Кишечные клетки в желудке: Please Wait… | Cloudflare

Содержание

Иммуногистохимическая детекция биомолекулярных маркеров метапластической атрофии слизистой оболочки в гастробиоптатах

Хронический гастрит — заболевание, не имеющее выраженных клинических проявлений, существующее десятилетиями, завершается атрофией слизистой оболочки. Независимо от этиологии хронический атрофический гастрит является стартовой площадкой рака желудка кишечного типа, риск развития которого нарастает по мере прогрессирования атрофических изменений. При атрофическом пангастрите риск рака желудка в 5-6 раз превышает аналогичный показатель в популяции [1]. Именно поэтому детекции атрофии слизистой оболочки в современных классификациях придают решающее значение, обозначая ее как стадию заболевания [2]. Проблема однозначной интерпретации гистологической картины гастробиоптатов была во многом решена введением понятия «метапластическая атрофия» — изменение фенотипа желудочного эпителия на кишечный, при котором железы, целиком или частично построенные из эпителия кишечного типа, утрачивают (снижают) свою функцию и, следовательно, подвергаются атрофии [3].

Понятие «метапластическая атрофия» не заменяет, а дополняет понятие абсолютной атрофии, обусловленной уменьшением объема и числа желез. Классификация хронического атрофического гастрита, основанная на идентификации только метапластической атрофии, получила согласие экспертов при ее использовании по критерию близкому к 1,0 [4].

Однако проблемы детекции атрофии в гастробиоптатах и предикации рака желудка по-прежнему сохраняются. Дело в том, что современные классификации хронического гастрита: модифицированная Сиднейская система, OLGA-system (и ее Российский пересмотр), OLGIM требуют для оценки атрофии на уровне органа выполнения четкого алгоритма взятия биоптатов из 5 точек [2, 3, 5], что нарушается при выполнении подавляющего числа фиброгастроскопий. Исследования, проведенные в России и США, показали, что требованиям современных классификаций в отношении соблюдения алгоритма забора материала, ориентировки фрагментов слизистой оболочки желудка при гистологической обработке отвечают не более 4% биопсийных исследований [6, 7].

Решение проблемы представляется возможным при помощи иммуногистохимической идентификации хорошо изученных ключевых молекул, отражающих изменения биологии эпителия слизистой оболочки желудка, при кишечной метаплазии [3, 8].

Экспрессия гена CDX-2, определяющего кишечную дифференцировку эпителия, возникает в ответ на повышение pH желудочного содержимого, вторым мощным индуцирующим фактором являются цитокины, вырабатываемые клетками воспалительного инфильтрата [9, 10]. Продукция белка CDX-2 определяется даже в мукоцитах с неизмененным фенотипом [11], т.е. это достаточно диффузный процесс в противовес очагам фенотипически определяемой кишечной метаплазии. Наконец, идентификация маркера всегда предпочтительна именно в связи с простой альтернативой — есть/нет.

Цель исследования — оценить параметры валидности признаков метапластической атрофии слизистой оболочки желудка для разработки маркерного принципа детекции атрофического гастрита.

Материал и методы

В рамках пилотного исследования отобрано 200 диагностических случаев с морфологическим заключением «хронический гастрит». Из исследования исключены случаи неопределенной атрофии, очаговой фовеолярной гиперплазии, полипов, интраэпителиальной дисплазии/неоплазии, аденомы, инвазивной карциномы, эрозивно-язвенных дефектов. Единственным условием для возможности проведения оценки уровня атрофии слизистой оболочки желудка являлось наличие достаточного количества исследуемого материала при эндоскопическом заборе (не менее 4-5 фрагментов). Оценка атрофии слизистой оболочки желудка проведена тремя экспертами по достаточно искусственно заданному условию отбора: выбраковывали любой гистологический препарат, по поводу которого хотя бы у одного эксперта было сомнение о наличии атрофии. Из оставшихся образцов (гистологический препарат — парафиновый блок) методом рандомизации были выбраны 50 блоков. Из этих блоков приготовили серийные срезы, в которых и была проведена детекция маркерных признаков.

Аналогичным методом были отобраны 50 образцов слизистой оболочки желудка, в которых отсутствовала атрофия слизистой оболочки.

В качестве маркеров метапластической атрофии были выбраны гистологические и иммуногистохимические признаки/маркеры, отражающие дефицит желез (гиперплазия гладкомышечных клеток, аргирофильных и эластических волокон), а также изменение клеточного фенотипа (метаплазия кишечная и пилорическая): CDX-2 — белок мукоцита, вставшего на путь кишечной дифференцировки, белок Shh — условный признак желудочной дифференцировки эпителия, белки (виллин, мембраноассоциированная пептидаза — CD10), ассоциированные со щеточной каемкой, а также кислый муцин кишечного типа MUC2 и нейтральный муцин поверхностных отделов желудка MUC5AC, выполняющий протективную функцию.

Для определения профиля муцинов и типирования очагов кишечной метаплазии в клетках слизистой оболочки желудка использовали реакции с 1% алциановым синим при pH 2,5 (кислые сиаломуцины), ШИК-реакцию на основе стандартной методики с основным фуксином, а также комбинацию методов: алциановый синий (pH 2,5) + ШИК. Детекцию сульфомуцинов с помощью диамина железа дополняли окраской алциановым синим при pH 2,5 [12].

Иммуногистохимическое исследование выполняли на парафиновых срезах. Демаскировку антигена проводили в цитратном буфере (pH 6,0) при кипячении на водяной бане.

В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к перечисленным белкам производства «Novocastra», Великобритания; «Cell Mark», США; «Spring», США; «DAKO», Дания. Биотинилированные антитела второго слоя и стрептавидин, меченный пероксидазой, входили в систему визуализации KP-500 («Diagnostic Biosystems», США). В качестве хромогена использовали 3,3-диаминобензидина тетрахлорид. Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера.

Оценку иммуногистохимически определяемого биомолекулярного маркера проводили по принципу его отсутствия или наличия в исследуемом материале. Для белка желудочной дифференцировки Shh (sonic hedgehog) рассчитывали показатель интенсивности окрашивания цитоплазмы: 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная, а также вычисляли процент позитивно окрашенных клеток от общего числа эпителиоцитов (≥1000 клеток) с подразделением на 5 градаций (0 — до 5%, 1 — 26-50%, 3 — 51-75%, 4 — 75% и более) позитивно меченых клеток.

Оценку индекса экспрессии Shh вычисляли путем умножения показателя интенсивности окрашивания (1-3) на полуколичественно оцененную градацию (0-4) [13].

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioskop 40 с использованием камеры AxioVision Rel. 4.7.2 («Carl Zeiss», Германия).

Определение валидности признаков метапластической атрофии слизистой оболочки желудка проводили в соответствии с рекомендациями A.M. Marchevsky, M.R. Wick [14] путем расчета чувствительности и специфичности иммуногистохимических маркеров метапластической атрофии, а также связанных с ними показателей: прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов, отношение правдоподобия для положительного и отрицательного результатов.

Чувствительность — доля (%) гистологических препаратов, в которых иммуногистохимически обнаружен искомый маркер среди всех гистологических препаратов выборки с атрофией.

Специфичность — доля (%) гистологических препаратов, в которых не обнаружен иммуногистохимически маркер метапластической атрофии среди всех гистологических препаратов выборки без атрофии слизистой оболочки желудка. Прогностическая ценность положительного результата — доля гистологических препаратов с наличием атрофии слизистой оболочки желудка среди всех гистологических препаратов с положительным результатом определения маркера метапластической атрофии. Прогностическая ценность отрицательного результата — доля гистологических препаратов с отсутствием атрофии слизистой оболочки желудка среди всех гистологических препаратов с отрицательным результатом определения маркера метапластической атрофии. Отношение правдоподобия для положительного результата указывает на значимость маркера метапластической атрофии слизистой оболочки желудка для повышения уверенности относительно выявления атрофии: чувствительность/(1 — специфичность).
Отношение правдоподобия для отрицательного результата
указывает на значимость маркера метапластической атрофии для повышения уверенности относительно отсутствия атрофии: (1 — чувствительность)/специфичность. Для каждой характеристики признака (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов) рассчитывали доверительный интервал. Расчет параметров валидности методов детекции метапластической атрофии выполнен с использованием программы MedCalc 10.4.0.0.

Результаты и обсуждение

Абсолютные атрофические изменения в биоптатах слизистой оболочки желудка характеризовались наличием зон ее истончения с уменьшением объемной плотности желез в сочетании с разрастанием соединительнотканных волокон в собственной пластинке слизистой оболочки, в частности, аргирофильных ретикулярных волокон

(рис. 1, а).

Продукция муцинов MUC5AC и MUC2 в участках кишечной метаплазии имела следующие характеристики: в очагах полной кишечной метаплазии MUC2 обнаружен во всех бокаловидных клетках (рис. 1, б и лишь в единичных регистрировалась экспрессия MUC5AC, зато этот желудочный муцин достаточно регулярно (в 100% случаев) встречался в цилиндрических муцинпродуцирующих клетках, расположенных между бокаловидными. Продукция муцина MUC5AC в желудочном эпителии слизистой оболочки желудка вне зон метаплазии обнаружена преимущественно в клетках покровно-ямочного эпителия (рис. 1, в)Рисунок 1. Гистологические и иммуногистохимические маркеры атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите. а — атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Гиперплазия ретикулярных волокон в собственной пластинке слизистой оболочки. Серебрение по Футу. ×200; б — мультифокальный атрофический гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Метапластическая атрофия — полная кишечная метаплазия (тип I). Продукция кишечного муцина MUC2 бокаловидными клетками. Окраска алциановым синим (рН 2,5) после проведения иммуногистохимической реакции. ×200; в — мультифокальный атрофический гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Продукция желудочного муцина MUC5AC желудочными мукоцитами покровно-ямочного эпителия и эпителия желез. В участках метапластической атрофии (докраска бокаловидных клеток алциановым синим при рН 2,5) — полной кишечной метаплазии продукция данного муцина отмечается лишь в отдельных бокаловидных клетках.

×200; г — атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Ядерная метка CDX-2 определяется как в участках с кишечным фенотипом, так и в рядом расположенных мукоцитах желудочных желез (центр препарата). Окраска алциановым синим (рН 2,5) бокаловидных клеток после проведения иммуногистохимической реакции. ×200; д — атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Равномерная продукция Shh мукоцитами желудочных желез. Индекс экспрессии 2. ×200; е — атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Продукция CD10 каемчатыми клетками в очагах полной кишечной метаплазии. Окраска алциановым синим (рН 2,5) после проведения иммуногистохимической реакции. ×200..

Продукция CDX-2 при всех типах кишечной метаплазии была выявлена во всех цилиндрических и бокаловидных клетках. Ядерная метка CDX-2 встречалась и вне связи с очагами кишечной метаплазии в эпителии, имеющем желудочный фенотип, располагающемся, как правило, на уровне ямочно-шеечного отдела желез (рис. 1, г), а также в препаратах, где не было очагов кишечной метаплазии. Интересно, что при изготовлении дополнительных срезов с таких блоков почти всегда удавалось обнаружить сформировавшийся кишечный фенотип, что вполне понятно: продукция кишечного фактора транскрипции CDX-2 предшествует реализации фенотипических изменений. Более того, существуют представления о том, что устранение локальной продукции цитокинов (например, проведение эрадикации H. pylori) приводит к репрессии гена CDX-2, исчезновению продукции CDX-2, но не очагов кишечной метаплазии [11].

Shh выявлялся в виде цитоплазматической метки различной интенсивности (в широком диапазоне градации от 3 до 8) в покровно-ямочном эпителии слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка (рис. 1, д). При неполной кишечной метаплазии выявляли повышенную экспрессию Shh бокаловидными и муцинпродуцирующими клетками по сравнению с желудочным эпителием.

Цилиндрические клетки со щеточной каемкой, хорошо выявляемой также при проведении иммуногистохимических реакций с использованием моноклональных антител к виллину и CD10, встречались исключительно при полной кишечной метаплазии (рис. 1, е).

При расчете параметров валидности перечисленных биомаркеров метапластической атрофии в слизистой оболочке желудка получены результаты, нуждающиеся в некоторых комментариях (таблица).

В выборе высоковалидных маркеров метапластической атрофии предпочтение было отдано параметру чувствительности, как более важному с точки зрения организации скрининговых исследований для формирования контингента пациентов с хроническим атрофическим гастритом, у которых существует риск развития рака желудка кишечного типа.

Высокие показатели чувствительности и специфичности белка CDX-2 являются ожидаемыми. Действительно, не было выявлено ни одного наблюдения метапластической атрофии слизистой оболочки желудка, где бы этот маркер отсутствовал, что подтверждено и данными литературы [9]. Вместе с тем феномен выработки CDX-2-клетками, имеющими желудочный фенотип, неоднократно описан в литературе [10, 11], а также отмечен и в нашем исследовании. Интересно, что после выполнения серийных срезов с блоков, в которых была представлена продукция CDX-2 желудочным эпителием, в 2 случаях гистологически и гистохимически было выявлено наличие участков кишечной метаплазии. Вполне понятно, что экспрессия CDX-2 предшествует формированию кишечного фенотипа. Детекция данного белка в гастробиоптатах может являться методом прогноза появления кишечной метаплазии, то есть метапластической атрофии. Это следует, вероятно, использовать при нарушенной ориентировке кусочка для детекции метапластической атрофии, что позволит оценить стадию хронического гастрита в препаратах, которые по требованиям современных классификаций атрофического гастрита OLGA-system и OLGIM считаются неинформативными.

Существуют и другие механизмы инициации экспрессии гена CDX-2. Так, длительное действие соляной кислоты на кератиноциты слизистой оболочки пищевода вызывает появление экспрессии CDX-2, и это оценивают как один из механизмов морфогенеза пищевода Барретта [9]. Есть убедительные данные о том, что в двенадцатиперстной кишке снижение pH вызывает потерю экспрессии CDX-2 энтероцитами и появление желудочной метаплазии [10]. CDX-2 так же как и его аналог CDX-1 регулируется in vitro фактором некроза опухоли-α (TNF-α) через фактор транскрипции NF-kB [10]. Отсюда понятно, что гены CDX-1 и CDX-2 регулируют экспрессию друг друга. Работа этих генов приводит к появлению собственных промоторов, поддерживающих длительную экспрессию и фактически «закрепляющих» кишечный клеточный фенотип. Остается неясным, насколько устойчив этот новый клеточный фенотип (кишечная метаплазия), насколько он независим от природы первоначального триггера. Понимание этого механизма могло бы способствовать ответу на вопрос об обратимости кишечной метаплазии и, следовательно, метапластической атрофии слизистой оболочки желудка.

Оценка валидности белка Shh не соответствует категории диагностического маркера ни по одному из заранее заданных уровней (см. таблицу), поскольку Shh не является однозначно трактуемым маркером только желудочной дифференцировки. Интенсивная и распространенная экспрессия Shh (специфичность 86% для полуколичественной градации 8 и более) в нашем исследовании была, в основном, ассоциирована с выраженной атрофией желез: абсолютной и метапластической (неполная метаплазия — типы II и III) атрофией.

Такой уровень экспрессии, вероятно, отражает появление клеточной линии интенсивно регенерирующего эпителия с высоким индексом пролиферации [3]. Отмечено, что определение гена SHH и белка Shh в качестве факторов, обеспечивающих именно желудочную дифференцировку, является понятием, справедливым лишь для эмбриогенеза. Повышенная экспрессия SHH может быть ассоциирована с развитием предраковых изменений в виде эпителиальной дисплазии/неоплазии слизистой оболочки желудка, так как она значительно увеличена в опухолевых клетках при раке желудка кишечного типа [13], т.е. является отражением нового продукта транскрипции и не более.

Виллин и молекула CD10 обладают высокими показателями чувствительности и специфичности (см. таблицу), однако как маркеры они пригодны только лишь для определения полной кишечной метаплазии. Если же оценивать чувствительность признака изолированно для детекции кишечной метаплазии только типа I, то она составляет 100%. При таком типе метаплазии изменение желудочного дифферона включает все типы кишечных клеток, в том числе каемчатые, а виллин и CD10 — маркеры именно микроворсинок. Совпадение параметров валидности виллина и CD10 позволило нам для дальнейших рассуждений использовать один маркер — CD10. С позиций практического использования трактовка признака может быть расширена — в участках распространенной неполной кишечной метаплазии часто обнаруживаются отдельные железы и группы желез, сохраняющие фенотип полной тонкокишечной метаплазии, т.е. каемчатые клетки. Таким образом, маркер даже одного типа кишечной метаплазии может быть универсальным маркером метапластической атрофии.

MUC2 представляет собой экскрет бокаловидных клеток, характерный для любого типа кишечной метаплазии, что позволяет отнести его к маркерам метапластической атрофии с высоким уровнем текущей критериальной валидности (см. таблицу).

Крайне низкая специфичность маркера MUC5AC не позволяет считать его валидным маркером атрофии. Хотя, возможно, столь низкие показатели (см. таблицу) обусловлены принятой нами бинарной схемой оценки признака (есть/нет). В нескольких работах удалось показать ассоциацию изменения уровня экспрессии этого муцина, оцененного полуколичественно, с разными факторами [3, 4, 7].

Хотя в авторитетных руководствах по биопсийной диагностике в гастроэнтерологии замещение желез гладкомышечными клетками и/или волокнистыми структурами соединительной ткани, особенно аргирофильными ретикулярными волокнами, принято считать надежным признаком атрофии слизистой оболочки, при оценке валидности обнаружены сравнительно низкие значения этого критерия (см. таблицу). Это можно объяснить прежде всего сложностью разработки и практической оценки собственно самих критериев гиперплазии тех или иных волокон, невозможностью качественного диагностического процесса, основанного на бинарном разделении признака (есть гиперплазия волокон = есть атрофия/нет гиперплазии волокон = нет атрофии). В данной ситуации полезным может оказаться внедрение специально разработанных морфометрических методов оценки гиперплазии гладкомышечных клеток и/или соединительнотканных волокон после адекватно и всегда стандартно проведенного элективного окрашивания гистологического среза. И такие подходы применительно к оценке объемной плотности волокон в совершенно различном тканевом материале существуют. Однако подобная постановка задачи противоречит позициям выбранного нами маркерного принципа диагностики, предусматривающего прежде всего практическое использование однозначно интерпретируемых результатов при низком уровне зависимости от особенностей забора биопсийного материала и пробоподготовки.

Таким образом, маркеры, отражающие иммуногистохимически определяемую муцинпродуцирующую способность клеток, показали свою валидность в отношении метапластической атрофии.

Вариантом технического решения проблемы является применение маркерного принципа детекции метапластической атрофии слизистой оболочки желудка. Иммуногистохимическая детекция трех выделенных высоковалидных биомолекул, отражающих наличие метапластической атрофии, может позволить использовать для диагностики атрофического гастрита материал, полученный не из точек, определенных международными протоколами эндоскопического исследования желудка, при малых объемах ткани, при неправильно залитом фрагменте — на тангенциальных срезах.

Последовательность действий при интерпретации результата иммуногистохимического исследования гастробиоптата можно свести к следующему алгоритму (рис. 2)Рисунок 2. Алгоритм использования валидных маркеров кишечной метаплазии (метапластической атрофии) при оценке формы хронического гастрита по биопсийному материалу.. Первый шаг — детекция белка CDX-2. При отрицательном результате другие маркеры можно не оценивать: в данном образце нет нового продукта транскрипции, реализующего кишечный фенотип, следовательно, нет и кишечной метаплазии, нет метапластической атрофии — вероятнее всего, это поверхностный гастрит.

При положительном результате (неважно, продукция CDX-2 в зоне кишечной метаплазии или в эпителии желудочного фенотипа) целесообразно определение CD10 и MUC2. Сочетание экспрессии CDX-2 и CD10 характерно для метапластической атрофии типа I, что может отражать атрофический антрум-гастрит или мультифокальный гастрит. Обнаружение в сочетании с продукцией CDX-2 MUC2, вероятнее всего, означает наличие неполной кишечной метаплазии/метапластической атрофии, характерной для атрофического мультифокального гастрита или атрофического пангастрита.

При наличии только белка CDX-2 целесообразно делать дополнительные срезы, в которых с большой вероятностью можно обнаружить кишечный фенотип, следовательно, кишечную метаплазию.

Наиболее валидными биомолекулярными маркерами (высокая чувствительность и специфичность) метапластической атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите являются кишечный фактор транскрипции — белок CDX-2, мембраносвязанный муцин щеточной каемки CD10 и муцин кишечного типа MUC2. Алгоритм последовательной иммуногистохимической идентификации перечисленных маркеров позволяет вероятностно оценить атрофию слизистой оболочки желудка (форму хронического гастрита) даже в гистологических препаратах, приготовленных из биоптатов малоинформативных для стандартной детекции атрофического гастрита, основанной на интерпретации гистоархитектоники слизистой оболочки. Предлагаемое техническое решение верификации атрофического гастрита с помощью метода биомаркеров не является альтернативным, но дополняющим гистологическое исследование, выполненное по репрезентативному объему и числу гастробиоптатов и остающееся золотым стандартом диагностики хронического атрофического гастрита.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.В.К.

Сбор и обработка материала: А.Г.Ш., А.Н.Н.

Статистическая обработка данных: А.Г.Ш., С.И.М.

Написание текста: Р.К.Г., А.Н.Н.

Редактирование: А.В.К., С.И.М.

Комплексная гистохимическая диагностика заболеваний верхних отделов ЖКТ (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки) (Complex morphological and histochemical assessment of diseases upper digestive system)

Метод определения
  • Гистологическое исследование биоптатов слизистой пищевода, желудка и 12-перстной кишки (с окрашиванием гематоксилином-эозином) 
  • Гистохимическое исследование с окрашиванием алициановым синим (ШИК-реакция)

Исследуемый материал Смотрите в описании

Синонимы: Морфологическое исследование для верификации хронических заболеваний верхнего отдела ЖКТ; Morphological, histological and histochemical analysis of digestive tract.  

Краткое описание исследования «Комплексная гистохимическая диагностика заболеваний верхних отделов ЖКТ (пищевода, желудка, 12-перстной кишки)» 

Термин «гастрит» в современной практике понимается как единый комплекс клинических и морфологических изменений с характерными клиническими проявлениями, эндоскопическими находками и гистологической картиной слизистой оболочки желудка. 

При хронической форме заболевания в слизистой оболочке желудка наблюдается прогрессирование дисрегенераторных и метапластических изменений в поверхностном и железистом эпителии, возникновение на их фоне неопластических процессов. Как и в других органах, метаплазия в слизистой оболочке желудка (в большинстве случаев – кишечного типа) является адаптивной перестройкой клеток, вызванной необходимостью приспособления к изменившимся условиям окружения. Важность распознавания кишечной метаплазии обусловлена ее связью с развитием рака желудка. Особенно эта связь выражена при неполном толстокишечном варианте. Главным диагностическим признаком кишечной метаплазии является выявление клеток кишечного типа (бокаловидных клеток) в слизистой оболочке желудка – они легко распознаются при всех вариантах кишечной метаплазии в гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином-эозином. Для дальнейшей дифференцировки вариантов метапластических изменений (тонко-/толстокишечного типа) необходимо выявить отсутствие или присутствие тех или иных муцинов (нейтральных и кислых гликозамингликанов) в цилиндрических клетках, разделяющих бокаловидные клетки. В случае полной тонкокишечной метаплазии в цилиндрических клетках отсутствуют муцины, на их поверхности наблюдается выраженная щеточная каемка. При метаплазии тонкокишечного типа выявляются нейтральные муцины и сиаломуцины, сульфомуцины выявляются при неполной метаплазии толстокишечного типа. Для определения типа муцина используется гистохимическое окрашивание альциановым синим (ШИК-реакция): 

  • нейтральные муцины – PAS-позитивны; 
  • сиаломуцины, сульфомуцины – альцианофильны (альцианпозитивны).  

С какой целью проводят Комплексную гистохимическую диагностику заболеваний верхних отделов ЖКТ (пищевода, желудка, 12-перстной кишки) 

Морфологическое (гистологическое) исследование для верификации хронических заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (эзофагита, болезни Барретта, гастрита) остается наиболее применяемым в эндоскопической практике.

Материал для исследования 

Биоптат(-ы) слизистой пищевода, желудка и 12-перстной кишки, помещённые в специализированный гистологический контейнер(-ы) с фиксирующим раствором (10% забуференным раствором формалина).

Количество биоптатов определяет врач-эндоскопист. Если биоптаты взяты из нескольких анатомических локализаций, фиксация должна проводиться в разных контейнерах. Контейнеры должны быть соответствующим образом маркированы, с указанием локализации биоптата.

Полезно знать

Излечим ли рак?

Просмотров: 150

Можно вылечить рак или это смертельное заболевание, реально ли избавиться от диагноза навсегда?

Подробнее

Рак предстательной железы

Просмотров: 7680

Рак простаты является одним из самых распространённых онкологических заболеваний, и заболеваемость в России с каждым годом увеличивается.

Подробнее

Лимфома Ходжкина

Просмотров: 90120

Это опухолевое заболевание лимфатической системы, которым болеют люди любого возраста. Заболеваемость в России составляет 2,3 на 100 000 населения.

Подробнее

Современная лучевая диагностика. Часть I

Просмотров: 12752

На наиболее часто встречающиеся вопросы пользователей сайта отвечает заведующий отделением лучевой диагностики НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, д.м.н., профессор Андрей Владимирович Мищенко

Подробнее

Герминогенные опухоли у детей

Просмотров: 26991

Герминогенные опухоли – это типичные новообразования детского возраста. Их источник – первичная половая клетка, т.е. эти опухоли – пороки развития первичной половой клетки.

Подробнее

Осложнения иммунотерапии и их профилактика

Просмотров: 40934

В лечении онкологических заболеваний наибольший интерес представляют препараты, снимающие блок с иммунной системы и позволяющие ей самой работать против опухоли — ингибиторы иммунных контрольных точек.

Подробнее

Современная лучевая диагностика. Часть II

Просмотров: 2520

Продолжение интервью с заведующим отделением лучевой диагностики НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, д.м.н., профессором А.В. Мищенко о видах лучевых исследований и роли лучевой диагностики в онкологии.

Подробнее


Болезни органов пищеварения — Школа здоровья — ГБУЗ Городская поликлиника 25 г. Краснодара МЗ КК

11 июля 2019 г.

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДКА

Воспалительные процессы в желудке, обозначаемые гастрит (от греч. gaster – желудок), так же как и в других органах, могут быть по течению острыми и хроническими. Патогенез хронического гастрита сложен. Еще недавно считалось, что при одной из форм хронического гастрита – типе А, наблюдаются аутоиммунные реакции, а при второй форме (не иммунного гастрита типа В) воспаление возникает в результате длительного воздействия различных неспецифических раздражителей, таких как экзогенные (например, горячее питьё или острые специи), или эндогенные (например, рефлюкс желчи). Сейчас доказано, что тип В хронического гастрита является ответом на бактериальную инфекцию. Из этой группы исключен гастрит, развивающийся в результате рефлюкса желчи.

Острый гастрит

Острый гастрит чаще всего развивается после воздействия различных химических веществ, (например, алкоголя, недоброкачественными пищевыми продуктами) или некоторых лекарственных веществ (особенно нестероидных противовоспалительных веществ, содержащих аспирин). Эти вещества вызывают быструю эксфолиацию (слущивание) эпителиальных клеток и снижение секреции слизи, что сопровождается снижением функции защитного барьера против действия кислоты. В патогенезе данного процесса лежит снижение синтеза простагландинов. Определенную роль может играть и употребление острой, холодной или горячей пищи. Острый нейтрофильный гастрит (при котором основной морфологический признак – инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами) является характерным для первичного ответа на инфекцию, вызванную Helico­bacter pylori. Это состояние является временным, которое у большинства людей протекает субклинически и через 3-4 недели переходит в хронический гастрит. Лишь у небольшого числа больных инфекция спонтанно исчезает и наступает выздоровление. К развитию острого гастрита могут приводить и другие инфекции, такие как сальмонеллы, стафилококк и др. Острый гастрит может развиться под воздействием токсических продуктов эндогенного происхождения, например, элиминативный гастрит при уремии.

По площади поражения различают:

— острый диффузный гастрит;

— острый очаговый гастрит.

В свою очередь острый очаговый гастрит может быть преимущественно фундальным, антральным, пилороантральным и пилородуоденальным.

В зависимости от тяжести поражения изменения в слизистой варьируют от вазодилятации и отека lamina propria до эрозий и кровоизлияний. Эрозия представляет собой участок слизистой оболочки с частичным нарушением эпителия, тогда как в язве происходит нарушение и мышечного слоя слизистой. Эрозии при остром гастрите обычно множественные, поэтому кровотечение из них может быть очень опасным. Однако обычно происходит быстрое (в течение 24-48 часов) заживление путем регенерации. При частых рецидивах острого гастрита может развиться хронический гастрит.

Хронический гастрит

В настоящее время различают следующие формы хронического гастрита:

— аутоиммунный хронический гастрит;

Helicobacter-ассоциированный хронический гастрит;

— химический (рефлюкс-) гастрит;

— другие формы гастрита.

Аутоиммунный хронический гастрит

У больных с данным типом хронического гастрита в крови обнаруживаются антитела против париетальных клеток желудка и против рецепторов к внешнему фактору Кастла. У этих больных наблюдается гипохлоргидрия, вплоть до анхлоргидрии, и В12-дефицитная анемия. Ассоциация аутоиммунного гастрита с макроцитарной анемией называется пернициозной анемией.

Чаще поражается тело желудка (фундальный гастрит): наблюдается повреждение специализированных париетальных (обкладочных) клеток (атрофия желез) и замена lamina propria фиброзной тканью, инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. Слизистая оболочка антрального отдела желудка остается не поврежденной. В некоторых местах покровно-ямочного эпителия фундального отдела желудка может наблюдаться кишечная метаплазия. При данном типе метаплазии продуцирующие слизь клетки замещаются бокаловидными клетками, содержащими кислые гликопротеины. В тяжелых случаях могут появляться всасывающие клетки и клетки Панета. Данная метаплазия является предопухолевым состоянием. Однако рак у больных с кишечной метаплазией развивается довольно редко.

Helicobacter-ассоциированный хронический гастрит

Наиболее частой причиной хронического гастрита является инфекция Helicobacter pylori. Этот микроорганизм является грам-негативным, заселяет наиболее защищенное пространство, расположенное вблизи поверхности эпителия под слизистым барьером, где рН является нейтральной. Helicobacter pylori не является простым комменсалом, поскольку он повреждает поверхностные клетки, что приводит к ускорению десквамации клеток и инфильтрации слизистой желудка полиморфноядерными лейкоцитами и клетками хронического воспаления.Helicobacter pylori обнаруживается в 90% случаев при активизации хронического гастрита типа В, но никогда не обнаруживается при типе А. Helico­bacter pylori никогда не обнаруживается в слизистой оболочке 12-перстной кишки и не вызывает кишечной метаплазии.

Острый воспалительный ответ, вызываемый Helicobacter pylori, развивается в результате действия:

1) компонентов комплемента, которые выделяются при активации его по альтернативному пути и являются хемотаксичными для полиморфноядерных лейкоцитов;

2) низкомолекулярного хемотаксического фактора, выделяемого бактериями;

3) интерлейкина-8, который секретируется эпителиальными клетками, макрофагами и эндотелиальными клетками. Полиморфноядерные лейкоциты выделяют протеазы и активные кислородосодержащие метаболиты, которые вызывают атрофию желез. В lamina propria обнаруживаются плазматические клетки, синтезирующие IgA, IgG и IgM против данного микроорганизма.

При Helicobacter-ассоциированном хроническом гастрите поражается весь желудок. Однако это поражение неравномерно. У большинства больных в процесс вовлекается антральный отдел и тело, в которых постепенно развиваются атрофия желез, фиброзирование и кишечная метаплазия. У больных с данной локализацией процесса увеличивается риск развития язв и опухолей желудка. Вторым типом изменений является воспаление, в основном, в антральном отделе без поражения тела желудка. У данных больных наблюдается повышенная кислотность желудочного сока, что увеличивает риск развития дуоденальных язв.

Химический (рефлюкс-) гастрит

При регургитации желчи и щелочного дуоденального сока в желудок происходит усиленная десквамация эпителия, компенсаторная гиперплазия пролиферирующих клеток в дне желудочных ямок, вазодилятация и отек lamina propria, что и является проявлением рефлюкс-гастрита. Рефлюкс-гастрит наиболее часто наблюдается:

а) у больных после операций, повреждающих пилорус;

б) как результат нарушения моторики кишечника при желчекаменной болезни и после холецистэктомии;

в) у больных с нарушением антро-дуоденальной моторики, которое может быть как первичным, так и вторичным в результате патологического ответа на гормоны, такие как холецистокинин и секретин, которые в норме увеличивают тонус пилоруса при повышении кислотности в 12-перстной кишке.

При рефлюкс-гастрите клетки антрального отдела желудка начинают усиленно секретировать гастрин, который блокирует действие холецистокинина и секретина на мышечные волокна пилоруса.

При длительном существовании рефлюкс-гастрита возможно образование язв.

Аналогичная гистологическая картина наблюдается при пероральном длительном употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП). В таблице 20.1 сравниваются различные типы хронического гастрита.

Другие формы гастрита

Отдельно выделяют следующие типы хронического гастрита:

— лимфоцитарный;

— эозинофильный;

— гранулематозный.

При лимфоцитарном гастрите основным гистологическим проявлением является наличие многочисленных зрелых лимфоцитов в поверхностных слоях эпителия. Эта форма иногда обнаруживается у больных со специфическими эрозиями, идущими вдоль увеличенных складок слизистой. Этиология и взаимоотношения с Helicobacter-ассоциированным гастритом не установлены.

Эозинофильный гастрит характеризуется отеком слизистой и наличием многочисленных эозинофилов в воспалительном инфильтрате. Предполагается, что эозинофильный гастрит – это аллергический ответ на пищевой антиген, к которому больной сенсибилизирован.

Гранулематозный гастрит – это редкая форма гастрита, при котором формируются эпителиоидно-клеточные гранулемы. Эти гранулемы могут быть проявлением болезни Крона или саркоидоза, однако в редких случаях он бывает криптогенным.

Молекулы в кишечнике помогают организму выжить при химиотерапии

Американские ученые нашли молекулы, взаимодействующие со стволовыми клетками кишечника, которые помогают организму выжить при запредельно высоких дозах химиотерапевтических препаратов и радиации.

Методы лечения раковой опухоли иногда сравнивают с поливом комнатных растений пожарным шлангом. Избыток воды губителен для растений. Точно так же химиотерапия и радиация могут убить пациента, прежде чем будут уничтожены клетки раковой опухоли.

Однако если желудочно-кишечный тракт функционирует нормально и не вовлечен в патологический процесс, шансы пациента на выживание увеличиваются в геометрической прогрессии,

считают авторы исследования. Недавно в лаборатории Школы стоматологии Университета Мичигана обнаружили биологический механизм, который помогает защитить желудочно-кишечный тракт от смертельных доз химиотерапии. И хотя первые эксперименты были выполнены пока на лабораторных мышах, ученые надеются, что новые данные произведут в будущем революцию в подходах к лечению рака. Работа опубликована в Nature.

Исследователи обнаружили белки, которые связываются с определенными молекулами, расположенными на поверхности кишечных стволовых клеток, и «включают» их в процесс регенерации и починки желудочно-кишечного тракта.

Пул стволовых клеток в различных тканях нашего организма присутствует всегда, это необходимо для репарации неожиданных повреждений органов и тканей. Но их количество оказывается совершенно недостаточным для устранения сильных разрушений. Они просто не могут справиться с «обломками», остающимися после смертельных доз химиотерапии и радиации, необходимых для успешного лечения поздних стадий опухолей. И в такой ситуации оказывается важным дать дополнительную защиту стволовым клеткам желудочно-кишечного тракта. Чтоб кишечник мог успешно справляться с одной из своих функций — выводить токсины из организма.

Найдены вещества, способные помочь пациенту выдержать большие дозы химиотерапии и радиации, пока опухоль не будет уничтожена.

В проведенном исследовании от 50 до 75 процентов мышей, которым вводили эти молекулы, выживали даже при получении летальных доз химиотерапевтических препаратов. Все мыши, подвергавшиеся воздействию «химии», но не получавшие чудо-молекулы, погибали.

Если кишечник работает хорошо, у пациента больше шансов на выживание. Исследователи заявляют, что будут стремиться к 100-процентной выживаемости мышей в эксперименте. В этой лаборатории уже более 10 лет изучают молекулы, называемые R-spondin 1 и Slit2. Эти молекулы принимают участие в «ремонте» кишечника наряду с живущими в нем стволовыми клетками.

Исследователи убеждены, что это в конечном счете поможет добиваться излечения даже на поздних стадиях метастазирующего процесса.

«Если наше предположение верно, люди перестанут умирать от рака», — уверен руководитель исследования Ян-Гуо Гэн .

Впрочем, он подчеркнул, что результаты пока еще не были подтверждены на людях.

Любую опухоль — любой ткани и любого органа — можно убить высокими дозами химиотерапии и радиации. Но в настоящее время проблема в лечении поздних стадий рака заключается в том, чтобы не убить пациента раньше, чем будет уничтожена опухоль. Возможно, ученые находятся на верном пути в решении этой дилеммы.

Гастрин

Общая информация об исследовании

Гастрин (от греч. gaster – «желудок») – гормон, участвующий в регуляции пищеварения. Он вырабатывается G-клетками, относящимися к диффузной эндокринной системе желудочно-кишечного тракта, которые располагаются в слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, а также в поджелудочной железе. В организме человека гастрин представлен тремя формами. Условия для выработки гастрина – понижение кислотности желудка, потребление белковой пищи, растяжение стенок желудка. G-клетки также отвечают за активность блуждающего нерва. Действие гастрина направлено на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, вырабатывающие соляную кислоту. Кроме того, он влияет на выработку желчи, секрета поджелудочной железы и на моторику желудочно-кишечного тракта, рост эпителия и эндокринных клеток. Нормальным является усиление выработки соляной кислоты при приеме пищи и снижение ее уровня по окончании переваривания. Повышение уровня соляной кислоты по механизму обратной связи уменьшает выработку гастрина.

Синдром Золлингера-Эллисона развивается при усиленной выработке гастрина. Причиной этого является гастринома – опухоль, чаще злокачественная, продуцирующая гастрин, при этом секреция не угнетается повышением кислотности желудка. Опухоль может быть расположена в пределах желудочно-кишечного тракта (в поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, желудке) или вне его (в сальнике, яичниках). Клиническая картина синдрома Золлингера – Эллисона включает в себя устойчивые к обычной терапии язвы желудочно-кишечного тракта, нарушение функционирования кишечника (диарею). Гастринома часто встречается при синдроме Вермера (МЭН-1) – наследственном заболевании, при котором опухолевая трансформация затрагивает паращитовидные железы, гипофиз и поджелудочную железу.

К тому же секреция гастрина значительно увеличивается при пернициозной анемии – болезни Аддисона – Бирмера, – когда нарушается синтез внутреннего фактора Кастла, ответственного за всасывание витамина В12, и разрушаются париетальные клетки стенки желудка. Помимо фактора Кастла, эти клетки секретируют соляную кислоту. Клиническая картина заболевания определяется атрофическим гастритом и дефицитом витамина В12 (анемия, нарушение регенерации эпителия, кишечные нарушения, неврологические симптомы).

Другие заболевания желудочно-кишечного тракта также увеличивают выработку гастрина, но в меньшей степени, чем вышеописанные состояния.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики синдрома Золлингера – Эллисона (гастриномы).
  • Для контроля за течением синдрома Золлингера – Эллисона и за эффективностью его лечения.
  • Для диагностики синдрома Аддисона – Бирмера (пернициозной анемии).
  • Для контроля за течением синдрома Аддисона – Бирмера и за эффективностью его лечения.
  • Чтобы установить причину нехватки витамина В12.
  • Чтобы оценить состояние пищеварительной системы.
  • Для дифференциальной диагностики гиперпаратиреодизма и синдрома Золлингера – Эллисона.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах синдрома Золлингера – Эллисона (при язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, устойчивой к обычной терапии, стойкой стеаторее или диарее).
  • При диагностированном синдроме Золлингера – Эллисона.
  • При состояниях, увеличивающих риск возникновения синдрома Золлингера – Эллисона (при синдроме Вермера).
  • При симптомах синдрома Аддисона – Бирмера.
  • При диагностированном синдроме Аддисона – Бирмера.
  • При симптомах нехватки витамина В12 (анемии, нарушении регенерации эпителия, кишечных, неврологических нарушениях).

Клинические исследование Gastric Intestinal Metaplasia: Гастроскопия — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Обзор области исследований Кишечная метаплазия желудка (IM) обычно считается предраковое поражение и связано с небольшим увеличением риска развития желудочного рака (GC) .Эндоскопический мониторинг был предложен для контроля риска исчезающих Однако из-за более низкой заболеваемости GC в США и других странах Запада стран, нет конкретного протокола мониторинга. в целом нет широко распространенных рекомендации по ведению IM. Недавно Европейское эндоскопическое общество, а также другие Европейские академические компании разработали документированные руководящие принципы для управления пациенты с ИМ. В этих рекомендациях подчеркивается повышенный риск рака у пациентов с атрофией желудка и IM и необходимость определения стадии дисплазии высокой степени. Факторы риска IM включают: Инфекция Helicobacter pylori, высокое потребление NaCl, курение, употребление алкоголя и хронические желчный рефлюкс. Развитие карциномы желудка кишечного типа проходит в четыре стадии: неатрофическая. гастрит, мультифокальный атрофический гастрит, ИМ и дисплазия. пищевод Барретта различается по риску злокачественного новообразования. Повышенный уровень пепсиногена в сыворотке крови. были предложены в качестве индикатора обширной атрофии желудка. надежные маркеры дисплазии желудка или рака желудка. На основании имеющихся данных представляется, что ИМ кардии желудка является возможным. предвестник развития рака желудка кишечного типа. что 45% пациентов с карциномой желудка имели остаточную IM, что подтверждает идею о том, что IM является особенно важный предвестник его развития. Гистологически ИМ может быть полным или неполная.Полная кишечная метаплазия (тип I) определяется слизистой оболочкой малого кишечного типа со зрелыми абсорбирующими клетками, клеточными чашечками и кистевидным контуром. кишечная метаплазия (тип II) секретирует циаломицин и похожа на эпителий толстой кишки с столбики «промежуточных» клеток на разных стадиях дифференцировки, неправильная слизистая оболочка капель и отсутствие «щеточного» лимита. Самый высокий риск рака желудка связан с неполным и / или обширным IM. Недавние исследования показывают, что микробные изменения связаны с гистологическими стадиями желудочного онкогенез.Хроническая инфекция H.pylori может вызывать воспаление слизистой оболочки и вызывать гистологические изменения.Он также признан важным фактором риска развития GC. Однако только У 3% пациентов, инфицированных H.pylori, развивается ГК. Кроме того, было обнаружено, что H.pylori обычно не обнаруживаются в образцах ГХ. Эти исследования показывают, что инфекция H.pylori может только быть ранним событием для слизистой оболочки желудка, которая подвергнется дальнейшим онкогенным изменениям и указывают на возможную роль микробов слизистой оболочки, за исключением H.pylori, в рак желудка. Было обнаружено, что доминирующим типом микробов в слизистой оболочке желудка являются секретируемые белком бактерии, в как H.pylori отрицательные, так и положительные на образцы H.pylori. Два предыдущих исследования показали было обнаружено, что количество микробов у IM пациентов частично совпадает с группой гастрита и рака среди пациентов с инфекцией H.pylori. Li et al (2017) обнаружили, что количество микробов в образцах гастрита в основном совпадало с таковым в образцах IM. Напротив, микрофлора пациентов с ИМ и ГК имела значительно более низкий микробный богатство, в то время как биоразнообразие микробиологии пациентов с явным гастритом (ЭГ), хронический гастрит (ХГ) и ИМ были в целом схожими, за исключением пациентов с ГК. Эти противоречивые результаты предполагают, что IM может быть ключевым моментом в микробных изменениях и что могут быть другие качественные факторы, вовлеченные в онкогенез желудка, особенно в пациенты с ИМ. Предмет и задачи исследования. Исследование будет проводиться на пациентах, проходящих гастроскопия, у которых есть результаты IM и / или GC. У пациентов с IM микробиом будет проанализированы и соотнесены с типом IM (полный-неполный). То же самое будет сделано для пациенты с ГК (рак кишечного типа). Тематическая область Целью исследования будет анализ микробиома в крови и желудке. у пациентов с кишечной метаплазией (IM) и / или раком желудка (GC). было обнаружено, что неполный тип связан с GC в основном кишечного типа. Исследования показывают различия в микробиоме у пациентов с ИМ и пациенты с ГК, но не уточняют, связаны ли эти различия с гистологическими типы. Мы намерены продолжить анализ микробиома на основе гистологических типов. по раку желудка были сосредоточены на микробиоте желудочной микробиоты. показали, что микробиом тонкого кишечника, особенно слизистой оболочки, может играть ключевую роль в состоянии желудочно-кишечного тракта. Нарушение микробиома малого кишечник был обнаружен при глютеновой болезни, хронических заболеваниях печени, диабете и раздражительности Синдром кишечника.Однако информация о роли микробиома в IM остается ограниченной. Ключевые слова Желудочно-кишечная метаплазия, полный тип, неполный тип, рак желудка, Микробиом.

Обратима ли кишечная метаплазия желудка?

Гут. 2003 г., январь; 52(1): 1–4.

Соответствие:
М.М. Уокер, кафедра гистопатологии, медицинский факультет, Имперский колледж науки, технологии и медицины, кампус Святой Марии, Норфолк-плейс, Лондон, W2 1PG, Великобритания; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Кишечная метаплазия (КМ) желудка является фактором риска развития рака желудка кишечного типа, поэтому вопрос обратимости является жизненно важным.Появляются эпидемиологические данные о том, что при длительном наблюдении ИМ может быть обратимым, хотя для достижения этого может потребоваться комбинация антиоксидантных агентов и эрадикация H. pylori . Патогенез ИМ в настоящее время выясняется, и вполне вероятно, что комбинация бактериальных факторов, факторов хозяина и окружающей среды приведет к ИМ. При оценке риска рака желудка гистохимическое типирование ИМ, скорее всего, будет заменено молекулярными маркерами.

Ключевые слова: Helicobacter pylori , кишечная метаплазия, биопсия, эндоскопия

РЕЗЮМЕ

Поскольку кишечная метаплазия (ИМ) желудка является фактором риска развития рака желудка кишечного типа, вопрос обратимости является жизненно важным.Патогенез ИМ желудка исследуется, и вполне вероятно, что сочетание генетических аспектов как Helicobacter pylori , так и хозяина, а также факторов окружающей среды может вызвать это предраковое состояние. Появляются эпидемиологические данные о том, что при длительном наблюдении (не менее пяти лет после эрадикации H. pylori ) ИМ может быть обратимой. Отмена H pylori сама по себе не может быть ответом, и может потребоваться комбинация с другими химиопрофилактическими средствами.ИМ может быть неуловимым, и необходимо провести тщательную эндоскопическую оценку и биопсию вероятных участков (малая кривизна и угол). При оценке риска рака желудка гистохимическое типирование ИМ, вероятно, будет заменено молекулярными маркерами, хотя ни один из них в настоящее время не обеспечивает лучшего показателя риска рака, чем простая оценка гастрита слизистой оболочки антрального отдела и тела и простое наличие ИМ.

ОБРАТИМА ЛИ КИШЕЧНАЯ МЕТАПЛАЗИЯ ЖЕЛУДКА?

Принципиально важно ответить на этот вопрос: если ИМ желудка обратимое, возможно терапевтическое вмешательство, в противном случае усилия могут быть направлены только на профилактику.Однако при попытке решить эту проблему возникают две основные проблемы. Во-первых, понятен ли патогенез ИМ и, следовательно, может ли вмешательство остановить или обратить вспять прогрессирование? Во-вторых, можем ли мы диагностировать и контролировать состояние с какой-либо степенью уверенности?

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ IM И ПОЧЕМУ ВАЖНО, ЧТОБЫ ЭТО БЫЛО ОБРАТИМЫМ?

Метаплазия определяется как потенциально обратимое изменение от полностью дифференцированного типа клеток к другому, которое подразумевает адаптацию к раздражителям окружающей среды и что эмбриологические обязательства могут быть обращены или стерты при определенных обстоятельствах. 1 Эпидемиологические исследования показали, что ИМ в желудке имеет высокий риск развития рака и поэтому определяется как предраковое состояние — клиническое состояние, связанное со значительно повышенным риском развития рака. Дисплазия является предраковым поражением — гистопатологической аномалией, при которой рак возникает с большей вероятностью, чем при его явно нормальном аналоге. 2 Например, исследование, проведенное в двух провинциях Китая с высоким и низким риском рака, показало, что распространенность ИМ была намного выше в районе с высоким риском рака желудка. 3

«ИМ в желудке имеет высокий риск рака и поэтому определяется как предраковое состояние»

Используя индекс риска рака желудка, ИМ был единственным критерием, связанным с развитием рака желудка кишечного типа в Японии. 4 Долгосрочное исследование показало, что существует повышенный риск рака желудка у субъектов, инфицированных H. pylori , тяжелой атрофией желудка, гастритом с преобладанием тела или IM. 5 Таким образом, если ИМ является обратимой, есть ощутимые преимущества в снижении риска рака желудка.

ЕСЛИ ИМ ОБРАТИМ, НЕОБХОДИМО ПОНЯТЬ ПАТОГЕНЕЗ

Из различных типов метаплазии в желудке кишечный тип является наиболее распространенным и связан с инфекцией H pylori и желчным рефлюксом. 6 Экспериментально облучение вызывает ИМ. 7

H. pylori и IM

H. pylori считается основной причиной IM. Два крупных исследования предоставляют эпидемиологические доказательства этого.При 10-летнем наблюдении за 35 пациентами с H. pylori прогрессирование ИМ наблюдалось у 49%, в то время как у неинфицированных пациентов за это время ИМ не наблюдалось. 5 Другое исследование 2455 человек показало, что ИМ присутствовал у 43,1% из H pylori положительных пациентов по сравнению с 6,2% неинфицированных субъектов.

« H. pylori считается основной причиной ИМ»

Атрофический гастрит и ИМ были тесно связаны с H. pylori , а не со старением, что позволяет сделать вывод, что с высокой распространенностью предшественника риск развития раннего рака желудка в Японии будет по-прежнему оставаться высоким. 8 Однако H pylori , скорее всего, действует совместно с другими факторами, способствующими развитию ИМ.

Все дело в генах?

Недавно было показано, что изменчивость генетического фона хозяина и бактерий предрасполагает к развитию ИМ. Имеются данные о том, что ИМ ассоциирован с cagA, функциональным oipA в H pylori и аллелем IL-1RN 2 у пациентов из Италии, 9 , а другое исследование семейного риска рака желудка показало, что родственники первой степени родства пациентов с желудочным раком рака имеют повышенную распространенность ИМ, которая в значительной степени ограничена людьми с инфекцией H pylori . 10

Другие стимуляторы ИМ

К ним относятся нехватка витамина С и курение сигарет. 11 Следует также учитывать концепцию атрофии, последующей гипохлоргидрии с избыточным бактериальным ростом и образованием нитратов, которые повреждают ДНК. Европейское исследование показало, что пациенты с ИМ имели значительно более высокую долю образцов желудочного сока, содержащих бактерии и нитриты, и имели рН желудка >6. 12 Интересна роль гипохлоргидрии; исследования на крысах с ИМ, индуцированным облучением, показали обратное развитие после снижения рН желудка. 13 Желчь также является важным фактором в продвижении ИМ. Раннее исследование, проведенное в Лидсе, показало, что после стратификации по предыдущей операции, возрасту и статусу H pylori гистологическим признаком, наиболее тесно связанным с желчным рефлюксом, был ИМ, включая все подтипы. 6 Желчь в сочетании с H pylori у крыс способствует экспрессии циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) в слизистой оболочке тела, а при добавлении желчи экспрессия ЦОГ-2 в гистологически нормальной слизистой оболочке тела была связана с пролиферацией клеток, атрофией и ИМ в антральном отделе. 14 Sung et al. также показали, что как предраковые, так и злокачественные поражения желудка у людей демонстрируют высокую экспрессию ЦОГ-2. Успешная эрадикация H. pylori вызвала снижение экспрессии ЦОГ-2, но не смогла обратить вспять ИМ в течение одного года. 15

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ОТМЕНЫ ВМ

Воздействует ли эрадикация

H. pylori на ВМ?

Несмотря на то, что этот вопрос широко обсуждался, единого взгляда на регрессию после эрадикации H. pylori нет. 16 В рандомизированном исследовании с последующим наблюдением в течение одного года сообщалось, что эрадикация H. pylori была полезной для предотвращения прогрессирования атрофии и внутримышечного введения слизистой оболочки желудка 17 , и недавнее представление результатов этого исследования через пять лет подтвердило эти выводы, 18 , хотя другие исследования менее убедительны. В 2-4-летнем проспективном исследовании не было выявлено существенных изменений в антральной ИМ в течение четырех лет наблюдения, хотя антральная атрофия значительно снизилась в период от 1 до 3 лет наблюдения 19 .Однако недавний отчет из Японии показал, что существует больше исследований, показывающих регресс после эрадикационной терапии, чем прогрессирование. 20 Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы долгосрочные исследования, а недавний обзор литературы показывает, что они отсутствуют. 18

Дополнительные стратегии вмешательства для купирования ИМ

Поскольку маловероятно, что H. pylori несет исключительную ответственность за индукцию и прогрессирование ИМ, для купирования этого состояния могут потребоваться другие вмешательства.В итальянском исследовании совместное введение аскорбиновой кислоты с эрадикацией H pylori значительно разрешило внутримышечное поражение слизистой оболочки желудка, и авторы пришли к выводу, что следует рассмотреть возможность химиопрофилактического лечения. 21

«Совместное введение аскорбиновой кислоты с эрадикацией H pylori значительно разрешило в/м слизистую оболочку желудка» pylori и диетические добавки с антиоксидантными микронутриентами могут препятствовать предраковому процессу, в основном за счет увеличения скорости регрессии предраковых поражений. 22

Молекулярные события

На молекулярном уровне исследуется последовательность событий. Микросателлитная нестабильность (MSI) представляет собой генетическую аномалию в опухолях и выявляется, когда аллели новых размеров обнаруживаются в микросателлитных последовательностях, полученных из ДНК рака, которые не присутствуют в нормальных тканях того же человека. Они могут быть обнаружены при ИМ, и прогрессирующее накопление MSI в областях ИМ может способствовать развитию рака желудка. 23 Можно показать, что MSI возникает из-за эпигенетического молчания гена hMLh2 , вызванного гиперметилированием CpG-островка в промоторной области, и недавно было обнаружено, что он является важной причиной дефицита репарации несоответствия при спорадическом раке желудка. 24 Циклины и ингибиторы циклинзависимых киназ играют решающую роль в контроле переходов клеточного цикла. Повышенная экспрессия циклина D2 и сниженная экспрессия p27 вовлечены в патогенез рака, а избыточная экспрессия циклина D2 и сниженная экспрессия p27 тесно связаны с H pylori , ассоциированным с ИМ. Эрадикация инфекции H pylori обращает вспять аберрантную экспрессию циклина D2 и р27 при ИМ. 25 Это потенциальные области для интервенционных стратегий.

«Экспрессия CDX2 может запускать инициацию и развитие ИМ в желудке»

В желудочно-кишечном тракте гомеобоксные гены регулируют обновление эпителия в определенных местах. Гены CDX1 и CDX2 являются кишечными факторами транскрипции, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток кишечника, а белок CDX1/ 2 преимущественно экспрессируется в тонкой и толстой кишке, но не в нормальном желудке взрослого человека.Эти гены также играют важную роль в онкогенезе. 26 При ИМ экспрессия CDX2 предшествует экспрессии CDX1 , сахаразы-изомальтазы, других генов, специфичных для кишечника (человеческий дефензин 5, щелочная фосфатаза) и MUC2 во время прогрессирования ИМ. Эти данные указывают на то, что экспрессия CDX2 может запускать инициацию и развитие ИМ в желудке. 27

Что включает генов CDX1/2 в желудке? Ключевым моментом здесь, возможно, является мезенхимальное изменение. 28 Воспалительный ответ на H pylori также находится в мезенхиме, и, следовательно, если этот стимул удаляется, отключаются ли эти гены? В недавнем исследовании из Японии экспрессия CDX2 в слизистой оболочке желудка была обнаружена у пациентов с хроническим гастритом и тесно связана с ИМ. 29 Однако экспрессия CDX2 в эпителиальных клетках ИМ или желудка не исчезала после эрадикации H pylori . Однако в этом исследовании изучалась экспрессия CDX2 только через год после эрадикации, и это может быть слишком коротким периодом времени для оценки регрессии ИМ, подчеркивая, что это медленный процесс.Хотя нейтрофилы исчезают вскоре после эрадикационной терапии, хронический гастрит и лимфоидные агрегаты сохраняются, по крайней мере, до одного года 30 , и необходимы долгосрочные исследования для оценки регрессии ИМ по отношению к хроническому воспалительному ответу.

ОДНАКО, ОСНОВНОЙ ПРОБЛЕМОЙ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ОБРАТИМОСТИ ИМ ЯВЛЯЕТСЯ ОТБОР ПРОБ

Диагностика: можно ли идентифицировать ИМ при эндоскопии?

ИМ распознается, если он обширен и эндоскопист имеет опыт. Поэтому биопсию следует проводить из участков, которые демонстрируют типичный вид беловатых бляшек, пятен или однородного изменения цвета.В исследовании, проведенном в Тайбэе, точность эндоскопической диагностики ИМ составила 71,3%. 31 Другим эндоскопическим методом оценки является эндоскопия с красителем с использованием метиленового синего (хлорид метилтиониния). Этот метод, хотя и описан, не получил широкого распространения. Японское исследование показало, что это полезно для оценки регрессии IM 32 , но сомнительно, что временные ограничения эндоскопистов позволяют провести такой подробный тип обследования.

Диагноз: где делать биопсию?

Ошибки при взятии проб также затрудняют гистологический диагноз ИМ, но с появлением более мощных эндоскопов эта проблема может быть решена.Где в обычной практике следует брать биопсию? Сиднейская система классификации гастрита предоставляет практические рекомендации по оптимальной биопсии желудка, визуальные аналоговые шкалы для оценки гистопатологических признаков и формулировку всеобъемлющего стандартизированного диагноза. 33 Крупное исследование, проведенное в Хьюстоне, показало, что ИМ была пропущена более чем в 50% биопсий из «Сиднейских участков» у пациентов с подтвержденным ИМ при взятии образцов из нескольких мест, и пришел к выводу, что текущие и будущие исследования, в которых используется Сиднейская система в качестве основы для обнаружение IM вряд ли будет надежным. 34 Однако протяженность и расположение ИМ — вдоль малой кривизны (от кардии до препилорической зоны) — могут выявить пациентов с самым высоким риском развития рака. 35 Угол представляет собой интересную зону трансформации, а «антрализация» вырезки желудка является обычным явлением у пациентов, инфицированных Hpylor i, и, по-видимому, связана с повышенным риском атрофического гастрита и ИМ. 36

«Вполне вероятно, что молекулярные маркеры превзойдут гистохимическую оценку ИМ»

Важно ли типирование ИМ? Недавнее исследование показало высокую распространенность ИМ типа III в общей популяции (4%) и указывает на то, что его роль как предшественника карциномы желудка, возможно, была переоценена. 37 Критические обзоры обнаружили множество исключений из данных типов ИМ как предвестников рака. 38 Вполне вероятно, что молекулярные маркеры превзойдут гистохимическую оценку ИМ.

Для выявления ИМ требуется тщательная эндоскопическая оценка областей «риска» (т. е. меньшая кривая) и оценка распространенности. Замещающие меры риска рака желудка включают простые гистологические признаки, такие как степень гастрита тела. У 50 H pylori инфицированных пациентов с карциномой желудка степень гастрита тела была значительно выше, чем у соответствующих H pylori положительных контрольных субъектов, а ИМ значительно чаще возникала в антральном отделе у пациентов с карциномой. 39

ВЫВОДЫ

В долгосрочной перспективе, при наблюдении не менее пяти лет, существуют эпидемиологические доказательства того, что ИМ может быть обратимой, хотя для достижения этого может потребоваться комбинация антиоксидантных препаратов и эрадикация H. pylori . Патогенез ИМ в настоящее время выясняется, и вполне вероятно, что комбинация бактериальных факторов, факторов хозяина и окружающей среды приведет к ИМ. Существует несколько исследований роли кислоты и/или желчи и патогенеза ИМ — это может быть продуктивной областью для будущих исследований.ИМ имеет широкое значение, поскольку метаплазия предшествует дисплазии и раку во многих опухолях. IM может быть неуловимым для образца, если не будет проведена тщательная эндоскопическая оценка. При оценке риска рака желудка гистохимическое типирование ИМ, скорее всего, будет заменено молекулярными маркерами, хотя ни один из них в настоящее время не дает лучшего показателя, чем гистологическая оценка слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка и наличие ИМ.

Сокращения

  • IM, кишечника Metaplasia

  • COX-2, Cyclooxygenase 2

  • MSI, Microsatellite Instable

Ссылки

1.Тош Д., Слэк Дж. М. Как клетки меняют свой фенотип. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3:187–94. [PubMed] [Google Scholar]2. Морсон Б.С., Собин Л.Х., Грундманн Э., и др. . Предраковые состояния и дисплазия эпителия в желудке. Дж. Клин Патол, 1980; 33: 711–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. You WC, Zhang L, Gail MH и др. Предраковые поражения в двух округах Китая с контрастным риском рака желудка. Int J Epidemiol 1998;27:945–8. [PubMed] [Google Scholar]4.Симояма Т., Фукуда С., Танака М., и др. Оценка применимости индекса риска карциномы желудка для рака кишечного типа у японских пациентов, инфицированных Helicobacter pylori. Арка Вирхова 2000; 436: 585–7. [PubMed] [Google Scholar]5. Sakaki N, Kozawa H, Egawa N, et al Десятилетнее проспективное последующее исследование взаимосвязи между инфекцией Helicobacter pylori и прогрессированием атрофического гастрита, в частности оцениваемое по эндоскопическим данным. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(Приложение 2):198–203.[PubMed] [Google Scholar]7. Ватанабэ Х. Экспериментально индуцированная кишечная метаплазия у крыс Вистар с помощью рентгеновского облучения. Гастроэнтерология 1978;75:796-9. [PubMed] [Google Scholar]8. Асака М., Сугияма Т., Нобута А., и др. Атрофический гастрит и кишечная метаплазия в Японии: результаты крупного многоцентрового исследования. Helicobacter 2001;6:294–9. [PubMed] [Google Scholar]9. Zambon C, Basso D, Navaglia F, и др. Гены вирулентности Helicobacter pylori и гены хозяина IL-1RN и IL-1beta взаимодействуют, способствуя развитию пептической язвы и кишечной метаплазии.Цитокин 2002;18:242. [PubMed] [Google Scholar] 10. Яблонска М., Хлумска А. Генетические факторы в развитии предраковых поражений желудка — роль Helicobacter pylori? J Physiol Paris 2001; 95: 477–81. [PubMed] [Google Scholar] 11. You WC, Zhang L, Gail MH, и др. . Дисплазия желудка и рак желудка: Helicobacter pylori, сывороточный витамин С и другие факторы риска. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1607–12. [PubMed] [Google Scholar] 12. ECP-EURONUT-Исследование кишечной метаплазии. Анализы мочи и желудочного сока.Eur J Cancer Prev 1994; 3: 413–18. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ватанабэ Х., Окамото Т., Фудаба Ю., и др. Влияние модификаторов pH желудка на развитие индуцированной рентгеновским облучением кишечной метаплазии у крыс. Jpn J Cancer Res 1993; 84: 1037–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Loogna P, Franzen L, Sipponen P, и др. Экспрессия циклооксигеназы-2 и Bcl-2 в слизистой оболочке желудка крыс Вистар, подвергшихся воздействию Helicobacter pylori, N’-метил-N’-нитро-N-нитрозогуанидина и желчи.Арка Вирхова 2002; 441: 77–84. [PubMed] [Google Scholar] 15. Sung JJ, Leung WK, Go MY, и др. Экспрессия циклооксигеназы-2 в предраковых и злокачественных поражениях желудка, связанных с Helicobacter pylori. Ам Дж. Патол 2000; 157: 729–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Гента РМ. Атрофия, метаплазия и дисплазия: обратимы ли они? Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30(Suppl 3):S324–5. [PubMed] [Google Scholar] 17. Sung JJ, Lin SR, Ching JY, и др. Атрофия и кишечная метаплазия через год после лечения H.pylori : проспективное рандомизированное исследование. Гастроэнтерология 2000;119:7–14. [PubMed] [Google Scholar] 18. Люн В.К., Сун Дж.Дж. Кишечная метаплазия и канцерогенез желудка. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1209–16. [PubMed] [Google Scholar] 19. Цепеш Б., Кавчич Б., Залетель Л.К., и др. Гистологическое исследование слизистой оболочки желудка в течение двух-четырех лет после эрадикации Helicobacter pylori. Дж. Патол, 1999; 188:24–9. [PubMed] [Google Scholar] 20. Satoh K. Приводит ли эрадикация Helicobacter pylori к обратному развитию атрофического гастрита или кишечной метаплазии? Данные из Японии.Gastroenterol Clin North Am 2000;29:829–35. [PubMed] [Google Scholar] 21. Зулло А., Ринальди В., Хассан С., и др. Аскорбиновая кислота и кишечная метаплазия в желудке: проспективное рандомизированное исследование. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1303–9. [PubMed] [Google Scholar] 22. Correa P, Fontham ET, Bravo JC, и др. Химиопрофилактика дисплазии желудка: рандомизированное исследование антиоксидантных добавок и антихеликобактерной терапии. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1881–8. [PubMed] [Google Scholar] 23.Леунг В.К., Ким Дж.Дж., Ким Дж.Г., и др. Микросателлитная нестабильность при желудочно-кишечной метаплазии у пациентов с раком желудка и без него. Ам Дж. Патол 2000; 156: 537–43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Леунг С.И., Юэн С.Т., Чанг Л.П., и др. Метилирование промотора hMLh2 и отсутствие экспрессии hMLh2 в спорадических карциномах желудка с высокочастотной микросателлитной нестабильностью. Рак Res 1999; 59: 159–64. [PubMed] [Google Scholar] 25. Yu J, Leung WK, Ng EK, и др. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на экспрессию циклина D2 и p27 при желудочно-кишечной метаплазии. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1505–11. [PubMed] [Google Scholar] 26. Chiba T, Seno H. Ключевые молекулы при метапластическом гастрите: последовательный анализ экспрессии гена гомеобокса CDX1/2. J Gastroenterol 2002;37:147–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Эда А., Осава Х., Янака И., и др. Экспрессия гомеобоксного гена CDX2 предшествует экспрессии CDX1 при прогрессировании кишечной метаплазии.Дж. Гастроэнтерол 2002; 37:94–100. [PubMed] [Google Scholar] 28. Subramanian V, Meyer BI, Gruss P. Нарушение мышиного гомеобоксного гена Cdx1 влияет на идентичность осевого скелета путем изменения мезодермальных доменов экспрессии Hox-генов. Cell 1995; 83: 641–53. [PubMed] [Google Scholar] 29. Satoh K, Mutoh H, Eda A, et al Аберрантная экспрессия CDX2 в слизистой оболочке желудка с кишечной метаплазией и без нее: эффект эрадикации Helicobacter pylori. Helicobacter 2002;7:192–8. [PubMed] [Google Scholar] 30.Гента Р.М., Лью Г.М., Грэм Д.Ю. Изменения слизистой оболочки желудка после эрадикации Helicobacter pylori. Мод Патол 1993; 6: 281–9. [PubMed] [Google Scholar] 31. Lin BR, Shun CT, Wang TH, et al. Эндоскопическая диагностика кишечной метаплазии желудка — точность судят по гистологии. Гепатогастроэнтерология 1999;46:162–6. [PubMed] [Google Scholar] 32. Ито М., Харума К., Камада Т., и др. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori улучшает течение атрофического гастрита и кишечной метаплазии: 5-летнее проспективное исследование пациентов с атрофическим гастритом.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1449–56. [PubMed] [Google Scholar] 33. Диксон М.Ф., Гента Р.М., Ярдли Дж.Х., и др. Классификация и градация гастрита. Обновленная Сиднейская система. Международный семинар по гистопатологии гастрита, Хьюстон, 1994 г. Am J Surg Pathol, 1996; 20:1161–81. [PubMed] [Google Scholar] 34. Эль-Зимаити Х.М., Грэм Д.Ю. Оценка места и количества биопсии слизистой оболочки желудка для выявления Helicobacter pylori или кишечной метаплазии: роль Сиднейской системы. Хум Патол 1999; 30:72–7.[PubMed] [Google Scholar] 35. Cassaro M, Rugge M, Gutierrez O, et al Топографические модели кишечной метаплазии и рака желудка. Am J Gastroenterol 2000;95:1431–8. [PubMed] [Google Scholar] 36. Xia HH, Kalantar JS, Talley NJ, и др. Слизистая оболочка антрального типа в вырезке, теле и дне желудка (антрализация): связь между инфекцией Helicobacter pylori и кишечной метаплазией? Am J Gastroenterol 2000;95:114–21. [PubMed] [Google Scholar] 37. Петерссон Ф., Борх К., Франзен Л.Е.Распространенность подтипов кишечной метаплазии в общей популяции и у больных аутоиммунным хроническим атрофическим гастритом. Scand J Gastroenterol 2002;37:262–6. [PubMed] [Google Scholar] 38. Антониоли Д.А. Предшественники рака желудка: критический обзор с кратким описанием раннего (излечимого) рака желудка. Хум Патол 1994; 25: 994–1005. [PubMed] [Google Scholar] 39. Мильке С., Хакельсбергер А., Майнинг А., и др. Тяжелая выраженность гастрита тела желудка характерна для больных раком желудка, инфицированных Helicobacter pylori.Бр Дж. Рак 1998; 78: 263–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Обзор современных представлений о желудочно-кишечной метаплазии и раке желудка

Abstract

Желудочная кишечная метаплазия представляет собой предраковое изменение слизистой оболочки желудка с кишечным эпителием и связано с повышенный риск дисплазии и рака. Патогенез рака желудка предлагается гипотезой Корреа как переход от нормального желудочного эпителия к инвазивному раку через воспаление, за которым следует внутрислизистый рак и инвазия.С развитием желудочно-кишечной метаплазии связано множество факторов риска, включая инфекцию Helicobacter pylori и связанную с ней геномику, генетические факторы хозяина, окружающую среду, ревматологические расстройства, диету и кишечную микробиоту. Во всем мире в странах с высокой заболеваемостью были разработаны руководящие принципы скрининга. В Соединенных Штатах такие рекомендации не были разработаны из-за более низкой, хотя и растущей заболеваемости. Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии рекомендует проводить оценку состояния пациента в каждом конкретном случае на основе эпидемиологических, генетических и экологических факторов риска.В исследованиях изучалось использование серологической биопсии для стратификации риска на основе таких факторов, как статус H pylori и факторы вирулентности, а также серологические маркеры хронического воспаления, включая пепсиноген I, пепсиноген II и гастрин. Затем пациентам с высоким риском может быть рекомендовано пройти эндоскопическое обследование с картированием биопсии антрального отдела (большая кривизна, малая кривизна), угловой вырезки и тела (большая кривизна, малая кривизна). Рекомендации по наблюдению за пациентами с известной желудочно-кишечной метаплазией не установлены, но включают повторную эндоскопию с интервалами в соответствии с гистологическим риском злокачественной трансформации.

Ключевые слова: Желудочно-кишечная метаплазия, Helicobacter pylori , эпиднадзор за раком желудка, кишечный рак желудка, серологическая биопсия, спазмолитическая полипептид-экспрессирующая метаплазия

Метапластические изменения в пищеводе и желудке связаны с повышенным риском рака в соответствующих местах. 1 Пищевод Барретта, или замена многослойного плоского эпителия метапластическим столбчатым эпителием, как известно, приводит к 30-кратному увеличению риска рака пищевода по сравнению с общей популяцией. 1 Несмотря на то, что ведутся споры об экономической эффективности скрининга и наблюдения за пищеводом Барретта, существуют рекомендации по ведению этого состояния. 2 Несмотря на то, что оценочное число новых случаев рака в Соединенных Штатах в 2017 г. было выше для рака желудка (28 000), чем для рака пищевода (16 940) (на основе данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов [SEER]), подобных случаев не было. Руководства по лечению рака желудка доступны в Соединенных Штатах. 3 В этой статье рассматриваются патогенез и факторы риска, а также современные стратегии скрининга и наблюдения за желудочно-кишечной метаплазией.

Общие сведения о желудочно-кишечной метаплазии и раке желудка

Эпидемиология

С 1930-х годов отмечается неуклонное снижение заболеваемости раком желудка, что может быть частично связано с появлением широко распространенных холодильников для пищевых продуктов, которые заменили копчение мяса в качестве средства сохранения. Было установлено, что процесс курения способствует выработке канцерогенов. 4 Однако, несмотря на глобальное охлаждение, рак желудка остается пятым наиболее распространенным злокачественным новообразованием и третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире: по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2012 году от него умерло 723 000 человек. 5 Хотя распространенность желудочно-кишечной метаплазии (ЖИМ) во всем мире в значительной степени неизвестна, положительная корреляция, хотя и не причинно-следственная, была связана с региональной заболеваемостью раком желудка. 6 Большое ретроспективное исследование, проведенное Sonnenberg et al., рассмотрело 78 985 пациентов, перенесших эндоскопию верхних отделов в США, и выявило 7% распространенность GIM. 7

Патогенез

Аденокарцинома желудка характеризуется двумя подтипами: кишечной и диффузной. Кишечный тип сильно коррелирует с кишечной метаплазией, а диффузный тип считается преимущественно генетически детерминированным и менее связанным с факторами окружающей среды и воспалительным каскадом. 8 Аденокарцинома кишечного типа составляет подавляющее большинство случаев рака желудка. 9

GIM представляет собой предраковое поражение, определяемое как замещение поверхностного, фовеолярного и/или железистого эпителия оксинтической или антральной слизистой оболочки кишечным эпителием (). 10 ЖИМ классифицируется анатомически как ограниченный, если он ограничен 1 отделом желудка, или как обширный, если поражены 2 отдела желудка. Гистологически GIM считается либо полным, либо неполным. 10 Полная (тип I) кишечная метаплазия определяется слизистой оболочкой тонкокишечного типа со зрелыми абсорбирующими клетками, бокаловидными клетками и щеточной каймой. Неполная (тип II) кишечная метаплазия секретирует сиаломуцины и похожа на эпителий толстой кишки с столбчатыми «промежуточными» клетками на разных стадиях дифференцировки, нерегулярными каплями муцина и отсутствием щеточной каймы. 11 , 12 Самый высокий риск рака желудка связан с неполным и/или обширным ЖКМ. 13 Систематический обзор, включающий 10 обсервационных исследований в Европе, Азии и Латинской Америке с периодом наблюдения от 10 месяцев до 19 лет, показал, что риск рака желудка в 4–11 раз выше при неполной метаплазии по сравнению с без неполной метаплазии. 14

Кишечная метаплазия характеризуется наличием бокаловидных клеток, сходных с таковыми в тонком и толстом кишечнике.Бокаловидные клетки имеют окрашенные в синий цвет прозрачные муциновые вакуоли, которые сдавливают ядро ​​с одной стороны клетки. Бокаловидные клетки могут быть очаговыми (неполными) или диффузными, а слизистая желудка может даже напоминать слизистую оболочку тонкой кишки (полная). Также могут быть видны клетки Панета, сходные с теми, что наблюдаются в тонком и толстом кишечнике (стрелка). На рисунке 1A показана полная кишечная метаплазия, а на рисунке 1B показана неполная кишечная метаплазия.

Рисунки предоставлены Брайаном Тайзеном, доктором медицины.

Патогенез прогрессирования от предраковых поражений до аденокарциномы желудка кишечного типа был предложен как прогрессирование от нормального желудочного эпителия до воспаления, атрофии, внутрислизистой карциномы и, наконец, инвазивной карциномы. 15 Многофакторное взаимодействие между геномом Helicobacter pylori , генетическими факторами хозяина, окружающей средой, диетой и кишечной микробиотой предрасполагает слизистую оболочку желудка к воспалительному каскаду с потенциалом рака. 16

Первым гистологическим изменением в каскаде является активное хроническое воспаление либо с неатрофическим хроническим гастритом, характеризующимся наличием желез, либо с многоочаговым атрофическим гастритом. Последующие гистологические изменения прогрессируют через полную метаплазию, неполную метаплазию и дисплазию низкой и высокой степени с последующей карциномой. 14 В Нидерландах было проведено общенациональное когортное исследование для оценки риска рака желудка, связанного с различными предраковыми поражениями желудка.Атрофический гастрит, кишечная метаплазия, легкая-умеренная дисплазия и тяжелая дисплазия были связаны с ежегодной заболеваемостью раком желудка 0,1%, 0,25%, 0,6% и 6,0% соответственно. 17 Заболеваемость раком желудка, ассоциированным с GIM, в систематических обзорах колеблется от 0% до 10%, при этом диапазон варьируется в зависимости от размера выборки и периодов наблюдения. 18 , 19

Молекулярные паттерны

В недавних исследованиях изучается метаплазия, экспрессирующая спазмолитические полипептиды (SPEM), как возможное предраковое поражение по сравнению с комменсальным предраковым изменением при GIM. 20 SPEM представляет собой фенотип метапластических слизистых клеток с гистологическими характеристиками клеток глубокой антральной железы, который ранее был описан как псевдопилорическая метаплазия, слизистая метаплазия и антрализация тела. 21 , 22 Считается, что это реакция на воспаление с точки зрения заживления ран, 20 было обнаружено, что атрофические изменения тела желудка, связанные с SPEM, могут быть тесно связаны с развитием рака желудка у что SPEM может быть предшественником GIM, 21 , 22 с биомаркером HE4, который, по-видимому, является специфическим маркером процесса SPEM. 23 В целом наиболее вероятно, что рак желудка возникает в результате хронического воспалительного состояния с накоплением изменений в гиперпролиферативное состояние, уязвимое для вредных мутаций в популяциях стволовых клеток или клеток-предшественников, и что GIM и SPEM могут быть косвенными маркерами этой злокачественной трансформации. 21

Факторы риска желудочно-кишечной метаплазии и рака желудка

Инфекция Helicobacter pylori

Предраковые поражения желудка тесно связаны с инфекцией H pylori .Фактически, H. pylori были признаны ВОЗ канцерогеном класса I в 1994 г., 24 , и метаанализ показал, что инфекция H. pylori приводит к 2-3-кратному увеличению риска рак желудка. 25 Подсчитано, что примерно 75% глобального бремени рака желудка связано с воспалением, индуцированным H pylori . 26

Было показано, что вирулентность H. pylori обусловлена ​​бактериальными факторами, вызывающими изменения в эпителиальных клетках желудка.Как только сигнальный белок бактериальной клетки cagA достигает цитозоля хозяина, он способен изменять последующие поколения клеток-предшественников, что приводит к развитию рака посредством изменений митотической активности, апоптоза, клеточной сборки и передачи сигналов. 26 Хотя следует отметить, что хотя присутствие белка cagA удваивает риск рака желудка, cagA-отрицательные нити также увеличивают риск рака дистального отдела желудка. 27 Дополнительные факторы вирулентности H pylori включают babA2 , который кодирует бактериальную адгезию с эпителиальными клетками желудка, и вакуолизирующий цитотоксин A, который кодируется геном vacA . 28 , 29 Штаммы H pylori , несущие некоторую комбинацию генов babA2 , cagA и vacA , были связаны с самым высоким риском развития кишечной метаплазии. Риск развития более серьезных поражений желудка был прямо пропорционален количеству факторов вирулентности, содержащихся в генотипе данного штамма H pylori . 28

Продольное когортное исследование проводилось с участием 4655 здоровых лиц без симптомов в течение 7 дней.7 лет, рак желудка развился у 45 больных. 30 В группе H pylori–-негативных/ cagA -негативных рак не развился. Риск рака желудка прогрессивно увеличивался с H. pylori -отрицательных/ cagA -отрицательных до H.pylori- положительных/ cagA -отрицательных, H.pylori — положительных/ cagA- положительных, и, наконец, 8 H pylori– отрицательный/ cagA- положительный, так как потеря H pylori может наблюдаться при обширной кишечной метаплазии. 30 Смысл этого исследования заключается в том, что тяжелый гастрит с обширной кишечной метаплазией, а не просто инфекция H pylori , является ключевым фактором риска развития рака желудка.

Было показано, что инфекция H pylori связана с железодефицитной анемией (ЖДА), и имеются доказательства того, что маркеры ЖДА коррелируют с повышенным риском рака желудка. 31 , 32 Предполагается, что хроническое воспалительное состояние, вызванное инфекцией H pylori , приводит к усилению гепсидина и развитию ЖДА.Наиболее вирулентные и провоспалительные штаммы H.pylori , cagA и vacA лучше всего подходят для жизни в среде с дефицитом железа. Таким образом, дефицит железа приводит к дальнейшему отбору популяции преимущественно cagA -положительных и/или vacA -положительных штаммов, что создает более воспалительную и предраковую среду. 26

Аутоиммунный гастрит

Аутоиммунный гастрит (АИГ) вызывается разрушением париетальных клеток; таким образом, в отличие от альтернативных причин хронического атрофического гастрита (например, H pylori , индуцированный лекарственными препаратами), он обнаруживается только в теле и дне, где расположены исключительно париетальные клетки.Потеря функциональных париетальных клеток приводит к снижению желудочной кислоты и повышению рН желудка выше уровня, необходимого для абсорбции неорганических ионов, что приводит к дефициту железа, а потеря внутреннего фактора способствует мальабсорбции витамина В12 и развитию пернициозной анемии. 33 35

АИГ ассоциируется с двумя различными типами рака желудка, одним из которых является аденокарцинома желудка. Однако считается, что H pylori — отрицательный AIG не приводит к ранее описанному каскаду Корреа от нормального эпителия желудка к инвазивной карциноме, что поднимает вопрос о том, достаточно ли AIG независимо, чтобы привести к аденокарциноме желудка. 33 В отличие от других причин хронического атрофического гастрита, AIG ассоциируется с карциноидными опухолями желудка I типа. Карциноидные опухоли желудка являются результатом гиперплазии энтерохромаффинных клеток, что обусловлено перепроизводством гастрина G-клетками антрального отдела вследствие хронической ахлоргидрии. 36 Карциноиды желудка встречаются относительно редко (<1%) по сравнению с аденокарциномами; однако примерно 50% всех карциноидных опухолей желудка связаны с пернициозной анемией. 37

Ревматологические заболевания

Определенные ревматологические заболевания коррелируют с риском развития рака желудка.Синдром Шегрена (СС) имеет хорошо известную связь с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, а желудок является наиболее частым местом поражения экстрагландулярной лимфомы при СС. В дополнение к риску лимфоматозного поражения желудка, СШ был связан с риском возникновения солидных опухолей, особенно аденокарциномы желудка. Недавнее испанское исследование показало стандартизированный коэффициент заболеваемости 2,53 (95% ДИ, 1,05-6,07) у женщин с СС. Этот риск не наблюдался у мужчин в этом исследовании, так как мужчин было включено меньше, потому что это заболевание чаще встречается у женщин. 38 Кроме того, SS имеет установленную связь с атрофическим гастритом. 39 Однако эта ассоциация чаще обнаруживается при легкой атрофии, чем при более тяжелых атрофических формах. 40 Тем не менее, хронический атрофический гастрит, проявляющийся при СС, имеет положительную корреляцию тяжести с известными системными серологическими параметрами и установленными маркерами тяжести воспалительного процесса при СС, такими как скорость оседания, уровень иммуноглобулина А и антитела к СС-В. 41 Кроме того, уровни пепсиногена I в сыворотке, обсуждавшиеся позже как статистически значимый маркер с отрицательной корреляцией с предраковыми поражениями и серологическими биоптатами, имели аналогичную отрицательную корреляцию с титром вышеупомянутых воспалительных маркеров. 41 В целом, учитывая связь СС с повышенным риском развития атрофического гастрита и рака желудка, целесообразно учитывать это заболевание при принятии решения о скрининге пациентов, особенно у пациентов с коррелирующими клиническими и биохимическими маркерами, указывающими на повышенный риск предраковые поражения.

Что касается других ревматологических заболеваний, у пациентов с остеоартритом и у женщин с ревматоидным артритом риск развития рака желудка снижен. Этот сниженный риск был связан с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и другими лекарствами, которые могут оказывать общий защитный эффект. 42

Генетические факторы хозяина

Рак, поражающий кардию желудка, по-видимому, отличается от рака желудка, ограниченного дистальным отделом желудка.Общие факторы риска для обоих типов рака желудка включают пожилой возраст, мужской пол, курение табака и семейный анамнез. Приблизительно 70% случаев рака желудка диагностируют в возрасте от 55 до 84 лет, а у мужчин в 5 и 2 раза повышен риск кардиального и некардиального типов соответственно. 18 , 43 Механизм предрасположенности мужчин к развитию рака желудка, вероятно, многофакторный. Исторически сложилось так, что мужчины чаще курили табак, но также предполагалось, что эстроген защищает, поскольку как отсроченная менопауза, так и повышенная фертильность снижают риск рака желудка. 44 Хорошо известно, что семейный анамнез является ключевым фактором риска развития рака желудка. Хотя в разных исследованиях существуют различия, отношение шансов развития рака желудка у родственника первой степени родства колеблется от 2 до 10 в зависимости от демографических данных изучаемой популяции. 18 , 45

Факторы риска рака желудка, развивающегося в кардиальном отделе, точно отражают факторы риска пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Характеристики группы риска включают белую расу, ожирение и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.У белых приблизительно в 2 раза выше вероятность развития рака желудка в кардиальном отделе, но в два раза меньше вероятность развития рака желудка в некардиальном отделе желудка. 43

Подавляющее большинство некардиального рака желудка развивается у лиц восточноазиатского, тихоокеанского, латиноамериканского и афроамериканского происхождения. Согласно данным реестров SEER, заболеваемость раком желудка (на 100 000 человек в год) среди азиатов/жителей островов Тихого океана (мужчины: 20,8, женщины: 11,7), афроамериканцев (мужчины: 18.4, женщины: 9,2) и выходцы из Латинской Америки (мужчины: 17,1, женщины: 10,0) почти в два раза выше, чем белые (мужчины: 10,7, женщины: 5,0). 3 Из азиатско-американских подгрупп корейские и японские американцы имеют особенно высокие показатели заболеваемости. 18 , 46

Это преобладание небелого, некардиального рака желудка было отражено в национальной базе данных патологии в Соединенных Штатах, в которой были рассмотрены 800 000 пациентов с биопсией желудка. Распространенность GIM у лиц восточноазиатского происхождения (корейцев, японцев, китайцев, вьетнамцев) и латиноамериканцев была значительно выше, чем у представителей всех других этнических групп: 20% и 12% против 8% соответственно. 47

В 2010 году Эдгрен и его коллеги оценили связь между группами крови по системе АВО и раком желудка и язвенной болезнью в проспективном исследовании шведских и датских доноров крови. 48 В ходе исследования было проведено наблюдение за 1 089 022 донорами на срок до 35 лет, и было обнаружено, что группа крови А обеспечивает коэффициент заболеваемости 1,20 (95% ДИ, 1,02–1,42). Хотя это исследование было ограничено особенно однородной популяцией с относительно низким риском рака желудка, вывод согласовывался с ассоциацией между группой крови А и раком желудка, которая наблюдалась с 1950-х годов во всем мире. 49 51

Табакокурение

рак желудка. 52 В метаанализе 40 исследований, посвященных взаимосвязи между курением табака и раком желудка, риск развития рака желудка у курильщиков был в 1,5–1,6 раза выше, чем у некурящих.Было подсчитано, что более 80 000 случаев рака желудка, или 11% всех предполагаемых случаев, ежегодно связаны с курением табака. 53 Анализы показали различия во взаимосвязи между табаком и полом: от 13% до 16% и от 4% до 7% случаев рака желудка связаны с употреблением табака у мужчин и женщин соответственно. 54 Предлагаемый механизм употребления табака, способствующий развитию рака желудка, заключается в повышенном риске перехода в дисплазию. Популяционное исследование в Китае с участием 3000 жителей показало, что курение сигарет почти удвоило риск перехода в дисплазию с легкой ассоциацией перехода в кишечную метаплазию.Риск перехода в дисплазию сильно коррелировал с семейным анамнезом рака желудка и группой крови А. 55

Рефлюкс желчных кислот

Высокая концентрация желчных кислот, наблюдаемая при диете с высоким содержанием жиров или с избытком желчи кислотный рефлюкс в просвет желудка, как полагают, предрасполагает пациентов к раку желудка, способствуя повреждению слизистой оболочки желудка. В проспективном исследовании 767 пациентов было показано, что желчные кислоты способствуют кишечной метаплазии и канцерогенезу желудка у H. pylori – положительных пациентов. 56 Желчные кислоты косвенно повреждают ДНК, вызывая окислительный стресс, а также часто вызывают апоптоз. Оба механизма способствуют конститутивным мутациям, которые со временем приводят к селективным мутациям и повышают риск рака желудка. 57

Диета

Стремясь лучше понять стратегии профилактики рака желудка, Всемирный фонд исследований рака/Американский институт исследований рака (WCRF/AICR) провел обширный обзор влияния диеты на рак желудка.WCRF/AICR пришли к выводу, что овощи и фрукты, вероятно, обладают защитным действием, а диеты с высоким содержанием соли/соленых консервов и копченое мясо в высокой степени, вероятно, связаны с раком желудка. 58

Высокое потребление соли уже давно связано с повышенным риском рака желудка из-за повышенного риска заражения H pylori , а также повышения вирулентности H pylori через cagA . 59 , 60 Исследование, проведенное Loh и его коллегами, показало, что высокая концентрация соли повышает экспрессию cagA для избранных штаммов H pylori с уникальным мотивом ДНК. 61 Последующее исследование на животных показало, что cagA -положительные штаммы H pylori необходимы для того, чтобы вызвать воспалительную реакцию в ответ на высокие концентрации соли. 62

Было показано, что воздействие N -нитрозосодержащих соединений с пищей увеличивает риск рака желудка, не относящегося к кардии, за счет стимуляции канцерогенеза желудка. 58 Обработанное мясо или мясо, подвергшееся консервации, копчению или ферментации, положительно связано с некардиальным раком желудка дозозависимым образом. 63 Механизм, благодаря которому переработанное мясо является канцерогенным, является многофакторным и связан с высоким содержанием соли и добавками нитритов и нитратов. 64 N -нитрозо является экзогенным канцерогенным побочным продуктом нитритов и нитратов в сочетании с аминокислотами. 64 N -нитрозо также эндогенно образуется из гемового железа, содержащегося в красном мясе, что способствует росту H pylori посредством окислительного стресса и повреждения ДНК. 65

Дополнительным диетическим фактором, который может изменить вирулентность инфекции H pylori , является фолиевая кислота, поскольку было показано, что добавки фолиевой кислоты уменьшают воспаление желудка и дисплазию на мышиных моделях. 26 , 66 66 66 66

Микробиота

Желудочно-кишечная микробиота, в частности, взаимосвязь от H Pylori и микробиота, преобладающими укрепляющимися или альтернативными видами Enterhehepatic Helicobacter , могут потенцировать канцерогенный эффект от H Pylori инфекция, и Bacteroidetes могут смягчить этот эффект. 26 , 67

Факторы риска обобщены и классифицированы в .

Таблица.

Факторы риска, связанные с рака желудка

2 копчености высокого жира микробиоты Firmicutes 907 82 бактерии (снижение риска) синдром 2 9072
Факторы окружающей среды
Helicobacter Pylori Заражение
BabA2 онкоген
CagA онкоген
VacA онкоген
Табак, курить
Бил Кислотный рефлюкс
диета
Фолиевая кислота (снижение риска)
9072
Фрукты (снижение риска)
Соль
N -nitroso-содержащие соединения
энтерогепатической Helicobacter видов
факторы, связанные с хозяинами
Этнос
Восточной Азии
островов Тихого океана
испаноязычные
African American
ревматологической расстройства
Шегрена
Ревматоидный артрит (снижение риска)
Остеоартрит (снижение риска)
Экологический фактор и фактор, связанный с хозяином
Autoimmune Gastrititis (с сосуществующей инфекцией H Pylori )

Диагностика, скрининг и эпиднадзор метаплазии кишечника желудка 900 06

Популяционный скрининг

Массовый скрининг рака желудка показал свою эффективность в странах с высокой заболеваемостью раком желудка.Характеристики рака желудка, поддающиеся скринингу, включают достаточное время задержки в 44 месяца для перехода от ранней стадии к поздней, а также значительное снижение смертности при раннем вмешательстве. 68 Национальные программы скрининга в Японии и Корее рекомендуют эндоскопию всем мужчинам и женщинам старше 40 лет. Несколько неконтролируемых испытаний показали, что эти программы скрининга привели к снижению смертности от рака желудка. 68 , 69 Однако единая глобальная стратегия скрининга не будет экономически эффективной из-за высокой изменчивости бремени рака желудка во всем мире.В странах с низкой заболеваемостью раком желудка, таких как США, более целесообразным может быть поэтапный подход к скринингу.

Серологическая биопсия

В странах с низкой заболеваемостью раком желудка было предложено сначала провести сортировку субъекта на основе эпидемиологических, генетических и экологических факторов риска. Затем лиц с повышенным риском можно дополнительно стратифицировать на основе статуса H pylori и факторов вирулентности, а также серологических маркеров хронического воспаления, таких как пепсиноген I, пепсиноген II и гастрин. 70

Пепсиноген – профермент пепсина, эндопротеиназа желудочного сока. 71 Уровень пепсиногена в сыворотке крови отражает морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и служит маркером хронического атрофического гастрита. 8 Пепсиноген подразделяется на пепсиноген I и II. Пепсиноген I секретируется исключительно главными и слизистыми клетками шейки в фундальных железах глазного дна и тела. Пепсиноген II секретируется всем желудком и двенадцатиперстной кишкой. 9 Были установлены закономерности уровней пепсиногена, отражающие изменения слизистой оболочки, так как воспаление желудка приводит к снижению уровня пепсиногена I и увеличению уровня пепсиногена II, таким образом, появилась серологическая биопсия. 72

Дополнительным представляющим интерес маркером является гастрин, фермент, синтезируемый и секретируемый почти исключительно G-клетками, расположенными в антральном отделе. Гастрин высвобождается G-клетками в антральном отделе желудка в ответ на пониженную кислотность. Хроническая инфекция H pylori приводит к повышению уровня гастрина из-за гиперплазии G-клеток.Влияние модуляции секреции кислоты на уровни гастрина зависит от пораженной области желудка. Уровни гастрина повышены при преимущественном поражении слизистой оболочки тела желудка и снижены при антрально-преобладающем атрофическом гастрите. 9

Ту и его коллеги сравнили эти серологические биомаркеры с традиционными факторами риска (возраст, пол, курение, семейный анамнез, симптомы) в большом скрининговом анализе населения Китая. 70 Пепсиногены I и II, а также соотношение пепсиногенов I/II оценивали в сочетании с подмножеством гастрина гастрина-17 и антителом H pylori (HP IgG).Оценка серологического биомаркера была установлена ​​с использованием многомерных точек риска отношения шансов. Пепсиноген II, соотношение пепсиногенов I/II и HP IgG были связаны с прогнозированием предраковых или раковых поражений на исходном уровне, а пепсиноген I, соотношение пепсиногенов I/II и гастрин-17 были связаны с пользой последующего наблюдения. Таким образом, по мере прогрессирования воспалительного каскада от неатрофического гастрита через спектр атрофический гастрит-кишечная метаплазия-неопластический спектр было обнаружено, что эти 5 специфических маркеров были статистически значимыми в прогнозировании предраковых поражений по сравнению с традиционными факторами риска (рабочая характеристика приемника, 0.803 против 0,580). 70 Как обсуждалось ранее, рак желудка кишечного типа более тесно связан с каскадом атрофического гастрита и кишечной метаплазии, что объясняет более тесную корреляцию с раком желудка кишечного типа и серологической биопсией, чем с раком желудка диффузного типа.

Кроме того, антитела к париетальным клеткам (APCA), нацеленные на α- и β-субъединицы протонных насосов, являются маркерами аутоиммунного атрофического гастрита тела желудка. 73 Постулируется, что APCAs индуцируются посредством молекулярной мимикрии с оксинтическими железами после того, как инфекция H pylori вызвала достаточную атрофию тела. 74 Японское исследование с участием пациентов с положительным результатом на H pylori продемонстрировало хорошее соответствие между соотношением пепсиногена I/II и уровнями APCA для прогнозирования атрофии тела желудка. 75

Эндоскопический скрининг

Когда у пациента из пула с низкой заболеваемостью определяется высокий риск предракового поражения желудка, целесообразно приступить к эндоскопии с гистологическим исследованием. Модифицированная Сиднейская система (MSS) была принята в качестве стандартизированной классификации гастрита с момента ее создания в 1994 году. 10 MSS имеет как эндоскопическое, так и гистологическое направление, при этом гистологическое направление сосредоточено на объединении топографической, морфологической и этиологической информации, которая одновременно является воспроизводимой и клинически полезной. Были оценены картирующие исследования, и было установлено, что наряду с целенаправленными биопсиями аномалий слизистой оболочки, неспецифические биопсии из антрального отдела (большая кривизна, малая кривизна), угловой вырезки и тела (большая кривизна, малая кривизна) в общей сложности 5 биопсий имели высокая вероятность установления точного статуса H pylori .Следует отметить, что биопсии тела были особенно ценны после длительного лечения ингибиторами протонной помпы, так как может быть инфицирована исключительно слизистая оболочка желудка. Биопсия угловой вырезки также особенно важна, так как она чаще всего выявляет максимальную атрофию, кишечную метаплазию и предраковую дисплазию (4). 10 , 76 , 77

Анатомические локализации, рекомендуемые для протокола биопсии желудка: (1) антральный отдел, большая кривизна в пределах 3–5 см от привратника; (2) антральный отдел, малая кривизна в пределах 3–5 см от привратника; 3 – угловая вырезка; (4) корпус, малая кривизна; и (5) корпус, большая кривизна.

Воспроизведено из Dixon et al. 10

Хотя эндоскопия в белом свете является наиболее доступным методом верхней эндоскопии, существуют и другие методы, которые могут позволить провести более подробную эндоскопическую оценку желудка. Узкоспектральная визуализация (NBI) представляет собой эндоскопический метод высокого разрешения, который увеличивает поверхность слизистой оболочки и в настоящее время наиболее часто используется для оценки пищевода Барретта и воспалительных заболеваний кишечника. При использовании определенных отфильтрованных синих и зеленых длин волн мелкие детализированные изменения слизистой оболочки становятся более заметными, а специфический светло-голубой рисунок гребня указывает на кишечную метаплазию. 78 Различные исследования сравнивали NBI с эндоскопией в белом свете при наблюдении за GIM, отмечая, что NBI имеет чувствительность и специфичность в диапазоне от 70% до 90% по сравнению с примерно 50% при эндоскопии в белом свете. 77 79 Другими методами, позволяющими провести более детальное исследование по сравнению с эндоскопией в белом свете, являются хромоэндоскопия, которая предполагает местное нанесение красителей или пигментов для улучшения характеристик ткани с эндоскопией с увеличением, и конфокальная эндомикроскопия, которая включает рассеянный свет. реконструкция изображения для создания повышенной детализации и разрешения.В целом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения NBI, хромоэндоскопии и конфокальной эндомикроскопии при скрининге и наблюдении за GIM.

Эндоскопическое наблюдение

В 2010 г. De Vries и его коллеги провели проспективное многоцентровое исследование, чтобы определить подходящий режим биопсии для наблюдения за предраковыми поражениями желудка у пациентов, ранее диагностированных с кишечной метаплазией или дисплазией. 80 В это исследование было включено 112 пациентов с кишечной метаплазией или дисплазией низкой или высокой степени.Семь или 9 нецелевых биопсий были взяты из антрального отдела, угловой вырезки, тела тела и кардии и сравнивались с контрольной группой с 5 участками биопсии на основе MSS. Получение 12 биопсий считалось золотым стандартом. 9 Биопсии на основе MSS выявили 90% пациентов с GIM и 50% пациентов с дисплазией, в отличие от 97% с GIM и 100% с дисплазией, когда было получено не менее 7 биопсий. De Vries и коллеги пришли к выводу, что для достаточного наблюдения за предраковыми поражениями в популяции с низкой частотой рака желудка требуется не менее 9 биопсий, в том числе из кардии. 80

Текущие рекомендации Американского общества эндоскопии желудочно-кишечного тракта не рекомендуют сплошное наблюдение за пациентами с GIM, «если не присутствуют другие факторы риска рака желудка, такие как семейный анамнез рака желудка и азиатское происхождение». 81 Тем не менее, европейский партнер, Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии, рекомендует лечение H pylori , если у пациента обнаружено инфицирование бактериями, с последующим наблюдением с картированием биопсии для выявления дисплазии каждые 3 года. 82 При выявлении дисплазии низкой степени у пациента с ЖКМ в течение 1 года следует провести контрольную эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с картированием для оценки эндоскопически видимых поражений. Пациентам с подтвержденной дисплазией высокой степени при отсутствии эндоскопически видимого поражения рекомендуется повторная ЭГДС в течение 6–12 месяцев для наблюдения за видимыми поражениями. Эти пациенты с поражениями должны подвергаться надлежащему стадированию наряду с хирургической или эндоскопической резекцией из-за высокой вероятности сосуществования инвазивной аденокарциномы, поскольку у 25% пациентов с дисплазией высокой степени может развиться аденокарцинома в течение 1 года. 13

Желудочно-кишечный барьер

Желудочно-кишечный барьер

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта образует барьер между телом и просветной средой, которая не только содержит питательные вещества, но и содержит потенциально враждебные микроорганизмы и токсины. Задача состоит в том, чтобы обеспечить эффективную транспортировку питательных веществ через эпителий, строго исключая попадание вредных молекул и организмов в организм животного. Запирающие свойства слизистой оболочки желудка и кишечника называют «желудочно-кишечным барьером».

Понятно, что ряд первичных желудочно-кишечных заболеваний приводит к нарушению слизистого барьера, что приводит к эскалации в системное заболевание. Столь же ясно, что многие процессы системных заболеваний приводят к повреждению желудочно-кишечного барьера, тем самым усиливая повреждение уже скомпрометированной системы. Понимание природы барьера может помочь в прогнозировании таких событий и помочь в профилактической или активной терапии.

Часто считается, что желудочно-кишечный барьер состоит из двух компонентов:

  • Внутренний барьер состоит из эпителиальных клеток, выстилающих пищеварительную трубку, и плотных соединений, которые связывают их вместе.
  • Внешний барьер состоит из выделений и других влияний, которые физически не являются частью эпителия, но которые влияют на эпителиальные клетки и поддерживают их барьерную функцию.

Внутренний желудочно-кишечный барьер

Пищеварительный тракт выстлан слоями эпителиальных клеток, формирующих определяющую структуру слизистой оболочки. За немногими исключениями, эпителиальные клетки в желудке и кишечнике связаны друг с другом по окружности плотными соединениями, которые закупоривают парацеллюлярные пространства и тем самым создают основной желудочно-кишечный барьер.Таким образом, сохранение интактного эпителия по всей пищеварительной трубке имеет решающее значение для целостности барьера. В целом, токсины и микроорганизмы, способные прорвать один слой эпителиальных клеток, имеют беспрепятственный доступ в большой круг кровообращения.

Как и следовало ожидать, различные типы эпителиальных клеток различаются по специфическим барьерным функциям. Например, апикальные плазматические мембраны париетальных и главных клеток желудка имеют атипично низкую проницаемость для протонов, что помогает предотвратить повреждение из-за обратной диффузии кислоты в клетки.Эпителиальные клетки тонкого кишечника лишены этой специализированной способности и поэтому гораздо более восприимчивы к кислотным повреждениям.

Плотные соединения, окружающие эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, являются критическим компонентом внутреннего барьера. Раньше эти структуры рассматривались как пассивные структуры, подобные сварным швам, но недавние исследования показывают, что они гораздо более динамичны, чем считалось ранее, и их проницаемость может регулироваться рядом факторов, влияющих на эпителиальные клетки.

Эпителий желудочно-кишечного тракта населен множеством функционально зрелых клеток, полученных в результате пролиферации стволовых клеток. Большинство зрелых эпителиальных клеток, включая слизистые клетки желудка и абсорбирующие клетки тонкой кишки, демонстрируют высокую скорость обновления и погибают всего через несколько дней после своего образования. Таким образом, поддержание целостности эпителия требует точного баланса между пролиферацией клеток и их гибелью.

Стволовые клетки, поддерживающие постоянное пополнение эпителия желудочно-кишечного тракта, находятся в середине желудочных ямок и в криптах тонкой и толстой кишки.Особенно хорошо изучена динамика эпителиальных клеток тонкой кишки. Эти стволовые клетки постоянно пролиферируют, снабжая клетки, которые затем дифференцируются в абсорбирующие энтероциты, секретирующие слизь бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки и клетки Панета. За исключением клеток Панета, которые остаются в криптах, другие клетки дифференцируются в свои зрелые формы по мере того, как они мигрируют вверх из крипт, чтобы заменить клетки, экструдированные с кончиков ворсинок. Эта миграция занимает примерно от 3 до 6 дней.

Внешний желудочно-кишечный барьер

Слизь и бикарбонаты

Весь желудочно-кишечный эпителий покрыт слизью, которая синтезируется клетками, входящими в состав эпителия. Слизь играет важную роль в смягчении напряжения сдвига эпителия и несколькими способами способствует барьерной функции. Обильные углеводы на молекулах муцина связываются с бактериями, что помогает предотвратить эпителиальную колонизацию и, вызывая агрегацию, ускоряет клиренс.Диффузия гидрофильных молекул в слизи значительно ниже, чем в водном растворе, который, как считается, замедляет диффузию различных повреждающих химических веществ, включая желудочную кислоту, к поверхности эпителия.

В дополнение к тому, что они покрыты слоем слизи, эпителиальные клетки желудка и двенадцатиперстной кишки секретируют ионы бикарбоната на своих апикальных поверхностях. Это служит для поддержания нейтрального pH вдоль эпителиальной плазматической мембраны, даже если в просвете существуют очень кислые условия.

Гормоны и цитокины

Известно, что на нормальную пролиферацию эпителиальных клеток желудка и кишечника, а также на пролиферацию в ответ на такое повреждение, как изъязвление, влияет большое количество эндокринных и паракринных факторов.Известно, что некоторые кишечные гормоны повышают скорость пролиферации. Различные формы повреждения эпителия могут приводить как к усилению, так и к подавлению скорости пролиферации клеток. Например, было продемонстрировано, что резекция части тонкой кишки у собак сопровождается гиперплазией эпителиальных клеток и увеличением длины ворсинок у животных, питающихся перорально. У животных, которых кормили парентерально, такой же компенсаторной гиперплазии не наблюдалось, что указывает на то, что, среди прочих факторов, местные питательные вещества играют важную роль в клеточной динамике.

Простагландины , особенно простагландин Е2 и простациклин, давно известны как обладающие «цитопротекторным» действием на эпителий желудочно-кишечного тракта. Общим клиническим коррелятом у многих млекопитающих является то, что использование аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые ингибируют синтез простагландинов, обычно связано с эрозиями и язвами желудка. Собаки особенно чувствительны к этому побочному эффекту. Простагландины синтезируются в слизистой оболочке из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназ.Их цитопротекторный эффект, по-видимому, является результатом сложной способности стимулировать секрецию слизистой слизи и бикарбонатов, увеличивать кровоток в слизистой оболочке и, особенно в желудке, ограничивать обратную диффузию кислоты в эпителий. В настоящее время предпринимаются значительные усилия по разработке НПВП, не ингибирующих синтез простагландинов в слизистой оболочке.

Два пептида, которые привлекли внимание в связи с их потенциальной ролью в поддержании барьера, — это эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-альфа) .ЭФР секретируется слюной и железами двенадцатиперстной кишки, тогда как ТФР-альфа продуцируется эпителиальными клетками желудка. Оба пептида связываются с общим рецептором и стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток. В желудке они также усиливают секрецию слизи и подавляют выработку кислоты. Было показано, что другие цитокины, такие как фактор роста фибробластов и фактор роста гепатоцитов, усиливают заживление язв желудочно-кишечного тракта в экспериментальных моделях.

Белки трилистника представляют собой семейство небольших пептидов, которые обильно секретируются бокаловидными клетками слизистой оболочки желудка и кишечника и покрывают апикальную поверхность эпителиальных клеток.Их отличительная молекулярная структура, по-видимому, делает их устойчивыми к протеолитическому разрушению. Ряд исследований показал, что пептиды трилистника играют важную роль в целостности слизистой оболочки, восстановлении повреждений и в ограничении пролиферации эпителиальных клеток. Было показано, что они защищают эпителий от широкого спектра токсичных химических веществ и лекарств. Белки Trefoil, по-видимому, также играют центральную роль в фазе восстановления эпителиальных повреждений, когда эпителиальные клетки уплощаются и мигрируют от края раны, чтобы покрыть оголенные участки.Мыши с направленными делециями в генах трилистника показали преувеличенную реакцию на легкое химическое повреждение и замедленное заживление слизистой оболочки.

Другой молекулой, которая играет решающую роль в целостности слизистой оболочки и барьерной функции, является оксид азота (NO). Как это ни парадоксально, NO также способствует повреждению слизистой оболочки при ряде заболеваний органов пищеварения. Эта молекула синтезируется из аргинина под действием одной из трех изоформ синтетазы оксида азота (NOS). Большая часть исследований в этой области была сосредоточена на понимании эффектов применения доноров NO, таких как глицерилтринитрат или ингибиторы NOS.В нескольких моделях доноры NO значительно уменьшали тяжесть повреждения слизистой оболочки, вызванного токсичными химическими веществами (например, этанолом) или связанного с ишемией и реперфузией. Точно так же заживление язв желудка у крыс было ускорено применением доноров NO. Другое интригующее наблюдение заключается в том, что совместное введение доноров NO и НПВП приводит к противовоспалительным свойствам, сравнимым с действием только НПВП, но с меньшим повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Ингибиторы NOS исследуются для лечения ситуаций, в которых NO вырабатывается в избытке и способствует повреждению слизистой оболочки.

Антибиотические пептиды и антитела

Важной частью барьерной функции является предотвращение прохождения бактерий из просвета через эпителий. Клетки Панета представляют собой эпителиальные гранулоциты, расположенные в криптах тонкого кишечника многих млекопитающих. Они синтезируют и секретируют несколько антимикробных пептидов, главными из которых являются изоформы альфа-дефенсинов, известные также как криптдины («криптдефензин»). Эти пептиды обладают антимикробной активностью в отношении ряда потенциальных патогенов, в том числе нескольких родов бактерий, некоторых дрожжей и трофозоитов Giardia.Их механизм действия, вероятно, аналогичен нейтрофильным альфа-дефенсинам, которые проницаемы для мембран клеток-мишеней.

В дополнение к неспецифическим противомикробным молекулам барьерная функция поддерживается иммунной системой желудочно-кишечного тракта. Одним из аспектов этой системы защиты является то, что большая часть эпителия омывается секреторным иммуноглобулином А. Этот класс антител секретируется субэпителиальными плазматическими клетками и трансцитозируется через эпителий в просвет.Люменальный IgA обеспечивает антигенный барьер, связывая бактерии и другие антигены. Эта барьерная функция специфична для определенных антигенов и требует предварительного воздействия для развития ответа.

Нарушение барьерной функции

Несмотря на прочную и многогранную природу, желудочно-кишечный барьер можно преодолеть. К его нарушению приводят местные инфекции бактериями и вирусами, воздействие токсинов или физические воздействия, а также различные системные заболевания. Такие проблемы могут быть легкими и легко устраняемыми или серьезными и фатальными.

На приведенных ниже микрофотографиях показано сильное разрушение барьера. Слева — слизистая оболочка нормального тонкого кишечника собаки с крупными ворсинками, покрытыми интактным эпителием, выходящим в просвет. На изображении справа (то же увеличение) показана слизистая оболочка тонкого кишечника собаки, умершей от сальмонеллезного энтерита — обратите внимание на полностью обнаженный эпителий и разрушение ворсинок.

Ишемия и реперфузионная травма

Повреждение желудочно-кишечного барьера вследствие ишемии и реперфузионного повреждения является распространенным и серьезным заболеванием.Ишемия возникает, когда кровоток недостаточен для доставки количества кислорода и питательных веществ, необходимых для поддержания целостности клеток. Реперфузионное повреждение возникает при восстановлении кровотока в ишемизированной ткани.

Желудочно-кишечная ишемия возникает в результате двух основных типов нарушений, каждое из которых может нарушить эпителиальный барьер:

  • Неокклюзионная ишемия возникает в результате системных состояний, таких как циркуляторный шок, сепсис или сердечная недостаточность.
  • Окклюзионная ишемия относится к состояниям, которые непосредственно нарушают желудочно-кишечный кровоток, таким как странгуляция, заворот или тромбоэмболия.

Считается, что реперфузионное повреждение стенки желудочно-кишечного тракта, особенно слизистой оболочки, в первую очередь связано с образованием активных форм кислорода, включая супероксид, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Эти оксиданты образуются в слизистой оболочке, а также в многочисленных местных лейкоцитах, активируемых в ходе ишемии.

Свободные радикалы кислорода, образующиеся во время реперфузии, инициируют серию событий, которые вызывают повреждение слизистой оболочки и разрушение барьера. Они непосредственно повреждают клеточные мембраны, образуя перекиси липидов, что также приводит к выработке ряда медиаторов воспаления, полученных из фосфолипидов (например, фактора активации тромбоцитов и лейкотриенов). Эти провоспалительные агенты действуют как хемоаттрактанты для нейтрофилов, которые мигрируют в слизистую оболочку, высвобождают собственные активные кислородные метаболиты и вызывают дальнейшее повреждение внутреннего эпителиального барьера.Таким образом, изначально незначительный эффект ишемии усиливается до очень значительного нарушения барьерной функции. Кроме того, медиаторы воспаления, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, могут повреждать отдаленные ткани, что приводит к системному заболеванию.

Наблюдаемые эффекты ишемически-реперфузионного повреждения варьируются от повышения проницаемости сосудов и последующего субэпителиального отека до массивной потери эпителиальных клеток и ворсинок. Даже относительно легкое повреждение эпителия нарушает барьерную функцию и может привести к транслокации бактерий и токсинов из просвета в системный кровоток.Ряд методов лечения находится в стадии разработки и испытаний для предотвращения этого каскада повреждений, включая применение антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза, и использование лекарств, таких как антагонисты фактора активации тромбоцитов, для блокирования действия медиаторов воспаления.

Нейтрофилы и повреждения слизистой оболочки

Разнообразные поражения слизистой оболочки кишечника, включая инфекционные процессы, ишемию и повреждающие химические вещества, способствуют инфильтрации нейтрофилов. Эта общая конечная точка возникает из-за того, что многие типы повреждений приводят к местной продукции хемоаттрактантов нейтрофилов, таких как лейкотриены, интерлейкины и активированные компоненты комплемента.В ответ на хемоаттрактанты нейтрофилы мигрируют из капилляров, инфильтрируют субэпителиальную слизистую оболочку и часто трансмигрируют через эпителий желудка или кишечника. При пересечении эпителия нейтрофилы должны разрывать соединительные комплексы между эпителиальными клетками. Это «накалывание» через плотные соединения обязательно вызывает временное увеличение проницаемости. Когда повреждение незначительное, соединения быстро герметизируются, но трансмиграция большого количества нейтрофилов вызывает значительное повреждение барьерной функции.

Последствия стресса

Стресс принимает множество форм и является неотъемлемой частью всех болезней и травм. Реакция на стресс включает модуляцию буквально десятков гормонов и цитокинов, а также значительное влияние на нейротрансмиссию. Однако основное воздействие стресса на желудочно-кишечный тракт заключается в снижении кровотока в слизистой оболочке и, таким образом, в нарушении целостности слизистого барьера. Помимо прочего, сниженный кровоток в слизистой оболочке подавляет выработку слизи и ограничивает способность удалять обратно диффундирующие протоны.Как следствие, значительный стресс почти всегда связан с эрозиями слизистой оболочки, особенно в желудке. Большинство этих поражений являются субклиническими, но желудочно-кишечные кровотечения и сепсис не являются редкими последствиями.

Диабет и ожирение являются хорошо известными факторами риска дисфункции желудочно-кишечного барьера, а длительная гипергликемия, связанная с этими нарушениями, может быть основным механизмом такого нарушения.

Реституция и заживление после травмы

Важнейшей первой задачей после разрушения эпителия желудочно-кишечного тракта является покрытие оголенной области и восстановление внутреннего барьера.Это быстрое восстановление эпителия достигается за счет процесса, называемого реституцией: эпителиальные клетки, прилегающие к дефекту, уплощаются и мигрируют по обнаженной базальной мембране. В тонком кишечнике этому процессу способствует быстрое сокращение и укорочение пораженных ворсинок, что уменьшает площадь базальной мембраны, которую необходимо покрыть.

Реституция обеспечивает быстрый механизм покрытия дефекта барьера и не включает пролиферацию эпителиальных клеток.Это приводит к тому, что область, хотя и защищенная, не является физиологически функциональной. Для заживления требуется, чтобы эпителиальные клетки на краях дефекта пролиферировали, дифференцировались и мигрировали в поврежденную область для восстановления нормальной клеточной архитектуры и функции.

Было показано, что реституция стимулируется рядом в основном паракринных регуляторов. В этот процесс явно вовлечены местные простагландины и белки-трилистники, и подавление их продукции значительно задерживает реституцию.Другая группа молекул, участвующих в реституции, — это полиамины, такие как спермин, спермидин и путресцин. Эти молекулы присутствуют во многих диетах, а также синтезируются слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. В экспериментальных моделях было показано, что энтеральное введение полиаминов ускоряет восстановление и заживление поражений слизистой оболочки.

Ссылки и обзоры

  • Allaire JM, Crowley SM, Law HT и др. Эпителий кишечника: центральный координатор иммунитета слизистой оболочки.Trends Immunol 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2018.04.002
  • Blikslager AT, Roberts MC: Механизмы восстановления слизистой оболочки кишечника. J Am Vet Med Assoc 211:1437-1441, 1997.
  • Dieckgraefe BK, Stenson WF, Alpers DH: Эпителиальная реакция желудочно-кишечного тракта на повреждение. Curr Opin Gastroenterol 12:109-114, 1996.
  • Engle E, Guth PH, Nishizaki Y, Kaunitz JD: Барьерная функция геля желудочной слизи. Am J Physiol 269:G994-999, 1995.
  • Filep J, Herman F, Braquet P, Mozes T: Повышение уровня фактора активации тромбоцитов в крови после ишемии кишечника у собаки.Biochem Biophys Res Commun 158:353-355, 1989.
  • Гейл Дж. М., Бликслагер А. Т., Джонс С. Л.: Роль нейтрофилов в повреждении слизистой оболочки кишечника. J Am Vet Med Assoc 217:498-500, 2000.
  • Кубес П., Хантер Дж., Грейнджер Н.Д.: Индуцированная ишемией/реперфузией кишечная дисфункция кошек: важность рекрутирования гранулоцитов. Гастроэнтерология 103:807-812, 1992.
  • Lichtenberger LM: Гидрофобные барьерные свойства желудочно-кишечной слизи. Энн Ревю Физио 57:565-583, 1995.
  • Масимо Х., Ву Д., Подольский Д.К., Фишман М.: Нарушение защиты слизистой оболочки кишечника у мышей, лишенных кишечного фактора трилистника.Наука 274:262-264, 1996.
  • Мерфи MS: Факторы роста и желудочно-кишечный тракт. Питание 14:771-774, 1998.
  • Muscara MN, Wallace JL: Оксид азота V. Терапевтический потенциал доноров и ингибиторов оксида азота. Am J Physiol 276:G1313-1316, 1999.
  • Тайсс С.А., Леви М., Грошева И. и др. Гипергликемия вызывает дисфункцию кишечного барьера и риск кишечной инфекции. Наука 359:1376-82, 2018.
  • Thompson JS: Реакция кишечника на критическое заболевание.Am J Gastroenterology 90:190-200, 1995.
  • Wallace JL, Miller MJ: Оксид азота в защите слизистой оболочки: немного помогает. Гастроэнтерология 119:515-520, 2000.

Обновлено в мае 2018 г. Отправить комментарии по адресу [email protected]

Чешский перевод этой страницы был создан Максвеллом Эдвардом и доступен на чешском переводе

.

Голландский перевод этой страницы был создан Umer Anees и доступен на голландском переводе

.

Французский перевод этой страницы был создан Эрин Мелиссой и доступен на французском переводе

.

Греческий перевод этой страницы был создан Vouchers Tree и доступен на греческом переводе

.

Перевод этой страницы на хинди был создан Николом Бартоном и доступен на переводе на хинди

.

Пенджабский перевод этой страницы был создан командой Bydiscountcodes и доступен на пенджабском переводе

Румынский перевод этой страницы был создан Сарой Ричардс из Essay Writing Service и доступен на румынском переводе

.

Испанский перевод этой страницы был создан Полом Диасом и доступен на испанском переводе

.

Украинский перевод этой страницы был создан Сергеем Косбуком из PickWriters и доступен на украинском переводе

Перевод этой страницы на урду был создан Ахсаном Соомро и доступен в переводе на урду

.

Гистология в СИУ, клетки системы ЖКТ

Гистология в СИУ, клетки системы ЖКТ

Специализированные ячейки из система GI

Система ЖКТ включает ряд высокоспециализированных типов клеток, каждый из которых дифференцирован для выполнения определенной функции.

Большинство перечисленных клеток являются эпителиальными , так как по-разному специализированные эпителии выполняют большинство функций, присущих к системе ГИ. Другие ткани также жизненно важны для функции ЖКТ. но в основном сходны во всех системах органов и не различаются по отдельности. перечислены здесь. См. отдельные страницы для гладкой мышца , для клеток соединительной ткани (включая иммунную систему), так и для нервной клетки.


Список ячеек по регионам


Список ячеек по функциям


Список ячеек по имени


Всасывающие клетки кишечника

Абсорбирующие клетки или энтероциты являются преобладающими эпителиальными клеточный тип, выстилающий просвет тонкой кишки и двоеточие.Эти клетки специализируются на поглощении питательных веществ через апикальную плазматическую мембрану и экспорт этих же питательных веществ через базальную плазматическую мембрану. При высвобождении на базальном конце клетка, молекулы питательных веществ диффундируют в пространство соединительной ткани и в конечном итоге в капилляры или млечные сосуды пластинки собственная

площадь апикальной поверхности каждой абсорбирующей ячейки значительно увеличивается за счет выпячивание в плотный массив из микроворсинок , видимых под микроскопом как кисть границы .

В тонкую кишку, кисть ферменты границы способствуют расстройству пищеварения (эти ферменты отсутствуют из всасывающих клеток толстой кишки).

Микроворсинки поддерживаются основной сеткой микрофиламентов, которые составляют концевое полотно . На боковой края каждой клетки, терминальная перемычка укрепляет соединительный комплекс соединяющий соседние клетки.(Это место иногда видно под микроскопом в виде концевой планки в апикальных углах каждой ячейки.).

Бледная (плохо окрашенная) область над ядром указывает на расположение аппарата Гольджи , где некоторые питательные вещества всасывались обрабатываются для транспортировки.

Связанные типы ячеек : Вкрапленные среди многочисленные всасывающие клетки кишечного эпителия рассеяны бокаловидно клетки, иногда энтероэндокринные клетки (которые трудно различимы при рутинных приготовлениях), а иногда блуждающие клетки иммунной системы (т.г., лимфоциты, эозинофилы).

продолжительность жизни поглотительных клеток короткая, всего несколько дней. В течение на этот раз клетки мигрируют из глубины крипт, где их формируют делящиеся стволовые клетки к поверхностному эпителию, где они в конечном итоге подвергаются апоптозу. По ворсинкам эта миграция иногда называется «эпителиальный эскалатор». Ищите апоптоз в кончики ворсинок.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Бокаловидные ячейки

Бокаловидные клетки рассеяны среди абсорбирующих клетки эпителия тонкой кишки и двоеточие. Эти эпителиальные клетки являются специализированными для выделения слизи, что облегчает прохождение материала через кишечник. Название «бокал» относится к форме клетки, узкой у основания и выпуклые на вершине.

(Аналогичные клетки, также называемые «бокаловидными клетками», обнаруживаются в дыхательных и репродуктивные пути.)  

апикальный конец каждой бокаловидной клетки занят большой массой слизи, который сдавливает соседние клетки (таким образом, придавая характерный «бокал» форму) и смещает ядро ​​к базальному концу клетки. Так как в других слизистых клетках ядро ​​компактно и интенсивно окрашено.

Бокаловидные клетки составляют неотъемлемую часть эпителия, прикрепленную соединительными комплексами (выявляемыми при световой микроскопии как «терминальные bar») к соседним поглощающим клеткам.

Соотношение бокаловидных клеток к абсорбционным клеткам увеличивается по всей длине кишечника, относительно немного в двенадцатиперстной кишке и очень много в толстой кишке. Эпителий толстой кишки производит поверхностное впечатление почти полностью бокаловидные клетки, но поглотительных все же в несколько раз больше. клетки. Бокалы просто более заметны, с их выпуклой слизью. капли.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Слизистые клетки

Эпителиальный клетки, которые специализируются на секреции слизи, называются слизистыми ячейки . При рутинной световой микроскопии слизистые клетки наиболее заметно отличаются своей «пустостью» внешний вид (т. е. плохо окрашенная цитоплазма) и густо окрашенные базальные ядра.

Ядро в типичной слизистой клетке производит впечатление быть смещенным и сжатым массой скопившейся слизи в апикальном конце клетки.

Слизь плохо окрашивается стандартными кислотными или щелочными растворами. красителей, но демонстрируется с P eriodic A cid S hiff процедура (окрашивание PAS).

Примеры слизистых клеток желудочно-кишечного тракта можно обнаружить в слюнных железах, пищеводные железы, желудок поверхность и железы Бруннера двенадцатиперстной кишки. Бокаловидные клетки представляют собой слизистые клетки, которые рассеяны по отдельности внутри столбчатый эпителий; это характерная особенность кишечника (а также дыхательные пути и женские половые пути).

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Серозные клетки

Серозный клетки , представленные ацинарными клетками поджелудочной железы , являются железистыми эпителиальными клетки, специализирующиеся на секреции экзокринных ферментов .

Цитоплазма серозной клетки заметно поляризована, с базофильной базальной цитоплазма и различно окрашенные секреторные везикулы (гранулы зимогена) сосредоточены в апикальной цитоплазме.Базальная базофилия обусловлена ​​концентрацией белково-синтетических органелл ( рибосом на шероховатой эндоплазматической ретикулум ). Аппарат Гольджи обычно располагается посередине вдоль клетки, как правило, в надъядерном положении.

Примеры серозных клеток включают ацинарные клетки поджелудочной железы и слюны желез, главных клеток желудка и кишечника Панета клетки.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Ячейки Панета

Панет клетки (названы в честь Джозефа Панета, 1857 г.р.) представляют собой секреторные эпителиальные клетки, расположенные на концах кишечных склепы. Функция этих клеток секреция антибактериальных белков в просвет крипт, тем самым обеспечивая защита стволовых клеток, выстилающих стенки крипты.

Последние новости исследований защитных функций клеток Панета и кишечной слизи, см. Science 334:182 (14 октября 2011 г.), «Держим бактерии на расстоянии.»

Клетки Панета имеют типичные серозно-секреторные внешний вид, с базофильной базальной цитоплазмой (содержащей белок-синтетические шероховатый эндоплазматический ретикулум) и апикальные секреторные пузырьки (зимогенные гранулы).

Секреторные вакуоли клеток Панета содержат лизосомальные ферменты, с антибактериальной функцией.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Миоэпителиальные клетки

Миоэпителиальные клетки представляют собой сократительные эпителиальные клетки, которые принудительно выделяют содержимое железы. Хотя миоэпителиальный клетки функционируют как гладкие мышцы, они обычно расположены в железистом эпителии между секреторными клетками и базальная мембрана. Каждая миоэпителиальная клетка имеет длинные цитоплазматические отростки. которые обертывают секреторную единицу.Следовательно, сокращение миоэпителиального процессы могут выдавливать секреторный продукт из секреторного аппарата в его проток.

Миоэпителиальный клетки вносят значительный вклад в секреторную активность пота железы, слюнные железы и молочные железы железы.

В обычных гистологических препаратах миоэпителиальные клетки незаметны. Тело клетки иногда можно заметить как «лишнее» ядра под некоторыми секреторными клетками.Сократительный процесс – это тонкие эозинофильные тяжи. В обычных окрашенных гематоксилин-эозином срезах потовые железы, их часто можно увидеть в виде маленьких розовых треугольников под секреторные клетки. В потовых железах и молочных железах миоэпителиальные отростки обычно трудно наблюдать без специальных пятен.

  • Информацию о миоэпителиальных клетках в ткани молочной железы см. в WebPath.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. деталь и микрофотографии этих клеток


Вкус Ячейки

Ощущение вкуса опосредовано столбчатым эпителием сенсорным клетки , которые встречаются в кластерах, называемых вкусовыми почки на грибовидных и циркумваллатных сосочки языка.Вкусовые рецепторы прерываются и проходят через многослойный плоский эпителий языка.

Эти сенсорные клетки обычно заменяются каждые 10-14 дней. путем деления и дифференцировки стволовых клеток, что удобно, так как они открыты и легко повреждаются (например, укусом слишком горячей пиццы).

Связанные типы клеток : В дополнение к сенсорным клетки, удлиненные клетки вкусовой почки включают опорные клетки , которые иногда (довольно претенциозно) называют поддерживающими клетками (от того же корня, что и «поддерживать»).Корень клетки обычно видны во вкусовых сосочках как более короткие клетки с круглыми ядрами. которые появляются на базальном конце вкусовой почки.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. деталь и электронные микрофотографии этих клеток


Гепатоциты

Хотя все клетки являются метаболическими фабриками общего назначения, большинство зрелых типов клеток функционально специализированы для выполнения одной конкретной функции. роль в экономике большого организма.Напротив, гепатоцитов печени отличаются широтой своей «специализации». Среди прочих функций, гепатоциты:

  • образуют и выделяют желчь
  • запасают гликоген и буферизируют глюкозу крови
  • синтез мочевина
  • метаболизируют холестерин и жир
  • синтезируют белков плазмы
  • детоксикация многие лекарства и другие яды
  • обрабатывают несколько стероидных гормонов и витамина D

Клеточная структура гепатоцитов соответственно богатый.Вместо отображения концентрации одной конкретной органеллы, в гепатоцитах много всего — много митохондрий , много рибосомы , много тельца Гольджи , много эндоплазматический ретикулум (как шероховатые, так и гладкие), много запасенного гликогена , много лизосом , партии плазматической мембраны микроворсинками на свободной поверхности). У них даже много ядра (да, гепатоциты могут быть полиплоидными и обычно имеют два полноразмерных ядра).

Когда вводная книга по биологии иллюстрирует » клетка», репрезентативным примером часто является гепатоцит , потому что гепатоциты предлагают великолепные и многочисленные примеры большинства клеточных органелл.

В внешний вид, гепатоциты представляют собой квадратные (кубовидные) клетки с одной или двумя крупными эухроматические ядра с обильной зернистой цитоплазмой, которая хорошо окрашивается как кислотные, так и основные красители (отражающие обилие различных клеточных составляющих).Поскольку отдельные клетки печени имеют неограниченный срок жизни, они могут накапливаются обильные липофусцины (желто-коричневые пигмент «изнашивания»), особенно с возрастом.

Гепатоциты собраны в шнуры , в которых каждый гепатоцит прикрепляется к своим соседям в двумерном листе. На по обе стороны от тяжа, каждый гепатоцит обращен в пространство Диссе, по которому она свободно сообщается с соседними синусоидами.

Гепатоциты эпителиальные , но их эпителиальная природа выражена довольно своеобразным образом.

Обыкновенная эпителиальная клетка сидит на своей базальной поверхности, имеет апикальную поверхность, обращенную к наружному пространстве, и прикреплен к своим соседям по своей боковой поверхности. В принцип, гепатоциты следуют тому же плану, но они имеют уникальную топологию.

А типичный гепатоцит имеет две базальные поверхности , на противоположные концы ячейки, где она обращена к синусоидам по обе стороны шнура, в котором он находится.

Апикальная поверхность гепатоцита располагается вдоль полоса вокруг середины клетки, на полпути между противоположными базальными поверхностями. Именно через эту поверхность выделяется желчи . Края этой апикальной поверхности соединены соединительными комплексами с соседними гепатоцитов, тем самым формируя желчных канальцев . Эти желчи canaliculi образуют сеть, окружающую каждый гепатоцит и запечатанную внутри печеночный канатик.По этой сети (по форме напоминает проволочную сетку), желчь может просачиваться к периферии дольки и, следовательно, в собственные желчные протоки, которые находятся только портальные зоны.

( Желчные канальцы едва заметны в повседневной жизни микроскопические препараты, на участках, где граница между соседними гепатоциты срезаны аккуратно и перпендикулярно. Они могут быть четко демонстрируется специальными красителями.)

боковых поверхностей гепатоцита принимают форму из двух широких полос, огибающих клетку между двумя базальными поверхностями, разделены узкой полосой апикальной поверхности.Эти боковые поверхности прикрепить клетку к своим соседям внутри шнура, с соединительными комплексами , закрывающими и разделяющими желчные канальцы (на апикальной поверхности) из плазмосодержащего пространства Диссе (у базальных поверхностей).

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки представляют собой простые плоскоклеточные клетки, выстилающие всю сосудистая система (включая лимфатическую каналы).Эндотелиальная цитоплазма незаметна при обычной световой микроскопии. Обычно видны только ядра на границе просвета и стенка сосуда.

Эндотелиальные ядра обычно кажутся тонкими и темными в поперечном раздел. Однако иногда эндотелий располагается параллельно плоскости раздела. В этом случае ядра могут казаться очень большими, круглыми, и бледный.

Устаревший термин ретикулоэндотелиальная система относится макрофагам печени, селезенка и лимфа узлы (т.д., те органы со сложными каналами, выстланными эндотелием. поддерживается ретикулярной соединительной тканью). Название отражает прежнюю путаницу в отношении различия между эндотелиальными клетки и рассеянная популяция макрофагов (моноциты, гистиоциты). Макрофаги могут быть легко помечены экспериментально благодаря их фагоцитозу. впрыскиваемых частиц углерода. Однако эндотелиальные клетки также маркируются той же процедурой.Хотя эндотелиальные клетки не резко фагоцитозные, они действительно перемещают некоторые материалы через эндотелиальный выстилают мелкие эндоцитотические и экзоцитотические везикулы.

Хотя эндотелиальные клетки кажутся неинтересными под микроскопом, это важные клетки. Они расположены в критическом месте, между кровью и всеми другими клетками организма. Они выделяют вещества которые контролируют местный кровоток и свертывание крови, и они активны участники эмиграции лейкоцитов при воспалении.

Непрерывный эндотелий.  На большей части тела капилляры эндотелиальная выстилка сплошная , без больших промежутков между клетками ни отверстий в ячейках. Вещества проходят через эндотелий либо путем диффузии или быстрого везикулярного трансцитоза. (В большей части мозга отсутствие трансцитотических пузырьков объясняет гематоэнцефалический барьер. Только вещества, преодолевающие такой барьер, могут диффундировать через него. плазматические мембраны или те, для которых существуют специфические мембранные каналы.)  

Фенестрированный эндотелий.  В нескольких особых местах, в частности в синусоиды печени, в ворсинки тонкой кишки, в клубочках почек, а в большинстве желез внутренней секреции — эндотелий фенестрированный (т.е. дырявый — из фенестры , окно). В печени, где также отсутствует базальная мембрана, фенестрации позволяют плазме крови свободно омывать открытые поверхности гепатоцитов через пространство Диссе .

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Клетки Купфера (Макрофаги печени)

Клетки Купфера (названы в честь Карла Вильгельма фон Купфера , б. 1829) — макрофаги, обнаруженные в синусоидах. печени. Эти клетки имеют стандартные макрофаги / специализация моноцитов (т.д, рецептор-опосредованный фагоцитоз, лизосомальный пищеварение). Эта конкретная популяция макрофагов особенно значительный, с ответственностью не только за очистку бактерий от портальный кровоток («грязная» кровь из кишечника), но и для удаления изношенных эритроцитов и переработки гемоглобина ( работу разделяют с макрофагами селезенки).

Купффер клетки тесно связаны с эндотелиальной выстилкой печени.Клетки Купфера лежат вдоль или поперек синусоидов печени. трудно отличить от эндотелиальных клеток.

Устаревший термин ретикулоэндотелиальная система относится к макрофаги печени, селезенки и лимфатических узлов, т. е. тех органов, сложные выстланные эндотелием каналы, поддерживаемые ретикулярной соединительная ткань. Название отражает прежнюю путаницу в различие между эндотелиальными клетками и рассеянной популяцией макрофагов (моноциты, гистиоциты).Макрофаги могут быть легко помечены экспериментально путем их фагоцитоза введенных углеродных частиц. Однако, эндотелиальные клетки также метят с помощью той же процедуры. Несмотря на то что эндотелиальные клетки не являются резко фагоцитозными, они перемещают некоторые материалы через эндотелиальную выстилку через небольшие эндоцитозные и экзоцитозные везикулы.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Ячейки Ито

Клетки Ито (названные в честь Тошио Ито ) представляют собой перисинусоидальные звездчатые клетки печени, расположенные через промежутки в пространстве Диссе. Эти клетки функционируют как места хранения жира и витаминов. А (см. также PubMed).

Историческая справка:  Хотя очевидно включено в оригинальном описании Купфера клеток Купфера, Клетки Ито представляют собой отдельный тип клеток (настоящие клетки Купфера — клетки печени). макрофаги).


Слизистые клетки поверхности желудка

защитные эпителиальные клетки, выстилающие поверхность желудка (включая желудочные ямки) называются поверхностными слизистые клетки . Эти клетки имеют решающее значение для сопротивления атаке со стороны пищеварительного тракта. кислоты и ферменты.

Любое нарушение функции этих клеток может привести к язва .См. веб-путь (слабый магазин), WebPath (высокое магнитное поле) или цветной атлас базовой гистопатологии Миликовского и Бермана , стр. 240-241.

внешний вид поверхностных слизистых клеток довольно сильно отличается от других слизистые клетки. Их ядра не сжаты. базально (по крайней мере, обычно не так сильно, как другие слизистые клетки) и их Капли апикальной слизи обнаруживают некоторое сродство к эозину (т.д., окрашивание в розовый цвет ОН). Эти различия, по-видимому, отражают тот факт, что слизь выделяемый этими клетками, имеет особый состав, препятствующий пищеварению.

Индивидуальный поверхностные слизистые клетки также отличаются по форме от бокаловидных кишечных клетки. Так как слизистая оболочка желудка состоит из этих клетки и никакие другие, отдельные поверхностные слизистые клетки не могут выпячиваться апикально, как бокал клетки.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Париетальные клетки желудка

Теменная клетки (оксинтические клетки) желудочного секрета кислоты, перекачивая ионы водорода через клеточную мембрану. Это среди наиболее резко дифференцированные эпителиальные клетки в организме, с функциональной специализация отразилась на их микроскопическом внешнем виде.

Теменная ячейки представляют собой относительно крупные ячейки, с одним или двумя овальными, расположенными в центре эухроматические ядра. Цитоплазма сильно ацидофильная , несколько зернистый на вид и обычно менее интенсивно окрашивается в зона «гало» на полпути между ядром и клеточной мембраной. Этот цитоплазматический вид тесно связан с париетальной клеткой. функциональная специализация на секрецию кислоты.

[Обратите внимание, что цитоплазматическая ацидофилия или базофилия при гистологическом препаратов не является отражением цитоплазматического pH, а только случайным характеристики постфиксационного окрашивания цитоплазматических органелл. Для например, митохондрии бывают ацидофильными. Рибосомы случаются с быть базофильным.]

Перекачивание ионов водорода против огромного градиента концентрации (от pH = 7.0 до pH < 1,0) требует энергии, которая, в свою очередь, требует митохондрий для производства АТФ. [Проконсультируйтесь со своими справочниками по физиологии для получения дополнительной информации о производстве кислоты париетальными клетками.] Париетальные клетки содержат так много митохондрий , что цитоплазма оказывается заполненным этими органеллами, что приводит к характерному для клеток ацидофилия (митохондрии ацидофильны).

площадь поверхности мембраны, через которую могут прокачиваться ионы, существенно увеличена за счет глубокой инвагинации в цитоплазму (так называемая внутриклеточная каналец ).Площадь поверхности этого кармана дополнительно увеличивается по микроворсинкам .

Поскольку просвет канальца внеклеточный, он не содержит органелл и выглядит менее интенсивно окрашенным. «гало» вокруг ядра дает видимые под микроскопом доказательства из канальца.

Париетальные клетки могут быть обнаружены на любом уровне фундального отдела железы, но чаще всего они встречаются в средней области.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Основные клетки желудка

Начальник клетки желудка выделяют пищеварительные ферменты (пепсины) желудка и имеют типичный вид серозно-секреторных эпителиальные клетки.

Секретарь везикулы (содержащие пепсиноген) хорошо видны в апикальной цитоплазме главных клеток.Базальная цитоплазма сильно базофильные (особенно по сравнению с париетальными клетками), за счет наличия обширной шероховатой эндоплазматической сети, которая синтезирует белок для секреция.

[Обратите внимание, что цитоплазматическая ацидофилия или базофилия при гистологическом препаратов не является отражением цитоплазматического pH, а только случайным характеристики постфиксационного окрашивания цитоплазматических органелл. Для например, митохондрии бывают ацидофильными.Рибосомы случаются с быть базофильным.]

Главные клетки могут находиться на любом уровне фундального отдела железы, но чаще всего они располагаются в более глубокой области, по направлению к мышечной слизистые оболочки.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Клетки слизистой оболочки желудка

Слизистая клетки шейки желудка незаметны эпителиальные клетки с типичной слизисто-секреторной внешность.Эти клетки чаще всего встречаются в верхней («шейке») области фундальных желез (т. е. вблизи отверстий желез в днищах желудочных ямок). Их специфическая функция остается неясным.

Слизистая клетки шейки трудно идентифицировать на обычных срезах слизистой оболочки желудка. Когда клетки аккуратно разрезаны сверху вниз, их можно распознать базально сжатым (часто клиновидным) ядром и скопившейся слизью заполняет апикальную цитоплазму.Но в других случайных плоскостях сечения плохо окрашенная слизь незаметна, а ядро ​​может напоминать любое из небольших плотных ядер, обнаруженных в пластинке собственная

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Эндокринные клетки
Связь с эндокринной системой.

Многие клетки организма выделяют вещества, влияющие на другие клетки, либо локально, либо на некотором расстоянии.Клетки, обычно считающиеся эндокринными клетки явно специализированы для этой функции. желудочно-кишечная система имеет два класса таких клеток, островки Лангерганса в поджелудочной железе и энтероэндокринные клетки в эпителии слизистой оболочки желудка и кишечник.

Островки поджелудочной железы покрыты в другом месте.

Энтероэндокринные клетки включают класс столбчатых эпителиальных клеток, рассредоточены по отдельности среди поглощающих клеток и экзокринные клетки, выстилающие слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.Они расположены чаще всего на шее и глубже в желудке железы и в нижних отделах кишечника склепы. Каждый тип энтероэндокринных клеток является специализированным. секретировать особый гормон, влияющий на секрецию желудочно-кишечного тракта или подвижность. Обратитесь к учебнику по физиологии для получения подробной информации о функциях.

Энтероэндокринные клетки традиционно признаются по их сродству к определенным металлическим пятнам (например,g., см. Webpath), отсюда и старые термины chromaffin клетки (имеющие сродство к хрому) и аргентаффинные клетки или аргирофильных клеток (имеющих сродство к серебру). При достаточном разрешение, эти клетки иногда можно распознать в обычном световом микроскопе. препараты относительно бледной цитоплазмой с широким основанием и базальная концентрация секреторных пузырьков (в отличие от апикальной концентрации секреторных пузырьков для экзокринных серозных клеток или слизистые клетки).Иммуноцитохимический методы предпочтительны для демонстрации и правильной идентификации различных виды энтероэндокринных клеток.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии и/или атласе. детали и электронные микрофотографии этих клеток.


Стволовые клетки

Стволовые клетки представляют собой недифференцированные клетки, которые сохраняют способность деление для замены клеток, которые умирают.В желудочно-кишечном тракте, Эпителиальные стволовые клетки необходимы для постоянного пополнения поверхностного эпителия.

Микроскопически, стволовые клетки не имеют отличительных характеристик. Однако их деятельность можно обнаружить по наличию митотических фигуры, интенсивно базофильные массы конденсированного хроматизма, характеризующие клеток, подвергающихся митозу.

(Другие системы органов также содержат стволовые клетки, особенно кроветворные клетки костного мозга.Эти другие регионы не будут здесь.)

Стволовые клетки слизистой оболочки желудка расположены в верхней части желез, где они открываются в ямки. Эти клетки отвечают за пополнение секреторных клеток желудка железы, а также поверхностные слизистые клетки которые защищают поверхность желудка. Эти клетки трудно заметить и еще труднее идентифицировать в рутинных гистологических препаратах.

Стержень клетки слизистой оболочки кишечника выстилают стенки склепов и постоянно пополнять кишечный эпителий, полностью замещая все всасывательные клетки и бокаловидные клетки приблизительно один раз каждые четыре дней. Эти клетки незаметны в состоянии покоя, но митотические фигуры (интенсивно базофильный конденсированный хроматин) распространены и легко заметны в крипты тонкой кишки.

Значение стволовых клеток в кишечных криптах иллюстрируется выздоровлением от холеры .Холерный токсин убивает кишечный эпителий, что приводит к потере жидкости через слизистой оболочки, обильная диарея, массивное обезвоживание и смерть в течение нескольких дней. Однако, если пациенты могут поддерживать гидратацию в течение этих нескольких дней, замена эпителия делением стволовых клеток восстанавливает нормальную функцию.

Стволовые клетки полости рта и пищевода, как и в эпидермисе, располагаются в базально-клеточном слое многослойного плоскоклеточный эпителий.

Дополнительные сведения см. в учебнике по гистологии или клеточной биологии. информация о стволовых клетках.


Клетки пучка

Клетки пучка представляют собой менее знакомый тип клеток, отличный от абсорбирующих клеток, которые имеют пучок микроворсинок распространяется в просвет. Новые исследования (опубликованные в 2016 году в Nature и Science ) сообщают о «важном роль пучковых клеток в повышении иммунитета против паразитических гельминтов или простейших» [ПЕРСПЕКТИВА: Science 351:1264-65].


Комментарии и вопросы: [email protected]

SIUC / Школа медицины / анатомии / Давид King

https://histology.siu.edu/erg/gicells.htm
Последнее обновление: 15 ноября 2021 г. / dgk

Пищеварительный тракт: Руководство по гистологии

Тонкий кишечник

Структура

Схема циркулярной складки.

На этой диаграмме показаны ворсинки тонкой кишки, как показано стрелками на приведенной выше диаграмме, при большем увеличении.

Основными функциями тонкого кишечника являются пищеварение, всасывание пищи и выработка желудочно-кишечных гормонов. Длина тонкой кишки у человека составляет 4-6 метров.

Для улучшения пищеварения и усвоения:

  1. тонкая кишка секретирует ферменты и имеет слизистых желез .Поджелудочная железа и печень также доставляют свои экзокринные выделения в двенадцатиперстную кишку.
  2. слизистая сильно складчатая .
    1. большие круглые складки, называемые plicae circlees (показаны на схеме справа), наиболее многочисленные в верхней часть тонкой кишки
    2. меньших складок, называемых ворсинками , которые представляют собой пальцевидные выступы слизистой оболочки длиной около 1 мм.
    3. выстилающие столбчатые эпителиальные клетки имеют тонкие выступы на своей апикальной поверхности, называемые микроворсинками.

Вместе эти складки образуют огромную площадь поверхности для поглощение. Между ворсинками имеются крипты, называемые криптами. Либеркуна , которые доходят до мышечных волокон. слизистые оболочки . Эти крипты представляют собой короткие железы.

Собственная пластинка , которая лежит под эпителием имеет богатую сосудистую и лимфатическую сеть, которая всасывает пищеварительные продукты, и есть слой мышечных слизистых оболочек непосредственно у основания склепов.Лимфатические капилляры называются млечными и поглощают липиды. Сосудистые капилляры имеют фенестрацию для облегчения поглощения.

Слой musculis externa содержит два слоя гладкой мускулатуры, внутренней циркулярной и наружной продольной, для постоянная перистальтическая активность тонкой кишки. Там около 200 или около того лимфоидных скоплений, называемых пейеровыми бляшками в слизистой оболочке.

Посмотрите на эту фотографию разреза через тонкая кишка и убедитесь, что вы можете идентифицировать слизистую оболочку , подслизистая оболочка, мышечная слизистая оболочка, наружная мышечная оболочка и ворсинки .

Иногда ворсинки рассечены в поперечном сечении, а иногда и в продольном — и вы можете увидеть эту смесь разделов здесь.

Вы также можете увидеть часть сгиба — plicacircles .

Лимфоидные скопления обычно обнаруживаются в подслизистой основе тонкой кишки, вы можете увидеть один здесь. Более крупные агрегаты лимфоидной ткани называют болезнью Пейера. Патчи.

Эти пятна чаще обнаруживаются в подвздошной кишке, чем в двенадцатиперстная кишка.

Слизистая оболочка

На этом увеличенном изображении слизистой оболочки малого кишечник, можете определить: ворсинки, крипты Либеркуна (L), мышечная оболочка слизистой оболочки, собственной пластинки и лимфоидных скоплений?

Эпителий и ворсинки

На этом изображении показана ПЭМ энтероцита, на которой видны ворсинки на апикальной поверхности клетки.

Эпителий ворсинок состоит из высоких столбчатых поглотительных клетки называются энтероциты и бокаловидные клетки , секретирующие муцин, для смазывания кишечника содержимого и защиты эпителия.

На этом изображении показан эпителий части ворсинки при большом увеличении. Вы должны уметь идентифицировать бокаловидные клетки и энтероциты, и обратите внимание на «щеточную кайму» на апикальной поверхности энтероцитов, что связано с микроворсинками .

(Нажмите здесь, чтобы сравнить эпителий пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстый кишечник)

Склепы

В склепах дополнительно содержится

  • Камеры Панета (у основания склепов) — они обладают защитной функцией и окрашиваются интенсивно эозинофильно, за счет к секреторным гранулам антимикробных пептидов, называемых дефенсинами, а также лизоцим и фосфолипаза А.Эти клетки существуют в течение несколько недель.
  • Эндокринные клетки (также эозинофильные), которые продуцируют секретин, соматостатин, энтероглюкагон и серотонин. Один тип эндокринной клетки для каждого типа гормона.
  • Стволовые клетки , найденные в основании крипт, которые непрерывно делятся для замены энтероцитов (каждые 2-3 дня), бокаловидные клетки, клетки Панета и нейроэндокринные клетки.
    Внутриэпителиальные лимфоциты (преимущественно Т-клетки).

Двенадцатиперстная кишка

Посмотрите на это изображение разреза двенадцатиперстной кишки человека . Определите ворсинки, крипты, мышечную оболочку слизистой оболочки, слизистую оболочку, наружную мышечную оболочку и железы Бруннера.

Первый отдел тонкой кишки — двенадцатиперстная кишка , и его структура аналогична той, которую можно увидеть в других местах малого кишечника с некоторыми отличиями.Ворсинки шире, Пейерс Патчи менее распространены, и у них есть одна уникальная особенность: Бруннера. железы , которые находятся в подслизистой оболочке.

Двенадцатиперстную кишку часто принимают за тонкую кишку, поэтому момент, чтобы сравнить этот раздел с тонкой кишкой на картинке выше. Убедитесь, что вы правильно различаете между ними и правильно определить железы Бруннера.

И железы Бруннера, и бокаловидные клетки двенадцатиперстной кишки секретируют слизь.Слизь, выделяемая железами Бруннера, щелочная , и помогает нейтрализовать кислотный химус, вырабатываемый желудком, для производства химуса с рН, подходящим для пищеварительных ферментов тонкой кишки.

Переваривание:

Химус смешивается с ферментами поджелудочной железы, и молекулы поглощается энтероцитами .
Белки
денатурированы и расщеплены пепсином из желудочных железах, а затем расщепляется трипсином, химотрипсином, эластаза и карбоксипептидазы в просвете тонкой кишки.Дальнейшие ферменты в плазматической мембране энтероцитов завершают распадается на аминокислоты, и каждая аминокислота активно транспортируется в энтероцит.
Углеводы гидролизуются амилазами и мембраносвязанные ферменты превращают сахара в моносахариды, которые поглощаются путем облегченной диффузии.
Липиды превращаются в грубую эмульсию в желудке и в тонкодисперсную эмульсию в двенадцатиперстной кишке поджелудочной железой липазы.Небольшие молекулы липидов поглощаются энтероцитами.

Что такое энтероэндокринные клетки?

Энтероэндокринные клетки представляют собой специализированные клетки, обнаруженные в желудочно-кишечном тракте, желудке и поджелудочной железе. Они производят и выделяют гормоны в ответ на ряд раздражителей. Гормоны могут высвобождаться в кровоток, вызывая системные эффекты, или могут распространяться как локальные мессенджеры. Они также могут стимулировать нервную реакцию.

Энтероэндокринные клетки в эпителии кишечника являются наиболее распространенной формой эндокринных клеток в организме, несмотря на то, что они составляют лишь 1% этого эпителия.

Энтероэндокринные клетки реагируют на питательные вещества в кишечнике, производя более двадцати пептидов. В зависимости от своего расположения в кишечнике клетки выделяют ряд пептидных гормонов, которые действуют локально на нервные окончания и клетки слизистой оболочки кишечника. Они также действуют на органы в других частях тела, такие как поджелудочная железа.

Желудочные ямки и железы, а также секреторные клетки слизистой оболочки желудка. Изображение предоставлено: Blamb / Shutterstock

Традиционно исследователи изучали энтероэндокринные клетки, чтобы изучить их роль в обеспечении адекватного постпрандиального всасывания и переваривания пищи и питательных веществ.Основная функция этих клеток заключается в обнаружении питательных веществ в кишечнике и создании идеальных условий для поглощения данного питательного вещества. Например, энтероэндокринные L-клетки, обнаруженные в двенадцатиперстной кишке, подвергаются деполяризации мембраны, когда они воспринимают длинноцепочечные жирные кислоты. Это приводит к секреции холецистокинина, необходимого для переваривания жиров.

При связывании со своим рецептором холецистокинин вызывает сокращение желчного пузыря и секрецию ферментов поджелудочной железы, необходимых для поглощения и переваривания этих жирных кислот.Гормоны, выделяемые в результате энтероэндокринного восприятия, также могут прекратить прием пищи, вызывая насыщение в областях мозга, участвующих в процессе питания.

Помимо своей роли в восприятии питательных веществ, энтероэндокринные клетки могут также распознавать и реагировать на патогены в результате экспрессии толл-подобных рецепторов и на микроорганизмы в кишечнике посредством экспрессии рецепторов, специфичных для метаболитов, продуцируемых комменсальными бактериями. При обнаружении патогенов и микробов эти клетки поставляют гормоны и цитокины близлежащим иммунным клеткам.Иммунные клетки также обладают многими рецепторами пептидных гормонов, которые непосредственно модулируют иммунный ответ.

Секретируемые гормоны также сигнализируют афферентным волокнам блуждающего нерва о стимуляции высвобождения ацетилхолина, который останавливает противовоспалительную реакцию близлежащих иммунных клеток. Этот сигнал также изменяет пути питания, чтобы изменить отложение жира, что затем влияет на количество адипокинов, таких как гормон лептин, высвобождаемый жировыми клетками. Одной из функций лептина является регулирование функции иммунных клеток.

Во многих клинических испытаниях агонисты рецепторов энтероэндокринных пептидов оценивались как средства для лечения ожирения и нарушений обмена веществ. Взаимодействие между энтероэндокринными и иммунными клетками также является важной областью исследований среди исследователей, заинтересованных в выявлении потенциальных мишеней для лечения кишечных инфекций и воспалительных заболеваний.

Дополнительное чтение

3 новых типа первичных клеток эпителия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Первичные клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представляют собой мощный подход к исследованию физиопатологии этой уникальной ткани in vitro.В настоящее время исследователи выявили тесное взаимодействие между клетками желудочно-кишечного тракта и их микробами с неврологическими расстройствами, указывая на необходимость доступа к тщательно охарактеризованным источникам первичных клеток желудочно-кишечного тракта для разработки надежных и более физиологически релевантных клеточных моделей in vitro .

Недавние открытия показали тесную связь между желудочно-кишечным трактом и нейробиологией. Несколько примеров:

  • Сдвиг микробиома кишечника на ранней стадии болезни Паркинсона (БП) — Изменения в микробиоме кишечника происходят задолго до появления симптомов БП.Таким образом, изменения кишечного микробиома связывают функцию кишечного барьера и иммунную функцию у пациентов с БП
  • Лечение аутизма с помощью трансплантации микробиоты кишечника. Пилотное исследование показало, что трансплантация микробиома облегчает проблемы с пищеварением и улучшает социальные навыки у детей с аутизмом
  • Значение ЛПС, происходящих из микробиома желудочно-кишечного тракта, как важного фактора воспалительной нейродегенерации в головном мозге при болезни Альцгеймера (БА)

Участие микробиомы кишечника в патогенезе и лечении различных заболеваний побудило компанию Cell Applications, производящую первичные клетки, разработать три типа клеток желудочно-кишечного тракта человека из различных органов пищеварительного тракта: первичные эпителиальные клетки толстой кишки, первичные эпителиальные клетки кишечника и первичные клетки желудка. Эпителиальные первичные клетки.

Эти полностью охарактеризованные эпителиальные клетки являются идеальными  культурными моделями in vitro и обеспечивают монослой эпителиальных клеток с плотными контактами, стабильный в течение недели в культуре. Вместе с оптимизированными, определенными культуральными средами для ЖКТ эти эпителиальные клеточные модели можно засевать и поддерживать в течение 7 дней для оценки профилирования/количественного определения белков и биомаркеров, профилирования микроРНК, дозирования лекарств и исследований метаболизма. Они также совместимы со многими другими приложениями:

  • Исследование признаков заболевания, таких как желудочно-кишечная инфекция, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), язвенный колит, болезнь Крона, гастрит, рак желудка и толстой кишки
  • Платформа исследований и разработок для скрининга и тестирования потенциальных лекарственных соединений и открытия новых модуляторов желудочно-кишечных заболеваний для изучения механизмов заболевания
  • Функциональный анализ кишечного и желудочного эпителия, функция плотных контактов, моделирование заболеваний ЖКТ и другие валидационные анализы на основе клеток

#1- Общий набор первичных клеток эпителия толстой кишки человека (HCnEpC)

Желудочно-кишечные (GI) эпителиальные первичные клетки – монослой HCnEpC.Вверху слева: фазовый контраст. Вверху справа (красный): ZO-1. Внизу слева (зеленый): злодей. Внизу посередине (красный): Na+/K+ АТФаза. Внизу справа (зеленый)

Организация эпителия тонкой и толстой кишки в крипты в целом сопоставима.

Однако гистологически между двумя типами эпителия есть два важных различия. Эпителий толстой кишки имеет плоскую поверхность эпителия и не имеет ворсинок. Регенерация происходит из единиц, встроенных в крипты, каждая из которых содержит около 6–10 стволовых клеток, в то время как дифференцированные эпителиальные клетки находятся на поверхности.Эпителий толстой кишки человека связан с различными заболеваниями и расстройствами человека, такими как язвенный колит и рак толстой кишки, что требует лучшего понимания функции эпителиальных клеток и их роли в пораженных болезнью тканях.

Система культивирования эпителия толстой кишки

Cell Application/tebu-bio представляет собой уникальный инструмент для исследования физиологии эпителиальных клеток толстой кишки и оценки терапевтических медиаторов.

 

 

#2- Полный набор клеток эпителия кишечника человека (HInEpC)

Монослой эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта (GI) (HInEpC).Вверху слева: фазовый контраст. Вверху справа (красный): ZO-1. Внизу слева (зеленый): злодей. Внизу посередине (красный): Na+/K+ АТФаза. Внизу справа (зеленый) панцитокератин. Синий: ДАПИ.

Кишечный эпителий представляет собой единый слой клеток, организованных в крипты и ворсинки, известный как наиболее быстро самообновляющаяся ткань у взрослых млекопитающих. Клетки, выстилающие просвет кишечника, выполняют основные функции пищеварения, всасывания воды и питательных веществ и образуют барьер против патогенов просвета.

Cell Applications / Система культуры кишечного эпителия tebu-bio обеспечивает выдающийся ресурс для исследования физиологии кишечных эпителиальных клеток, связанных с инфекцией ЖКТ, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), такими как болезнь Крона, язвенный колит и рак кишечника.

Эта система культуры эпителиальных клеток может быть эффективно использована в качестве тестовой платформы для потенциальных кандидатов в лекарства и модуляторов заболеваний. Другие области применения включают функциональный анализ кишечного эпителия, моделирование заболеваний ЖКТ, доклинические испытания, скрининг лекарственных соединений и другие проверочные анализы.

 

 

#3- Эпителиальные клетки желудка человека (HGaEpC)

Монослой эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта (ЖК) (HGaEpC). Вверху слева: фазовый контраст.Вверху справа (красный): ZO-1. Внизу слева (зеленый): злодей. Внизу посередине (красный): Na+/K+ АТФаза. Внизу справа (зеленый) панцитокератин. Синий: ДАПИ.

Слизистая оболочка желудка представляет собой слой слизистой оболочки просвета желудка, содержащий железы и желудочные ямки.

Просвет желудка человека выстлан монослоем эпителиальных клеток. Желудочный патоген Helicobacter pylori является одним из наиболее распространенных патогенов, колонизирующих желудок, и хроническая инфекция может привести к язве желудка, гастриту и раку желудка.

Cell Applications/tebu-bio представляет собой систему культивирования эпителия желудка, в результате которой образуется монослой эпителиальных клеток желудка с плотным соединением, стабильный в течение недели в культуре, что позволяет проводить эффективные исследования желудочных заболеваний и нарушений in vitro .

Эти клетки предоставляют исследователям ценную модель in vitro для изучения физиологии эпителиальных клеток желудка и их реакции на инфекцию, функции плотных соединений, а также тестирования терапевтических агентов для желудочно-кишечных исследований.

  • Полный набор эпителиальных клеток желудка человека (кат. номер 732GaK-10f или 732GaK-20f)

Ищете другие типы первичных эпителиальных клеток для амплификации клеточных культур?

Cell Applications собирается выпускать проверенные эпителиальные клетки из различных отделов тканей желудочно-кишечного тракта человека (например, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной кишки). Если вы ищете определенные ткани, не стесняйтесь обращаться ко мне через форму ниже.

Исследовательским лабораториям и скрининговым платформам иногда требуется большое количество клеток млекопитающих.Таким образом, возможности культивирования клеток и своевременная поставка клеток являются проблемами, с которыми вы можете регулярно сталкиваться. Чтобы помочь вам оптимально, лаборатории tebu-bio разработали ряд удобных услуг, которые могут быть вам очень полезны:

  • Первичные клетки и амплификация клеточных линий – нажмите здесь, чтобы узнать больше об этих услугах.
  • Услуги лаборатории по производству трехмерных сфероидов клеточных культур, как описано здесь.

Недавно ученые компании tebu-bio использовали клеточную линию HCT-116 для получения партии сфероидов карциномы толстой кишки.Клеткам были созданы условия для образования сплоченной и организованной ткани. Сфероиды улавливают черты эпителиальной ткани и реагируют на лекарства и среду трехмерной матрицы примерно так же, как in vivo . Затем сфероиды линии клеток колоректальной карциномы HCT-116 обрабатывали паклитакселом. Параллельно сфероиды линии клеток карциномы печени HepG2 обрабатывали стауроспорином. Дозозависимый эффект паклитаксела и стауроспорина на жизнеспособность сфероидных клеток определяли с помощью колориметрического анализа CCK-8.Эти результаты, опубликованные для паклитаксела (IC50=4,03 и 9,5нМ – Sirenko et al., 2015), и для стауроспорина (IC50=8,9±0,4 – Sirenko et al., 2015), находились в диапазоне ранее опубликованные данные.

Вы можете загрузить результаты этих тестов PoC здесь: сфероиды HCT-116 с паклитакселом и сфероиды HepG2 со стауроспорином.

Источники:

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.