многом это связано с тем, что это заболевание не распространено в США, поэтому польза от скрининга, скорее всего, не перевесит возможный вред (например, необходимость дополнительных анализов или процедур даже у некоторых людей, у которых может не быть рака желудка).

Поскольку рутинный скрининг на рак желудка не проводится в Соединенных Штатах, у большинства людей рак желудка не диагностируется до тех пор, пока у них не появятся определенные признаки и симптомы, указывающие на необходимость медицинского обследования.

В некоторых странах Восточной Азии и Южной Америки, где рак желудка встречается гораздо чаще, массовый скрининг населения помог обнаружить многие виды рака желудка на ранней, возможно, более излечимой стадии. Однако неясно, привело ли это к меньшему количеству смертей от рака желудка.

Скрининг рака желудка у людей с повышенным риском

Преимущества скрининга могут перевешивать риски у некоторых людей с повышенным риском развития рака желудка, поскольку у них есть определенные факторы риска (например, некоторые потенциально предраковые состояния желудка или наследственные состояния, такие как синдром Линча или семейный аденоматозный полипоз [FAP ]). Например, этим людям может быть рекомендована верхняя эндоскопия через регулярные промежутки времени.

Если у вас есть факторы риска, которые могут увеличить риск рака желудка, поговорите со своим врачом о возможных плюсах и минусах скрининга на рак желудка для вас.

Скрининг обычно не рекомендуется людям в семьях с наследственным диффузным раком желудка (HDGC). Вместо этого врачи часто рекомендуют людям с изменениями в гене CDh2 , вызывающем этот синдром, рассмотреть вопрос об удалении желудка (тотальная гастрэктомия), поскольку риск рака желудка у них очень высок.

Последние достижения в ранней диагностике рака желудка

World J Gastroenterol. 2019 7 мая; 25(17): 2029–2044 гг.

Лаура Некула

Кафедра клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния

Медицинский факультет, Университет Титу Майореску, Бухарест 040441, Румыния Патология, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния

Дениса Драгу

Отделение клеточной и молекулярной патологии, Стефан С.Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния

Ана И Нягу

Отделение клеточной и молекулярной патологии, Штефан С. Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния

Кристина Мамбет

Отделение клеточной и молекулярной патологии, Стефан С. Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния

Saviana Nedeianu

Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии им. .Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния

Carmen C Diaconu

Отделение клеточной и молекулярной патологии, Стефан С. Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния

Mihaela Chivu-Economescu

Отделение клеточной и молекулярной медицины Стефан С. Николау Институт вирусологии, Бухарест 030304, Румыния. [email protected]

Лаура Некула, отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния; Медицинский факультет Университета Титу Майореску, Бухарест 040441, Румыния;

Вклад авторов: все авторы в равной степени внесли свой вклад в подготовку этой статьи, включая разработку концепции и дизайна исследования, обзор и анализ литературы, составление проекта, критический пересмотр и редактирование, а также окончательное утверждение окончательной версии.

При поддержке гранта Национального управления по научным исследованиям и инновациям Румынии, CNCS — UEFISCDI, № PN-III-P4-ID-PCCF2016-0158 (контракт PCCF 17/2018), в рамках PNCDI III.

Автор, ответственный за переписку: Mihaela Chivu-Economescu, PhD, доцент-исследователь, научный сотрудник, старший научный сотрудник отдела клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии им. Стефана С. Николау, 285 Mihai Bravu Ave, Бухарест 030304, Румыния. [email protected]

Телефон: +40-21-3242590 Факс: +40-21-3242590

Поступила в редакцию 19 марта 2019 г.; Пересмотрено 3 апреля 2019 г.; Принято 19 апреля 2019 г.

Copyright © Автор(ы), 2019 г. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены.

Эта статья находится в открытом доступе, она была выбрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Он распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, микшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях при условии, что оригинальная работа правильно цитируется и используется в некоммерческих целях.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Рак желудка (РЖ) остается важной причиной смерти от рака во всем мире с высоким уровнем смертности из-за того, что большинство случаев РЖ диагностируется на поздних стадиях, когда прогноз плохой, а возможности лечения ограничены. К сожалению, существующие циркулирующие биомаркеры для диагностики и прогноза РЖ демонстрируют низкую чувствительность и специфичность, а диагностика РЖ основана только на инвазивных процедурах, таких как эндоскопия верхних отделов пищеварительного тракта.Существует огромная потребность в менее инвазивных или неинвазивных тестах, а также в высокоспецифичных биомаркерах в случае РЖ. Жидкости организма, такие как периферическая кровь, моча или слюна, промывная жидкость/желудочный сок, могут быть источником специфических биомаркеров, предоставляя важные данные для скрининга и диагностики РЖ. В этом обзоре обобщены недавно обнаруженные циркулирующие молекулы, такие как микроРНК, длинные некодирующие РНК, кольцевые РНК, которые обещают разработать новые стратегии ранней диагностики РЖ.

Ключевые слова: Биомаркеры, Рак желудка, Ранняя диагностика, Генетические и эпигенетические изменения, Циркулирующие молекулы

Основной совет: Годичная выживаемость продолжает оставаться низкой, главным образом потому, что у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно до тех пор, пока болезнь не прогрессирует до поздних стадий. Недавний прогресс в молекулярном ландшафте РЖ и улучшенные методы обнаружения могут облегчить скрининг и диагностику РЖ на ранних стадиях. Многочисленные исследования направлены на выявление специфических неинвазивных биомаркеров из альтернативных источников, таких как периферическая кровь, моча или слюна, промывная жидкость желудка/желудочный сок. В этом обзоре обобщены недавно обнаруженные циркулирующие молекулы, которые обещают разработать новые стратегии ранней диагностики РЖ.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) остается проблемой для онкологии, занимая пятое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака (1033701 новых случаев в 2018 г.) и третью ведущую причину смерти от рака (782685 смертей) среди всех злокачественных новообразований в мире[1].Несмотря на то, что за последние десятилетия заболеваемость РЖ снижается, пятилетняя выживаемость остается низкой и оценивается в 10% для пациентов с распространенным РЖ. В развитых странах, таких как Япония, где ранняя диагностика РЖ достигает 50%, пятилетняя выживаемость достигает 90% [2].

В настоящее время наиболее частыми онкомаркерами, используемыми в клинике для раннего выявления РЖ, являются раково-эмбриональный антиген (СЕА), углеводные антигены (КА) — СА19-9, СА72-4, СА125, СА24-2, СА50, а также пепсиноген и α-фетопротеин (АФП) [3].Однако специфичность и чувствительность этих сывороточных биомаркеров низки, и до сих пор ни один из них не уникален для диагностики РЖ [3,4]. Таким образом, разработка усовершенствованного метода обнаружения для диагностики ХГ на ранних стадиях имеет решающее значение, особенно учитывая, что у большинства пациентов симптомы отсутствуют до тех пор, пока заболевание не прогрессирует до поздних стадий. Более того, РЖ представляет собой сложное гетерогенное заболевание, включающее множественные генетические и эпигенетические изменения [5].

В последнее время использование высокопроизводительных технологий позволило по-новому взглянуть на молекулярный патогенез, что привело к новой молекулярной классификации аденокарциномы желудка на четыре подтипа на основе их геномных особенностей. Согласно Атласу генома рака (TCGA), РЖ делятся на опухоли, инфицированные вирусом Эпштейна-Барр (EBV), опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI), геномно стабильные опухоли (GS) и хромосомно нестабильные опухоли (CIN) [6]. Азиатская группа по исследованию рака (ACRG) классифицирует GC как опухоли MSI и микросателлитно-стабильные (MSS) опухоли с эпителиально-мезенхимальным переходом (MSS/EMT), активностью TP53 (MSS/TP53+) или неактивностью TP53 (MSS/TP53-). )[7,8]. Эта новая классификация открыла путь для нескольких клинических испытаний, которые пытаются определить новые терапевтические схемы, сочетающие ингибиторы иммунных контрольных точек с таргетной молекулярной терапией, с многообещающими результатами [9].Тем не менее, ранняя диагностика остается обязательной, и необходимы исследования, направленные на выявление новых биомаркеров или генетических сигнатур.

Генетические изменения, в том числе значительное хромосомное увеличение или потеря, единичные нуклеотидные вариации и мутации, а также эпигенетические изменения, такие как аберрантное метилирование ДНК, модификации гистонов, сверхэкспрессия микроРНК (миРНК) и длинных некодирующих РНК (днРНК) или пониженная экспрессия регулирование, были описаны как основные аспекты, участвующие в инициации и прогрессировании GC [10].

Лучшее понимание молекулярных факторов, участвующих в канцерогенезе желудка, может привести к идентификации новых биомаркеров для ранней диагностики РЖ или использования маркеров для прогнозирования и мониторинга ответа на терапию. Этот обзор направлен на обсуждение наиболее важных типов молекул, секретируемых опухолевыми тканями в жидкости организма, которые являются кандидатами в качестве циркулирующих биомаркеров для ранней диагностики РЖ (рис. ).

Возможные неинвазивные диагностические биомаркеры рака желудка на ранней стадии.Генетические и эпигенетические изменения, микроРНК, длинные некодирующие РНК и кольцевые РНК, циркулирующие опухолевые клетки и опухолевая ДНК представляют собой перспективных кандидатов для разработки новых неинвазивных методов ранней диагностики рака желудка. ГК: рак желудка; микроРНК: микроРНК; днРНК: длинные некодирующие РНК; циркРНК: кольцевая РНК; ЦОК: циркулирующие опухолевые клетки; вкДНК: Бесклеточная циркулирующая ДНК.

ЦИРКУЛЯЦИЯ ПРОТЕОМНЫХ БИОМАРКЕРОВ ПРИ РАННЕМ РЖ

Хотя несколько циркулирующих опухолеассоциированных антигенов уже давно вошли в рутинную клиническую практику, их полезность для раннего выявления РЖ остается неясной из-за высокой частоты ложноположительных и ложноотрицательных результатов [11,12]. СЕА, СА19-9 и СА72-4 являются наиболее часто используемыми традиционными онкомаркерами в диагностике РЖ, прогнозе, терапевтическом мониторинге и выявлении рецидивов [13]. При постановке диагноза уровни СЕА и СА 19-9 могут предоставить полезную прогностическую информацию относительно глубины инвазии опухоли и наличия метастазов [14,15]. Тем не менее, они не являются эффективными инструментами для скрининга и ранней диагностики РЖ, поскольку в этих условиях не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью [16,17].Было показано, что СА72-4 обладает более высокой чувствительностью и точностью, чем СЕА, однако существует лишь несколько исследований, в которых изучалась его значимость для скрининга GC[18]. Другие опухолевые маркеры, такие как АФП и СА125, показали очень низкие показатели положительности на ранних стадиях РЖ [19]. Кроме того, CA50 имеет ограниченную диагностическую ценность [20].

Для повышения эффективности диагностики РЖ использовали различные комбинации серологических онкомаркеров. В связи с этим было показано, что при сочетании СЕА, СА19-9 и СА72-4 с тимидинкиназой 1 (ТК1) — биомаркером клеточной пролиферации — было получено значительное повышение чувствительности и специфичности детекции ГК по сравнению с изолированное использование биомаркеров[21].Недавно для раннего выявления РЖ была предложена диагностическая модель, включающая сывороточные уровни СЕА, СА72-4 и трех воспалительных цитокинов [фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-8]. В проверочном исследовании эта модель обеспечивала хорошее различение между здоровыми контрольными группами, группами с атипичной гиперплазией слизистой оболочки желудка, ранней и поздней стадиями РЖ [22].

Что касается использования специфических для желудка биомаркеров, измерение сывороточных пепсиногенов (ПГ) является наиболее распространенным неинвазивным методом, используемым для выявления РЖ, хотя он позволяет выявить людей с предраковыми поражениями желудка, а не сам РЖ [23].Таким образом, низкие уровни пепсиногена I (PGI) и низкое отношение пепсиногена-I к пепсиногену (PGI/PGII) хорошо коррелируют с атрофическими изменениями в теле желудка, тогда как их точность для выявления ГЦ низкая [24]. Кроме того, гастрин-17 (G-17) был предложен в качестве индикатора антральной атрофии [25]. Как недавно было показано, панель биомаркеров, включающая антитела PGI, PGII, PGI/PGII, G-17 и IgG к Helicobacter pylori ( H. pylori ), представляет собой многообещающий неинвазивный инструмент для стратификации лиц с высоким риском развития РЖ. [26].Кроме того, было обнаружено, что сывороточные уровни фактора трилистника 3 (TFF3), белка, эктопически экспрессируемого при кишечной метаплазии желудка [27], демонстрируют лучшую эффективность в обнаружении GC, чем PG [25], а комбинация TFF3 с PG продемонстрировала даже более высокая чувствительность для раннего GC[28].

Другие потенциальные циркулирующие биомаркеры для выявления ранней стадии РЖ включают M2-пируваткиназу, метаболический маркер, ассоциированный с опухолью; адипоцитокин лептин как независимый биомаркер кишечной метаплазии; аутоантитела р-53; белок RegIV, связанный с клеточным циклом; воспалительные сигнальные молекулы ольфактомедин 4 и белок сосудистой адгезии-1 (VAP-1) [29].

Другой подход к идентификации ранних биомаркеров РЖ включает масс-спектрометрию для анализа серологических гликомических профилей у пациентов с РЖ и контрольной группы без рака. Между двумя группами наблюдались значительные различия в N-гликанах сыворотки. Более того, сниженное содержание фукозы в сердцевине было подтверждено как потенциальный биомаркер, позволяющий отличить пациентов с РЖ на ранней стадии от здорового контроля [30].

ОНКОГЕНЫ/СУПРЕССОРЫ ОПУХОЛИ В GC

Развитие современных методов дает надежду на идентификацию новых молекулярных маркеров, которые способны диагностировать на ранней стадии, предсказывать исход заболевания и обеспечивать доступ к соответствующей терапии.Многочисленные исследования показали повышенный уровень экспрессии онкогенов при РЖ. Они стимулируют рост опухолевых клеток и клеточный цикл и ингибируют апоптоз.

В недавних исследованиях было выявлено несколько генов, повышенный уровень экспрессии которых оказался связанным с РЖ и которые могут быть полезны для раннего выявления, например, xpg , интерферон-индуцированный трансмембранный белок 1 ( iftim1 ), матриксная металлопротеиназа-9 ( mmp -9 ), ген-1 опухоли гипофиза ( pttg1 ), stc1 [31].

XPG/ERCC5 (13q33) Xeroderma пигментная группа G/эксцизионная репарация перекрестно-комплементирующая группа 5, фермент системы NER (эксцизионная репарация нуклеотидов), участвует в репарации повреждений ДНК, вызванных нестабильностью генома. Уровень экспрессии гена ercc5 оказался значительно выше при РЖ по сравнению с гастритом и был связан с развитием и прогрессированием опухоли [32].

С помощью методов профилирования микрочипов ifitm1 был идентифицирован как ген с повышенной экспрессией в опухолевых клеточных линиях и тканях GC.Более того, наблюдались важные различия в уровне экспрессии при кишечном и диффузном типе GC. Хотя роль этого гена в онкогенезе четко не выяснена, повышенная экспрессия ifitm1 была вовлечена в инвазию и миграцию клеток GC [33], а также была связана с усилением воспалительных реакций, которые могут играть роль в прогрессировании опухоли.

ММП-9 представляет собой фермент, который способствует деградации внеклеточного матрикса, играя хорошо известную роль в росте, инвазии и метастазировании опухоли при карциноме желудка[34]. Исследование, которое оценивает уровень экспрессии MMP-9 как в сыворотке, так и в тканях, обнаружило корреляцию между концентрацией MMP-9 в сыворотке до операции и стадией TNM. Хотя уровень экспрессии mmp-9 в опухоли желудка был выше по сравнению со здоровой тканью и положительно ассоциировался с глубиной инвазии, он не коррелировал значимо с уровнем MMP-9 в сыворотке [35].

Недавно открытый протоонкоген pttg1 может влиять на онкогенез, инвазию и метастазирование многих типов рака.Экспрессия pttg1 повышается в ткани опухоли желудка по сравнению с внутриэпителиальной неоплазией желудка и нормальной слизистой оболочкой (уровень как мРНК, так и белка) и является независимым фактором выживания. PTTG1 может представлять собой потенциальный диагностический маркер и терапевтическую мишень [36].

STC1 и STC2, члены семейства STC (станниокальцин), высоко экспрессировались при многих типах рака. При РЖ экспрессия как STC1, так и STC2 повышается, при этом STC1 в значительной степени связан со стадированием опухоли, метастазированием и выживаемостью без прогрессирования. Сывороточный уровень STC1 был значительно повышен у предоперационных больных раком по сравнению с доброкачественными случаями желудка и снижался через 7-10 дней после операции [37]. Arigami et al [38] сообщили о значительно большем числе копий мРНК stc1 в крови пациентов с РЖ по сравнению с . нормальный контроль, который коррелирует с инвазией и стадией опухоли и имеет большую чувствительность, чем СА 19-9 и СЕА. Эти исследования предполагают полезность сывороточного STC1 в качестве маркера диагностики и прогноза при РЖ.

Используя генный микрочип, наша группа также идентифицировала группу сверхэкспрессированных генов, связанных с прогрессией опухоли: KRT17, COL10A1, KIAA1199, SPP1, IL11, S100A2 и MMP3.Из них COL10A1, KRT17 и SALL4 кандидаты в качестве биомаркеров для раннего обнаружения, имеющие повышенную экспрессию на ранних стадиях онкогенеза желудка [39]. COL10A1 был обнаружен повышенным в сыворотке пациентов с колоректальным раком [40], что доказало, что он является достойным циркулирующим биомаркером для ранней диагностики. Также было показано, что KRT17 участвует в росте, подвижности и инвазии опухоли в исследованиях in vitro и in vivo исследований онкогенеза желудка [41].

Гены-супрессоры опухолей могут вызывать потерю экспрессии в образцах пациентов с РЖ, что приводит к ускоренному росту клеток, прогрессированию клеточного цикла и снижению ингибирования экспрессии онкогена.Эти изменения также изучались с целью обнаружения новых диагностических молекулярных маркеров для раннего выявления и прогрессирования GC [31].

Используя анализ генных микрочипов, в одном исследовании был идентифицирован трансмембранный белок с EGF-подобным и двумя фоллистатин-подобными доменами 2 ( tmeff2 ) как ген со значительно сниженной экспрессией в тканях GC, что отрицательно коррелирует с прогрессирующей стадией рака, большим размером опухоли , и плохой прогноз. Авторы показали, что увеличение экспрессии tmeff2 снижает клеточную пролиферацию за счет усиления апоптоза и блокирования клеточного цикла в клетках GC [42]. Более того, модификация экспрессии tmeff2 в GC, по-видимому, связана с инфекцией H. pylori посредством активации STAT3 [43].

Интересным возможным биомаркером является гастрокин 1 (GKN1), небольшой белок, в значительной степени экспрессирующийся в эпителиальных клетках поверхностного просвета ткани желудка, участвующий в поддержании целостности слизистой оболочки и секретируемый в желудок, но отсутствующий в GC[44] . Также было обнаружено, что GKN1 действует как опухолевой супрессор и модулятор апоптотических сигналов при РЖ, его более низкую экспрессию можно рассматривать как показатель повышенного риска канцерогенеза желудка [45].

В другом исследовании была предложена возможность обнаружения РЖ с использованием профиля экспрессии генов в крови. В этом исследовании панель из четырех генов различала GC с точностью 95%, чувствительностью 92% и специфичностью 96%. Эта панель из четырех генов для выявления GC включает два гена с повышенной экспрессией: белок, связывающий богатый пуринами элемент B ( purb ) и поддерживающий структуру хромосом 1A ( smc1l1 ), и два гена с недостаточной экспрессией: домен DENN/MADD, содержащий 1B ( dennd1b ) и запрограммированной гибели клеток 4 ( pdcd4 ) [46].

Глубокое секвенирование следующего поколения было использовано для оценки мутаций tp53 в биоптатах опухолей, плазме и желудочном соке (промывание желудка), полученных от пациентов с РЖ. Результаты показали, что мутации tp53 выявлены в 15/46 биоптатах (32,6%), 7/46 смывах желудка — (15,2%) и 6/46 образцах плазмы (13%). Авторы предположили, что промывание желудка может быть полезно для обнаружения изменений ДНК с использованием комплексной генной панели, разработанной для диагностики РЖ [47].

ХАРАКТЕР МЕТИЛИРОВАНИЯ GC

При GC эпигенетическое изменение путем метилирования происходит в специфических генах, участвующих в различных процессах, таких как регуляция клеточного цикла ( p16nk4a, tcf4 ), репарация ДНК ( hmlh2 и mgmt ), рост клеток /дифференциация ( hoxd10, hai-2/spin2, ndrg2 ), регуляция транскрипции ( hltf, pax6, znf545, runx3 ), клеточная адгезия/инвазия/миграция ( cdh2, cdh5, apc, flnc, lox, timp3, tsp1 ), апоптоз ( bnip3, xiap, bnip3, bcl2, cacna2d3, dapk, gpx3, pcdh20, pcdh27, casp8, xaf1 ), ангиогенез ( thbs-1 и p73 путь soc-), путь 1 ), пути Ras ( rassf1a, rassf2, hdab2ip, rkip ), пути Wnt ( dkk-3, ctnnb1 ), а также в генах множественной лекарственной устойчивости ( mdr1, gstp1 ) [48,49] и в генах, ассоциированных с опухолями типа вируса Эпштейна-Барр ( pycard, bmpr1a и pgr ), или 90 023 Х. pylori положительных опухолей ( brinp1, epha5, fli1 и sez6l ) [50]. Корреляция этих биомаркеров с размером опухоли, локализацией, дифференцировкой, инвазией, метастазированием в лимфатические узлы, отдаленным метастазированием, стадией TNM и прогнозом представлена ​​на рисунке.

Изменения метилирования при раке желудка. Эпигенетическое изменение путем метилирования происходит в специфических генах, участвующих в различных процессах, таких как регуляция клеточного цикла, репарация ДНК, рост/дифференциация клеток, регуляция транскрипции, клеточная адгезия/инвазия/миграция, апоптоз, ангиогенез, а также в генах множественной лекарственной устойчивости и в гены, связанные с опухолями типа вируса Эпштейна-Барр или Helicobacter pylori положительными опухолями.Эти генные изменения коррелируют с размером опухоли, локализацией, дифференцировкой, инвазией, метастазированием в лимфатические узлы, отдаленным метастазированием, стадией TNM и прогнозом. ГК: Рак желудка.

Ранее было продемонстрировано, что в случае опухолей желудка аберрантное метилирование ДНК встречается чаще, чем мутации [51], что делает метилирование ДНК более специфичным методом выявления такого заболевания. Поэтому исследователи начали искать более простой и менее инвазивный метод сбора клеток и обнаружения ДНК, происходящей из опухолей желудка.В ДНК сыворотки/плазмы, полученной от больного РЖ, наблюдался значительно более высокий уровень метилирования некоторых биомаркеров, таких как p16, cdh2, mgmt, rarb и rnf180 [52].

Ранее считалось, что ДНК денатурируется кислотностью желудка[53], позже было показано, что этот процесс верен в случае нормальных клеток, но неверен в случае ДНК опухолевых клеток[45]. Сбор образцов смыва желудка во время эндоскопии продемонстрировал, что раковые клетки из слоев слизистой оболочки легче отшелушиваются, чем нормальные клетки, в желудочный сок, а также что ДНК, выделенная из таких опухолевых клеток, менее деградирует из-за кислотности [45], что облегчает ее изучение, предлагая чувствительный и количественный метод обнаружения.

Было обнаружено, что несколько генов метилированы с более высокой частотой при неоплазии желудка по сравнению с нормальным состоянием, и поэтому они были проанализированы как возможные биомаркеры. Среди них шесть метилированных генов оказались наиболее специфичными и чувствительными к РЖ: adam23, mint25, gdnf, prdm5, mlf1 и rora . Результаты показали, что комбинация маркеров mint25 + adam23 + gdnf обеспечивает высокую чувствительность (95%) и специфичность (92%). Было обнаружено, что процесс метилирования зависит от генов и стадии опухоли во время канцерогенеза желудка, некоторые гены сильно метилированы при дисплазии и ранней фазе рака по сравнению с нормой, но демонстрируют более низкое метилирование при распространенном РЖ, аналогично механизму, наблюдаемому при язвенном колите. ассоциированная неоплазия толстой кишки [45].

Но повышенный процесс метилирования может иметь и другие причины, такие как хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, особенно вызванное инфекцией H. pylori и старением. Чтобы проверить влияние воспаления на метилирование, был выбран ген BarH-подобного 2-гомеобоксного белка ( barhl2 ), поскольку он является независимым биомаркером H. pylori . Анализ barhl2 метилирования экзосомальной ДНК (экзоДНК), полученной из желудочного сока, показал, что на этот процесс не влияет атрофия слизистой оболочки желудка или H.pylori и может использоваться в качестве биомаркера для выявления как раннего, так и прогрессирующего РЖ [54].

МИРНАС КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ GC

МиРНК представляют собой класс малых некодирующих РНК (19-25 нуклеотидов), вовлеченных эпигенетическими механизмами во многие клеточные процессы, такие как дифференцировка, пролиферация и апоптоз. Эти молекулы, которые, по-видимому, имеют специфические сигнатуры экспрессии в нормальной и опухолевой ткани желудка, могут действовать как онкогены и/или супрессоры опухолей в зависимости от роли мРНК/гена-мишени [55].

Другие исследования показали, что миРНК можно считать важными потенциальными биомаркерами патологии желудка, поскольку их часто обнаруживают в нарушении регуляции в ткани желудка при инфекции H. pylori , хроническом гастрите, предопухолевых состояниях, таких как атрофический гастрит и кишечная метаплазия, а также при ранней дисплазии и инвазивном раке. Более того, у пациентов с РЖ также были выявлены модификации уровней микроРНК в крови, что подтверждает разработку новых диагностических и прогностических методов, основанных на анализе экспрессии микроРНК [56].

Многообещающий результат был получен в исследовании, в котором было обнаружено, что уровни микроРНК-21 в мононуклеарных клетках сыворотки и периферической крови повышены у пациентов с РЖ с вероятностью положительного прогноза около 90%, в то время как уровни CA199 и CEA были около 50%. Более того, уровни циркулирующей miR-21 могут различать стадию I и стадию IV GC [57]. Было обнаружено, что

miR-376c активируется в тканях, плазме и моче пациентов с РЖ даже на ранней стадии опухоли. Повышенная экспрессия miR-376c была связана с пролиферацией, миграцией и независимым от прикрепления ростом раковых клеток, имеющих в качестве прямой мишени ген arid4a , который в значительной степени подавляется в опухолевой ткани [58].

Повышенные предоперационные уровни циркулирующих миР-196а и миР-196b были выявлены у пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем, при этом уровень экспрессии этих миРНК снижался после хирургической резекции опухоли желудка. Интересно, что более высокие уровни циркулирующей миР-196a/b коррелировали с метастатическим потенциалом опухоли, поздними стадиями и худшей выживаемостью. Более того, результаты этого исследования показали, что циркулирующие миР-196а, миР-196b и комбинированные миР-196а и миР-196b могут различать пациентов с РЖ и здоровых людей с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с СЕА или СА19-9 [59]. ].В другом недавнем исследовании проанализированы уровни циркулирующих микроРНК у пациентов с РЖ и определена панель из четырех микроРНК (миР-501-3p, миР-143-3p, миР-451a, миР-146a) в качестве возможных неинвазивных биомаркеров для прогнозирования метастазов в лимфатические узлы. (ЛНМ). Кроме того, пациенты с LNM со сниженным уровнем miR-451a и miR-146a имели худшую общую выживаемость [60]. Было обнаружено, что панель из пяти миРНК (миР-16, миР-25, миР-92a, миР-451 и миР-486-5p) по-разному экспрессируется в плазме пациентов с аденокарциномой желудка, не относящейся к кардиальному отделу, по сравнению со здоровым контролем.Эта панель, по-видимому, способна различать раннюю стадию пациентов с аденокарциномой желудка, не относящейся к кардиальному отделу, и пациентов без рака [61]. Другие панели, содержащие микроРНК с повышенной экспрессией (миР-200a-3p, миР-296-5p, миР-132-3p, миР-485-3p и миР-22-5p) [62] и (миР10b-5p, миР132- 3p, miR185-5p, miR195-5p, miR-20a3p и miR296-5p) [63] были идентифицированы в сыворотке пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем. Основываясь на доказательствах того, что экзосомы, секретируемые раковыми и нормальными клетками, могут высвобождаться в кровеносную систему, недавнее исследование выявило избыточную экспрессию циркулирующих экзосомальных миР-19b и миР-106а у пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем. Эти повышенные уровни коррелировали с лимфатическим метастазированием и поздними стадиями РЖ [64]. Было обнаружено, что

миР-146, миР-375 и Let-7 подавляются, в то время как миР-19 и миР-21 демонстрируют повышенную экспрессию в плазме пациентов с РЖ с инфекцией H. pylori . Исследование также выявило сверхэкспрессию генов, участвующих в передаче сигналов IRAK4, и снижение экспрессии гена pten у пациентов с РЖ с инфекцией H. pylori по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить потенциал этих молекул в качестве биомаркеров для ранней диагностики ГК[65].Существуют и другие молекулярные потенциальные биомаркеры для скрининга GC, идентифицированные в желудочном соке: miR-421, miR-21, miR-106a и miR-129 [66].

В таблице обобщены несколько миРНК с измененной циркулирующей экспрессией у пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем.

Таблица 1

Таблица 1

Дисгулируемые циркулирующие Micornas сообщают в желудочных больных рака

Тип биомаркера 97,511 Jiang et al [69] mip-, 3b-332 mip-, mip-307, mip-311 MIR185-5P, MIR195-5P, MIR-20A3P, MIR296-5P
Тип биомаркера Происхождение образца Чувствительность / Спецификация Исследование
miR-21 Повышенная регуляция; различает стадию I и стадию IV ГХ Диагностический, прогностический Сыворотка, РВМС 88.4%/79,6% (сыворотка) 81,3%/73,4% (РВМС) Wu et al[57]
miR-196a/b Повышенная регуляция; коррелирует с метастатическим потенциалом опухоли, поздними стадиями и худшей выживаемостью Диагностические, прогностические Плазма 69,5%/97,6% Предиктор прогрессирования и выживания. диагностический, прогноз кровь 65,4% / 100% 654% / 100% Valladares-ayerbes et al [67]
MIR-940 Downregulated Diagnostic Plasma 81.25% / 98.57% Liu et al [68]
MIR-551B-5P Увеличение Диагностический Сыворотка 77,5% / 80,0%
миР-19b, миР-106a Повышенная регуляция; коррелирует с лимфатическим метастазированием и поздними стадиями Диагностические, прогностические Циркулирующие экзосомы 95%/90% Wang et al[64]
miR-511-14p, miR , miR-146a Дифференциально экспрессируется; предсказание и прогноз метастазирования в лимфатические узлы Прогностический Сыворотка 87.78%/63,33% Jiang et al[60]
миР-16, миР-25, миР-92a, миР-451, миР-486-5p Дифференциально экспрессируется; различать раннюю стадию РЖ и субъектов без рака Диагностика Плазма 72,9%/89,2% Zhu et al. -132-3p, miR-485-3p, miR-22-5p Повышенная регуляция Диагностика Сыворотка Н/Д Wang et al[62]
ANPERGULL диагностический Serum N / S Huang et al [63]
MIR-17-5P, MIR-21 , miR-106a, miR-106b, let-7a Дифференциально экспрессированные Диагностические Плазменные 85.5%/80,0% Tsujiura et al[70]
miR-146, miR-375, let-7, miR-19, miR-21 Дифференциально экспрессируется у пациентов с РЖ с инфекцией H. Pylori Диагностика Плазма N/S Ranjbar et al[65]

, неинвазивные диагностические биомаркеры с достаточной диагностической точностью для выявления ранней стадии РЖ.

LNCRNAS IN GC

LncRNAs представляют собой транскрипты длиной более 200 нуклеотидов, не имеющие или ограниченные возможности кодирования белков. lncRNAs участвуют в регуляции нескольких биологических процессов, таких как транскрипция и трансляция, клеточная дифференцировка, экспрессия генов, клеточный цикл, и т. д. [71]. Они характеризуются высокой стабильностью при циркуляции в жидкостях организма, а их уровень в опухолевой ткани коррелирует с уровнем в плазме. Таким образом, днРНК можно использовать для дифференциации пациентов с опухолями на ранних стадиях от здоровых людей, а также для прогнозирования прогностического риска, риска метастазирования и рецидива после операции [72,73].

В 2013 г. Cao et al [74] исследовали экспрессию днРНК при РЖ и обнаружили 88 дифференциально экспрессируемых днРНК, 71 с повышенной и 17 с пониженной экспрессией. Zhou et al [75] предположили, что lncRNAs, связанные с GC, могут высвобождаться в кровоток во время инициации опухоли и могут использоваться для обнаружения и мониторинга GC.

Высокая экспрессия при раке печени (HULC) представляет собой днРНК, участвующую в росте и онкогенезе человеческого GC. Сверхэкспрессия HULC in vitro в клеточных линиях желудка стимулирует пролиферацию и инвазию, ингибирует клеточный апоптоз и может индуцировать паттерны аутофагии, в то время как его молчание меняет фенотип EMT [76].Оцененный в плазме уровень HULC выше у предоперационных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами контроля [77].

Другим кандидатом в качестве возможного биомаркера для раннего выявления и предсказания прогноза РЖ является днРНК PVT1, поскольку уровни PVT1 в желудочном соке у пациентов с желудочным заболеванием были значительно выше, чем у здоровых людей [78].

Zhou et al [75] предложили h29 (импринтированный материнским экспрессированным транскриптом) в качестве потенциального биомаркера для диагностики РЖ, особенно для раннего скрининга опухолей.Он стимулирует пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз[79]. Уровень h29 в плазме значительно выше у пациентов с РЖ по сравнению с нормальным контролем [75, 80-82] и позволяет распознать РЖ на ранней стадии [75]. С другой стороны, уровни h29 в плазме были значительно ниже в послеоперационных образцах, чем в дооперационных [75,80]. Кроме того, у пациентов с опухолями меньшего размера (< 5 см) уровень h29 в кровотоке выше, чем у пациентов с более крупными опухолями (≥ 5 см) [81].

Другой аномально экспрессируемой днРНК при РЖ является длинная межгенная некодирующая белок РНК 152 (LINC00152), ее уровень в плазме значительно повышен у пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем [83, 84] и имеет более высокие уровни в послеоперационных образцах плазмы по сравнению с предоперационные [83].Эта днРНК позволяет дифференцировать больных РЖ от больных доброкачественными заболеваниями желудка, а также может быть обнаружена в желудочном соке [84]. Другая днРНК, которая может быть обнаружена в желудочном соке, представляет собой {«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»AA174084″,»term_id»:»1754234″}}AA174084, характеризующуюся более высокими уровнями в GC. пациентов по сравнению со здоровыми или другими субъектами без ГК. Его уровень в плазме заметно снижается у пациентов с РЖ на 15-й день после операции и связан с инвазией и лимфатическим метастазированием [85].

Hox-транскрипт антисмысловой межгенной РНК (HOTAIR), как предполагается, участвует в онкогенезе и прогрессировании GC [86].Он способствует пролиферации клеток и ингибирует апоптоз[79]. Уровень HOTAIR в плазме значительно выше у пациентов с РЖ по сравнению со здоровым контролем. Более того, повышенная экспрессия HOTAIR была связана с поздними стадиями опухоли, более высокими стадиями и метастазированием [86]. Другими активными lncRNAs являются уротелиальная карцинома человека, ассоциированная 1 (UCA1), которая участвует в канцерогенезе РЖ и имеет более высокие уровни у пациентов с РЖ [87], и ABHD11-AS, уровни которой в желудочном соке значительно выше у пациентов с РЖ. также связано с клинико-патологическими факторами [88].

Yang et al [89] исследовали диагностическую ценность ассоциированного с раком желудка транскрипта 2 (GACAT2) при РЖ. В оцениваемой когорте уровни GACAT2 в плазме у больных РЖ были достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами, а также в предоперационной группе по сравнению с послеоперационной. Кроме того, индивидуальные относительные изменения экспрессии GACAT2 после операции были в значительной степени связаны с лимфатическим метастазированием, дистальным метастазированием и периневральной инвазией.

Кроме того, некоторые панели днРНК были исследованы для диагностики РЖ. Zhang et al [90] определили группу из пяти новых днРНК плазмы (TINCR, CCAT2, AOC4P, BANCR и LINC00857) с помощью полногеномного скринингового анализа днРНК, который может отличить пациентов с РЖ от здорового контроля и может помочь отслеживать динамику опухоли, опухоль, глубина инвазии, лимфатические метастазы и более поздние стадии опухоли. Кроме того, Dong et al [91] идентифицировали сигнатуру из трех днРНК, CUDR, LSINCT-5 и PTENP1, которая позволяет отличить здоровую контрольную группу от пациентов с ранним GC.

Однако для введения днРНК в качестве биомаркеров плазмы необходимо провести дальнейшие исследования и усовершенствовать методы выделения, количественного определения, обогащения зондов и методов оценки.

CIRCRNAS, НОВЫЙ КЛАСС БИОМАРКЕРОВ GC

ЦиркРНК представляют собой новый класс некодирующих РНК, образующих замкнутую петлю без 5′- и 3′-концов[92]. ЦиркРНК были впервые идентифицированы в РНК-вирусах, но позже, с развитием новых молекулярных методов, таких как высокопроизводительное секвенирование РНК и анализ микрочипов, циркРНК были обнаружены во всех эукариотических организмах в виде стабильных и консервативных последовательностей, которые контролируют экспрессию генов посредством взаимодействия с микроРНК [93]. .Новые новые данные подтвердили, что circRNAs участвуют в возникновении многих заболеваний, а также тесно связаны с ростом опухоли и метастазированием [94]. Эти результаты подчеркивают потенциал circRNAs в качестве новых биомаркеров и терапевтических мишеней для различных опухолей человека.

Несколько недавних исследований проанализировали аберрантную экспрессию circRNA в GC по сравнению с соседними нормальными тканями и представили различные списки с повышенной и пониженной регуляцией circRNA[95-98] (табл. ).Исследование, проведенное Huang et al [96], определило, что circRNA0026 (hsa_circ_0000026) имеет значительно сниженную экспрессию, 2,8-кратное изменение в GC. Sui et al [95] обнаружили шесть дифференциально экспрессируемых circRNA в ткани GC и смогли подтвердить с помощью qRT-PCR три из них (hsa_circRNA_400071, hsa_circRNA_000543 и hsa_circRNA_001959) как имеющие согласованную экспрессию с дифференциально экспрессируемым геном. Посредством анализа профилей дифференциальной экспрессии циркРНК и мРНК в тканях РЖ авторам удалось идентифицировать мРНК-мишень и соответствующие им гены для выбранных циркРНК, таких как cd44, cxxc5, myh9, malat1 и другие гены, имеющие важное значение для онкогенеза и развития РЖ. .

Таблица 2

Различные азербайно-выраженные круговые РНК с потенциалом для потенциала в качестве диагностики и прогностических биомаркеров для рака желудка

TIRCRNA название биологическая функция Тип биомаркера Происхождение образца Чувствительность/специфичность Исследование hsa_circ_002059 Пониженная регуляция в GC; коррелирует со стадией TNM и метастазами Диагностика Ткани; плазма 81%/62% Li et al[94] hsa_circ_0000096 Пониженная регуляция в ГХ; влияет на рост и миграцию клеток GC Диагностика Ткани N/S Li et al[99] hsa_circ_0058246 Активируется в GC; связаны с плохими клиническими исходами Прогностические Ткани N/S Fang et al. коррелирует с дифференцировкой опухоли и метастазированием опухоли в узлы Прогностическое значение Ткани 85.5%/45% Huang et al[101] hsa_circ_00000181 Пониженная регуляция в ГХ; Связанный с TNM Stage и Metastasis Prognostic Plasma 99% / 85,2% 99% / 85,2% HSA_CIRC_0047905, HASA-CIRCRNA7690-15, HSA_CIRC_0138960 действуют как промоторы опухоли в патогенезе GC Диагностика Ткани N/S Lai et al[103] hsa_circ_0014717 9031GC; стабильно экспрессируется в желудочном соке; связанные со стадией TNM и метастазами Прогностические Ткани 59.38% / 81.25% Shao et al [104] HSA_CIRC_0001895 Downrectulated как в GC Ткани и желудка Предварительные поражения Диагностические Ткани 67,8% / 85,7% Shao et al [105] has_circ_0000520 Пониженная регуляция в GC; связан со стадией TNM и в плазме GC связан с экспрессией CEA Диагностика Ткани; плазма 53,57%/85,71% (ткань) 82.35%/84,44% (плазма) Sun et al[106] hsa_circ_0000190 Пониженная регуляция в ГХ; ассоциированные со стадией TNM и метастазами Диагностические Ткани; плазма 71,2%/75% Chen et al[107] hsa_circ_0001017 hsa_circ_0061276 Пониженная регуляция в ГХ; связаны с более коротким общим выживанием Прогностические Ткани; плазма 95,5%/95,7% Li et al. [108]

Одним из важных открытий, связанных с циркРНК при раке, было то, что они не легко расщепляются РНКазой и, таким образом, стабильно экспрессируются в клетках человека, в плазме или в желудочном соке [104,109].Эти результаты открыли путь для исследований профилирования циркРНК плазмы, направленных на выявление специфических диагностических и прогностических циркРНК для пациентов с РЖ. Li et al [108] выполнили микрочип circRNA для трех образцов GC и плазмы, чтобы оценить различия профилей экспрессии circRNA. Они обнаружили, что 3 и 14 circRNA активируются соответственно как в плазме, так и в опухолевой ткани. Кроме того, они проанализировали с помощью RT-капельной цифровой ПЦР (RT-ddPCR) уровни циркРНК в плазме у 121 пациента с РЖ.Две circRNA: hsa_circ_0001017 (30,85-кратное изменение) и hsa_circ_0061276 (121,54-кратное изменение) были выбраны из-за их неинвазивных диагностических значений. Результаты показали, что у пациентов с низким уровнем hsa_circ_0001017 или hsa_circ_0061276 в плазме общая выживаемость была короче, чем у пациентов с высоким уровнем. Более того, пациенты, у которых уровни двух цирРНК в плазме восстановились до нормы после операции, имели более длительную безрецидивную выживаемость.

Благодаря задокументированной корреляции между уровнями в тканях и плазме, стабильностью и присутствием в плазме в виде внеклеточной РНК циркРНК могут быть ценными биомаркерами на основе крови для скрининга, диагностики и прогнозирования РЖ.

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ

Диагностика РЖ в основном основывается на инвазивных процедурах, которые довольно дороги и иногда могут иметь серьезные побочные эффекты[110]. Несмотря на то, что это было задокументировано 150 лет назад [111], только в последние годы было доказано, что анализ циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в жидких биопсиях, диагностический подход на основе крови, в качестве замены биопсии ткани, появился как мониторинг развития рака в режиме реального времени. инструмент и стратегия управления[112].

ЦОК представляют собой очень редкую и гетерогенную популяцию клеток, циркулирующих в периферической крови, происходящих из первичных или метастатических опухолей, которые выражают антигенные или генетические характеристики определенного типа опухоли[113].ЦОК были впервые описаны как экспрессирующие маркеры эпителиальных клеток EpCAM, цитокератин 8, 18 и 19 (CK8, CK18, CK19) и CD45-отрицательные [114]. Недавно было показано, что ЕМТ с потенциальной сверхэкспрессией мезенхимальных маркеров и сниженной экспрессией маркеров эпителиальных клеток или мезенхимально-эпителиального перехода (МЕТ), которые представляют мезенхимальные и эпителиальные маркеры, характеризуют субпопуляции этих клеток [115,116]. Мезенхимальные фенотипы обладают большей пластичностью, что способствует миграции, инвазии и лекарственной устойчивости [117].Несколько исследований выявили наличие ЦОК в циркулирующих опухолевых микроэмболах (ЦТМ), что указывает на плохой прогноз и влияет на прогрессирование заболевания [118].

Такая высокая гетерогенность ЦОК побудила исследователей разработать различные методологии для их обогащения, выделения и/или подсчета на основе конкретных фенотипических или молекулярных характеристик. В основном, существует два основных типа методов, используемых для обогащения/выделения ЦОК: биологические и физические методы. Их комбинация, скорее всего, повысит эффективность обнаружения ЦОК.Платформа CellSearch™ (Veridex LLC, Хантингдон-Вэлли, Пенсильвания, США) — единственная процедура, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для подсчета и выделения ЦОК для клинического использования, обнаруживает молекулы адгезии EpCAM, CK8, CK18 и CK19. и исключают клетки CD45, но могут не учитывать ЦОК с преимущественно мезенхимальным фенотипом. Использование систем, основанных на размере клеток и фенотипе, таких как центробежная микрофлюидная система, основанная на методе разделения с помощью жидкости (FAST) или микрофлюидном устройстве с каскадной инерционной фокусировкой, в сочетании с обнаружением расширенной панели маркеров может идентифицировать другую субпопуляцию ЦОК с более высоким эффективность[119,120].

Используя частую генетическую аномалию, о которой сообщалось в опухолях РЖ, анеуплоидию хромосомы 8, Li et al [121] создали интегрированную платформу обогащения вычитанием (SET) и иммуноокрашивания-флуоресценции гибридизации in situ (iFISH), которая, как утверждается, является более чувствительной, чем платформа CellSearch™ для обнаружения и характеристики ЦОК у пациентов с прогрессирующим РЖ. Многочисленные исследования показали, что метод SET-iFISH для подсчета ЦОК с анеуплоидией хромосомы 8 эффективен для мониторинга ответа на лечение пациентов с РЖ [113].Экспрессия различных других маркеров, таких как виментин, твист, MUC1, HER2, и т. д. . оказалось очень полезным для оценки терапевтического ответа и прогноза у пациентов с РЖ. Тем не менее, независимо от используемого метода обнаружения, есть слабые доказательства того, что обнаружение ЦОК может быть использовано для раннего обнаружения биомаркеров при РЖ, но все данные согласуются в подтверждении его полезности для оценки гетерогенности опухоли, мониторинга ответа на лечение и лечения рака в режиме реального времени. [113].

ДНК ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ ОПУХОЛИ

Анализ ДНК циркулирующей опухоли (цДНК) уточнил результаты жидкой биопсии до уровня идентификации молекулярных следов опухоли, циркулирующих в жидкостях организма, и может дать более глубокое представление о гетерогенности рака, раннем обнаружении биомаркеров, обнаружении терапевтических мишеней, оценка в режиме реального времени ответа на лечение и возможной резистентности и прогноза.Происходящая из первичных опухолевых клеток, ЦОК и/или отдаленных метастазов, цДНК дает широкий срез заболевания, предлагая информацию о статусе метилирования, генетических изменениях в виде мутаций, амплификации, перестроек, изменчивости числа копий (CNV), последнее является более сложным для анализа из-за короткой длины и, возможно, неравномерного распределения фрагментов ctDNA[111].

Как правило, кДНК представляет собой лишь часть внеклеточной циркулирующей ДНК (вкДНК), которая значительно увеличивается на поздних стадиях заболевания[122].Однако есть данные, что цДНК можно обнаружить в плазме онкологических больных даже на ранних стадиях их заболевания [123,124]. Fang et al [125] обнаружили, что при РЖ уровни цтДНК коррелируют с сосудистой инвазией, а самые высокие обнаруживаемые уровни цДНК связаны с перитонеальным рецидивом и неблагоприятным прогнозом. Balgkouranidou et al [126] показали, что гиперметилирование промотора rassf1a и apc во вкДНК представляет собой частое эпигенетическое событие у пациентов с ранним операбельным РЖ, что демонстрирует прогностическую способность для этих пациентов.Другое исследование показало, что cfDNA может идентифицировать подтип EBV-ассоциированной карциномы желудка (EBVaGC) и контролировать прогрессирование опухоли, а также реакцию на лечение у пациентов с EBVaGC [127].

Будучи редким явлением, ctDNA требует высокочувствительных и воспроизводимых аналитических методов для надлежащего исследования. Технология мультиплексного масс-спектрометрического генотипирования SNP, количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR), цифровая капельная ПЦР (ddPCR) с улучшенным количественным определением нуклеиновых кислот, секвенирование следующего поколения (NGS) уже применялись для анализа цДНК у пациентов с РЖ [125, 128–130]. ] доказывая полезность в персонализированных решениях о лечении.Панель из более чем 70 генов и геномных биомаркеров MSI и мутационной нагрузки опухолей крови (bTMB) от Foundation Medicine, анализ FoundationACT ® , получила от FDA статус революционного устройства[131] и может стать первым одобренным FDA анализ жидкой биопсии для включения множественной сопутствующей диагностики (CDx) и множественных биомаркеров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РЖ остается важной причиной смерти от рака во всем мире с высоким уровнем смертности из-за того, что большинство случаев РЖ диагностируется на поздних стадиях, когда прогноз плохой, а возможности лечения ограничены.К сожалению, существующие циркулирующие биомаркеры для диагностики и прогноза РЖ демонстрируют низкую чувствительность и специфичность, а диагностика РЖ основана только на инвазивных процедурах, таких как эндоскопия верхних отделов пищеварительного тракта. Таким образом, большинство текущих исследований GC сосредоточены на идентификации и проверке неинвазивных биомаркеров рака, высвобождаемых из опухолевых тканей в жидкости организма, такие как кровь и желудочный сок. Многие из этих биомаркеров неспецифичны для ранних стадий, выявляются на поздних стадиях РЖ и не могут использоваться для раннего выявления РЖ.Тем не менее, некоторые из недавно обнаруженных циркулирующих молекул (миРНК, днРНК, циркРНК) обещают разработку новых стратегий ранней диагностики РЖ, позволяя различать раннюю стадию РЖ и здоровых людей с чувствительностью более 77,5%. Чтобы улучшить чувствительность и расширить список биомаркеров ранней стадии, необходимо провести дальнейшие исследования для оптимизации лабораторных методов, таких как экстракция, количественная оценка, обогащение проб и методы оценки.Более того, эти результаты должны быть подтверждены независимыми группами или когортами в проспективных исследованиях.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Потенциальный конфликт интересов отсутствует.

Начало рецензирования: 19 марта 2019 г.

Первое решение: 27 марта 2019 г.

Статья в печати: 20 апреля 2019 г. классификация отчета

Оценка A (отлично): 0

Оценка B (очень хорошо): B, B, B

Оценка C (хорошо): C

Оценка D (удовлетворительно): 0

Оценка E (плохо) : 0

P-Рецензент: Aoyagi K, Chiu CC, Kim BW, Tanabe S S-Editor: Ma RY L-Editor: A E-Editor: MaYJ

Информация для авторов

Laura Necula, Отделение клеточной и молекулярной патологии , Стефан С.Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния. Медицинский факультет Университета Титу Майореску, Бухарест 040441, Румыния.

Лилия Матей, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Дениса Драгу, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии им. Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Ana I Neagu, отделение клеточной и молекулярной патологии, Stefan S.Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Кристина Мамбет, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Saviana Nedeianu, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Coralia Bleotu, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Кармен С. Дьякону, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Штефан С.Институт вирусологии Николау, Бухарест 030304, Румыния.

Mihaela Chivu-Economescu, Отделение клеточной и молекулярной патологии, Институт вирусологии Стефана С. Николау, Бухарест 030304, Румыния. [email protected]

Ссылки

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN оценивает заболеваемость и смертность во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J Clin. 2018; 68: 394–424. [PubMed] [Google Scholar]2.Луо М., Ли Л. Клиническая полезность эндоскопической ультрасонографии с минизондом для прогнозирования глубины инвазии раннего рака желудка: метаанализ диагностического теста из руководства PRISMA. Медицина (Балтимор) 2019; 98: e14430. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Цай М.М., Ван С.С., Цай С.И., Хуан Х.В., Чи Х.К., Линь Ю.Х., Лу П.Х., Лин К.Х. Потенциальные диагностические, прогностические и терапевтические мишени микроРНК при раке желудка человека. Int J Mol Sci. 2016:17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4.Tong W, Ye F, He L, Cui L, Cui M, Hu Y, Li W, Jiang J, Zhang DY, Suo J. Панели биомаркеров сыворотки для диагностики рака желудка. Onco нацеливается на Ther. 2016;9:2455–2463. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Цисло М., Филип А.А., Арнольд Офферхаус Г.Дж., Цизел Б., Равич-Прушинский К., Скиеруча М., Полковский В.П. Отдельные молекулярные подтипы рака желудка: от Лорена до молекулярной патологии. Онкотаргет. 2018;9:19427–19442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Исследовательская сеть атласа генома рака.Комплексная молекулярная характеристика аденокарциномы желудка. Природа. 2014; 513:202–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, Kim KM, Ting JC, Wong SS, Liu J, Yue YG, Wang J, Yu K, Ye XS, Do IG, Liu S, Gong L, Fu J, Jin JG, Choi MG , Sohn TS, Lee JH, Bae JM, Kim ST, Park SH, Sohn I, Jung SH, Tan P, Chen R, Hardwick J, Kang WK, Ayers M, Hongyue D, Reinhard C, Loboda A, Kim S, Aggarwal А. Молекулярный анализ рака желудка выявляет подтипы, связанные с различными клиническими исходами.Нат Мед. 2015;21:449–456. [PubMed] [Google Scholar]9. Чиву-Экономеску М., Матей Л., Некула Л.Г., Драгу Д.Л., Блеоту К., Дьякону К.С. Новые терапевтические возможности, открытые молекулярной классификацией рака желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2018; 24:1942–1961. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Shimada H, Noie T, Ohashi M, Oba K, Takahashi Y. Клиническое значение опухолевых маркеров сыворотки для рака желудка: систематический обзор литературы Целевой группы Японской ассоциации рака желудка.Рак желудка. 2014;17:26–33. [PubMed] [Google Scholar] 12. Qian C, Ju S, Qi J, Zhao J, Shen X, Jing R, Yu J, Li L, Shi Y, Zhang L, Wang Z, Cong H. Бесклеточная ДНК на основе Alu: новый биомаркер для скрининга рак желудка. Онкотаргет. 2016;8:54037–54045. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Коцев АИ, Драганов ПВ. Углеводный антиген 19-9, карциноэмбриональный антиген и углеводный антиген 72-4 при раке желудка: старая группа все еще играет? Опухоли желудочно-кишечного тракта. 2018; 5:1–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Zhang YH, Li Y, Chen C, Peng CW. Уровень карциноэмбрионального антигена связан с инвазией опухоли в серозную оболочку желудка: исследование 166 случаев и предложение новой терапии. Гепатогастроэнтерология. 2009;56:1750–1754. [PubMed] [Google Scholar] 15. Дилеге Э., Михманли М., Демир У., Озер К., Бостанци О., Кая С., Аксакал О., Сакиз Д. Прогностическое значение дооперационных уровней СЕА и СА 19-9 при операбельном раке желудка. Гепатогастроэнтерология. 2010; 57: 674–677. [PubMed] [Google Scholar] 16. Джин Зи, Цзян В, Ван Л.Биомаркеры рака желудка: прогресс в ранней диагностике и прогнозе (обзор) Oncol Lett. 2015; 9: 1502–1508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Dolscheid-Pommerich RC, Manekeller S, Walgenbach-Brünagel G, Kalff JC, Hartmann G, Wagner BS, Holdenrieder S. Клиническая эффективность CEA, CA19-9, CA15-3, CA125 и АФП при раке желудочно-кишечного тракта с использованием анализов на основе LOCI™ . Противораковый Рез. 2017; 37: 353–359. [PubMed] [Google Scholar] 18. Мацуока Т., Яширо М. Биомаркеры рака желудка: текущие темы и перспективы на будущее.Мир J Гастроэнтерол. 2018;24:2818–2832. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Feng F, Tian Y, Xu G, Liu Z, Liu S, Zheng G, Guo M, Lian X, Fan D, Zhang H. Диагностическое и прогностическое значение CEA, CA19-9, AFP и CA125 для раннего рака желудка. БМК Рак. 2017;17:737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Tian SB, Yu JC, Kang WM, Ma ZQ, Ye X, Cao ZJ, Yan C. Комбинированное обнаружение CEA, CA 19-9, CA 242 и CA 50 в диагностике и прогнозе операбельного рака желудка. Азиатский Pac J Рак Prev.2014;15:6295–6300. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ning S, Wei W, Li J, Hou B, Zhong J, Xie Y, Liu H, Mo X, Chen J, Zhang L. Клиническое значение и диагностическая способность сывороточных TK1, CEA, CA 19-9 и CA 72-4 уровни у больных раком желудка и толстой кишки. Дж Рак. 2018; 9: 494–501. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Li J, Xu L, Run ZC, Feng W, Liu W, Zhang PJ, Li Z. Множественное профилирование цитокинов в сыворотке для раннего выявления рака желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2018;24:2269–2278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23.Лансдорп-Фогелаар I, Куйперс Э.Дж. Скрининг рака желудка в западных странах. Кишка. 2016; 65: 543–544. [PubMed] [Google Scholar] 24. Калниня З., Мейстере И., Кикусте И., Толманис И., Заякин П., Лине А. Новые биомаркеры на основе крови для выявления рака желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2015;21:11636–11653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Лежа М., Ю В., Камарго М.С., Сайто Х. Внедрение скрининга рака желудка – мировой опыт. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014; 28:1093–1106.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Tu H, Sun L, Dong X, Gong Y, Xu Q, Jing J, Bostick RM, Wu X, Yuan Y. Серологическая биопсия с использованием пяти специфичных для желудка циркулирующих биомаркеров для оценки риска рака желудка: многоэтапное исследование. Am J Гастроэнтерол. 2017; 112:704–715. [PubMed] [Google Scholar] 27. Xiao P, Ling H, Lan G, Liu J, Hu H, Yang R. Факторы трилистника: желудочно-кишечные белки, связанные с раком желудка. Клин Чим Акта. 2015; 450:127–134. [PubMed] [Google Scholar] 28.Lee HS, Jeon SW, Nomura S, Seto Y, Kwon YH, Nam SY, Ishibashi Y, Ohtsu H, Ohmoto Y, Yang HM. Скрининговый биомаркер как альтернатива эндоскопии для выявления раннего рака желудка: комбинация сывороточного трилистника семейства 3 и пепсиногена. Гастроэнтерол Рез Практ. 2018;2018:1024074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Fu H, Cui D. Белковые маркеры сыворотки крови человека для обнаружения рака желудка. В: Цуй Д, редактор. Система предупреждения и ранней диагностики рака желудка. Дордрехт: Springer, Нидерланды; 2017.стр. 11–36. [Google Академия] 30. Qin R, Zhao J, Qin W, Zhang Z, Zhao R, Han J, Yang Y, Li L, Wang X, Ren S, Sun Y, Gu J. Открытие неинвазивных гликановых биомаркеров для обнаружения и наблюдения за раком желудка . Дж Рак. 2017; 8: 1908–1916. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Deng N, Liu JW, Sun LP, Xu Q, Duan ZP, Dong NN, Yuan Y. Экспрессия белка XPG в развитии, прогрессировании и прогнозировании рака желудка. ПЛОС Один. 2014;9:e108704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33.Lee J, Goh SH, Song N, Hwang JA, Nam S, Choi IJ, Shin A, Kim IH, Ju MH, Jeong JS, Lee YS. Сверхэкспрессия IFITM1 оказывает клинико-патологическое воздействие на рак желудка и регулируется эпигенетическим механизмом. Ам Джей Патол. 2012; 181:43–52. [PubMed] [Google Scholar] 34. Zheng H, Takahashi H, Murai Y, Cui Z, Nomoto K, Niwa H, Tsuneyama K, Takano Y. Экспрессия MMP-2, MMP-9 и VEGF тесно связана с ростом, инвазией, метастазированием и ангиогенезом карциномы желудка. Противораковый Рез. 2006; 26:3579–3583.[PubMed] [Google Scholar] 35. Chen SZ, Yao HQ, Zhu SZ, Li QY, Guo GH, Yu J. Уровни экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 при карциноме желудка человека. Онкол Летт. 2015;9:915–919. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Xu MD, Dong L, Qi P, Weng WW, Shen XH, Ni SJ, Huang D, Tan C, Sheng WQ, Zhou XY, Du X. Ген-1, трансформирующий опухоль гипофиза, служит независимым прогностическим биомаркером рака желудка. Рак желудка. 2016;19:107–115. [PubMed] [Google Scholar] 37. Fang Z, Tian Z, Luo K, Song H, Yi J.Клиническое значение экспрессии станниокальцина в тканях и сыворотке больных раком желудка. Чин Дж. Рак Рез. 2014; 26:602–610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Arigami T, Uenosono Y, Ishigami S, Hagihara T, Haraguchi N, Matsushita D, Yanagita S, Nakajo A, Okumura H, Hokita S, Natsugoe S. Экспрессия станниокальцина 1 как потенциального биомаркера рака желудка. Онкология. 2012; 83: 158–164. [PubMed] [Google Scholar] 39. Чиву Экономеску М., Некула Л.Г., Драгу Д., Бадеа Л., Дима С.О., Тудор С., Нэстасе А., Попеску И., Дьякону К.С.Идентификация потенциальных биомаркеров для раннего и распространенного обнаружения аденокарциномы желудка. Гепатогастроэнтерология. 2010;57:1453–1464. [PubMed] [Google Scholar]40. Solé X, Crous-Bou M, Cordero D, Olivares D, Guinó E, Sanz-Pamplona R, Rodriguez-Moranta F, Sanjuan X, de Oca J, Salazar R, Moreno V. Открытие и проверка новых потенциальных биомаркеров для раннего выявления рака толстой кишки. ПЛОС Один. 2014;9:e106748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41. Чиву-Экономеску М., Драгу Д.Л., Некула Л.Г., Матей Л., Энчиу А.М., Блеоту С., Дьякону К.С.Нокдаун KRT17 с помощью siRNA вызывает противоопухолевое действие на клетки рака желудка. Рак желудка. 2017;20:948–959. [PubMed] [Google Scholar]42. Sun T, Du W, Xiong H, Yu Y, Weng Y, Ren L, Zhao H, Wang Y, Chen Y, Xu J, Xiang Y, Qin W, Cao W, Zou W, Chen H, Hong J, Fang JY . Дерегуляция TMEFF2 способствует канцерогенезу желудка и указывает на плохие результаты выживания. Клин Рак Рез. 2014;20:4689–4704. [PubMed] [Google Scholar]43. Sun TT, Tang JY, Du W, Zhao HJ, Zhao G, Yang SL, Chen HY, Hong J, Fang JY.Двунаправленная регуляция между TMEFF2 и STAT3 может способствовать канцерогенезу желудка, связанному с Helicobacter pylori. Инт Джей Рак. 2015; 136:1053–1064. [PubMed] [Google Scholar]44. Altieri F, Di Stadio CS, Federico A, Miselli G, De Palma M, Rippa E, Arcari P. Эпигенетические изменения экспрессии гена гастрокина 1 при раке желудка. Онкотаргет. 2017;8:16899–16911. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Ватанабэ Ю., Ким Х.С., Касторо Р.Дж., Чанг В., Эстецио М.Р., Кондо К., Го Ю., Ахмед С.С., Тойота М., Ито Ф., Сук К.Т., Чо М.Ю., Шен Л., Джелинек Д., Исса Д.П.Чувствительное и специфическое обнаружение раннего рака желудка с помощью анализа метилирования ДНК промывных вод желудка. Гастроэнтерология. 2009;136:2149–2158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Shi J, Cheng C, Ma J, Liew CC, Geng X. Сигнатура экспрессии генов для обнаружения рака желудка в периферической крови. Онкол Летт. 2018;15:9802–9810. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Pizzi MP, Bartelli TF, Pelosof AG, Freitas HC, Begnami MD, de Abrantes LLS, Sztokfisz C, Valieris R, Knebel FH, Coelho LGV, da Costa WL, Jr, Coimbra FJF, da Silva IT, de Amorim MG, Nunes DN , Диас-Нето Э.Выявление мутаций ДНК в смывах желудка от пациентов с аденокарциномой желудка: возможные последствия для жидкостных биопсий и наблюдения за пациентами. Инт Джей Рак. 2019 [PubMed] [Google Scholar]48. Qu Y, Dang S, Hou P. Метилирование генов при раке желудка. Клин Чим Акта. 2013; 424:53–65. [PubMed] [Google Scholar]49. Пунит, Казми Х.Р., Кумари С., Тивари С., Кханна А., Нараян Г. Эпигенетические механизмы и события в появлении новых биомаркеров рака желудка. Патол Онкол Рез. 2018;24:757–770. [PubMed] [Google Scholar]50.Сепульведа Дж.Л., Гутьеррес-Пахарес Дж.Л., Луна А., Яо Й., Тобиас Дж.В., Томас С., Ву Й., Джорджи Ф., Комиссарова Е.В., Калифано А., Ван Т.К., Сепульведа А.Р. Метилирование CpG с высоким разрешением новых генов канцерогенеза желудка, идентифицированное секвенированием следующего поколения. Мод Патол. 2016;29:182–193. [PubMed] [Google Scholar]51. Усидзима Т., Сасако М. В центре внимания рак желудка. Раковая клетка. 2004; 5: 121–125. [PubMed] [Google Scholar]52. Тахара Т., Арисава Т. Метилирование ДНК как молекулярный биомаркер рака желудка. Эпигеномика.2015;7:475–486. [PubMed] [Google Scholar]53. Феррини А.М., Маннони В., Понтьери Э., Пуршабан М. Более длительная устойчивость некоторых признаков ДНК кукурузы BT176 к желудочному соку у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007; 20:111–118. [PubMed] [Google Scholar]54. Yamamoto H, Watanabe Y, Oikawa R, Morita R, Yoshida Y, Maehata T, Yasuda H, Itoh F. Метилирование BARHL2 с использованием ДНК промывной жидкости желудка или экзосомальной ДНК желудочного сока является полезным маркером для раннего выявления рака желудка у H.pylori-независимая манера. Клин Трансл Гастроэнтерол. 2016;7:e184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. да Силва Оливейра К.С., Томаз Араужо Т.М., Альбукерке К.И., Барата Г.А., Гигек К.О., Леал М.Ф., Висниски Ф., Родригес Мелло Джуниор Ф.А., Хаят А.С., де Ассумпсао П.П., Родригес Бурбано Р.М., Смит М.К., Кальканьо Д.К. Роль микроРНК и их потенциал для использования в качестве диагностических и прогностических биомаркеров при раке желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2016; 22:7951–7962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56.Ссылка А, Купчинскас Дж. МикроРНК как неинвазивные диагностические биомаркеры рака желудка: текущие идеи и перспективы на будущее. Мир J Гастроэнтерол. 2018;24:3313–3329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Wu J, Li G, Wang Z, Yao Y, Chen R, Pu X, Wang J. Циркулирующая микроРНК-21 является потенциальным диагностическим биомаркером при раке желудка. Дис маркеры. 2015;2015:435656. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Хун П.С., Чен С.И., Чен В.Т., Куо С.И., Фан В.Л., Хуан К.Х., Чиу П.К., Ло С.С. миР-376c способствует канцерогенезу и служит плазменным маркером карциномы желудка.ПЛОС Один. 2017;12:e0177346. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Цай М.М., Ван С.С., Цай С.И., Хуан К.Г., Ли К.Ф., Хуан Х.В., Лин Ю.Х., Чи Х.К., Куо Л.М., Лу П.Х., Лин К.Х. Циркулирующие микроРНК-196a/b являются новыми биомаркерами, связанными с метастатическим раком желудка. Евр Джей Рак. 2016; 64: 137–148. [PubMed] [Google Scholar] 60. Jiang X, Wang W, Yang Y, Du L, Yang X, Wang L, Zheng G, Duan W, Wang R, Zhang X, Wang L, Chen X, Wang C. Идентификация циркулирующих сигнатур микроРНК в качестве потенциальных неинвазивных биомаркеров для прогнозирования и прогноз метастазов в лимфатические узлы при раке желудка.Онкотаргет. 2017;8:65132–65142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Zhu C, Ren C, Han J, Ding Y, Du J, Dai N, Dai J, Ma H, Hu Z, Shen H, Xu Y, Jin G. Панель из пяти микроРНК в плазме была идентифицирована как потенциальный биомаркер раннего выявление рака желудка. Бр Дж Рак. 2014;110:2291–2299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Wang J, Zhang H, Zhou X, Wang T, Zhang J, Zhu W, Zhu H, Cheng W. Пять микроРНК на основе сыворотки были идентифицированы как потенциальные диагностические биомаркеры при аденокарциноме кардиального отдела желудка.Биомарк рака. 2018;23:193–203. [PubMed] [Google Scholar]63. Хуан Z, Zhu D, Wu L, He M, Zhou X, Zhang L, Zhang H, Wang W, Zhu J, Cheng W, Chen Y, Fan Y, Qi L, Yin Y, Zhu W, Shu Y, Liu P , Шесть микроРНК на основе сыворотки в качестве потенциальных диагностических биомаркеров рака желудка. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2017;26:188–196. [PubMed] [Google Scholar]64. Wang N, Wang L, Yang Y, Gong L, Xiao B, Liu X. Панель экзосомальных микроРНК сыворотки как потенциальный биомаркерный тест на рак желудка. Biochem Biophys Res Commun.2017; 493:1322–1328. [PubMed] [Google Scholar]65. Ранджбар Р., Хесари А., Гасеми Ф., Сахебкар А. Экспрессия микроРНК и генов пути IRAK1 изменена у пациентов с раком желудка с инфекцией Helicobacter pylori. Джей Селл Биохим. 2018;119:7570–7576. [PubMed] [Google Scholar]66. Virgilio E, Giarnieri E, Giovagnoli MR, Montagnini M, Proietti A, D’Urso R, Mercantini P, Balducci G, Cavallini M. МикроРНК желудочного сока как потенциальные биомаркеры для скрининга рака желудка: систематический обзор. Противораковый Рез.2018; 38: 613–616. [PubMed] [Google Scholar]67. Валладарес-Айербес М., Реборедо М., Медина-Вильямил В., Иглесиас-Диас П., Лоренцо-Патиньо М.Х., Хаз М., Сантамарина И., Бланко М., Фернандес-Тахес Х., Киндос М., Каррал А., Фигероа А., Антон-Апарисио Л.М. , Calvo L. Циркулирующая миР-200c как диагностический и прогностический биомаркер рака желудка. J Transl Med. 2012;10:186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Лю С, Квонг А, Сихве А, Чу КМ. Плазменная миР-940 может служить новым биомаркером рака желудка.Опухоль биол. 2016; 37: 3589–3597. [PubMed] [Google Scholar]69. Jiang X, Jiang M, Xu M, Xu J, Li Y. Идентификация диагностической полезности и молекулярных механизмов циркулирующей miR-551b-5p при раке желудка. Патол Res Pract. 2019 [PubMed] [Google Scholar]70. Цудзиура М., Итикава Д., Комацу С., Шиодзаки А., Такешита Х., Косуга Т., Кониси Х., Моримура Р., Дегучи К., Фудзивара Х., Окамото К., Оцудзи Э. Циркулирующие микроРНК в плазме пациентов с раком желудка. Бр Дж Рак. 2010;102:1174–1179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71.Ван Дж., Сун Ю.С., Ван З.Н. Некодирующие РНК при раке желудка. Ген. 2015; 560:1–8. [PubMed] [Google Scholar]72. Shi T, Gao G, Cao Y. Длинные некодирующие РНК как новые биомаркеры имеют многообещающее будущее в диагностике рака. Дис маркеры. 2016; 2016:

95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Cao WJ, Wu HL, He BS, Zhang YS, Zhang ZY. Анализ профилей экспрессии длинных некодирующих РНК при раке желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2013;19:3658–3664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75.Zhou X, Yin C, Dang Y, Ye F, Zhang G. Идентификация длинной некодирующей РНК h29 в плазме в качестве нового биомаркера для диагностики рака желудка. Научный доклад 2015; 5:11516. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Zhao Y, Guo Q, Chen J, Hu J, Wang S, Sun Y. Роль длинной некодирующей РНК HULC в пролиферации клеток, апоптозе и метастазировании опухоли рака желудка: клиническое исследование и исследование in vitro. Oncol Rep. 2014; 31:358–364. [PubMed] [Google Scholar]77. Сиань Х.П., Чжо З.Л., Сунь Ю.Дж., Лян Б., Чжао XT.Циркулирующие длинные некодирующие РНК HULC и ZNFX1-AS1 являются потенциальными биомаркерами у пациентов с раком желудка. Онкол Летт. 2018;16:4689–4698. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Yuan CL, Li H, Zhu L, Liu Z, Zhou J, Shu Y. Аберрантная экспрессия длинной некодирующей РНК PVT1 и ее диагностическое и прогностическое значение у пациентов с раком желудка. Новообразование. 2016; 63: 442–449. [PubMed] [Google Scholar]79. Wang J, Sun J, Wang J, Song Y, Gao P, Shi J, Chen P, Wang Z. Длинные некодирующие РНК при раке желудка: функции и клиническое применение.Onco нацеливается на Ther. 2016; 9: 681–697. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Арита Т., Итикава Д., Кониси Х., Комацу С., Шиодзаки А., Шода К., Кавагути Т., Хирадзима С., Нагата Х., Кубота Т., Фудзивара Х., Окамото К., Оцудзи Э. Циркулирующие длинные некодирующие РНК в плазме пациентов с рак желудка. Противораковый Рез. 2013;33:3185–3193. [PubMed] [Google Scholar]81. Йорукер Э.Э., Кескин М., Кулле К.Б., Холденридер С., Гезер У. Диагностическое и прогностическое значение циркулирующей днРНК h29 при раке желудка. Биомед Респ.2018;9:181–186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Хашад Д., Эльбанна А., Ибрагим А., Хедр Г. Оценка роли циркулирующей длинной некодирующей РНК h29 в качестве многообещающего нового биомаркера в плазме пациентов с раком желудка. Джей Клин Лаб Анал. 2016;30:1100–1105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Li Q, Shao Y, Zhang X, Zheng T, Miao M, Qin L, Wang B, Ye G, Xiao B, Guo J. Плазменная длинная некодирующая РНК, защищенная экзосомами, как потенциальный стабильный биомаркер рака желудка.Опухоль биол. 2015;36:2007–2012. [PubMed] [Google Scholar]84. Pang Q, Ge J, Shao Y, Sun W, Song H, Xia T, Xiao B, Guo J. Повышенная экспрессия длинной межгенной некодирующей РНК LINC00152 при раке желудка и ее клиническое значение. Опухоль биол. 2014;35:5441–5447. [PubMed] [Google Scholar]85. Shao Y, Ye M, Jiang X, Sun W, Ding X, Liu Z, Ye G, Zhang X, Xiao B, Guo J. Длинная некодирующая РНК желудочного сока, используемая в качестве онкомаркера для скрининга рака желудка. Рак. 2014;120:3320–3328. [PubMed] [Google Scholar]86.Эльсайед Э.Т., Салем П.Э., Дарвиш А.М., Файед Х.М. Плазменная длинная некодирующая РНК HOTAIR как потенциальный биомаркер рака желудка. Маркеры Int J Biol. 2018:1724600818760244. [PubMed] [Google Scholar]87. Gao J, Cao R, Mu H. Длинная некодирующая РНК UCA1 может быть новым диагностическим и прогностическим биомаркером в плазме для раннего рака желудка. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8:12936–12942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. Yang Y, Shao Y, Zhu M, Li Q, Yang F, Lu X, Xu C, Xiao B, Sun Y, Guo J. Использование желудочного сока lncRNA-ABHD11-AS1 в качестве нового типа биомаркера при скрининге рака желудка .Опухоль биол. 2016; 37:1183–1188. [PubMed] [Google Scholar]89. Tan L, Yang Y, Shao Y, Zhang H, Guo J. Плазменная днРНК-GACAT2 является ценным маркером для скрининга рака желудка. Онкол Летт. 2016;12:4845–4849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Zhang K, Shi H, Xi H, Wu X, Cui J, Gao Y, Liang W, Hu C, Liu Y, Li J, Wang N, Wei B, Chen L. Полногеномное профилирование днРНК на микрочипе идентифицирует новые циркулирующие днРНК для Обнаружение рака желудка. Тераностика. 2017;7:213–227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]91.Dong L, Qi P, Xu MD, Ni SJ, Huang D, Xu QH, Weng WW, Tan C, Sheng WQ, Zhou XY, Du X. Циркулирующие в сыворотке длинные некодирующие РНК CUDR, LSINCT-5 и PTENP1 отличают пациентов с желудочными заболеваниями. рак от здоровых контролей. Инт Джей Рак. 2015; 137:1128–1135. [PubMed] [Google Scholar]92. Мемчак С., Йенс М., Элефсиниоти А., Торти Ф., Крюгер Дж., Рыбак А., Майер Л., Мацковяк С.Д., Грегерсен Л.Х., Муншауэр М., Лёвер А., Зибольд У., Ландталер М., Кокс С., Ле Ноубл Ф., Раевски Н. Циркуляр РНК представляют собой большой класс РНК животных, обладающих регуляторной активностью.Природа. 2013; 495:333–338. [PubMed] [Google Scholar]93. Чен ЛЛ. Биогенез и новые роли кольцевых РНК. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17:205–211. [PubMed] [Google Scholar]94. Li P, Chen S, Chen H, Mo X, Li T, Shao Y, Xiao B, Guo J. Использование кольцевой РНК в качестве нового типа биомаркера при скрининге рака желудка. Клин Чим Акта. 2015; 444:132–136. [PubMed] [Google Scholar]95. Sui W, Shi Z, Xue W, Ou M, Zhu Y, Chen J, Lin H, Liu F, Dai Y. Циркулярная РНК и профили экспрессии генов при раке желудка на основе технологии микрочипов.Oncol Rep. 2017; 37:1804–1814. [PubMed] [Google Scholar]96. Huang YS, Jie N, Zou KJ, Weng Y. Профиль экспрессии кольцевых РНК в тканях рака желудка человека. Mol Med Rep. 2017;16:2469–2476. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Видаль А.Ф., Рибейро-Дос-Сантос А.М., Винаско-Сандовал Т., Магальяйнс Л., Пинто П., Анаисси А.К.М., Демачки С., де Ассумпсао П.П., Дос Сантос С.Э.Б., Рибейро-Дос-Сантос А. Комплексный анализ экспрессии кольцевых РНК в рак желудка и его связь с полевой канцеризацией.Научный доклад 2017; 7:14551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Shen Y, Zhang J, Fu Z, Zhang B, Chen M, Ling X, Zou X. Анализ генного микрочипа профиля экспрессии кольцевых РНК при раке желудка человека. Онкол Летт. 2018;15:9965–9972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]99. Li P, Chen H, Chen S, Mo X, Li T, Xiao B, Yu R, Guo J. Циркулярная РНК 0000096 влияет на рост и миграцию клеток при раке желудка. Бр Дж Рак. 2017; 116: 626–633. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]100.Fang Y, Ma M, Wang J, Liu X, Wang Y. Циркулярные РНК играют важную роль в поздней стадии рака желудка: профили экспрессии кольцевых РНК и анализ биоинформатики. Опухоль биол. 2017;39:1010428317705850. [PubMed] [Google Scholar] 101. Хуан М., Хе Ю.Р., Лян Л.К., Хуан К., Чжу З.К. Циркулярная РНК hsa_circ_0000745 может служить диагностическим маркером рака желудка. Мир J Гастроэнтерол. 2017;23:6330–6338. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Чжао К., Чен С., Ли Т., Сяо Б., Чжан Х. Клинические значения кольцевой РНК 0000181 при скрининге рака желудка.Джей Клин Лаб Анал. 2018;32:e22333. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]103. Lai Z, Yang Y, Yan Y, Li T, Li Y, Wang Z, Shen Z, Ye Y, Jiang K, Wang S. Анализ сетей совместной экспрессии кольцевых РНК и мРНК показывает, что кольцевые РНК hsa_circ_0047905, hsa_circ_0138960 и -circRNA7690-15 являются кандидатами в онкогены при раке желудка. Клеточный цикл. 2017;16:2301–2311. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]104. Shao Y, Li J, Lu R, Li T, Yang Y, Xiao B, Guo J. Профиль экспрессии глобальной кольцевой РНК рака желудка человека и его клиническое значение.Рак Мед. 2017;6:1173–1180. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]105. Shao Y, Chen L, Lu R, Zhang X, Xiao B, Ye G, Guo J. Снижение экспрессии hsa_circ_0001895 при раке желудка человека и его клиническое значение. Опухоль биол. 2017;39:1010428317699125. [PubMed] [Google Scholar] 106. Sun H, Tang W, Rong D, Jin H, Fu K, Zhang W, Liu Z, Cao H, Cao X. Hsa_circ_0000520, потенциальный новый биомаркер кольцевой РНК, участвует в карциноме желудка. Биомарк рака. 2018;21:299–306. [PubMed] [Google Scholar] 107.Chen S, Li T, Zhao Q, Xiao B, Guo J. Использование кольцевой РНК hsa_circ_0000190 в качестве нового биомаркера в диагностике рака желудка. Клин Чим Акта. 2017; 466: 167–171. [PubMed] [Google Scholar] 108. Li T, Shao Y, Fu L, Xie Y, Zhu L, Sun W, Yu R, Xiao B, Guo J. Циркулярное профилирование плазмы РНК пациентов с раком желудка и обнаружение их капельной цифровой RT-PCR. J Mol Med (Берл) 2018; 96: 85–96. [PubMed] [Google Scholar] 109. Джек В. Р., Соррентино Дж. А., Ван К., Слевин М. К., Бурд К. Э., Лю Дж., Марцлафф В. Ф., Шарплесс Н. Э.Кольцевые РНК многочисленны, консервативны и связаны с повторами ALU. РНК. 2013;19:141–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]110. Леви И, Гральнек ИМ. Осложнения диагностической колоноскопии, верхней эндоскопии и энтероскопии. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30:705–718. [PubMed] [Google Scholar] 111. Neumann MHD, Bender S, Krahn T, Schlange T. ctDNA и CTCs в жидкостной биопсии – Текущее состояние и куда нам нужно двигаться дальше. Comput Struct Biotechnol J. 2018; 16:190–195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]112.Пантель К., Аликс-Панабьер С. Жидкая биопсия в 2016 г.: Циркулирующие опухолевые клетки и бесклеточная ДНК при раке желудочно-кишечного тракта. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017;14:73–74. [PubMed] [Google Scholar] 113. Учоа Гимарайнш К.Т., Феррейра Мартинс Н.Н., Кристина да Силва Оливейра К., Алмейда К.М., Пиньейро Т.М., Гигек К.О., Роберто де Араужо Кавальеро С., Ассумпсао П.П., Кардозу Смит М.А., Бурбано Р.Р., Кальканьо Д.К. Жидкая биопсия дает новое представление о раке желудка. Онкотаргет. 2018;9:15144–15156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]114.Allard WJ, Matera J, Miller MC, Repollet M, Connelly MC, Rao C, Tibbe AG, Uhr JW, Terstappen LW. Опухолевые клетки циркулируют в периферической крови при всех основных карциномах, но не у здоровых людей или пациентов с незлокачественными заболеваниями. Клин Рак Рез. 2004; 10:6897–6904. [PubMed] [Google Scholar] 115. Guan X, Ma F, Liu S, Wu S, Xiao R, Yuan L, Sun X, Yi Z, Yang H, Xu B. Анализ статуса гормональных рецепторов циркулирующих субпопуляций опухолевых клеток на основе эпителиально-мезенхимального перехода: доказательство принципиальное исследование гетерогенности циркулирующих опухолевых клеток.Онкотаргет. 2016;7:65993–66002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]116. Фридлендер Т.В., Премасекаран Г., Пэрис П.Л. Оглядываясь назад, в будущее циркулирующих опухолевых клеток. Фармакол Тер. 2014; 142: 271–280. [PubMed] [Google Scholar] 117. Liu H, Zhang X, Li J, Sun B, Qian H, Yin Z. Биологическое и клиническое значение эпителиально-мезенхимального перехода в циркулирующих опухолевых клетках. J Cancer Res Clin Oncol. 2015; 141:189–201. [PubMed] [Google Scholar] 118. Chinen LTD, Abdallah EA, Braun AC, Flores BCTCP, Corassa M, Sanches SM, Fanelli MF.Циркулирующие опухолевые клетки как биомаркеры рака в клинике. Adv Exp Med Biol. 2017; 994:1–41. [PubMed] [Google Scholar] 119. Kang HM, Kim GH, Jeon HK, Kim DH, Jeon TY, Park DY, Jeong H, Chun WJ, Kim MH, Park J, Lim M, Kim TH, Cho YK. Циркулирующие опухолевые клетки, обнаруженные в лаборатории на диске: роль в ранней диагностике рака желудка. ПЛОС Один. 2017;12:e0180251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]120. Абдулла А., Лю В., Голамипур-Ширази А., Сунь Дж., Дин X. Высокопроизводительная изоляция циркулирующих опухолевых клеток с использованием каскадного микрожидкостного канала с инерционной фокусировкой.Анальная хим. 2018;90:4397–4405. [PubMed] [Google Scholar] 121. Li Y, Zhang X, Ge S, Gao J, Gong J, Lu M, Zhang Q, Cao Y, Wang DD, Lin PP, Shen L. Клиническое значение фенотипирования и кариотипирования циркулирующих опухолевых клеток у пациентов с распространенным раком желудка. Онкотаргет. 2014;5:6594–6602. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Беттеговда К., Саусен М., Лири Р.Дж., Кинде И., Ван И., Агравал Н., Бартлетт Б.Р., Ван Х., Любер Б., Алани Р.М., Антонаракис Э.С., Азад Н.С., Барделли А., Брем Х., Кэмерон Д.Л., Ли К.С., Фечер Л.А. , Gallia GL, Gallia GL, Gibbs P, Le D, Giuntoli RL, Goggins M, Hogarty MD, Holdhoff M, Hong SM, Jiao Y, Juhl HH, Kim JJ, Siravegna G, Laheru DA, Lim M, Lipson EJ, Marie СК, Нетто Г.Дж., Олинер К.С., Оливи А.Обнаружение циркулирующей опухолевой ДНК на ранних и поздних стадиях злокачественных новообразований человека. Sci Transl Med. 2014;6:224ra24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123. Аликс-Панабьер С., Пантель К. Клиническое применение циркулирующих опухолевых клеток и циркулирующей опухолевой ДНК в качестве жидкой биопсии. Рак Дисков. 2016; 6: 479–491. [PubMed] [Google Scholar] 124. Сумбал С., Джавед А., Афрозе Б., Зульфикар Х.Ф., Джавед Ф., Норин С., Иджаз Б. Циркулирующая опухолевая ДНК в крови: будущие геномные биомаркеры для обнаружения рака. эксп Гематол.2018;65:17–28. [PubMed] [Google Scholar] 125. Фанг В.Л., Лан Ю.Т., Хуан К.Х., Лю К.А., Хунг Ю.П., Линь Ч.Х., Джанг Ф.Ю., Чанг С.К., Чен М.Х., Чао И., Линь В.К., Ло С.С., Фен-Яу Ли А., Ву CW, Чиу С.Х., Шир Ю.М. . Клиническое значение циркулирующей ДНК плазмы при раке желудка. Инт Джей Рак. 2016;138:2974–2983. [PubMed] [Google Scholar] 126. Balgkouranidou I, Matthaios D, Karayiannakis A, Bolanaki H, Michailidis P, Xenidis N, Amarantidis K, Chelis L, Trypsianis G, Chatzaki E, Lianidou ES, Kakolyris S. Прогностическая роль статуса метилирования промотора APC и RASSF1A в циркулирующей в клетках ДНК операбельных больных раком желудка.Мутат рез. 2015; 778:46–51. [PubMed] [Google Scholar] 127. Shoda K, Ichikawa D, Fujita Y, Masuda K, Hiramoto H, Hamada J, Arita T, Konishi H, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Okamoto K, Imoto I, Otsuji E. Клиническая полезность циркулирующего бесклеточного Эпштейна ДНК вируса Барра у больных раком желудка. Онкотаргет. 2017; 8: 28796–28804. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]128. Shoda K, Masuda K, Ichikawa D, Arita T, Miyakami Y, Watanabe M, Konishi H, Imoto I, Otsuji E. Амплификация HER2, обнаруженная в циркулирующей ДНК пациентов с раком желудка: ретроспективное пилотное исследование.Рак желудка. 2015;18:698–710. [PubMed] [Google Scholar] 129. Шода К., Итикава Д., Фудзита Й., Масуда К., Хирамото Х., Хамада Дж., Арита Т., Кониси Х., Комацу С., Шиодзаки А., Какихара Н., Окамото К., Танигути Х., Имото И., Оцудзи Э. Мониторинг количества копий HER2 состояние циркулирующей опухолевой ДНК методом капельной цифровой ПЦР у больных раком желудка. Рак желудка. 2017;20:126–135. [PubMed] [Google Scholar] 130. Като С., Окамура Р., Баумгартнер Дж. М., Патель Х., Лейхман Л., Келли К., Сиклик Дж. К., Фанта П. Т., Липпман С. М., Курцрок Р.Анализ циркулирующей опухолевой ДНК и клинические корреляты у пациентов с аденокарциномой пищевода, желудочно-пищеводного перехода и аденокарциномой желудка. Клин Рак Рез. 2018; 24:6248–6256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Текущее состояние диагностики и лечения раннего рака желудка

Прогноз рака желудка зависит от его стадии; поэтому важно выявление на ранней стадии заболевания, когда возможно полное и радикальное удаление. Точной диагностике может способствовать четкое понимание основных результатов эндоскопии в белом свете раннего рака желудка, а диагноз может быть дополнительно уточнен за счет комбинированного использования других методов визуализации, таких как эндоскопия с усилением изображения, включая хромоэндоскопию и эндоскопическое УЗИ.Минимально инвазивное эндоскопическое лечение стало предпочтительным терапевтическим подходом при раннем раке желудка. В дополнение к традиционной эндоскопической резекции слизистой оболочки во всем мире быстро распространилась новая методика, известная как эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD). Действительно, разработаны стратегии для ЭСР, разработаны устройства, расширены его показания, а его безопасность и долгосрочные результаты широко представлены. Также сообщалось о некоторых уникальных комбинированных методах лечения, включающих эндоскопию и хирургическое лечение.Ожидается, что число пациентов, подвергающихся эндоскопической терапии, будет продолжать расти, а продолжающиеся разработки в области эндоскопического лечения, как ожидается, не только улучшат прогноз рака желудка, но и сохранят хорошее качество жизни после лечения.

1. Введение

Несмотря на тенденцию к снижению как заболеваемости, так и смертности от рака желудка, рак желудка остается одной из наиболее частых причин смерти от рака во всем мире [1, 2]. Существуют значительные региональные различия в возникновении рака желудка: известно, что страны Восточной Азии, включая Японию и Корею, имеют особенно высокий уровень заболеваемости по сравнению со странами Запада.В Японии, после внедрения программы массового скрининга с использованием двухконтрастной рентгенографии с барием для раннего выявления рака желудка, а также развития эндоскопического оборудования и улучшения диагностических возможностей, рак желудка в настоящее время чаще выявляют на бессимптомных стадиях [3]. ]. В результате примерно 50% случаев рака желудка, которые в настоящее время лечат в Японии, приходится на раннюю стадию заболевания [4]. Напротив, в западных странах рак желудка часто выявляют на поздних стадиях, и прогноз остается неблагоприятным.Прогноз зависит от стадии, на которой он обнаружен, и полное удаление рака является единственным методом лечения. Отличные послеоперационные результаты раннего рака желудка с 5-летней выживаемостью более 90% как в западных странах, так и в Японии показывают, насколько важно обнаружить рак на самой ранней стадии [5, 6]. Более того, с улучшением показателей раннего выявления рака желудка в Японии были исследованы более минимально инвазивные методы лечения, и использование эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) стало широко распространенным.Эта методика пользуется поддержкой многих эндоскопистов, в том числе и в западных странах [7]. Кроме того, новый метод эндоскопического лечения, эндоскопическая диссекция подслизистого слоя (ESD), стал широко применяться в учреждениях по всей Японии, что помогло резко увеличить количество случаев раннего рака желудка, леченных эндоскопически [8]. В этой статье будет дано основное резюме раннего рака желудка, изложено текущее состояние его диагностики и лечения, а также обобщены перспективы будущего лечения этого заболевания.

2. Классификация раннего рака желудка

Ранний рак желудка определяется как остающийся ограниченным слизистой или подслизистой оболочкой, независимо от метастазов в лимфатических узлах [9]. Японские макроскопические классификации рака желудка хорошо известны и делят ранний рак желудка на три макроскопических типа (0-I, 0-II и 0-III), из которых 0-II затем подразделяется на 0-IIa, 0-IIb и 0-IIc (рис. 1 и 2). Наиболее распространенным типом раннего рака желудка является 0-IIc [10]. При смешении двух и более макроскопических типов первым записывается тип, распространившийся дальше.На международном семинаре, проведенном в 2002 г., Парижская классификация, основанная на японской классификации, была предложена и впоследствии принята в качестве простой и унифицированной на международном уровне классификации поверхностных опухолей желудочно-кишечного тракта [11].


Хотя рак диагностируется патологоанатомически, известно, что стандарты патологоанатомической диагностики сильно различаются между Японией и западными странами [12]. В западных странах рак диагностируют, если опухоль проникла в подслизистую оболочку или мышечную оболочку слизистой оболочки и, по крайней мере, проникла глубже, чем собственная пластинка слизистой оболочки.Однако в Японии рак диагностируется на основании клеточной или структурной атипии, независимо от степени инвазии. Хотя это несоответствие уменьшилось с тех пор, как была предложена Венская классификация, поражения, диагностированные как внутрислизистая карцинома в Японии, по-прежнему классифицируются как аденома/дисплазия высокой степени (Венская классификация 4.1) в западных странах и часто не диагностируются как рак [13]. Тем не менее, более 40% поражений, классифицированных как эквивалентные Венской классификации 3 или 4.1 при предоперационной биопсии, диагностируются как рак при постэндоскопической оценке резекции, и сообщалось, что небольшое количество случаев также сопровождается инвазией в более глубокие области. подслизистой [14, 15].Поэтому при рассмотрении вопроса о полном излечении необходимо действовать осторожно в случаях с гистологическим диагнозом опухолевого или диспластического заболевания и в каждом конкретном случае рассматривать возможность эндоскопической резекции.

3. Эндоскопическая диагностика

В отличие от распространенного рака, который легко обнаружить эндоскопически, ранний рак желудка часто проявляется едва заметными изменениями на поверхности слизистой оболочки. Чтобы не пропустить наличие рака при эндоскопии, необходимо хорошо понимать характеристики ранней стадии заболевания, а обследование желудка должно быть тщательным и подробным [16].В то время как диагноз основывается на результатах обычной эндоскопии в белом свете, использование эндоскопии с усилением изображения на основе красителя (хромоэндоскопия), эндоскопии с усилением изображения на основе оборудования (узкоспектральная визуализация — NBI) и эндоскопической ультрасонографии (EUS) способствует улучшению Возможности диагностики раннего рака желудка.

3.1. Эндоскопия в белом свете

Точная диагностика раннего рака желудка зависит от хорошего понимания характеристик ранней стадии заболевания и изучения эффективных методов эндоскопического наблюдения.При проведении эндоскопии в белом свете важно обращать внимание на такие моменты, как незначительные изменения цвета слизистой оболочки (бледное покраснение или обесцвечивание), потеря видимости подлежащих подслизистых сосудов, истончение и разрывы складок слизистой оболочки, спонтанное кровотечение. . Каждая из этих находок часто представляет собой незначительное изменение, и эндоскопист должен обязательно удалить слизь, прилипшую к стенке желудка, отсосать избыточный желудочный сок, обеспечить достаточное количество воздуха и тщательно осмотреть всю область внутри желудка.Кроме того, при наблюдении поражения, хотя и требуется диагностика глубины инвазии, эндоскопист делает всестороннюю диагностическую оценку, учитывая толщину и твердость стенки, цвет, концентрацию складок, глубину вдавления и длину протрузии. Уменьшение объема воздуха в желудке эффективно для наблюдения за толщиной и твердостью стенок. Сообщается, что точность обычной эндоскопии для различения внутрислизистой карциномы и подслизистой карциномы составляет 72–84% [17–19].Кроме того, хотя эндоскопия высокого разрешения была разработана для улучшения качества изображения и диагностических возможностей, она также позволяет более точно диагностировать ранний рак желудка, чем ультратонкая эндоскопия [20].

3.2. Эндоскопия с усилением изображения на основе красителей: хромоэндоскопия

Когда наблюдаются тонкие изменения слизистой оболочки, такие как описанные ранее, было показано, что детальное хромоэндоскопическое наблюдение эффективно помогает в диагностике. Обычно 0,1% индигокармин распыляют непосредственно через канал пинцета.Ранний рак желудка диагностируется путем сравнения с окружающей слизистой оболочкой; поэтому краситель также необходимо широко распылить на слизистую оболочку, окружающую очаг поражения. Этот метод выявляет тонкие различия в высоте поверхности слизистой оболочки и изменения в структуре и цвете поверхности и помогает улучшить качественную диагностику и диагностику степени инвазии [21, 22]. Однако распыление индигокармина может фактически сделать границы поражения нечеткими, когда слизь прилипает к стенке желудка; поэтому важно тщательно промыть пораженный участок перед распылением [23].Кроме того, следует отметить, что распыление индигокармина фактически может затруднить наблюдение за поражением, если оно демонстрирует небольшое изменение цвета или небольшие перепады высоты.

3.3. Аппаратная эндоскопия с улучшенным изображением: узкоспектральная визуализация

NBI — это распространенный тип аппаратной эндоскопии с улучшенным изображением, которая улучшает поверхностную структуру поверхности и сосудистую архитектуру слизистого слоя путем освещения синим и зеленым узкополосным светом. Эндоскопия с увеличением в режиме NBI позволяет детально рассмотреть микрососудистые (МВ) и микроповерхностные (МС) узоры на слизистой оболочке желудка.Яо и др. комбинированные изменения этих паттернов с наличием или отсутствием демаркационной линии для создания диагностической системы рака желудка, называемой системой классификации VS (рис. 3) [24]. Этот метод доказал свою эффективность в реальной клинической практике по двум основным направлениям.

Первое направление – дифференциальная диагностика рака малого желудка и гастрита. При обычном эндоскопическом наблюдении было трудно отличить небольшой рак желудка от доброкачественных аномалий (например,г., гастрит) точно во многих случаях. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором изучалась дифференциальная диагностика небольшого вдавленного рака желудка и гастрита с вдавленными поражениями менее 1 см, показало, что точность при комбинированном увеличении NBI превосходит точность обычной эндоскопии в белом свете [25]. Испытание показало, что когда NBI-увеличение проводилось после обычного наблюдения в белом свете, диагностические возможности были превосходными, а точность, чувствительность и специфичность превышали 95%.Использование этого метода позволяет точно отличить рак от гастрита, тем самым уменьшая количество ненужных биопсий.

Вторая область — полезность включения увеличения NBI для определения границ при проведении детального обследования перед эндоскопической терапией. В то время как обеспечение боковых краев на основе точного диагноза имеет решающее значение во время эндоскопической терапии, приблизительно в 20% случаев трудно определить края при раннем раке желудка как с помощью обычной эндоскопии, так и с помощью хромоэндоскопии [26, 27].Макроскопически плоские типы поражений, такие как тип 0-IIb, обычны в таких случаях; тем не менее, комбинированное увеличение NBI все еще может помочь улучшить возможности определения границ [26, 28].

Таким образом, наблюдение с использованием NBI имеет явные преимущества для диагностики раннего рака желудка при наличии необходимых знаний и навыков. Эндоскописты должны знать, что NBI не является универсальным методом. Например, из-за большого размера просвета желудка использование NBI без увеличения затемняет экран, ограничивая его использование типом увеличения, описанным ранее.Это означает, что он не подходит для выявления поражений в желудке. Кроме того, хотя он очень полезен для определения границы при дифференцированном раке, он имеет лишь ограниченную полезность при недифференцированном раке. Недифференцированные опухоли часто локализуются до высоты шейки железы в пределах собственной пластинки слизистой оболочки, а поверхность опухоли остается покрытой нормальным эпителием крипт. В этих ситуациях одновременное использование увеличения NBI не выявит характерных нерегулярных паттернов MV и MS рака.Соответственно, для диагностики распространенности недифференцированного рака требуется как минимум четыре отрицательных результата биопсии в области, окружающей рак (рис. 4) [24, 26].

3.4. Эндоскопическая ультрасонография

В связи с увеличением количества эндоскопических процедур, выполняемых при раннем раке желудка, возникла необходимость более точного определения предоперационной глубины инвазии [29]. Как упоминалось ранее, хотя обычное эндоскопическое наблюдение имеет точность около 80%, во многих случаях диагностика глубины инвазии может быть затруднена.Кроме того, поскольку такой диагноз при обычном эндоскопическом наблюдении является субъективным, ЭУЗИ может быть использовано для постановки более объективного диагноза. Обычно основная цель ЭУЗИ при раннем раке желудка состоит в том, чтобы определить, может ли пациент пройти эндоскопическую терапию, и часто нацелены на поражения малого диаметра. Таким образом, несмотря на то, что процедура чаще проводится с использованием минизондов на основе катетера 20 МГц, чем минизондов на основе катетера 12 МГц, последние одновременно используются для больших поражений типа 0-I.Сообщается, что точность глубинной диагностики составляет 65-86% и может достигать 92%, когда нормальные эндоскопические данные соответствуют данным ЭУЗИ [30-33]. Однако эти диагностические возможности снижаются для вдавленных поражений, недифференцированного рака, случаев, сопровождающихся язвами, случаев мелкой подслизистой инвазии, поражений типа 0-I и поражений, расположенных в верхней трети желудка. Соответственно, когда трудно диагностировать глубину поражения даже при комбинированном применении ЭУЗИ, эндоскопическая терапия может быть проведена, если нет данных, свидетельствующих о глубокой подслизистой инвазии, но врачи должны решать, проводить ли лечебную резекцию на основании патологического Находки после эндоскопической резекции.Помимо полезности ЭУЗИ для диагностики глубины инвазии, ЭУЗИ можно использовать до операции для оценки подслизистой сосудистой сети с целью прогнозирования интраоперационного кровотечения во время эндоскопической терапии [34].

4. Эндоскопическая терапия и ее показания

В Японии 5-летняя послеоперационная выживаемость при раннем раке желудка, исключая другие причины смерти, составляет 99% при внутрислизистой карциноме и 96% при подслизистой карциноме [35]. Частота метастазирования в лимфатические узлы у этих пациентов составляет 3% для внутрислизистой карциномы и 20% для подслизистой карциномы [36].Учитывая, что для раннего рака желудка можно ожидать благоприятного прогноза при стандартной терапии резекции желудка с лимфодиссекцией, необходимо строго определить показания к эндоскопической терапии, так как эта терапия предполагает местное иссечение и не сопровождается лимфодиссекцией. Таким образом, хорошими показаниями для эндоскопической терапии являются поражения, при которых метастазы в лимфатические узлы можно не принимать во внимание. В этих случаях эндоскопическая терапия имеет значительные преимущества перед хирургическим вмешательством, так как малоинвазивна и сохраняет послеоперационную функцию желудка.

С тех пор, как эндоскопическая резекция слизистой оболочки методом стрип-биопсии (двухканальный метод) была впервые внедрена в эндоскопическую терапию в 1984 г. [37], были разработаны различные методы ЭМИ, в том числе эндоскопическая резекция панендоскопом с насадкой (EMRC). Они широко используются в западных странах, а также в Японии [7]. Поражения с крайне низкой вероятностью метастазирования в лимфатические узлы были идентифицированы клинико-патологическими исследованиями нескольких хирургических случаев, а показания к эндоскопической терапии были собраны Японской ассоциацией рака желудка [38, 39].В принципе, эти показания гласят, что вероятность метастазирования в лимфатические узлы крайне маловероятна и что опухоль должна быть такого размера и локализоваться, чтобы ее можно было удалить единым блоком. В частности, поражение должно быть (1) дифференцированным возвышающимся внутрислизистым раком размером менее 2 см или (2) дифференцированным вдавленным внутрислизистым раком размером менее 1 см без признаков язвы. Однако из-за характера метода иссечения, в котором используется петля, ЭМР также имеет недостаток, заключающийся в том, что за один раз может быть иссечена только небольшая область, и поэтому для более крупных поражений он имеет более высокие показатели фрагментарного иссечения и местного рецидива. 5, 40].

В связи с этим была разработана технология ESD, позволяющая сделать точную резекцию единым блоком. Действительно, ESD позволяет выполнять резекцию единым блоком больших поражений, поражений с сопутствующим рубцеванием язвы и поражений, рецидивирующих после EMR, поскольку включает диссекцию вдоль подслизистого слоя непосредственно с помощью высокочастотного ножа (рис. 5) [5, 41–44]. После его введения были проведены исследования дополнительных показаний к ЭСД. В 2000 году Gotoda et al. проанализировали 5265 случаев раннего рака желудка, леченных хирургическим путем, и сообщили, что существует чрезвычайно низкий риск метастазирования в лимфатические узлы в случаях, которые были (1) дифференцированными внутрислизистыми раками без признаков язвы, независимо от размера опухоли, (2) дифференцированными внутрислизистыми раками менее чем 3  см в размере с язвенными находками и (3) дифференцированные мелкие инвазивные подслизистые (менее 500  μ м ниже мышечной слизистой оболочки) раки размером менее 3  см [45].С тех пор показания к ESD были расширены, чтобы охватить эти поражения. С накоплением случаев также, по-видимому, существует чрезвычайно низкий риск метастазирования в лимфатические узлы для поражений, которые представляют собой недифференцированный внутрислизистый рак размером менее 2 см без признаков язвы, и эти поражения теперь показаны для ESD (таблица 1) [46]. ].


Слизистой карцинома подслизистой карцинома
Нет Язва звенных SM1 SM2
& le; 20 > 20 ≦ 30 > 30 ≦ 30 Anysize

Дифференцированный
карциномы
ЭМИ / ESD ESD ESD хирургии ESD хирургии
недифференцированный
карцинома
ESD операция хирургия хирургия хирургия хирургия хирургия

Несмотря на это или б геморрагические осложнения можно лечить с помощью эндоскопии, а риск опасных для жизни осложнений считается крайне низким [47, 48].Из-за его широкого использования для резекции единым блоком и низкой частоты рецидивов метаанализ показал, что ESD превосходит EMR [49]. Продолжающаяся модификация эндоскопических терапевтических устройств и методов и распространение живых демонстраций ESD в Японии означают, что многие учреждения используют эту технику по всей стране и что скорость, с которой эндоскопическая терапия используется для раннего рака желудка, резко возрастает [8]. Однако также были сообщения о том, что традиционные ЭМР и ЭСД дают одинаковые результаты при поражениях размером менее 5 мм, и вместо иссечения всех поражений с помощью ЭСД следует использовать ЭМР и ЭСД, должным образом взвесив преимущества и недостатки [50]. ].Хотя ESD, как и EMR, в настоящее время также проводится в западных странах, эндоскопическая терапия показана в немногих случаях раннего рака желудка; таким образом, похоже, что пройдет некоторое время, прежде чем он станет широко использоваться и методы станут общепризнанными [51, 52].

5. Ведение и наблюдение после эндоскопической резекции

Ведение после ЭСР включает голодание в день операции для предотвращения отсроченного кровотечения, возобновление приема жидкости со следующего дня и приема пищи со второго дня после операции.Для полного закрытия язв после ЭСД требуется примерно 6–8 недель, в течение которых назначают антациды [53]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) считаются более эффективными для предотвращения отсроченного кровотечения, чем антагонисты h3-рецепторов [54], а недавно сообщалось, что комбинированное использование противоязвенных препаратов, защищающих слизистую оболочку, с ИПП способствует дальнейшему заживлению язвы [55, 56]. ]. Отдаленные результаты для указанных поражений после ЭМИ благоприятны, при этом как 5-летняя, так и 10-летняя выживаемость, исключая смерть от других заболеваний, составляет 99% [57].Таким образом, может показаться, что при полном иссечении указанного поражения риск локального рецидива чрезвычайно низок, но желательно, чтобы пациенты проходили ежегодное эндоскопическое наблюдение для обеспечения раннего выявления метахронного рака. Метахронный рак после EMR/ESD имеет 3-летнюю кумулятивную заболеваемость 5,9% с довольно высоким средним временем до первоначального обнаружения в годах [58].

Что касается долгосрочных результатов ESD для расширенных показаний, то нет разницы в 5-летней выживаемости при лечебной резекции между исходными и расширенными показаниями [48, 59].Однако в связи с тем, что в настоящее время нет достаточных данных об отдаленных результатах радикальной резекции по расширенным показаниям, этим больным проводится ежегодное эндоскопическое наблюдение в дополнение к абдоминальной компьютерной томографии или эндоскопической ультрасонографии раз в полгода в течение не менее 3 лет с целью обнаружить лимфатический узел или отдаленные метастазы.

Если патологоанатомическое исследование указывает на нелечебную резекцию, настоятельно рекомендуется дополнительная операция, включая диссекцию лимфатических узлов.Показана приемлемость и безопасность лапароскопически-ассистированной дистальной резекции желудка при раннем раке желудка, и она считается дополнительной терапией первой линии после эндоскопической резекции в Японии [60-63]. Даже у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше в группе нелечебной резекции, которая подверглась дополнительному хирургическому вмешательству, была более высокая выживаемость, чем в группе нелечебной резекции, которая подвергалась только последующему наблюдению. Таким образом, если повседневная деятельность пациента и сопутствующая патология позволяют, можно рассмотреть вопрос о дополнительной операции для пожилых пациентов [64].

6. Перспективы ведения болезни в будущем

Поскольку долгосрочные результаты ESD по расширенным показаниям еще не установлены, с нетерпением ожидаются результаты проспективного клинического исследования, проведенного Японской группой клинической онкологии. . Если это исследование подтвердит безопасность и эффективность ЭСД, расширенные показания вполне могут стать фактическими показаниями.

Хотя количество ранних поражений рака желудка, которые можно удалить с помощью эндоскопической терапии, увеличивается, для непоказанных поражений основным методом лечения остается обычная хирургия.Между этими двумя методами лечения существует большой разрыв в отношении инвазивности, и в настоящее время исследуются малоинвазивные хирургические методы, чтобы закрыть этот разрыв. Одним из таких методов является ESD с последующей лапароскопической диссекцией лимфатических узлов и гистологическим исследованием [65]. В настоящее время сообщаются отдаленные результаты, хотя и только для небольшого числа случаев, и этот метод может стать вариантом минимально инвазивной хирургии в случаях, когда метастазирование в лимфатические узлы не может быть подтверждено или исключено [66]. Кроме того, хотя популяризация ESD привела к явному уменьшению поражений, иссечение которых технически затруднено, поражения в области дна желудка или искривления тела желудка или поражения с выраженным рубцеванием язвы могут представлять трудности для ESD.Эти поражения обычно лечат радикальным хирургическим путем, несмотря на чрезвычайно низкую вероятность метастазирования в лимфатические узлы, но недавно были опубликованы многообещающие начальные результаты лапароскопической резекции желудка на всю толщину, минимально инвазивной хирургической техники [67–70]. . Если для рака желудка будет установлена ​​навигация по сторожевому лимфатическому узлу, вполне вероятно, что эта минимально инвазивная хирургическая терапия получит дальнейшее развитие.

7. Заключение

Раннее выявление и раннее лечение жизненно важны для улучшения прогноза рака желудка.Как мы видели, эндоскопическое исследование играет важную роль в раннем выявлении рака желудка, но во многих случаях точность диагностики зависит от навыков эндоскописта. Во-первых, для эндоскопистов важно тщательно проводить эндоскопическое наблюдение, полностью осознавая, что на ранний рак желудка часто указывают только тонкие изменения на поверхности слизистой оболочки. Они также должны приобрести необходимые навыки и знания для выявления поражений при обычной эндоскопии в белом свете. Кроме того, ожидается, что комбинированное использование хромоэндоскопии и эндоскопии с улучшенным изображением еще больше повысит точность диагностики.В настоящее время предпочтительным вариантом лечения раннего рака желудка являются малоинвазивные методы лечения, в частности, широкое распространение получает использование ЭМИ. В настоящее время электростатический разряд быстро становится популярным во многих странах, включая Японию, поскольку он демонстрирует еще больший потенциал для полного излечения. В будущем прогнозируется, что с развитием технологий и устройств эндоскопическая терапия будет проводиться все чаще и чаще, и мы увидим больше комбинаций эндоскопической терапии и хирургии.Полного излечения раннего рака желудка можно ожидать при радикальном хирургическом вмешательстве, но важно продолжать разработку малоинвазивных эндоскопических методов, постоянно проверяя их безопасность и полную излечимость.

Важность раннего выявления для лечения рака желудка

Рак желудка является пятым наиболее распространенным типом рака, и он был четвертой основной причиной смерти от рака во всем мире в 2020 году. особенно в Восточной Азии (Китай и Япония), Восточной Европе и Латинской Америке.

Содержание

Рак желудка имеет высокий уровень смертности, поскольку он редко вызывает какие-либо симптомы на ранних стадиях, что делает раннее выявление как необходимым, так и сложным. В некоторых странах, например в Соединенных Штатах, скрининг на рак желудка не является рутинным, и в большинстве случаев диагноз не диагностируется до тех пор, пока не станет слишком поздно и рак не распространится на другие ткани, что называется метастазированием.

Признаки и симптомы рака желудка

Большинство из признаков и симптомов рака желудка можно спутать с симптомами других заболеваний, таких как вирусные инфекции, язвы или другие виды рака, что затрудняет раннюю диагностику.Некоторые из этих признаков и симптомов:

  • Плохой аппетит
  • Непреднамеренная потеря веса
  • Боль в животе
  • Дискомфорт в животе, обычно выше пупка Тошнота
  • Рвота с кровью или без крови
  • Отек или скопление жидкости в брюшной полости
  • Кровь в стуле
  • Анемия (усталость или слабость, связанные с низким количеством эритроцитов)
  • Желтуха (пожелтение кожи и глаза) если рак распространяется на печень

Срочно обратитесь к врачу, если вы испытываете какие-либо из этих проблем, особенно если они не исчезают или ухудшаются, так что можно найти причину и лечить.

Диагностика и лечение

Для диагностики рака желудка медицинские работники должны проводить различные тесты и процедуры, которые обычно являются достаточно инвазивными. Один из них, называемый эндоскопией, состоит из введения в желудок крошечной камеры, которая позволит врачу искать признаки рака. Если врач увидит какие-либо подозрительные участки, он с помощью специальных инструментов возьмет образец ткани (биопсия) и отправит его в лабораторию для анализа. Другие инструменты, такие как компьютерная томография и специальные рентгеновские лучи, известные как бариевые ласточки, могут быть использованы.

Существует несколько

методов лечения рака желудка :
  • Лучевая терапия — это использование высокоэнергетических рентгеновских лучей или других частиц для уничтожения раковых клеток или замедления их роста. Его можно использовать перед операцией, чтобы уменьшить размер опухоли, или после операции, чтобы уничтожить любые оставшиеся злокачественные клетки. Люди с раком желудка обычно получают дистанционную лучевую терапию, при которой используется аппарат для тщательного направления пучков излучения на опухоль.Эта машина не касается вас, но может перемещаться вокруг вас, посылая излучение на часть вашего тела со многих направлений.
  • Химиотерапия — использование любого препарата для уничтожения раковых клеток. Раковые клетки растут и делятся очень быстро, и этот тип лечения используется, чтобы остановить это.
  • Хирургия — удаление опухоли и части окружающих здоровых тканей во время операции. Тип используемой операции зависит от стадии рака, но если рак распространился (метастазировал), это может быть не лучшим вариантом.
  • Таргетная терапия фокусируется на генетических изменениях, характерных для раковых клеток, и может использоваться для замедления их роста и/или их уничтожения. Этот тип лечения блокирует рост и распространение раковых клеток и ограничивает повреждение здоровых клеток.
  • Иммунотерапия , также называемая биологической терапией, предназначена для усиления естественных защитных сил организма для борьбы с раком. Иммунотерапия включает в себя методы лечения, которые работают по-разному. Они могут повысить собственную иммунную систему пациента в самом общем виде или могут научить иммунную систему атаковать определенные раковые клетки.Иммунотерапия является относительно новым методом лечения некоторых видов рака.

Важность раннего выявления и профилактики рака желудка

Поскольку раннее выявление рака желудка очень важно, исследователи разработали новый неинвазивный тест под названием GASTROClear. Для этого диагностического тестового набора требуется всего одна пробирка с кровью для измерения 12 биомаркеров микроРНК, присутствующих при раке желудка. Также полезно рассчитать показатель риска рака.В проведенных клинических исследованиях исследователи обнаружили, что тест выявил 87,5% рака желудка стадии 1 и 89,5% рака желудка стадии 2. Таким образом, этот набор весьма полезен для выявления как ранних, так и поздних стадий рака желудка .

GASTROclear может обнаружить рак желудка до появления симптомов, избавляя пациента от более инвазивных методов. Этот новый метод не только спасет жизни благодаря раннему выявлению, но и будет способствовать профилактическому здравоохранению и снижению затрат систем здравоохранения во всем мире.Этот тест-набор является первым в мире одобренным молекулярным анализом крови для раннего выявления рака желудка.

Рак желудка является четвертой по значимости причиной смерти от рака во всем мире, поскольку его раннее обнаружение затруднено, и обычно рак распространяется на другие ткани, когда врачи диагностируют его. Чтобы облегчить раннюю диагностику заболевания, исследователи создали новый неинвазивный метод под названием GASTROClear, который позволит клиническим диагностическим лабораториям ставить ранний, действенный и персонализированный диагноз.

Ларби Галлахер

Ларби Галлахер, M.Sc. является вице-президентом по стратегии и развитию MiRXES. Он имеет 18-летний опыт работы в области молекулярных методов, используемых в области здравоохранения, с четырехлетним опытом работы с микроРНК.

Скрининг рака желудка в HDGC

Рак желудка (желудка) при синдроме HDGC

Диагностика рака желудка на ранних стадиях дает наилучшие шансы на выживание, но является сложной задачей. Симптомы, связанные с раком желудка, часто не проявляются до тех пор, пока болезнь не станет более запущенной, и, как правило, неспецифичны.Когда диагноз рака желудка установлен, он чаще всего является запущенным. Тотальная гастрэктомия (операция по удалению всего желудка) показана людям с ГДЖК и любыми признаками рака желудка, поскольку, как правило, даже небольшое количество раковых клеток в биоптате означает наличие нескольких скрытых областей опухоли по всему желудку.

Генетическое тестирование на мутации гена CDh2

Для лиц с известными мутациями CDh2, но без признаков рака желудка, рекомендации включают интенсивный и регулярный скрининг с помощью эндоскопии (гибкий эндоскоп вводится в горло для исследования поверхности желудка и взятия небольших образцов или биопсии) каждые 6–12 месяцев с многократными биопсиями любого подозрительного участка, а также случайными биопсиями по всему желудку.

Скрининг рака желудка

Эндоскопия обычно считается лучшим методом скрининга рака желудка, но диагностировать диффузную карциному желудка сложнее всего, поскольку эти раковые клетки не образуют видимой массы, а скорее распространяются под поверхностью желудка в виде одиночных клеток или кластеров. островки клеток. Новые методы диагностики клеток диффузного рака желудка находятся в стадии изучения, но в настоящее время ни один из них не доказал свою эффективность при раннем обнаружении.

Лечение рака желудка с помощью HDGC

Таким образом, лицам из семей HDGC следует также обсудить возможность профилактической (превентивной) тотальной гастрэктомии. Пожизненный риск рака желудка у носителей CDh2 очень высок, и без доказанного эффективного скринингового теста хирургическое вмешательство является реалистичным и разумным вариантом. Гастрэктомия у носителей гена CDh2 до настоящего времени выполнялась лишь очень небольшому числу пациентов. Однако наш опыт в Стэнфорде показывает, что это может быть лучшим подходом к профилактике в настоящее время.Познакомьтесь с нашей командой экспертов из Стэнфордской программы генетики рака.

Наш опыт и знания

Мы исследовали людей из нескольких семей с HDGC (включая одну большую семью с 10 носителями мутации CDh2), чтобы оценить полезность нескольких скрининговых тестов, включая:

  • Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта с произвольной биопсией желудка
  • Эндоскопия с большим увеличением с хромоскопией метиленовым синим
  • Эндоскопическая ультрасонография
  • КТ и ПЭТ
  • Циркулирующие онкомаркеры

Все эти пациенты выбрали профилактическую гастрэктомию после этих исследований.У каждого пациента на сегодняшний день все скрининговые тесты были в норме, и тем не менее при микроскопическом анализе после операции у каждого пациента было несколько кластеров инвазивного рака желудка с перстнем-печаткой по всему желудку. Поскольку все эти кластеры были очень ранними, на стадии 1, вероятность того, что хирургическое вмешательство обеспечило полное излечение, очень высока. Тем не менее, этот опыт мешает нам быть уверенными в нашей текущей способности адекватно проводить скрининг рака желудка в семьях с HDGC.

Профилактическая гастрэктомия

Мы и другие группы изучаем новые технологии и подходы к скринингу, но следует серьезно обсудить вопрос о профилактической гастрэктомии в рамках генетического консультирования по поводу HDGC.Узнайте больше о генетическом консультировании в Стэнфорде. Решение о проведении профилактической гастрэктомии должно учитывать 1-2% риск смерти, связанный с процедурой, и почти 100% риск долгосрочных осложнений, таких как хроническая диарея, демпинг-синдром и потеря веса, 10% уровень послеоперационных осложнений. включая инфекцию и утечку в месте операции, а также тот факт, что не у каждого носителя CDh2 разовьется рак желудка.

Пациенты с HDGC, серьезно рассматривающие возможность профилактической гастрэктомии, должны убедиться, что их хирург имеет большой опыт в этой процедуре и осведомлен о рисках рака HDGC, чтобы гарантировать выбор наилучшего метода при минимизации риска хирургических осложнений.

Остается много открытых вопросов, которые потребуют длительного наблюдения за семьями с HDGC, в том числе, является ли наличие скрытых раковых клеток, обнаруженных после операции, абсолютным предиктором возможного прогрессирования инвазивного рака желудка и в каком возрасте наиболее целесообразна хирургическая профилактика.

Ясно, что любые такие процедуры должны обсуждаться со специалистами-генетиками и хирургами в установленной программе лечения рака высокого риска. Будущие исследования должны будут оценить влияние профилактической гастрэктомии на качество жизни, долгосрочную выживаемость и риск развития других видов рака.

Ваше крепкое здоровье: раннее выявление рака желудка возможно, но сложно

Уважаемый доктор Роуч! Я с интересом прочитал вашу недавнюю колонку о пользе колоноскопии для выявления рака толстой кишки. Мне 58 лет, и около двух месяцев назад, через несколько дней после получения моей первой вакцины Moderna, у меня началась частая легкая тошнота.

Уважаемый доктор Роуч! Я с интересом прочитал вашу недавнюю колонку о пользе колоноскопии для выявления рака толстой кишки.Мне 58 лет, и около двух месяцев назад, через несколько дней после получения моей первой вакцины Moderna, у меня началась частая легкая тошнота. Мой врач заставил меня сдать анализ крови. В целом это было нормально, за исключением того, что уровень активности ферментов печени был очень высоким. Это привело ко второму анализу крови, сфокусированному на печени, УЗИ брюшной полости, КТ брюшной полости, за которыми последовали колоноскопия и эндоскопия. Биопсия последнего теста определила, что у меня рак желудка, а затем биопсия печени, ПЭТ-сканирование туловища, химиотерапия и иммунотерапия.

Если рак распространился на печень, что кажется вероятным, то у меня рак желудка четвертой стадии, который может привести к летальному исходу. Я не знаю ни о каком семейном анамнезе рака желудка. Почему эндоскопия не является рекомендуемым тестом для всех лиц старше 50 лет, как колоноскопия? Если бы они были, у меня был бы гораздо лучший прогноз выживания. Кто-нибудь из врачей нашел способ победить рак желудка IV стадии?

М.С.

Мне очень жаль слышать о вашем диагнозе, и я желаю вам успехов в лечении.Прогноз при раке желудка IV стадии неблагоприятный, но последние достижения в области иммунотерапии и химиотерапии должны дать вам надежду.

Для успешного скрининга на рак необходимы два фактора: рак, который можно обнаружить в то время, когда его можно успешно лечить, и скрининговый тест, который является безопасным и точным для выявления раннего рака.

Некоторые виды рака изначально очень медленно растут. Лучшими примерами являются рак шейки матки и толстой кишки, где скрининг явно спасает жизни.Обычно они растут в течение пяти-семи лет, прежде чем становятся инвазивными и распространяются как локально, так и в отдаленные органы. Это позволяет скрининговым тестам (мазок Папаниколау и ВПЧ-тест на рак шейки матки, колоноскопию или карты кала на рак толстой кишки) иметь хорошие шансы обнаружить рак, в то время как его можно легко вылечить.

К сожалению, рак сильно варьируется от одного человека к другому. Некоторые виды рака молочной железы можно обнаружить и вылечить в течение 10 лет, прежде чем они начнут распространяться, но другие виды рака молочной железы настолько агрессивны, что уже успели распространиться к тому времени, когда их может обнаружить самый чувствительный тест.Рак желудка у 50-летнего человека можно обнаружить в среднем примерно за три года до появления симптомов, что делает раннее выявление возможным, но трудным.

Наиболее изученным скрининговым тестом на рак желудка является эндоскопия, которая относительно инвазивна и может нанести вред. В некоторых странах, где рак желудка встречается гораздо чаще, например, в Корее и Японии, людям старше 50 лет рекомендуется проходить эндоскопию каждые два года. К сожалению, нет хороших исследований, показывающих, что скрининг на рак желудка снижает вероятность смерти, вероятно потому что рак желудка относительно редко встречается в Северной Америке, и для успешного испытания требуется много субъектов.Скрининг рекомендуется для людей с высоким риском, включая некоторых людей с семейными синдромами рака, такими как FAP и синдром Линча.

Скрининг рака может резко измениться с развитием бесклеточного ДНК-теста на основе крови, который показал большие перспективы в ранней диагностике многих видов рака, включая рак желудка. Необходимы дополнительные доказательства, прежде чем их можно будет использовать для общего скрининга.

Доктор Роуч сожалеет, что не может отвечать на отдельные письма, но по возможности будет включать их в колонку.Читатели могут отправлять вопросы по электронной почте [email protected]

.

Биомаркеры раннего колоректального рака, рака пищевода и желудка

Рак желудочно-кишечного тракта может оставаться бессимптомным до поздних стадий, когда лечение становится менее эффективным. Поэтому прогноз неблагоприятный. Программы скрининга рака могут помочь улучшить прогноз и качество жизни пациентов за счет раннего выявления. Биомаркеры могут оказаться альтернативным диагностическим инструментом и помочь выбрать более подходящее лечение.Этот обзор посвящен использованию прогностических биомаркеров в ранней диагностике колоректального рака, рака пищевода и рака желудка. С этой целью разрабатываются молекулярные биомаркеры на основе ДНК (метилирование ДНК и циркулирующей опухолевой ДНК), РНК, циркулирующих опухолевых клеток и белков. Эти маркеры могут подтвердить диагноз заболевания на ранних стадиях.

колоректальные новообразования; новообразования пищевода; новообразования желудка; биомаркеры опухоли; раннее выявление рака

Эффективность скрининга рака была четко продемонстрирована при раке молочной железы, раке шейки матки и колоректальном раке.Мы определяем популяционный скрининг или раннюю диагностику как группу мероприятий, применяемых к невыбранным популяциям с целью выявления заболевания до первых клинических проявлений, чтобы начать своевременное лечение и тем самым улучшить прогноз. Когда этот подход неэффективен для населения в целом, его можно ограничить определенными группами населения, как в случае наследственных раковых синдромов.

Несмотря на улучшения в лечении, рак желудочно-кишечного тракта продолжает оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения.Во всем мире колоректальный рак, рак пищевода и рак желудка входят в число видов рака с самыми высокими показателями заболеваемости (10,0%, 5,6% и 3,1% соответственно) и смертности (9,4%, 7,7% и 5,5%) [1]. ].

Учитывая, что эти виды рака могут оставаться бессимптомными до поздних стадий, а прогноз тем благоприятнее, чем раньше будет диагностировано заболевание, выявление на ранних стадиях чрезвычайно важно, если мы хотим улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

В то время как эндоскопические методы и методы визуализации являются краеугольным камнем диагностики этих видов рака, использование биомаркеров может помочь нам улучшить прогноз, позволяя выбрать наиболее подходящее лечение и персонализированную медицину.

Достижения в молекулярной биологии показывают, что рак развивается как одновременное протекание биохимических процессов, опосредованных генетическими мутациями, факторами микроокружения и эпигенетическими аномалиями таким образом, что выбираются клеточные клоны с избирательными преимуществами выживания.

Идентификация биомаркера или набора биомаркеров может помочь разработать альтернативный диагностический инструмент или выбрать более подходящее лечение.

Прогностический биомаркер рака можно измерить объективно (циркулирующий белок, специфические циркулирующие клетки или мутантная ДНК) и использовать для определения наличия у пациента определенного заболевания (диагноза), для измерения риска развития заболевания у человека, для определения клинический результат, такой как рецидив или смерть (прогноз), и прогнозирование ответа на лечение (прогноз).

Идеальный прогностический маркер надежен, легко доступен и поддается обнаружению с использованием разумно приемлемых лабораторных методов. Он высокоспецифичен, количественно связан с объемом опухоли и имеет очень низкий уровень ложноположительных результатов и достаточно низкий уровень ложноотрицательных результатов [2].

В последние годы биомаркеры стали играть все более важную роль в выявлении и лечении пациентов с раком желудочно-кишечного тракта.

В случае колоректального рака были проведены исследования по выявлению молекулярных маркеров на основе ДНК, РНК и белков. Это позволит разработать новые неинвазивные методы обнаружения, использующие биомаркеры для скрининга колоректального рака в крови и кале, и, как мы надеемся, обеспечат более чувствительные и специфичные тесты, чем те, которые доступны в настоящее время.

Из всех диагностированных случаев колоректального рака 25% характеризуются предрасположенностью к наследственному раку.Из них 5% соответствуют наследственному неполипозному колоректальному раку (HNPCC) или синдрому Линча [3] и 1% — полипозу. Выявление HPNCC оказывает значительное влияние на профилактику, поскольку обнаружение начальных неопластических поражений может привести к излечению в 90% случаев и может повлиять на сопутствующие заболевания и качество жизни пациентов. В случае рака пищевода были идентифицированы многочисленные маркеры на основе метилирования в качестве возможного биомаркера для диагностики, прогноза и предсказания ответа на лечение [4].Метилирование ДНК является идеальным маркером для раннего выявления, поскольку паттерны метилирования специфичны для типа рака и проявляются на ранних стадиях заболевания [5].

Что касается рака желудка, хотя для предсказания и прогноза использовались различные маркеры, карциноэмбриональный антиген (СЕА), углеводный антиген 19-9 (СА19-9) и раковый антиген 125 (СА125) являются наиболее широко используемыми биомаркерами в клинической практике. для выявления заболевания на ранних стадиях. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) представляют собой редкую и гетерогенную популяцию клеток, которые циркулируют в периферической крови и возникают в первичных или метастатических опухолях.Эти клетки выражают антигенные или генетические характеристики конкретной опухоли. Диагностика рака желудочно-кишечного тракта с использованием анализа ЦОК в жидкой биопсии основана на анализе крови, который в настоящее время заменяет биопсию ткани для мониторинга развития рака в режиме реального времени [6-9]. Заметная гетерогенность ЦОК привела к созданию методов, направленных на их обогащение, выделение и/или подсчет на основе специфических молекулярных или фенотипических характеристик различных типов рака.

Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) помог уточнить жидкую биопсию, обеспечив углубленное представление о гетерогенности рака, и может быть использован для раннего выявления [6].

Целью этой статьи является обзор текущего использования и будущих перспектив прогностических биомаркеров в ранней диагностике колоректального рака, рака пищевода и рака желудка.

Колоректальный рак

Колоректальный рак, наряду с раком груди и шейки матки, является одним из видов рака, в отношении которого достигнут консенсус в отношении эффективности скрининга населения. Скрининг проводится с помощью анализа кала на скрытую кровь.Клинические исследования, анализирующие эффективность этого вида скрининга, показывают, что смертность от колоректального рака снижается на 14-15% при колоректальном раке [10]. Однако чувствительность теста ограничена (<50%), а положительная прогностическая ценность низкая (10-18% для диагностики рака и 21-38% для диагностики аденом более 10 мм).

Специфичность остается неизменной с заменой традиционных тестов иммунохимией, а чувствительность улучшается таким образом, что возникает меньше ложноположительных результатов, что снижает количество подтверждающих колоноскопий [11].Возможность получения лучших результатов с помощью программ скрининга вместе с достижениями в наших знаниях о генетике рака привели к идентификации молекулярных маркеров, которые можно применять при разработке высокоточных неинвазивных скрининговых тестов.

Различные маркеры, исследуемые с этой целью, включают белки ДНК [12–14] (например, димерную пируваткиназу, M2-PK) [15], матричную РНК (мРНК) [16] и микроРНК (миРНК) [17–19]. . Однако, хотя все они продемонстрировали свой потенциал, только маркеры на основе ДНК прошли необходимый процесс разработки и клинические испытания для оценки их использования в клинической практике.

Таким образом, в 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило анализ ДНК кала для выявления среди населения бессимптомных лиц со средним риском.

Эти тесты основаны на том факте, что колоректальный рак приводит к постоянному и заметному отшелушиванию раковых клеток из просвета толстой кишки, тогда как здоровые эпителиальные клетки в толстой кишке обновляются за счет апоптоза in situ и последующего фагоцитоза субэпителиальными макрофагами.Тот факт, что кровотечение носит периодический характер и редко встречается при аденомах и колоректальном раке, может быть преимуществом перед тестами, определяющими скрытую кровь в кале. Обнаружение ДНК после внутрипросветного лизиса раковых клеток возможно, поскольку эти клетки имеют специфические эпигенетические и генетические аномалии. Кроме того, по сравнению с белками мРНК ДНК очень стабильна, тогда как мРНК разрушается в стуле.

Хотя ДНК показала большую чувствительность для выявления запущенной аденомы и колоректального рака, чем иммуногистохимический анализ, он менее специфичен, с частотой ложноположительных результатов 10% [14].С другой стороны, учитывая его высокую чувствительность, модели скрининга, основанные на 3-летних интервалах обнаружения, предсказывают очень высокую чувствительность; таким образом, их частота ложноположительных результатов аналогична или ниже, чем у иммуногистохимии. Присутствие опухолевых клеток в кровотоке и других жидкостях организма является потенциально важным диагностическим, прогностическим и прогностическим биомаркером. Таким образом, ЦОК в периферической крови негативно влияют на выживаемость [20]. Обнаружение ЦОК имеет ряд преимуществ: извлечение происходит быстро и легко; это недорого; а тот факт, что он является минимально инвазивным, означает, что боль и риск для пациентов снижаются.Наличие цтДНК имеет клиническое значение [13], и сообщалось, что миРНК играет роль в патогенезе колоректального рака [18]. микроРНК представляют собой малые некодирующие РНК, участвующие во многих клеточных процессах (дифференцировке, пролиферации и апоптозе).

Следовательно, их присутствие в периферической крови было предложено в качестве основного прогностического/прогностического биомаркера [21]. микроРНК из генов CK19 и CK20 и из CEA в цельной крови, плазме или ЦОК оценивали с целью поиска новых маркеров для обнаружения колоректального рака.Общая чувствительность этих маркеров достигала 72% [22], а их специфичность была очень высокой. Большое количество молекул miRNA в настоящее время оценивается как биомаркеры, включая miR145, miR143, miR135 и miR17-92. Было показано, что плазменные miR29a и miR92a имеют значительную диагностическую ценность при распространенном раке с чувствительностью 83% и специфичностью 85% [23].

Белковые маркеры для скрининга и раннего выявления колоректального рака можно разделить на опухолевые антигены, антитела против опухолевых антигенов и другие соответствующие белки.РЭА, открытый в прошлом веке, продолжает оставаться единственным маркером с признанной эффективностью при последующем наблюдении пациентов, получающих терапию по поводу колоректального рака, хотя его высокие концентрации редко выявляются на 1 стадии заболевания. Кроме того, поскольку СЕА не различает доброкачественные и злокачественные полипы, мы не рекомендуем его для тестов на выявление [24]. Аналогичные наблюдения можно сделать для СА19-9, гликопротеина, имеющего спорную диагностическую значимость при колоректальном раке, поскольку он считается менее чувствительным, чем СЕА.То же самое относится и к другим антигенам, таким как СА195, СА50 и СА72-4, диагностическая значимость которых для скрининга колоректального рака незначительна.

Другие белковые маркеры, оцениваемые для скрининга, включают M2-PK в кале и тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы 1 (TIMP1). M2-PK представляет собой фермент, участвующий в энергетическом обмене, который экспрессируется как в здоровых, так и в раковых клетках. Повышенная экспрессия M2-PK наблюдалась при колоректальном раке и других видах рака желудочно-кишечного тракта [25].Измерение этого фермента в кале имеет относительно высокую чувствительность при колоректальном раке (до 91%) и гораздо более низкую чувствительность при аденомах [26]. Исследования также предполагают, что это плохой прогностический маркер кала или крови для скрининга и/или диагностики колоректального рака [25]. В случае TIMP1 уровень в плазме высок при колоректальном раке, хотя некоторые исследования показывают, что он незначительно выше, чем у CEA для скрининга рака или подходит для обнаружения предраковых поражений [27].

Белок 2, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP2), участвует в пролиферации, миграции и инвазии раковых клеток; поэтому уровни в сыворотке и плазме использовались в качестве диагностического инструмента для раннего выявления колоректального рака и оценки его прогрессирования [28,29].

Фермент теломераза поддерживает длину теломеров, которые защищают хромосомы от деградации. Таким образом, активность теломеразы может быть использована в качестве диагностического маркера и служит независимым прогностическим фактором, ассоциированным со злокачественными опухолями [30].В то время как большинство исследований идентифицируют укорочение теломер как начальное критическое событие в канцерогенезе, роль длины теломер в раковых клетках как маркера колоректального рака остается спорной.

Наконец, белковые биомаркеры включают гены ESM1, CTHRC1 и AZGP1, которые доказали свою эффективность и значимость для диагностики колоректального рака. Эти гены одновременно секретируются в слюну, кровь и мочу, что делает их кандидатами в биомаркеры колоректального рака.ESM1 участвует в ангиогенезе, CTHRC1 может действовать как негативный регулятор отложения коллагенового матрикса, а AZGP1 стимулирует деградацию липидов в адипоцитах [31].

Что касается наследственной предрасположенности, идентификация синдрома Линча основана на генетических тестах, направленных на выявление наличия зародышевых мутаций в генах репарации ДНК (гены репарации несоответствия [MMR]), таких как MLh2, MSh3, MSH6 и PMS2.

Первоначальный скрининг включает выявление отсутствия экспрессии белков, соответствующих генам, вовлеченным в колоректальный рак, или анализ микросателлитной нестабильности (MSI).Любой из этих методов полностью принят сегодня. Если обнаружено изменение этого типа и исключена возможность того, что оно связано исключительно с соматическими изменениями, необходимо проанализировать зародышевые мутации в генах MMR.

Этот тип исследования проводится у пациентов с колоректальным раком из-за профилактического значения для пациента и его/ее семьи, а также потому, что он помогает выбрать адъювантную терапию, когда показания сомнительны [32].

В случае синдромов полипоза всем пациентам с диагнозом колоректальный рак следует проводить анализ MSI и/или иммуногистохимию.Мутации зародышевой линии в генах MMR следует продолжать анализировать у пациентов с MSI и/или потерей экспрессии белков репарации, при условии, что исключили исключительно соматическое происхождение [33]. Сводка биомаркеров колоректального рака показана в таблице 1.

Таблица 1. Биомаркеры колоректального рака. ЦОК: циркулирующие опухолевые клетки; ctDNA: циркулирующая опухолевая ДНК; микроРНК: микроРНК

Обнаружение

Тип испытания

Табурет

 

 

Анализ кала на скрытую кровь

Иммунохимия кала

Анализ ДНК кала

Кровь

 

 

 

СТС

ктДНК

микроРНК

Белки (IGFBP2, ESM1, CTHRC1 и AZGP1)

Рак пищевода

Учитывая отсутствие симптомов на самых ранних стадиях рака пищевода, клиническая картина и диагностика, как правило, поздние, с ненадежным прогнозом и очень низкой 5-летней выживаемостью.Когда заболевание ограничено поражением слизистой оболочки, ранняя диагностика связана с гораздо более высокой 5-летней выживаемостью (98%) [34].

Необходимость постановки диагноза на более ранних стадиях делает биомаркеры в крови и выдыхаемом воздухе наиболее вероятными кандидатами для раннего выявления рака пищевода. Разработка надежных, минимально инвазивных биомаркеров для раннего выявления прокладывает путь для скрининга населения.

Стабильность и персистенция аутоантител в сыворотке сделали их кандидатами в биомаркеры для диагностики и прогнозирования рака пищевода.Внутри этой группы ген-супрессор опухоли и анти-р53-антитела отсутствуют в плазме здоровых людей, но могут быть обнаружены в плазме и тканях пациентов с различными видами рака, включая рак пищевода [35]. Однако их клиническое применение ограничено низкой чувствительностью, несмотря на высокую специфичность. Эта проблема затрагивает многие другие антитела.

Диагностический и прогностический потенциал ЦОК был оценен при раке пищевода, и было показано, что их присутствие коррелирует с плохой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования в азиатских популяциях [36].

Недавние исследования оценили циркулирующую микроРНК в плазме/сыворотке как потенциальный диагностический и прогностический маркер рака пищевода. Чувствительность и специфичность циркулирующих микроРНК относительно высоки [37,38].

Метилирование ДНК

является идеальным маркером для раннего выявления рака, поскольку паттерны метилирования специфичны для рака и метилирование проявляется на начальных стадиях. Аберрантное метилирование часто встречается при раке пищевода и способствует канцерогенезу.Гиперметилирование ДНК в генах-супрессорах опухоли наблюдалось при раке пищевода, при этом было идентифицировано несколько возможных биомаркеров для диагностики пищевода Баррета и рака пищевода или для прогнозирования ответа на лечение и прогноза рака пищевода [39]. В результате были идентифицированы специфические маркеры метилирования и разработан диагностический классификатор [40].

Наконец, еще одним неинвазивным методом раннего обнаружения, который может оказаться полезным, является анализ выдыхаемого воздуха.Этот подход может выявить летучие органические соединения, которые могут действовать как биомаркеры. В этом смысле алканы дыхания связаны с раком как побочный продукт окислительного стресса. В случае рака пищевода постулируется концентрация метана в выдыхаемом воздухе, хотя об окончательных результатах не сообщалось [41]. Выявлен фенольный паттерн, который проявляется в более высоких концентрациях у пациентов с раком пищевода, чем у здоровых людей [42]. Это наблюдение привело к разработке прогностической модели аденокарциномы с чувствительностью 87.5% и специфичностью 82,9% [43]. Учитывая, что модель не выявила существенных различий между ранним и распространенным раком, ее можно было использовать для скрининга.

На сегодняшний день жидкостная биопсия ЦОК при раке пищевода не оценивалась как диагностический маркер, но была предложена для оценки прогноза и мониторинга [44,45]. Аналогичные результаты были получены для ctDNA [46]. Сводка биомаркеров рака пищевода представлена ​​в таблице 2.

Таблица 2. Биомаркеры рака пищевода. микроРНК: микроРНК

Обнаружение

Тип испытания

Кровь

микроРНК

Метилирование ДНК

Выдыхаемый воздух

Концентрации фенола

Рак желудка

Выявление и лечение на ранних стадиях может значительно улучшить прогноз рака желудка.Однако на сегодняшний день не выявлено идеального биомаркера для раннего скрининга рака желудка.

Белковые биомаркеры также использовались в качестве маркеров опухолей желудка для диагностики, прогнозирования и скрининга рецидивов после лечения. Многие биомаркеры, которые использовались для выявления рака желудка, включают альфа-фетопротеин и антигены СА72-4 и СА12-5. Хотя СЕА и СА19-9 наиболее широко используются в клинической практике, они используются в качестве прогностических маркеров, поскольку не доказали свою эффективность в диагностике раннего рака желудка [47,48].

Наиболее часто используемыми онкомаркерами для диагностики рака желудка являются сывороточный СА72-4, альфа-фетопротеин и СА125. Однако их специфичность и чувствительность невысоки, в результате чего ни один из них не подходит для ранней диагностики рака желудка.

Комбинированные маркеры были разработаны для повышения диагностической способности. Предложения включают комбинацию СЕА, СА19-9 и СА72-4 с тимидинкиназой 1 (ТК1), биомаркером клеточной пролиферации [49], а также комбинацию СЕА, СА72-4, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкины 6 и 8 (ИЛ-6 и ИЛ-8) [50], что позволяет значительно повысить чувствительность и специфичность.

Что касается специфических для желудка биомаркеров, комбинация антител PGI, PGII, PGI/PGII, G-17 и IgG против Helicobacter pylori оказалась способной стратифицировать людей с высоким риском развития рака желудка [51], как и комбинация фактора 3 семейства трилистников и пепсиногена [52].

Недавние исследования показали, что повышение активности белков P08493, Q9H939, A0A087WTY6, A0A0G2JMC9, P14207, Q86UD1 и Q8NBP7 и снижение активности P00441, P16157, P62979 и A0A2R8Y7X9 позволяет отличить пациентов с ранним раком желудка от здоровых людей [48].

Технические достижения в области молекулярной биологии последних лет позволили идентифицировать онкогены, которые можно использовать в качестве маркеров для ранней диагностики [53]. Сверхэкспрессия XPG/ERCC5 [54] и станниокальцина [55], например, была связана с развитием и прогрессированием рака желудка, что привело к их предложению в качестве диагностических и прогностических маркеров при этом заболевании.

Гастрокин 1 (GKN1) является еще одним возможным биомаркером. Поскольку он защищает от рака желудка, недостаточная экспрессия может рассматриваться как показатель повышенного риска канцерогенеза желудка [56].

Шесть наиболее специфичных и чувствительных метилированных генов рака желудка — это adam23, mint25, gdnf, prdm5, mlf1 и roar, некоторые из которых более сильно метилированы, чем обычно, на ранних стадиях рака [57].

Как и при колоректальном раке и раке пищевода, специфические паттерны метилирования ДНК при раке желудка коррелируют с размером, локализацией и прогнозом опухоли, что делает их потенциальными биомаркерами рака желудка. В случае опухолей желудка аберрантное метилирование ДНК встречается чаще, чем мутации, что указывает на то, что метилирование ДНК более специфично для выявления рака [57].

Что касается miARN, то некоторые из них специфичны для здоровой ткани желудка и могут действовать как онкогены или как супрессоры в зависимости от функции их гена-мишени [58,59]. В дополнение к специфической микроРНК, которая позволяет различать пациентов с раком желудка, у пациентов, пораженных этим заболеванием, были выявлены модификации уровня микроРНК в крови [60]. Сообщалось о регуляции miR376c даже при раке желудка на ранней стадии, что приводило к подавлению гена ARID4A [61].

Другие микроРНК, которые были идентифицированы для диагностики и прогнозирования, включают miR196a, miR196b, miR501-3p, miR143-3p, miR451a, miR146a, miR16, miR25, miR92a, miR451 и miR486-5p [62–64].

Молекулы длинной некодирующей РНК

также можно оценивать для диагностики рака желудка. Это молекулы РНК длиной не менее 200 нуклеотидов, которые не продуцируют белки, участвующие в таких процессах, как регуляция экспрессии генов. Изменение экспрессии некоторых длинных некодирующих РНК связано с развитием опухолей.Кроме того, эти молекулы могут даже действовать как онкогены. Они очень стабильны при циркуляции в жидкостях организма, а их уровень в опухолевой ткани связан с уровнем в плазме; поэтому их можно использовать для скрининга опухолей на ранних стадиях [65-67]. Длинная некодирующая РНК PVT1 оказалась полезной в качестве биомаркера для раннего выявления и прогнозирования рака желудка, поскольку ее уровень в желудочном соке значительно выше у пациентов, чем у здоровых людей [68].

Что касается выбора биомаркеров плазмы, уровни HOTAIR [69], ZNFX1-AS1 и HULC значительно выше у пациентов с раком желудка, чем у здоровых людей [70].

Наконец, кольцевые РНК (circRNA) представляют собой некодирующие молекулы РНК, образующие замкнутую цепь без 5′- или 3′-концов [71]. Недавние исследования показали аберрантную экспрессию circRNA (circLMTK2, circPSMC3 и circDLST) в тканях, пораженных раком желудка, по сравнению со здоровой соседней тканью [71,72]. Таким образом, circRNAs кажутся многообещающими в качестве биомаркеров для диагностики рака желудка, а их экспрессия специфична для рака и тканей, хотя их еще предстоит проанализировать в плазме.Следовательно, недостаточно доказательств их потенциала в качестве биомаркеров рака желудка, которые можно применять в клинических испытаниях и скрининге [71].

Что касается жидкостной биопсии, то платформы детекции разработаны на основе анеуплоидии хромосомы 8, которая регистрируется при раке желудка [73]. Тем не менее, доказательства в пользу использования обнаружения ЦОК для раннего выявления рака желудка слабы. Хотя некоторые данные подтверждают их полезность для оценки гетерогенности опухоли, необходимо контролировать реакцию на лечение и лечение рака в режиме реального времени [74].

В случае цтДНК исследования показали, что при раке желудка ее уровни коррелируют с сосудистой инвазией. Самые высокие обнаруживаемые уровни были связаны с перитонеальным рецидивом и плохим прогнозом [75]. Сводка биомаркеров рака пищевода представлена ​​в таблице 3.

Таблица 3. Биомаркеры рака желудка. Ab: антитело; микроРНК: микроРНК; днРНК: длинная некодирующая РНК

Обнаружение

Тип испытания

Кровь

Комбинация Ab

Повышающая и понижающая регуляция белка

Метилирование ДНК

микроРНК

Желудочный сок

днРНК

Скрининг населения с целью выявления заболевания до первых клинических проявлений с целью своевременного начала лечения и улучшения прогноза оказался эффективным при раке молочной железы, раке шейки матки и колоректальном раке.Программы скрининга хорошо зарекомендовали себя в Соединенных Штатах и ​​Европе и успешно снижают смертность от этих видов рака благодаря раннему выявлению.

К сожалению, на сегодняшний день не было обнаружено маркеров, позволяющих проводить скрининг населения на другие типы рака желудочно-кишечного тракта, где эндоскопия и методы на основе изображений продолжают оставаться краеугольным камнем диагностики.

Методы молекулярной биологии позволили разработать маркеры в контексте распространенного рака, и их использование хорошо зарекомендовало себя в повседневной клинической практике.Примеры таких маркеров включают BRAF, EGFR и HER2, которые позволяют предсказать прогноз заболевания и/или выбрать наиболее эффективный препарат для его лечения.

Ожидается, что разработка новых биомаркеров для подтверждения диагноза заболевания на его начальных стадиях улучшит прогноз.

Хороший биомаркер должен соответствовать ряду требований: он должен быть надежным, обнаруживаемым с использованием доступных высокоспецифичных лабораторных методов, с очень низким уровнем ложноположительных результатов и достаточно низким уровнем ложноотрицательных результатов.Подобным образом методы должны легко применяться в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, если их целью является скрининг населения, или в условиях стационара в случае более ограниченного скрининга.

Биомаркеры, разрабатываемые для пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, в основном основаны на белках, ДНК, РНК, клетках и яоДНК (жидкая биопсия). Хотя верно то, что большинство из них все еще находятся на этапах клинической разработки и проверки, полученные на сегодняшний день результаты являются многообещающими.

Представленные нами данные показывают, что комбинация биомаркеров может улучшить раннее выявление рака желудочно-кишечного тракта и оценку противоопухолевой терапии.Однако, учитывая, что молекулярные методы по-прежнему слишком дороги для внедрения в системы здравоохранения, их использование для скрининга населения в краткосрочной перспективе может быть затруднено.

Постепенное внедрение этих методов и, как следствие, снижение их стоимости должно позволить использовать их в программах скрининга, разработанных специально для групп риска, которые впоследствии могут быть расширены до программ скрининга всего населения. Таким образом, эффективность стратегии скрининга зависит не только от характеристик эффективности скринингового теста, но и от его использования населением.В этом смысле будет важно знать финансовые ограничения, которые могут повлиять на охват программами скрининга, особенно в странах, где здравоохранение не является бесплатным, поскольку полное или частичное отсутствие охвата может привести к неравенству в медицинском обслуживании. Таким образом, примерно одна треть американцев, имеющих право на скрининг колоректального рака, не прошла скрининг [76]. Подсчитано, что около половины всех смертей от колоректального рака в США связаны с упущенными возможностями обнаружения [77].

Что касается скрининга, тесты для выявления рака, которые зависят от диагностической визуализации (Rx), несут в себе риск дополнительного рака. Колоноскопия сопряжена с риском перфорации или ложноположительных результатов и связана с определенной степенью беспокойства. Эти тесты часто вызывают серьезные травмы. Таким образом, основной медицинский ущерб от скрининга возникает в последующих событиях, таких как диагностическая оценка ложноположительных результатов или лечение рака, который никогда не мог бы стать клинически очевидным без тестов на выявление (гипердиагностированные случаи).

В этом смысле популяционный скрининг оправдан, когда риск рака достаточно высок, чтобы оправдать риск гипердиагностики и избыточного лечения у здоровой в других отношениях популяции [78].

Программа скрининга населения должна иметь начало и конец, а также определенную периодичность. В популяциях с низким и средним риском рекомендуемый возраст для начала скрининга населения — это возраст, в котором риск рака начинает увеличиваться и когда опухоль развивается медленно, поскольку медленное прогрессирование опухоли позволяет идентифицировать злокачественное новообразование (или предраковое состояние) на ранней стадии. стадии и, таким образом, снижает заболеваемость раком на поздних стадиях.Это обнаружение менее эффективно, когда опухоли быстро растут или рано распространяются, поскольку они имеют тенденцию возникать между интервалами обнаружения.

Когда скрининг населения невозможен, можно построить прогностические модели, которые помогут нам выявить людей с более высоким риском развития рака, чем население в целом. В этих случаях генетическое секвенирование может обнаружить мутации зародышевой линии, связанные с раком, улучшить стратификацию риска и определить, какие пациенты являются лучшими кандидатами для программ выборочного скрининга.

Эти прогностические модели будут более успешными, чем больше мы будем знать об оцениваемых детерминантах рака. В этом смысле исследования с помощью когортных исследований и регистров могут оказаться важными для улучшения программ скрининга.

В заключение, в то время как эндоскопия и методы диагностики на основе изображений продолжают оставаться краеугольным камнем диагностики этих заболеваний, методы молекулярной биологии позволили создать биомаркеры на основе белков, ДНК, РНК, клеток и цДНК (жидкая биопсия).Эти маркеры могут подтвердить диагноз заболевания на его ранних стадиях, тем самым улучшая прогноз.

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, et al. (2021) Глобальная статистика рака 2020: GLOBOCAN оценивает заболеваемость и смертность во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Cancer J Clin 71: 209-249. [Перекрестная ссылка]
  2. Italiano A (2011) Прогноз или прогноз? Пора вернуться к определениям. J Clin Oncol 29: 4718. [Перекрёстная ссылка]
  3. Wells K, Wise PE (2017)Синдромы наследственного колоректального рака. Surg Clin North Am 97: 605-625.
  4. Хао X, Луо Х, Кравчик М, Вэй В, Ван В и др. (2017)Маркеры метилирования ДНК для диагностики и прогнозирования распространенных видов рака . Proc Natl Acad Sci U S A 114: 7414-7419. [Перекрестная ссылка]
  5. Koch A, Joosten SC, Feng Z, de Ruijter TC, Draht MX, et al.(2018) Анализ метилирования ДНК при раке: новое место. Nat Rev Clin Oncol 15: 459-466. [Перекрестная ссылка]
  6. Alix-Panabières C, Pantel K (2016)Клиническое применение циркулирующих опухолевых клеток и циркулирующей опухолевой ДНК в качестве жидкой биопсии. Рак Дисков 6: 479-491. [Перекрестная ссылка]
  7. Cheng F, Su L, Qian C (2016) Циркулирующая опухолевая ДНК: многообещающий биомаркер в жидкой биопсии рака. Онкотаргет 7: 48832-48841.[Перекрестная ссылка]
  8. Heitzer E, Haque IS, Roberts CES, Speicher MR (2019) Текущие и будущие перспективы жидкостной биопсии в онкологии, основанной на геномике. Nat Rev Genet 20: 71-88.
  9. Pantel K, Alix-Panabières C (2017) Жидкая биопсия в 2016 г.: Циркулирующие опухолевые клетки и бесклеточная ДНК при раке желудочно-кишечного тракта. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14: 73-74. [Перекрестная ссылка]
  10. Heresbach D, Manfredi S, D’Halluin PN, Bretagne JF, Branger B (2006) Углубленный обзор и метаанализ контролируемых испытаний по скринингу колоректального рака с помощью анализа кала на скрытую кровь. Eur J Gastroenterol Hepatol 18: 427-433. [Перекрестная ссылка]
  11. Bretagne JF, Piette C, Cosson M, Durand G, Lièvre A (2019)Переход с гваяковой кислоты на иммунохимический анализ кала на скрытую кровь увеличивает участие и диагностическую ценность скрининга колоректального рака. Dig Liver Dis 51: 1461-1469. [Перекрестная ссылка]
  12. Шах Р., Джонс Э., Видарт В., Куппен П.Дж., Конти Дж.А. и др. (2014) Биомаркеры для раннего выявления колоректального рака и полипов: систематический обзор. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 23: 1712-1728. [Перекрестная ссылка]
  13. Ma Z, Williams M, Cheng YY, Leung WK ​​(2019) Роль биомаркеров метилированной ДНК у пациентов с колоректальным раком. Маркеры Dis 2019: 2673543. [Перекрёстная ссылка]
  14. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, et al. (2014)Многоцелевой анализ ДНК стула для скрининга колоректального рака. N Engl J Med 370: 1287-1297. [Перекрестная ссылка]
  15. Шастри Ю.М., Лойч С., Хёпфнер Н., Повсе Н., Ханиш Э. и соавт.(2008)Сравнение установленного простого амбулаторного иммунологического FOBT с пируваткиназой фекальной опухоли типа M2 (M2-PK) для скрининга колоректального рака: проспективное многоцентровое исследование. Am J Gastroenterol 103: 1496-1504. [Перекрестная ссылка]
  16. Такаи Т., Канаока С., Йошида К., Хамая Ю., Икума М. и др. (2009) Анализы мРНК фекальной циклооксигеназы 2 плюс матриксной металлопротеиназы 7 в качестве маркера для скрининга колоректального рака. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18: 1888-1893.[Перекрестная ссылка]
  17. Фадака А.О., Преториус А., Кляйн А. (2019)Биомаркеры для стратификации при колоректальном раке: микроРНК. Cancer Control 26: 1073274819862784. [Crossref]
  18. Ширафкан Н., Мансури Б., Мохаммади А., Шомали Н., Гасби М. и др. (2018)МикроРНК как новые биомаркеры колоректального рака: новые перспективы. Biomed Pharmacother 97: 1319-1330. [Перекрестная ссылка]
  19. Slaby O (2016) Некодирующие РНК как биомаркеры для скрининга и раннего выявления колоректального рака. Adv Exp Med Biol 937: 153-170. [Перекрестная ссылка]
  20. Tan CR, Zhou L, El-Deiry WS (2016) Циркулирующие опухолевые клетки по сравнению с циркулирующей опухолевой ДНК при колоректальном раке: плюсы и минусы. Curr Colorectal Cancer Rep 12: 151-161. [Перекрестная ссылка]
  21. Эррерос-Вильянуэва М., Дюран-Санчон С., Мартин А.С., Перес-Паласиос Р., Вила-Наварро Э. и др. (2019)Подтверждение подписи микроРНК плазмы для раннего выявления колоректального рака. Clin Transl Gastroenterol 10: e00003.[Перекрестная ссылка]
  22. Shen C, Hu L, Xia L, Li Y (2008)Количественное определение RT-PCR в реальном времени сурвивина, CK20 и CEA в периферической крови больных колоректальным раком. Jpn J Clin Oncol 38: 770-776. [Перекрестная ссылка]
  23. Хуан З., Хуан Д., Ни С., Пэн З., Шэн В. и др. (2010) Плазменные микроРНК являются многообещающими новыми биомаркерами для раннего выявления колоректального рака. Int J Рак 127: 118-126. [Перекрестная ссылка]
  24. Даффи М.Дж., Ламерц Р., Хаглунд С., Николини А., Калоусова М. и др.(2014)Опухолевые маркеры при колоректальном раке, раке желудка и гастроинтестинальном стромальном раке: Европейская группа по онкомаркерам, обновление рекомендаций 2014 года. Int J Рак 134: 2513-2522. [Перекрестная ссылка]
  25. Kapoor S (2013)Пируваткиназа M2 и ее развивающаяся роль в качестве прогностического маркера системных злокачественных новообразований помимо колоректального рака. Биология опухолей 34: 611.
  26. Mulder SA, van Leerdam ME, van Vuuren AJ, Francke J, van Toorenenbergen AW, et al.(2007)Изофермент пируваткиназы опухоли типа M2 и иммунохимический анализ кала на скрытую кровь: эффективность при скрининге колоректального рака. Eur J Gastroenterol Hepatol 19: 878-882. [Перекрестная ссылка]
  27. Nielsen HJ, Brünner N, Jorgensen LN, Olsen J, Rahr HB, et al. (2011)Плазменный TIMP-1 и CEA при выявлении первичного колоректального рака: проспективное популяционное исследование 4509 человек с высоким риском. Scand J Gastroenterol 46: 60-69. [Перекрестная ссылка]
  28. Ladd JJ, Busald T, Johnson MM, Zhang Q, Pitteri SJ, et al.(2012) Повышение уровня в плазме APC-взаимодействующего белка MAPRE1, LRG1 и IGFBP2, предшествующее диагностике колоректального рака у женщин. Cancer Prev Res (Phila) 5: 655-664. [Перекрестная ссылка]
  29. Liou J-M, Shun C-T, Liang J-T, Chiu H-M, Chen M-J, Chen CC и др. (2010)Уровни белка-2, связывающего инсулиноподобный фактор роста, в плазме как диагностический и прогностический биомаркер колоректального рака. J Clin Endocrinol Metab 95: 1717-1725. [Перекрестная ссылка]
  30. Фернандес-Марсело Т., Санчес-Перноте А., Паскуа И., Де Хуан С., Хед Дж. и др.(2016)Клиническая значимость состояния теломер и активности теломеразы при колоректальном раке. PLOS ONE 11: e0149626. [Перекрестная ссылка]
  31. Ding D, Han S, Zhang H, He Y, Li Y (2019) Прогностические биомаркеры колоректального рака. Comput Biol Chem 83: 107106.
  32. Sepulveda AR, Hamilton SR, Allegra CJ, Grody W, Cushman-Vokoun AM, et al. (2017)Молекулярные биомаркеры для оценки колоректального рака: руководство Американского общества клинической патологии, Колледжа американских патологоанатомов, ассоциации молекулярной патологии и Американского общества клинической онкологии. J Clin Oncol 35: 1453-1486. [Перекрестная ссылка]
  33. Гарсия-Альфонсо П., Гарсия-Карбонеро Р., Гарсия-Фонсильяс Дж., Перес-Сегура П., Салазар Р. и др. (2020) Обновление рекомендаций по определению биомаркеров при колоректальной карциноме: национальный консенсус испанского общества медицинской онкологии и испанского общества патологии. Clin Transl Oncol 22: 1976-1991. [Перекрестная ссылка]
  34. Jankowski JHB, Fau WK, Delaney B (2010)Диагностика и лечение пищевода Барретта. BMJ 341: c4551. [Перекрестная ссылка]
  35. Zhang J, Xv Z, Wu X, Li K (2012)Потенциальная диагностическая ценность сывороточного антитела р53 для выявления рака пищевода: метаанализ. PLoS One 7: e52896. [Перекрестная ссылка]
  36. Zhang Y, Deng H, Chen G, Tang Z, Mao J и др. (2020) Клиникопатологическое и прогностическое значение циркулирующих опухолевых клеток при карциноме пищевода: метаанализ. Ann Palliat Med 9: 4271-4282. [Перекрестная ссылка]
  37. Hou X, Wen J, Ren Z, Zhang G (2017)Некодирующие РНК: новые биомаркеры и терапевтические мишени для рака пищевода. Онкотарджет 8: 43571-43578. [Перекрестная ссылка]
  38. Niu C, Zhao L, Guo X, Shen Y, Shao Y и др. (2019) Диагностическая точность циркРНК при раке пищевода: метаанализ. Маркеры Dis 2019: 9673129. [Перекрёстная ссылка]
  39. Ma K, Cao B, Guo M (2016)Детективная, прогностическая и прогностическая ценность метилирования ДНК при плоскоклеточной карциноме пищевода человека. Clin Epigenetics 8: 43. [Crossref]
  40. Li D, Zhang L, Liu Y, Sun H, Onwuka JU и др.(2019)Специфические маркеры метилирования ДНК в диагностике и прогнозировании рака пищевода. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 11: 11640-11658. [Перекрестная ссылка]
  41. Abela JE, Skeldon KD, Stuart RC, Padgett MJ (2009)Концентрация этана в выдыхаемом воздухе у пациентов с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта – исследование, подтверждающее правильность концепции. Biosci Trends 3: 110-114. [Перекрестная ссылка]
  42. Кумар С., Хуанг Дж., Аббасси-Гади Н., Шпанел П., Смит Д. и др. (2013)Избранный масс-спектрометрический анализ выдыхаемого воздуха с помощью ионно-поточной трубки для определения профиля летучих органических соединений при раке пищевода и желудка. Анальная химия 85: 6121-6128. [Перекрестная ссылка]
  43. Кумар С., Хуанг Дж., Аббасси-Гади Н., Маккензи Х.А., Веселков К.А. и соавт. (2015) Масс-спектрометрический анализ выдыхаемого воздуха для идентификации биомаркеров летучих органических соединений при аденокарциноме пищевода и желудка. Энн Сург 262: 981-990. [Перекрестная ссылка]
  44. Hoeppner J, Kulemann B (2017) Циркулирующие опухолевые клетки при раке пищевода. Oncol Res Treat 40: 417-422.
  45. Онидани К., Сёдзи Х., Какидзаки Т., Ёсимото С., Окая С. и др. (2019) Мониторинг онкологических больных с помощью секвенирования следующего поколения циркулирующих опухолевых клеток и опухолевой ДНК, полученных от пациентов. Cancer Sci 110: 2590-2599. [Перекрестная ссылка]
  46. Като С., Окамура Р., Баумгартнер Дж. М., Патель Х., Лейхман Л. и др. (2018)Анализ циркулирующей опухолевой ДНК и клинических коррелятов у пациентов с аденокарциномой пищевода, желудочно-пищеводного перехода и аденокарциномой желудка. Clin Cancer Res 24: 6248-6256. [Перекрестная ссылка]
  47. Фэн Ф., Тянь Ю., Сюй Г., Лю З., Лю С. и др. (2017) Диагностическое и прогностическое значение CEA, CA19-9, AFP и CA125 для раннего рака желудка. BMC Рак 17: 737. [Перекрестная ссылка]
  48. Чжоу Б., Чжоу З., Чен Ю., Дэн Х., Цай Ю. и др. (2020)Идентификация новых биомаркеров раннего рака желудка на основе протеомики плазмы. Clin Biochem 76: 5-10. [Перекрестная ссылка]
  49. Нин С., Вэй В., Ли Дж., Хоу Б., Чжун Дж., Се Ю и др.(2018)Клиническое значение и диагностическая способность сывороточных уровней TK1, CEA, CA 19-9 и CA 72-4 у пациентов с раком желудка и колоректальным раком. Дж Рак 9: 494-501. [Перекрестная ссылка]
  50. Li J, Xu L, Run ZC, Feng W, Liu W и др. (2018)Множественное профилирование цитокинов в сыворотке для раннего выявления рака желудка. World J Gastroenterol 24: 2269-2278. [Перекрестная ссылка]
  51. Tu H, Sun L, Dong X, Gong Y, Xu Q и др. (2017) Серологическая биопсия с использованием пяти специфичных для желудка циркулирующих биомаркеров для оценки риска рака желудка: многоэтапное исследование. Am J Gastroenterol 112: 704-715. [Перекрестная ссылка]
  52. Lee HS, Jeon SW, Nomura S, Seto Y, Kwon YH и др. (2018)Скрининговый биомаркер как альтернатива эндоскопии для выявления раннего рака желудка: комбинация сывороточного трилистника семейства 3 и пепсиногена. Gastroenterol Res Pract 2018: 1024074. [Crossref]
  53. Necula L, Matei L, Dragu D, Neagu AI, Mambet C, et al. (2019)Последние достижения в ранней диагностике рака желудка. World J Gastroenterol 25: 2029-2044. [Перекрестная ссылка]
  54. Дэн Н., Лю Д.В., Сан Л.П., Сюй К., Дуань З.П. и др. (2014)Экспрессия белка XPG в развитии, прогрессировании и прогнозировании рака желудка. PLoS One 9: e108704. [Перекрестная ссылка]
  55. Fang Z, Tian Z, Luo K, Song H, Yi J (2014)Клиническое значение экспрессии станниокальцина в тканях и сыворотке больных раком желудка. Chin J Cancer Res 26: 602-610.[Перекрестная ссылка]
  56. Альтьери Ф., Ди Стадио К.С., Федерико А., Мизелли Г., Де Пальма М. и др. (2017)Эпигенетические изменения экспрессии гена гастрокина 1 при раке желудка. Онкотаргет 8: 16899-16911. [Перекрестная ссылка]
  57. Эбрахими В., Сулейманян А., Эбрахими Т., Азаргун Р., Яздани П. и др. (2020)Эпигенетические модификации при раке желудка: в центре внимания метилирование ДНК. Ген 742: 144577. [Перекрестная ссылка]
  58. Наэли П., Пурханифе М.Х., Каримзаде М.Р., Шабанинежад З., Мовахедпур А. и др.(2020) Циркулярные РНК и рак желудочно-кишечного тракта: эпигенетические регуляторы с прогностической и терапевтической ролью. Crit Rev Oncol Hematol 145: 102854. [Crossref]
  59. Zhou Y, Huang T, Siu HL, Wong CC, Dong Y и др. (2017) IGF2BP3 функционирует как потенциальный онкоген и является важной мишенью miR-34a в канцерогенезе желудка. Мол Рак 16:77. [Перекрёстная ссылка]
  60. Link A, Kupcinskas J (2018)МикроРНК как неинвазивные диагностические биомаркеры рака желудка: текущие идеи и перспективы на будущее. World J Gastroenterol 24: 3313-3329. [Перекрестная ссылка]
  61. Hung PS, Chen CY, Chen WT, Kuo CY, Fang WL, et al. (2017) miR-376c способствует канцерогенезу и служит плазменным маркером карциномы желудка. PLoS One 12: e0177346. [Перекрестная ссылка]
  62. Цзян X, Ван В, Ян Ю, Ду Л, Ян Х и др. (2017)Идентификация циркулирующих сигнатур микроРНК в качестве потенциальных неинвазивных биомаркеров для предсказания и прогнозирования метастазов в лимфатические узлы при раке желудка. Онкотаргет 8: 65132-65142. [Перекрестная ссылка]
  63. Tsai MM, Wang CS, Tsai CY, Huang CG, Lee KF, et al. (2016)Циркулирующие микроРНК-196a/b являются новыми биомаркерами, связанными с метастатическим раком желудка. Евр Дж Рак 64: 137-148.
  64. Ван Дж., Чжан Х., Чжоу С., Ван Т., Чжан Дж., Чжу В. и др. (2018) Пять микроРНК на основе сыворотки были идентифицированы как потенциальные диагностические биомаркеры при аденокарциноме кардиального отдела желудка. Cancer Biomark 23: 193-203.[Перекрестная ссылка]
  65. Бхан А., Сулеймани М., Мандал С.С. (2017)Длинная некодирующая РНК и рак: новая парадигма. Cancer Res 77: 3965-3981. [Перекрестная ссылка]
  66. Хонг С.Х., Квон Дж.Т., Ким Дж., Чон Дж., Ким Дж. и др. (2018) Профилирование специфичных для семенников длинных некодирующих РНК у мышей. BMC Genomics 19: 539.
  67. Санчес Калле А., Кавамура Ю., Ямамото Ю., Такешита Ф., Очия Т. (2018) Новые роли длинных некодирующих РНК в развитии рака. Cancer Sci 109: 2093-2100. [Перекрестная ссылка]
  68. Yuan CL, Li H, Zhu L, Liu Z, Zhou J, Shu Y (2016)Аберрантная экспрессия длинной некодирующей РНК PVT1 и ее диагностическое и прогностическое значение у пациентов с раком желудка. Новообразование 63: 442-429. [Перекрестная ссылка]
  69. Elsayed ET, Salem PE, Darwish AM, Fayed HM (2018)Плазменная длинная некодирующая РНК HOTAIR как потенциальный биомаркер рака желудка. Маркеры Int J Biol 2018: 1724600818760244.[Перекрестная ссылка]
  70. Xian HP, Zhuo ZL, Sun YJ, Liang B, Zhao XT (2018) Циркулирующие длинные некодирующие РНК HULC и ZNFX1-AS1 являются потенциальными биомаркерами у пациентов с раком желудка. Oncol Lett 16: 4689-4698. [Перекрестная ссылка]
  71. Jiang F, Hong F, Shah MW, Shen X (2019) Круговые РНК как диагностические биомаркеры рака желудка: обзор метаанализа. Pathol Res Pract 215: 152419. [Перекрёстная ссылка]
  72. Yu CY, Kuo HC (2019) Новые роли и функции кольцевых РНК и их генерация. J Biomed Sci 26: 29.
  73. Li Y, Zhang X, Ge S, Gao J, Gong J и др. Клиническое значение фенотипирования и кариотипирования циркулирующих опухолевых клеток у больных распространенным раком желудка. Онкотаргет 5: 6594-602. [Перекрестная ссылка]
  74. Учоа Гимарайнш, К.Т., Феррейра Мартинс, Н.Н., Кристина да Силва, Оливейра, К., Алмейда, К.М., Пинейро, Т.М., и др. (2018) Жидкая биопсия дает новое представление о раке желудка. Онкотаргет 9: 15144-15156.[Перекрестная ссылка]
  75. Fang WL, Lan YT, Huang KH, Liu CA, Hung YP и другие. (2016)Клиническое значение циркулирующей ДНК плазмы при раке желудка. Int J Рак 138: 2974-2983. [Перекрестная ссылка]
  76. White A TT, White MC, Sabatino AS, Moor JD, Rose DVP и др. (2017) Использование теста для скрининга рака — США, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 66: 201-206. [Перекрестная ссылка]
  77. Meester RG, Doubeni CA, Lansdorp-Vogelaar I, Goede SL, Levin TR, et al.(2015)Смерти от колоректального рака, связанные с неиспользованием скрининга в Соединенных Штатах. Энн Эпидемиол 25: 208-213.e1. [Перекрестная ссылка]
  78. Esserman LJ, Thompson IM, Reid B, Nelson P, Ransohoff DF, et al. (2014) Борьба с гипердиагностикой и чрезмерным лечением рака: рецепт перемен. Ланцет Oncol 15: e234-42. [Перекрестная ссылка]
Редакционная информация
Главный редактор

Энди Горен
Римский университет, Италия

Тип изделия

Обзор статьи

История публикаций

Дата получения: 06 июля 2021 г.
Дата принятия: 12 июля 2021 г.
Дата публикации: 19 июля 2021 г.

Авторское право

© 2021 Alfonso GP.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Цитата

Alfonso GP, Solero PTS, Alsar SJ, Martin MA, Parrondo J (2021) Биомаркеры при раннем колоректальном раке, раке пищевода и желудка. Clin Case Rev, 7: DOI: 10.15761/CCRR.1000508.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.