Феномен рикошета: феномен отмены лекарственных средств, как предотвратить эффект – Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения | #01/99

Содержание

феномен отмены лекарственных средств, как предотвратить эффект

Препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, вносят серьезные изменения в функционирование биологических систем организма. Коррекция тех или иных нарушений требует активного вмешательства в метаболизм, однако при прекращении употребления медикаментов могут возникать сбои. Синдром абстиненции – неприятное состояние, проявляющееся при отказе от использования сильнодействующих веществ. Проблема развивается также при борьбе с алкогольной и наркотической зависимостями.

Медикаментозная поддержка необходима пациентам при наличии сердечных заболеваний, психических и неврологических расстройств, а также эндокринных нарушений. Терапия требует контроля врача, поскольку самостоятельное использование сильнодействующих средств сопровождается выраженными побочными эффектами как во время применения, так и после отказа от них.

Разновидности абстинентного синдрома

Неприятные последствия лечения могут возникать на фоне назначения различных лекарственных средств. Наиболее выражены подобные симптомы при употреблении веществ, которые быстро метаболизируются и выводятся из тканей. Абстинентный синдром после отказа от алкоголя и сигарет также обусловлен особенностями работы организма.

Отмена сердечно-сосудистых средств

Кардиологические болезни на сегодняшний день имеют широкое распространение, с чем связано активное использование соответствующих лекарственных средств. Применяются медпрепараты из группы бета-адреноблокаторов, антагонисты кальция и антиангинальные вещества. Они используются с целью снижения выраженности гипертонии, а также для нормализации коронарного кровообращения. Все это позволяет предупредить усугубление ишемических процессов и развитие инфаркта миокарда. Действие подобных веществ направлено на различные звенья патогенеза. Все они корректируют химические процессы, регулирующие уровень давления в организме. При стремительном отказе происходит компенсаторная реакция, которая сопровождается усугублением клинических проявлений. Синдром отмены их использования может приводить к развитию гипертонического криза, острого инфаркта миокарда и даже летальному исходу.

Отказ от противовоспалительных и обезболивающих

Анальгетики широко применяются в различных сферах медицины. Это симптоматические медикаменты, которые позволяют облегчить процесс лечения больного. В ряде случаев нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой основную терапию, когда других методов борьбы с недугом не существует. Использование подобных лекарств сопряжено с развитием ряда осложнений. При этом чаще всего синдром рикошета в фармакологии описан при длительном употреблении пациентами наркотических анальгетиков. Это связано с формированием зависимости, бороться с которой довольно трудно. Больные чувствуют себя некомфортно, когда не принимают препарат, стараются заполучить его всеми силами. У них развиваются невротические расстройства, повышенная возбудимость или, наоборот, депрессия. Применение НПВС реже вызывает возникновение абстиненции, однако при некорректном и бесконтрольном употреблении возникают неприятные последствия.

Отмена нейролептиков

Антипсихотические средства используются для коррекции когнитивных функций и эмоционального состояния человека.

Назначение подобных препаратов всегда связано с наличием у пациентов в анамнезе нарушений работы нервной системы. Вещества, входящие в состав лекарств, блокируют патологическую активность нейронов, однако при резком отказе от их использования происходит увеличение интенсивности симптомов основного расстройства.

Прекращение приема гормональных средств

Препараты данной группы являются первыми соединениями, в ответ на прекращение употребления которых описаны симптомы абстинентного синдрома. При этом наиболее распространенными на сегодняшний день считаются следующие медикаменты:

  1. Глюкокортикоиды являются основой терапии патологии коры надпочечников. Они назначаются в качестве замещающего компонента. Данные гормональные средства активно применяются и в неотложной медицине, а также при отсутствии эффекта от использования нестероидных противовоспалительных средств для лечения ортопедических проблем.
  2. Гормональные контрацептивы получили широкое распространение. При этом эффект отмены этих препаратов имеет в гинекологии терапевтическую цель при борьбе с бесплодием
    . Это редкий случай его положительного влияния на организм.

Отмена антидепрессантов

Психотропные средства данной группы приме

Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения | #01/99

C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.

  • Проявления синдрома отмены антиангинальных препаратов

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].

Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].

Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены

  • После полного прекращения приема препарата
  • На фоне лечения:
— если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – так называемый феномен нулевого часа)
— в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм нифедипина короткого действия)

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.

Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина

(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Проявления Изосорбида динитрат Нифедипин
Снижение переносимости физической нагрузки (по данным пробы на тредмиле более чем на 1 минуту) 5
12
Учащение приступов стенокардии напряжения (>25%) 2 8
Появление приступов стенокардии в покое 0 3
Увеличение АД (>20/10 мм. рт. ст.) 1 2
Изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ 1 1
Примечание. Цифры обозначают количество больных

Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].

Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.

Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].

  • Бета-адреноблокаторы

С возможностью развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов клиницисты столкнулись практически сразу же, как только эти препараты стали использоваться в клинической практике. Было показано, что внезапная отмена приема пропранолола может вызвать резкое учащение приступов стенокардии, появление тяжелых нарушений ритма, острый инфаркт миокарда и даже внезапную смерть. Впоследствии оказалось, что столь тяжелые проявления синдрома отмены пропранолола наблюдаются не более чем у 5% больных, гораздо чаще врачи сталкиваются с таким проявлением синдрома отмены пропранолола, как возникновение тахикардии [11].

Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].

  • Антагонисты кальция

Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.

Рисунок 1. Сравнение выраженности синдрома отмены нифедипина и дилтиазема после отмены четырехнедельного регулярного приема этих препаратов
(у 24 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения)
По оси ординат показана продолжительность пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле до развития приступа стенокардии средней интенсивности, с
К - контрольный период
Л - лечение препаратом
О - отмена препарата
* — достоверность различий с контрольным периодом (p<0,005)
Стрелка указывает на признаки синдрома отмены нифедипина

Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.

К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.

При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.

Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.

Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.

Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.

Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.

Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].

Как и в случае с нитратами, последствия синдрома отмены нифедипина находятся в прямой зависимости от тяжести состояния больных. Если у больных с относительно нетяжелым течением заболевания синдром отмены, даже если он проявляется очевидными симптомами, может не иметь сколь-либо серьезных последствий, то у больных с нестабильным течением болезни последствия возникновения этого синдрома могут быть куда более тяжелыми. Есть все основания полагать, что ряд тяжелых осложнений, в том числе таких, как развитие острого инфаркта миокарда и внезапная смерть, зарегистрированные в ходе некоторых исследований, в которых нифедипин назначался при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в лекарственной форме короткого действия, объяснялись именно развитием синдрома кратковременной отмены нифедипина (феномена рикошета) на фоне его применения [17, 18].

Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.

Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.

Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.

Литература

1. Martsevich S. Yu., Koutishenko N. P., Metelitsa V. I. Abrupt cessation of short-term continuous treatment with isosorbide dinitrate may cause a rebound increase in silent myocardial ischaemia in patients with stable angina pectoris. Heart 1996; 75: 447-450.
2. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound and their clinical significance in stable angina pectoris, unstable angina, and heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. 1996; 10: 735-742.
3. Laws G. C. The effects of nitroglycerin upon those who manufacture it. J.A.M.A. 1898; 31: 793.
4. Carmichael P., Lieben J. Sudden death in explosive workers // Arch. Environ. Health. 1963; 7: 50.
5. Lund R. P., Haggendahl J., Johnsson G. Withdrawal symptoms in workers exposed to nitroglycerine // Br. J. Ind. Med. 1968; 25: 136.
6. Lange R. L., Reid M. S., Tresch D. D., Keelan M. H., Bernhard V. M., Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972; 46: 666-678.
7. Abrams J. Nitrate tolerance and dependence // Am. Heart J. 1980; 99: 113-123.
8. DeMots H., Glasser S. P., Transdermal-Nitro Trial Study Group. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina // J. Amer. Coll. Cardiol. 1989; 13: 786-793.
9. Martsevich S. Y., Koutishenko N., Metelitsa V. I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine // Int. J. Cardiol. 1998; 64: 137-144.
10. Марцевич С. Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1994: 44 с.
11. Shand D. G., Wood A. J. J. Propranolol withdrawal syndrome - why? Circulation 1978; 58: 202-203.
12. Walker P. R., Marshall A. J., Farr S., Bauminger B., Walters G., Barritt D.W. Abrupt withdrawal of atenolol in patients with severe angina // Br. Heart J. 1985; 53: 276-282.
13. Rangno R. E., Nattel S., Lutterodt A. Prevention of propranolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propranolol schedule // Am. J. Cardiol. 1982; 49: 828-833.
14. Lambert C. R., Pepine C. J. Is there a calcium-antagonist withdrawal syndrome? // Pract. Cardiol. 1987; 13: 190-195.
15. Frishman W. H., Klein N., Strom J., Cohen M. N., Shamoon H., Willens H., Klein P., Roth S., Iorio L., LeJemtel T., Pollack S., Sonnenblick H. Comparative effects of abrupt withdrawal of propranolol and verapamil in angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1982; 50: 1191-1195.
16. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Алимова Е. В., Сластникова И. Д., Метелица В. И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер. арх. 1998; 8: 21-25.
17. The Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
18. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. // Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345-353.

Синдром отмены - причины, симптомы, диагностика и лечение

Синдром отмены

Синдром отмены – это комплекс реакций организма, возникающих в ответ на прекращение приема или снижение дозы химического вещества, способного вызывать привыкание. Высокий риск развития синдрома связан с употреблением наркотических препаратов, никотина, алкоголя. Симптомы зависят от состава и действия вещества. К общим проявлениям относится ухудшение самочувствия, снижение активности, подавленность. Диагностика проводится клинико-анамнестическими, физикальными и лабораторными методами. Лечение включает детоксикацию, коррекцию отмены, психотерапию, общеукрепляющие процедуры.

Общие сведения

Другое название синдрома отмены – абстиненция, абстинентный синдром, состояние отмены. Данное явление широко известно при алкогольной, наркотической и табачной зависимости, называется соответственно похмельем и ломкой. Вероятность синдрома выше при применении веществ, быстро выводящихся из организма, при долгом периоде приема, резком прекращении лечения. Эпидемиологические данные имеют большой разброс, для антиангинальных препаратов составляют 5-8%, для наркотических веществ – до 100%. Абстиненция тяжелее переносится детьми, пожилыми и старыми людьми, пациентами с хроническими и острыми заболеваниями органов.

Синдром отмены

Синдром отмены

Причины

Абстинентное состояние возникает при прекращении или снижении количества вещества, являющегося источником зависимости. Случаи лекарственного синдрома отмены нередко бывают связаны с самопроизвольным прерыванием лечения или изменением схемы приема препарата пациентом, почувствовавшим улучшение состояния. Непосредственными причинами являются:

  • Снижение дозировки. Уменьшение поступления активного вещества способно вызвать абстиненцию. Сокращение дозировки может быть частью схемы лечения или произвольным решением больного.
  • Нарушение интервалов приема. Симптомы отмены возникают из-за большого перерыва между поступлениями вещества в организм. Часто самочувствие ухудшается после ночного сна перед приемом утренней дозы. Данная разновидность синдрома называется феноменом нулевого часа.
  • Быстрое выведение вещества. Вероятность абстиненции высока при использовании веществ короткого действия, при патологической потере соединений организмом (диарея, рвота, почечная недостаточность). Синонимичное название синдрома – феномен рикошета.
  • Резкий отказ от приема. Развитие состояния отмены бывает вызвано внезапной полной остановкой поступления вещества, особенно если до этого использовались большие дозы. Подобные ситуации возникают, когда пациент забывает либо не имеет возможности принять лекарство, самостоятельно решает прекратить лечение (употребление вещества).

Патогенез

Провоцирующие зависимость вещества изменяют биохимические процессы, влияющие на работу нервной системы, эндокринных желез, внутренних органов. Применение лекарств является частью лечения заболевания и позволяет вернуть организм к нормальному функционированию. Употребление кофеина, алкоголя и наркотиков изменяет психическое и физическое состояние, обеспечивая бодрость, прилив сил или расслабление. В обоих случаях поступающие активные соединения влияют на активность естественных гормонов, нейромедиаторов, сложных белков. Постепенно развивается привыкание. Функции организма, направленные на поддержание оптимального состояния, редуцируются. При внезапном прекращении поступления препарата (вещества) биологические системы не успевают или не могут восстановить производство естественного аналога. Формируется синдром отмены – патологическое изменение работы органов, связанное с дисбалансом передачи нейронных сигналов, выработки медиаторов, гормонов и их предшественников.

Классификация

Наиболее обширная систематизация абстинентных состояний создана с учетом вещества, вызвавшего привыкание. Выделяют синдром отмены этилового спирта (алкоголя), никотина, глюкокортикоидов, антидепрессантов, опиатов и других соединений. Для определения тактики лечения и составления прогноза используется классификация по типу течения синдрома:

  • Регенеративный. Наиболее благоприятный вариант. Организм способен восстановится самостоятельно, медицинская помощь не требуется.
  • Стабильный. Течение синдрома ровное, предсказуемое. При правильной терапии симптомы хорошо поддаются коррекции. Вероятность возобновления проявлений минимальна.
  • Прерывистый. Периоды улучшения самочувствия сменяются обострениями симптомов абстиненции. При строгом соблюдении назначений врача шанс на благоприятный исход достаточно высок.
  • Дегенеративный. Самый неблагоприятный тип течения. Купировать проявления крайне тяжело, требуется госпитализация. После лечения сохраняется высокая вероятность рецидива.

Симптомы

Клиническая картина определяется типом применяемого вещества, а также продолжительностью использования и дозировкой. При отмене глюкокортикоидов возникает чувство слабости, недомогание, снижение аппетита. Возможна рвота, судороги, коллапс. Прекращение использования гормональных контрацептивов вызывает резкое увеличение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов – стимулируется овуляция, вероятно изменение менструального цикла. Отмена антиангинальных лекарств при ИБС может спровоцировать учащение стенокардических приступов, усиление реакции на физические нагрузки, повышение артериального давления. Существует минимальный риск возникновения острого инфаркта миокарда.

Прекращение использования антидепрессантов вызывает усиление депрессивных симптомов, сонливость, слабость в мышцах, заторможенность реакций, нарушение двигательной координации, тремор, головокружение, обострение чувствительности к внешним раздражителям (свету, запаху, изменению температуры). Абстиненция после терапии нейролептиками проявляется в нескольких вариантах. При психозе гиперчувствительности развиваются галлюцинации, бред, явления психического автоматизма, непроизвольные аномальные движения мышц. Дискинезия отдачи проявляется насильственными двигательными расстройствами. Синдром холинергической отдачи включает бессонницу, спутанность сознания, тревожность, ажитацию, тики, дрожь. Для синдрома ранней активации характерен избыток энергии, повышенная активность, бодрость.

Прерывание приема барбитуратов провоцирует беспокойство, дрожь, слабость, нарушения сердечного ритма, бессонницу, повешенную раздражительность, лихорадку, мышечные подергивания лица и тела, искажение восприятия. При тяжелом течении синдрома развивается психоз со зрительными и слуховыми галлюцинациями, делирием, бредом. Абстиненция от применения бензодиазепинов сопровождается нарушением функций желудочно-кишечного тракта, тремором, возбуждением, чувством страха, мышечной болью, раздражительностью, озлобленностью и тревожностью. Наблюдаются головные боли, тахикардия, усиление потливости, гиперчувствительность, депрессия, суицидальное поведение, психоз, помраченное сознание, нарушение ориентировки во времени, пространстве и собственной личности. При отмене опиатов отмечается озлобленность, учащение зевоты, появление насморка и «гусиной кожи», расширение зрачков, тремор, боль в костях и мышцах, лихорадка, одышка.

Проявлениями отмены алкоголя после 2-3 суток запоя являются повышенная утомляемость, слабость, сухость во рту, усиленное потоотделение. После 3-10 дней употребления спиртного в дополнение к перечисленным симптомам возникает покраснение кожи, перепады кровяного давления, тяжесть и боли в голове, тошнота, рвота, помрачение сознания, тремор, нарушения походки. После продолжительных запоев присоединяются ночные кошмары, депрессия, агрессивность в поведении. Отмена никотина проявляется стойким желанием закурить сигарету, чувством напряженности, раздражения, беспокойства, нарушением концентрации внимания, ознобом, тошнотой, головокружениями, одышкой и потливостью.

Осложнения

Тяжелые варианты синдрома отмены без адекватного лечения приводят к крайнему истощению, дистрофическим изменениям в жизненно важных органах. Наиболее опасна абстиненция при длительном приеме больших доз опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов, алкоголя. Организм не может восстановиться, «ломка» продолжается длительное время, сопровождается судорожными припадками, непроизвольным опорожнением кишечника и мочевого пузыря, угнетением дыхания. Существует риск летального исхода.

Диагностика

Обследованием пациентов с синдромом отмены занимаются врачи различных направлений: терапевты, неврологи, кардиологи, эндокринологи, психиатры, наркологи. Выбор специалиста и набор диагностических методов зависит от типа вещества, вызвавшего абстиненцию. Общей задачей является оценка состояния организма, выявление симптомов, требующих немедленного купирования. Комплексное обследование включает:

  • Беседу. Основным критерием для подтверждения диагноза является наличие в анамнезе продолжительного применения вещества, вызывающего зависимость, и последующая его отмена. В ходе беседе больной описывает жалобы, уточняет время возникновения симптомов, их частоту, продолжительность.
  • Физикальные методы. Врач-невролог выполняет осмотр, включающий определение сохранности рефлексов, чувствительности, координации движений. Специалисты оценивают состояние кожных покровов и слизистых оболочек, цвет склер, выполняют аускультацию грудной клетки, подсчет пульса.
  • Лабораторные тесты. Распространенными процедурами считаются клинический и биохимический анализ крови, мочи. Необходимость узконаправленных тестов определяется индивидуально. Могут быть назначены исследования концентрации психотропного вещества, гормонов, специфических маркеров, позволяющих более точно оценить работу сердца, почек, печени.

Лечение синдрома отмены

Выбор методов терапии определяется тяжестью симптомов, характером действия отменяемого вещества, общим состоянием здоровья пациента, готовностью родственников оказывать медицинскую и психологическую помощь. Лечение может проводиться амбулаторно (на дому), в условиях обычного стационара и с введением в состояние наркоза в отделении интенсивной терапии. Общая схема включает следующие процедуры:

  • Детоксикация. Лечебные мероприятия направлены на ускорение процесса выведения продуктов распада и употребляемого раннее вещества. Назначаются инфузии с физиологическим раствором, глюкозой, мочегонные препараты, специфические антидоты, нейтрализующие действие токсина, гемосорбция, гемодиализ и плазмаферез. В тяжелых случаях наркотической зависимости используется ультрабыстрая детоксикация (УБОД) с применением наркоза. При легкой выраженности синдрома рекомендуются биологические методы детоксикации: обильное питье, интенсивное потение с последующим гигиеническим душем.
  • Коррекция этапов отмены. Иногда для предотвращения абстиненции и устранения интоксикации необходимо вернуться к приему вещества, провоцирующего зависимость, а затем постепенно снижать его поступление в организм. Процедура выполняется в несколько этапов под наблюдением врача. Сначала подбирается доза препарата, позволяющая стабилизировать состояние больного. Через 24 часа начинается постепенное уменьшение дозы до полного отказа. При ухудшении самочувствия темпы отмены замедляются или используются препараты с аналогичным действием, но вызывающие меньшую зависимость. После отказа осуществляется наблюдение за пациентом в течение 48 часов.
  • Купирование опасных симптомов. Для улучшения состояния больного в период тяжелой абстиненции применяются симптоматические медикаменты. При судорогах вводятся противосудорожные средства, при галлюцинациях и бреде – нейролептики. Также назначаются жаропонижающие, обезболивающие, гипотензивные препараты. Подбор лекарств, дозировка и продолжительность приема определяются лечащим врачом индивидуально. При лечении в домашних условиях нужно обсудить оправданность симптоматической терапии со специалистом.
  • Общеукрепляющие мероприятия. По возможности процесс отмены препаратов необходимо планировать на период выходных и отпусков. Для скорейшего восстановления организма в остром периоде абстиненции рекомендуется постельный или полупостельный режим. При выздоровлении постепенно вводится физическая активность – прогулки на свежем воздухе, домашняя работа. При этом важно не допускать переутомления. В рационе должна преобладать жидкая пища – супы, бульоны, компоты, киселя. Показан прием витаминно-минеральных комплексов.
  • Психологическая поддержка. Нередко абстиненция вызвана не только физической, но и психической зависимостью. Пациентам, избавляющимся от наркомании, алкоголизма, табакокурения, приема антидепрессантов показаны сеансы индивидуальной и групповой психотерапии, которые нацелены на изменение представления о себе, избавление от патологических поведенческих и ментальных паттернов, поддерживающих зависимость. Психологическая помощь со стороны родственников заключается в моральной поддержке больного, создании спокойной, дружелюбной семейной обстановки, предупреждении стрессовых ситуаций.

Прогноз и профилактика

При комплексном подходе к лечению абстиненция имеет благоприятный прогноз: симптомы постепенно редуцируются, организм восстанавливает собственное производство биологически активных соединений. Чтобы предупредить состояние абстиненции, необходимо всегда придерживаться рекомендаций врача по приему лекарственных препаратов, не прекращать лечение и не снижать дозировку самостоятельно, избегать ситуаций вынужденной отмены лекарства (планировать бюджет, приобретать очередную упаковку заранее, использовать будильник, напоминающий о времени приема). При отказе от сигарет, алкоголя, наркотиков нужно обеспечить максимальную биологическую детоксикацию: физические упражнения, посещение сауны для оптимизации процессов нервной передачи, кровообращения и дыхания, усиления потоотделения.

Синдром отмены антипсихотиков — Википедия

Синдром отмены антипсихотиков (нейролептиков) — психические, неврологические и т. п. нарушения, которые развиваются в течение дней или недель после прекращения лечения нейролептиком или снижения дозы. Характерен прежде всего для типичных антипсихотиков[1].

Помимо длительной терапии, синдром отмены нейролептиков нередко возникает в тех случаях, когда фармакотерапия продолжалась менее полугода; иногда даже после двухнедельной терапии антипсихотиками[2]. Максимальная выраженность симптомов отмены проявляется обычно в течение 1—4 дней, с последующим разрешением за 7—14 дней, в отдельных случаях до 3—4 недель. Симптомы более выражены при резком обрыве терапии, переводе с низкопотентного антипсихотика на другой антипсихотик и при одновременном прекращении приёма корректоров. В основе механизма синдрома отмены — развитие фармакодинамического стресса на фоне адаптации и гиперчувствительности медиаторных систем, преимущественно дофаминергических и холинергических. Кроме того, определённую роль играет также прекращение противорвотного и седативного эффекта нейролептиков.[3]

Во избежание данного синдрома отмена нейролептиков должна проводиться постепенно под наблюдением врача.[4]

Симптомы отмены антипсихотиков отмечались также у новорождённых, чьи матери принимали нейролептики во время третьего триместра беременности[5].

Психоз гиперчувствительности, или психоз «отдачи»[править | править код]

Клинические проявления: возвращение прежней или даже появление новой психотической симптоматики вскоре после начала снижения дозировки или отмены нейролептика. Часто психозы гиперчувствительности могут сопровождаться другими симптомами дофаминовой гиперчувствительности (развитие поздней дискинезии), могут они сопровождаться и повышением уровня пролактина в крови.[1]

Предполагается, что длительное назначение типичных нейролептиков приводит к увеличению плотности постсинаптических дофаминовых рецепторов в ЦНС, в том числе в мезолимбической области. Развивающийся таким образом феномен гиперчувствительности дофаминовых структур мезолимбической области может проявить себя вследствие отмены или снижения доз нейролептиков.[1]

Психоз сверхчувствительности следует дифференцировать с обострением психического расстройства, по поводу которого проводилась терапия нейролептиком. Риск обострения у стабильных пациентов низкий в первые 2—3 недели после отмены антипсихотика и повышается в последующие месяцы.[3] Зафиксированы случаи возникновения психозов сверхчувствительности у людей без психических расстройств в анамнезе.[6]

Дискинезия отдачи, или демаскированная дискинезия[править | править код]

Дискинезией отдачи (демаскированной дискинезией[1], дискинезией отмены[7]) называется дискинезия, проявляющаяся в первые дни или недели после отмены нейролептика либо снижения его дозы и полностью регрессирующая в последующие 3 месяца. Клинически дискинезия отдачи может проявляться симптомами, характерными для поздней дискинезии: хореиформным или дистоническим гиперкинезом либо их комбинацией, акатизией отмены и др. Как и при поздней дискинезии, могут наблюдаться движения языка, жующие движения, частое моргание, хореиформные или конечностей, спастическая кривошея, необычные .[7]

Clozapine.svg Clozapine.svg Химическая структура клозапина (азалептина) — нейролептика, часто вызывающего синдром отмены

Причиной развития дискинезии отдачи является гиперчувствительность дофаминовых рецепторов нигростриарной области, развивающаяся в результате длительного приёма нейролептика[1]. Также причинами могут быть холинергическая гиперактивность и нарушение равновесия между уровнем дофамина и ацетилхолина в базальных ганглиях.[8]

При одновременной отмене нейролептиков и антихолинергических средств риск развития дискинезий возрастает. Приём антихолинергических средств в течение 1—2 недель после отмены нейролептиков значительно снижает риск развития дискинетических расстройств.[1]

Лечение. В лёгких случаях специального лечения, как правило, не требуется. При выраженной дискинезии, беспокойстве, тошноте, нарушающих повседневную активность пациентов, возможно повторное назначение антипсихотика, отмена которого вызвала дискинезию, в более низкой дозе с последующей медленной его отменой. Иногда вместо него назначают атипичный антипсихотик. Дополнительно используют бензодиазепины, а при дистоническом гиперкинезе — холинолитики. В тяжёлых случаях рекомендуется также применение препаратов лития и вальпроевой кислоты.[7]

Синдром холинергической «отдачи»[править | править код]

Включает в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, возбуждение, спутанность[1], беспокойство, тревогу, экстрапирамидные расстройства[3].

По-видимому, в основе механизма синдрома отмены нейролептиков лежит гиперчувствительность не только дофаминовых, но также и мускариновых холинергических рецепторов. Особенно часто симптомы холинергической гиперчувствительности развиваются после отмены низкопотентных нейролептиков, таких как хлорпромазин (аминазин), поскольку препараты этой группы обладают бо́льшим по сравнению с высокопотентными нейролептиками сродством к мускариновым рецепторам.[1] Высокое сродство к холинергическим рецепторам характерно и для клозапина, оланзапина — препаратов, среди атипичных нейролептиков характеризующихся наибольшим риском возникновения данного синдрома. Может возникать он и при отмене принимаемых одновременно с антипсихотиками антихолинергических средств (корректоров нейролептической терапии).[3]

«Ранняя активация»[править | править код]

Под «ранней активацией» понимается развитие у пациента после отмены нейролептика избытка энергии, повышенной активности, бессонницы. Традиционно данные симптомы рассматривались как стимулирующий эффект нового препарата вследствие перевода пациента на другой нейролептик, как нежелательное явление у психотических больных или как признаки утяжеления психоза. В действительности же клинический феномен «ранней активации» следует рассматривать исключительно как эффект отмены.[3]

Данный эффект связан с прекращением блокады гистаминовых рецепторов 1 типа (H1) и развивается при резкой отмене препаратов, характеризующихся высоким сродством к этим рецепторам. К таким препаратам относятся большинство седативных (низкопотентных) антипсихотиков (аминазин, тизерцин и др.), а кроме того, оланзапин и клозапин.[3]

В каждом конкретном случае необходим дифференциальный диагноз «ранней активации» с акатизией, возбуждением и собственно редукцией седативного эффекта.[3]

Другие симптомы[править | править код]

Неспецифические расстройства: желудочно-кишечные нарушения (тошнота, диарея), потливость, головная боль и др.[1]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Жаркова Н.Б. Переход к терапии атипичными антипсихотическими средствами — вопрос стратегии или тактики психофармакотерапии? // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3, № 1. Архивировано 2 февраля 2013 года.
  2. ↑ Фармакотерапия психических заболеваний: монография / Г.Я. Авруцкий, И.Я. Гурович, В.В. Громова. — М. : Медицина, 1974. — 472 с.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Цукарзи Э.Э. Оптимизация тактики смены антипсихотической терапии на модели кветиапина // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. — 2011. — № 2. — С. 76—85. Архивировано 21 сентября 2015 года.
  4. ↑ Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 25. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5.
  5. ↑ Информационное письмо ЦЭБЛС № 80/ИнРЦ от 24.03.2011 о безопасности антипсихотических лекарственных препаратов (неопр.) (недоступная ссылка). Дата обращения 20 декабря 2014. Архивировано 28 декабря 2014 года.
  6. Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse // Acta Psychiatr Scand. — 2006 Jul. — Т. 114, № 1. — С. 3-13. — DOI:10.1111/j.1600-0447.2006.00787.x. — PMID 16774655.
  7. 1 2 3 Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В. Н. Штока, И. А. Ивановой-Смоленской, О. С. Левина. — Москва: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 418—419. — 608 с. — ISBN 5-901712-29-3.
  8. Gardos G, Cole JO, Tarsy D. Withdrawal syndromes associated with antipsychotic drugs // Am J Psychiatry. — 1978 Nov. — Т. 135, № 11. — С. 1321-4. — PMID 30287.

1. Явления кумуляции

МАТЕРИАЛЬНАЯ КУМУЛЯЦИЯ = ФИЗИЧЕСКАЯ

Накопление препарата в организме вследствие задержки инактивации и выведения препарата

(при патологии печени и почек) либо превышение дозировок при повторных приемах

над скоростью элиминации.

Потенциальная вероятность кумуляции тем выше,

чем медленнее препарат инактивируется в организме

чем прочнее он связывается в тканях.

(сердечные гликозиды, витамины А и Д, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал) Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности осложнений.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КУМУЛЯЦИЯ Накопление эффекта, а не вещества.

2. ПРИВЫКАНИЕ =ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Постепенное ослабление действия препарата до полной утраты при длительном приеме. Привыкание может развиваться вследствие :

  • снижения реактивности клеточных рецепторов

  • включения альтернативных путей обмена взамен блокированных

  • усиления функционирования компенсаторных механизмов

  • усиление инактивации препарата вследствие индукции микросомальных ферментов

Для преодоления феномена привыкания используют:

  • комбинирование лекарственных средств с разными механизмами действия, но одинаковым результатом

  • переход на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации

Перекрестное привыкание - привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами или субстратами.

ТАХИФИЛАКСИЯ

Особый вид привыкания, возникающий очень быстро (иногда после первого введения вещества).

3. Феномен отмены

Может выражаться в двух ( по сути противоположных) вариантах:

1, В основном при длительном применении гормональных средств.

Состоит в стойком подавлении функции собственных желез.

Вводимый извне гормон делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается

атрофии.

Резкая отмена гормона (чаще всего кортикостероиды) вызывает острую кортикоидную

недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, травмах, операциях.

Лучшая профилактика - постепенная отмена препарата.

2. Феномен отдачи = «рикошета»

Реакция организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств.

По направленности противоположна предыдущей.

Суть - в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее

лекарственным веществом.

В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по

сравнению даже с долечебным уровнем.

Клинически важные последствия резкой отмены препаратов касаются:

. сердечно-сосудистой системы

(гипотензивные средства, особенно клонидин, блокаторы в-рецепторов, нитраты длительного

действия). . нервной системы

(все депрессанты - т.е. снотворные, седативные, алкоголь, противоэпилептические,

противорпаркинсонические, трициклические антидепрессанты).

Лучшая профилактика - постепенная отмена данного препарата.

4. Зависимость от лекарственных средств

Длительный прием препаратов с психотропным действием может формировать у больного психическую и даже физическую зависимость.

ПСИХИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Вызывают средства, создающие ощущение психического комфорта. Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, психического напряжения. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет вновь принимать то же лекарство, причем обычно в нарастающих дозах. Фактически это проявления синдрома отдачи.

ФИЗИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Более выраженная степень зависимости.

Отмена препарата вызывает тяжелое состояние, которое кроме психических изменений,

проявляется соматическими нарушениями (синдром абстиненции).

Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, Н. П. Кутишенко, И. Е. Колтунов, Е. В. Алимова
ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.

Проявления синдрома отмены антиангинальных препаратов

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].

Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее

Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.

Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].

Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
 
После полного прекращения приема препарата На фоне лечения:

— если интервал между приемом очередных доз достаточно велик (например, в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата – так называемый феномен нулевого часа)
— в ответ на очень быстрое выведение препарата из организма (например, развитие феномена рикошета в конце действия лекарственных форм нифедипина короткого действия)

Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма.

В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).

Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.

Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.

Нитраты

Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7].

Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения. Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина

(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
 

Проявления Изосорбида динитрат Нифедипин Снижение переносимости физической нагрузки (по данным пробы на тредмиле более чем на 1 минуту) 5 12 Учащение приступов стенокардии напряжения (>25%) 2 8 Появление приступов стенокардии в покое 0 3 Увеличение АД (>20/10 мм. рт. ст.) 1 2 Изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ 1 1 Примечание. Цифры обозначают количество больных

Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].

Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.

Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна.

У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].

Бета-адреноблокаторы

С возможностью развития синдрома отмены бета-адреноблокаторов клиницисты столкнулись практически сразу же, как только эти препараты стали использоваться в клинической практике. Было показано, что внезапная отмена приема пропранолола может вызвать резкое учащение приступов стенокардии, появление тяжелых нарушений ритма, острый инфаркт миокарда и даже внезапную смерть. Впоследствии оказалось, что столь тяжелые проявления синдрома отмены пропранолола наблюдаются не более чем у 5% больных, гораздо чаще врачи сталкиваются с таким проявлением синдрома отмены пропранолола, как возникновение тахикардии [11].

Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].

Антагонисты кальция

Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.

Рисунок 1. Сравнение выраженности синдрома отмены нифедипина и дилтиазема после отмены четырехнедельного регулярного приема этих препаратов (у 24 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения)

По оси ординат показана продолжительность пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле до развития приступа стенокардии средней интенсивности, с
К - контрольный период
Л - лечение препаратом
О - отмена препарата
* — достоверность различий с контрольным периодом (p

✚ Эффекты рикошета при приеме психотропных препаратов. Нейропсихиатрическая клиника Минутко

       Некоторые авторы , говоря о феномене рикошета («эффект отскока», "rebound" )  понимают под этим  термином : «усиление выраженности отрицательных симптомов, что бывает , когда эффект лекарства прекратился  или пациент больше не реагирует на препарат. Если препарат вызывает эффект рикошета, то состояние, которое было до лечения, может еще более сильно вернуться, после того, когда прием препарата прекращается или он теряет эффективность ». Этот феномен также известный как «парадоксальная реакция» организма.

        Неблагоприятное событие (AE) или неблагоприятная реакция (AR) определяется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «ответ на психотропный ( психоактивный) препарат , который является вредным и непреднамеренным, и который встречается в дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики, или терапии болезни, или для изменения физиологической функции ». Хотя эффект рикошета  является типом AE с потенциально серьезными или даже фатальными последствиями, этот эффект редко обсуждается среди специалистов здравоохранения, которые, таким образом, лишены важных знаний , касающихся  безопасного приема психотропных средств. В общем эффект рикошета (парадоксальная реакция) является результатом автоматических попыток организма вернуться к своему основному состоянию (гомеостазу) после того, как он был изменен первичными эффектами психотропных ( психоактивных ) средств. Поскольку одной из основных характеристик живых существ является их способность поддерживать постоянную внутреннюю среду посредством как бы саморегулирующихся  физиологических процессов, гомеостатические механизмы присутствуют на всех уровнях биологической организации, от простых клеточных механизмов до самых сложных психических функций. Механизм, лежащий в основе возникновения "эффекта отскока", еще не полностью выяснен. Согласно основной гипотезе, предложенной для объяснения этого эффекта, причиной может быть измененная регуляция и / или способность ответа физиологических рецепторов, участвующих в механизмах действия лекарственного средства.

         Экспериментальные данные показали, что rebound эффект djpybrftn  с переменными временными интервалами после частичного (например, изменения дозы, гиперчувствительности рецептора, начала лечения, толерантности и т. д.) или полного прекращения приема препарата, что интенсивность следующих симптомов больше, чем симптомов, изначально подавленных препаратом, и что продолжительность действия здесь варьирует в широком диапазоне.

         Литературные обзоры  касались концептуальных различий, критерий оценки и научных данных о так называемых «синдромах отмены» различных современных лекарств (антикоагулянты, противосудорожные средства, антипсихотики, барбитураты, бензодиазепины, циметидин, клонидин, кортикостероиды, опиаты, пропранолол и антидепрессанты).  Этот «синдром rebound» отличается от «повторного появления ( обострения, рецидива) основного заболевания», который возникает при отсутствии фармакологических лекарств, поскольку данный синдром  появляется после (частичного или полного) прекращения приема лекарств и приводит к более выраженным симптомам и / или физиологическим проявлениям, чем болезнь проявляла себя до лечения. Примечательно, что полное проявление этого явления происходит через определенный период времени, который , отчасти  зависит от  "периода полураспада".  Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата для сведения к минимуму этого синдрома.

          Препараты, для которых основное действие способствует снижение вероятности  стенокардии (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты), могут увеличить интенсивность и / или частоту боли в груди после прекращения их приема. Антигипертензивные препараты (альфа-2-адренергические агонисты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), нитраты, нитропруссид натрия и гидралазин) могут привести к гипертонической болезни после окончания их первичного биологического эффекта. Антиаритмические средства (аденозин, амиодарон, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дезопирамид, флекаинид, лидокаин, мексилетин, морицизин и прокаинамид и др.) способны  привести к обострению исходных желудочковых аритмий. Антитромботические препараты (аргатробан, безафибрат, гепарин, салицилаты, варфарин и клопидогрель, среди прочих) могут способствовать тромботическим осложнениям в результате "эффекта отскока".  Агенты с первичными вазопротекторными эффектами (статинами) могут вызывать "отскок" сосудистой дисфункции, которая способствует возникновению парадоксальной эмболии.

         Аналогичным образом, прекращение приема психотропных препаратов , включая анксиолитики (барбитураты, бензодиазепины и ), гипнотики  (барбитураты, бензодиазепины, морфин, прометазин и зопикло), стимуляторы центральной нервной системы (амфетамины, кофеин, кокаин , мазиндол и метилфенидат), антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), а также антипсихотики (клозапин, фенотиазины, галоперидол и пимозид и др.) могут спровоцировать появление феномена  "отскока" отличного ( более выраженного ) от  начального клинического состояния. Противовоспалительные агенты (кортикостероиды, ибупрофен, индометацин, парацетамол и салицилаты) могут вызвать увеличение воспаления, а также "отскок тромбоза" (ибупрофен, индометацин, диклофенак, салицилаты, рофекоксиб и целекоксиб) из-за их тромбоцитарных антиагрегантных воздействий. Анальгетики (кофеин, блокаторы кальциевых каналов, клонидин, эрготамин, метизергид, опиаты и салицилаты) могут вызвать гипералгезию. Диуретики (фуросемид, торсемид и триамтерен, среди прочих) способны  вызвать восстановление натрия и калия с последующим увеличением исходного объема крови. Бронходиляторы (адренергические средства, динатрий кромогликат, адреналин, ипратропий, недокромил, салметерол и формотерол) могут вызвать "отскок бронхостеноза",  как парадоксальную реакцию организма на прекращение лечения. 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *