Неэрозивная форма гэрб: внутренний мир пациента с изжогой. XXI объединенная российская гастроэнтерологическая неделя. Сателлитный симпозиум компании «Янссен» uMEDp

внутренний мир пациента с изжогой. XXI объединенная российская гастроэнтерологическая неделя. Сателлитный симпозиум компании «Янссен» uMEDp

Неэрозивная форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), наиболее частым симптомом которой является изжога, ассоциирована с определенными трудностями в лечении. Применение препарата Париет® (рабепразола) в настоящее время признано оптимальным подходом к терапии неэрозивной формы ГЭРБ. Доказана эффективность препарата в купировании основной (изжога) и сопутствующей клинической симптоматики неэрозивной рефлюксной болезни и других форм ГЭРБ, а также в повышении приверженности терапии и качества жизни пациентов.

К.м.н. Т.Л. Лапина

Профессор В.И. Симаненков

Профессор А.С. Трухманов

Профессор С.Ю. Сереброва

К.м.н. О.З. Охлобыстина

Профессор И.В. Маев

Диспепсия или ГЭРБ. Необходима ли эрадикационная терапия Helicobacter pylori?

По словам доцента Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государственного медицинского университета (МГМУ) им. И.М. Сеченова, к.м.н. Татьяны Львовны ЛАПИНОЙ, именно гастроэзофагеальный рефлюкс является наиболее частой причиной изжоги. В свою очередь изжога – симптом, который позволяет диагностировать гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ).

Согласно Римским критериям III такой распространенный синдром, как функциональная диспепсия, включает четыре симптома: боль в эпигастрии, чувство жжения в эпигастрии, чувство переполнения в эпигастрии после еды и раннее насыщение. Диагноз функциональной диспепсии ставят в отсутствие органического заболевания и при наличии упомянутых диспепсических жалоб в течение последних трех месяцев при общей продолжительности симптомов диспепсии не менее шести месяцев.

ГЭРБ может сочетаться с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе с функциональной диспепсией. Существуют и эпидемиологические предпосылки для такого сочетания, обусловленные высокой распространенностью и длительной сохранностью симптомов. Например, у 75% больных ГЭРБ симптомы сохраняются в течение десяти лет, у 50% пациентов с функциональной диспепсией – в течение пяти лет, что существенно снижает качество жизни.

О возможном сочетании ГЭРБ и функциональной диспепсии можно судить по систематическому обзору данных 17 западноевропейских исследований с участием свыше 30 000 больных ГЭРБ. Симптом диспепсии отмечался в 20–40% случаев¹. Эпигастральная боль, раннее насыщение, вздутие, тошнота и рвота имели место у пациентов с частыми симптомами ГЭРБ в отличие от больных с редкими и непостоянными симптомами ГЭРБ.

Существуют и патофизиологические предпосылки для сочетания ГЭРБ и функциональной диспепсии. Речь прежде всего идет о кислотном факторе. Как показали результаты исследования, повышенное закисление пищевода отмечалось у половины из тех 186 больных, у которых на основании Римских критериев III установлена функциональная диспепсия

2.

Для пациентов с функциональной диспепсией характерны определенные средние значения базального уровня pH в двенадцатиперстной кишке, регистрируемого при проведении кратковременной pН-метрии. В исследовании J. Tack и соавт. из 247 больных функциональной диспепсией без ведущих рефлюксных симптомов, в отсутствие изменений согласно данным гастроскопии, у 23% при проведении pH-метрии выявлены характерные для рефлюксной болезни изменения³. Для этих больных эпигастральная боль оставалась ведущим симптомом.

Помимо кислотного фактора в патогенезе ГЭРБ и функциональной диспепсии определенную роль играет нарушение моторики желудка. При ГЭРБ отсроченное опорожнение желудка считается доказанным физиологическим фактором. При функциональной диспепсии отсроченное опорожнение желудка отмечается в 30% случаев.

Диагностика сочетания ГЭРБ и функциональной диспепсии, с одной стороны, достаточно проста и основана на клинической симптоматике, а также эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), с другой – может потребовать проведения pH-метрии, импедансметрии, манометрии, исследования моторики.

Лечение неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), ассоциированной с функциональной диспепсией, предусматривает применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), прокинетиков, а при необходимости – антидепрессантов и немедикаментозных методов. «Безусловно, необходимо проводить эрадикационную терапию Helicobacter pylori в сочетании с применением адекватного ИПП, каковым является Париет® (оригинальный рабепразол)», – пояснила Т.Л. Лапина. По ее мнению, на фоне применения Париета эффективность эрадикации

H. pylori возрастает. Это подтверждают и данные 35 исследований с участием почти 6000 больных: рабепразол (Париет®) продемонстрировал преимущество перед другими ИПП⁴. Возможно, это связано с тем, что эффективность Париета не зависит от наличия у пациентов быстрого или медленного метаболизма изофермента CYP2C19. Так, согласно метаанализу 20 исследований в отличие от схем с лансопразолом и омепразолом на фоне приема Париета эрадикация H. pylori в меньшей степени зависит от индивидуального метаболизма пациента⁵.

Следует ли назначать эрадикационную терапию при диспепсии? Ответ на этот вопрос можно найти в последнем консенсусе по хроническому гастриту: у H. pylori-позитивных пациентов с диспепсией эрадикационная терапия купирует диспепсию лучше, чем плацебо, и является предпочтительным методом лечения⁶.

Между тем наличие или отсутствие H. pylori не влияет на выраженность симптомов, их рецидив и эффективность лечения ГЭРБ. «Но если речь идет о сочетании ГЭРБ и функциональной диспепсии и на фоне хронической инфекции, вызванной

H. pylori, планируется длительное лечение ИПП, в схему лечения обязательно включается эрадикационная терапия», – констатировала Т.Л. Лапина.

Концепция ответственного самолечения пациентов с изжогой

Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) считают, что ответственное самолечение есть разумное применение самим пациентом лекарственных средств, находящихся в свободной продаже, с целью профилактики или лечения легких расстройств здоровья до оказания профессиональной врачебной помощи. Как отметил заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н., профессор Владимир Ильич СИМАНЕНКОВ, ВОЗ определила мировую стратегию развития «ответственного самолечения», поставив на первое место роль и ответственность самого пациента за собственное здоровье.

В последние годы одним из основных направлений, связанных с концепцией ответственного самолечения, является концепция фармацевтической опеки, предусматривающая повышение ответственности фармацевтического работника перед пациентом за результат применения им лекарственных средств. С этой целью разработаны кодекс надлежащей аптечной практики, специальный проект ВОЗ по фармации в новых независимых государствах и руководство по созданию и внедрению в них стандартов надлежащей практики. На сегодняшний день фармацевтическая опека – основной метод взаимодействия гражданина и аптечной сети в ситуации безрецептурного отпуска лекарственных препаратов.

Концепция ответственного самолечения имеет и плюсы, и минусы. К плюсам можно отнести экономию времени и средств пациента, снижение нагрузки на учреждение и врачей, экономию бюджетных средств и т.д. Минусы связаны с опасностью несвоевременного обращения к врачу, высоким риском осложнений и побочных эффектов. Между тем ответственность за самолечение, например, изжоги распределяется между врачом, провизором и потребителем при ключевой роли потребителя

7.

Эпидемиологическое исследование распространенности изжоги в России показало, что порядка 60% взрослого населения испытывают изжогу с различной периодичностью, 22,7% – более двух раз в неделю. Однако многие пациенты не считают изжогу серьезной проблемой и не обращаются к врачу, предпочитая применение безрецептурных антацидных препаратов.

В этом году Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) провела заседание экспертного совета по проблемам диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний. В ходе дискуссии эксперты пришли к выводу, что существует этап самолечения, когда пациент с изжогой принимает лекарственный препарат по совету родственников и знакомых. В резолюции экспертного совета РГА сказано, что безрецептурными средствами для самолечения изжоги могут быть антациды, альгинаты и ИПП, в частности рабепразол (Париет®) в дозе 10 мг.

Метаанализ клинических исследований показал, что по сравнению с прокинетиками и антагонистами H₂-рецепторов ИПП эффективнее купируют изжогу⁸.

Надо отметить, что антациды очень быстро (5–10 минут) купируют изжогу, но продолжительность их действия всего два-три часа. В то же время продолжительность действия Париета достигает 48 часов⁹. Кроме того, эффективность антацидов по заживлению эрозий и язв пищевода не доказана. Париет® также демонстрирует высокую эффективность при рефлюкс-эзофагите и симптомах изжоги.

Париет® эффективно устраняет изжогу с первого дня приема. Это подтверждают результаты систематического обзора 17 оригинальных статей по 18 клиническим исследованиям с участием 21 000 больных ГЭРБ, получавших ИПП. Применение Париета (оригинального рабепразола) позволяет достигать полного купирования изжоги в дневные часы в первый день приема у 1588 из 2634 больных ГЭРБ

8.

Тем не менее, несмотря на назначенную схему лечения, пациенты обычно принимают ИПП «по требованию». Важно, чтобы они при этом изучали инструкцию по применению препарата во избежание возможных нежелательных явлений.

Показаниями к применению безрецептурного препарата Париет® 10 мг являются симптомы диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, в том числе симптомы ГЭРБ (изжога, кислая отрыжка). Пациенты должны обращаться к врачу в следующих ситуациях:

• применение препарата для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение четырех недель и более;

• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у лиц старше 55 лет;

• непреднамеренное уменьшение массы тела, анемия, кровотечения в ЖКТ, дисфагия и проч.

Что касается совместного применения антацидных веществ и Париета (рабепразола натрия), клинически значимые взаимодействия последнего с гелем гидроксида алюминия или гидроксида магния не установлены. Такое заключение, приведенное в инструкции, позволяет в первый день использовать одновременно Париет® 10 мг и антацид однократно.

P. Miner и соавт. показали, что cо второй таблетки Париета 10 мг стабилизируется состояние, исчезает изжога¹⁰.

Париет® отличается длительно действующим эффектом в купировании изжоги: через полгода по окончании лечения у 25% больных с НЭРБ сохраняется ремиссия. Причем Париет® 10 мг/сут можно с одинаковой эффективностью использовать в качестве курсовой и поддерживающей терапии у пациентов с НЭРБ.

Доказано, что прием препарата Париет® «по требованию» в два раза сокращает потребность в антацидах¹¹. Терапия НЭРБ препаратом Паритет® 10 мг «по требованию» предусматривает прием меньшего количества таблеток по сравнению с другими ИПП. Количество таблеток препарата Париет® 10 мг, принимаемых в среднем в день, составляет 0,28 по сравнению с 0,33 таблетки эзомепразола 20 мг, 0,43 – омепразола 20 мг, 0,40 – лансопразола 15 мг и 0,34 – пантопразола 20 мг.

Завершая выступление, профессор В.И. Симаненков перечислил основные правила ответственного самолечения ИПП:

• длительность курса терапии, предусматривающей прием стандартной дозы ИПП ежедневно, не должна превышать 14 дней;

• в течение года больной не должен использовать более трех курсов;

• в отсутствие эффекта в течение более трех дней пациент должен обратиться к специалисту.

Неэрозивная форма ГЭРБ: современное понимание проблемы и подходов к лечению

Профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, руководитель лаборатории исследований двигательной функции ЖКТ Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Александр Сергеевич ТРУХМАНОВ подчеркнул, что НЭРБ является субкатегорией ГЭРБ¹². НЭРБ характеризуется наличием вызванных гастроэзофагеальным рефлюксом и снижающих качество жизни симптомов без эрозий/повреждений слизистой оболочки пищевода, выявляемых при проведении обычного эндо­скопического исследования, и в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент.

НЭРБ можно рассматривать как гетерогенное заболевание. В исследовании E. Savarino и соавт. 201 пациенту с НЭРБ была проведена 24-часовая импеданс-pH-метрия пищевода¹³. У 81 пациента выявлены классические признаки ГЭРБ, у 65 – положительная вероятность ассоциации симптома с кислыми и некислыми рефлюксами в условиях нормальной экспозиции кислоты (гиперсенситивный пищевод). У 54 пациентов диагностирована так называемая функциональная изжога.

По мнению докладчика, очень важно дифференцировать НЭРБ и функциональную изжогу. При функциональной изжоге отсутствует положительная вероятность ассоциации симптома с кислыми и некислыми рефлюксами и не повышена продолжительность экспозиции кислого болюса. Пациенты с функциональной изжогой представляют немногочисленную гетерогенную группу с различными механизмами развития симптомов.

Больные НЭРБ, равно как и пациенты с эрозивным эзофагитом, должны проходить обследование и лечение в полном объеме.

Из 261 пациента, участвовавшего в исследовании, 87 больных имели эрозивный эзофагит, 86 – НЭРБ. Установлено, что пациенты с эрозивным эзофагитом в большинстве своем были мужчины, имели грыжу пищеварительного отверстия диафрагмы, более высокий индекс массы тела и были старше больных НЭРБ¹⁴. Однако тяжесть симптомов у пациентов с НЭРБ и пациентов с эрозивным эзофагитом была одинаковой.

Профессор А.С. Трухманов проанализировал данные Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, демонстрирующие рост заболеваемости НЭРБ. Если в 1970-х гг. НЭРБ наблюдалась в 22% случаев, в 1990-х гг. число заболевших увеличилось до 45%, то в 2007 г. в стационаре зафиксировано 46% случаев, в поликлинике – 75% случаев заболевания НЭРБ. «Недавно мы вновь проанализировали наши данные. Оказалось, что 75% пациентов, которые обращаются с типичными жалобами, – больные НЭРБ», – уточнил докладчик.

О том, что у пациента имеется НЭРБ в отсутствие эрозии или эзофагита, свидетельствует расширение межклеточного пространства. Его диаметр у больных НЭРБ в три раза больше, чем у здоровых людей. Терапия ИПП способствует уменьшению диаметра межклеточного пространства¹⁵. Важно и то, что эффективность ИПП в купировании симптомов и заживлении слизистой оболочки превосходит таковую альгинат-содержащих антацидов, прокинетиков, блокаторов Н₂-рецепторов.

Безусловно, эффективность терапии зависит от приверженности ей пациентов. Результаты исследования с участием больных с разными формами ГЭРБ продемонстрировали самую низкую приверженность у пациентов с НЭРБ¹⁶. Таким больным очень важно, чтобы препарат купировал симптомы в первый день приема. Именно на основании преимуществ в быстроте и выраженности действия Париет® может быть рекомендован как препарат выбора для лечения пациентов с НЭРБ.

Метаанализ девяти клинических исследований с участием 7500 пациентов показал, что Париет® быстрее других ИПП (лансопразола, эзомепразола, омепразола) устраняет изжогу, в том числе ночную, в первые сутки применения¹⁷.

Исследование, проведенное в Великобритании, продемонстрировало фармакоэкономическое преимущество препарата Париет® 10 мг перед современными ИПП в терапии НЭРБ «по требованию»¹⁸. Время до прекращения приема препарата из-за недостаточного контроля симптомов было максимальным при использовании Париета 10 мг – 55,8 месяца. На фоне применения омепразола 10 и 20 мг этот показатель составил 10,1 и 15,3 месяца соответственно, эзомепразола 20 мг – 33 месяца, лансопразола 15 мг – 19,1 месяца, пантопразола 20 мг – 25,4 месяца. «Следовательно, назначая Париет® 10 мг больному с НЭРБ, можно быть уверенным, что комплаенс у этого пациента будет максимальный», – отметил профессор А.С. Трухманов в заключение.

Всегда ли легко сделать выбор терапии ИПП?

По словам профессора кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Светланы Юрьевны СЕРЕБРОВОЙ, только клинические исследования, проведенные в соответствии со стандартами GCP, обеспечивают достоверные данные об эффективности и безопасности препаратов и оценку взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств. Между тем с клиническими исследованиями ситуация неоднозначна: в мире их количество растет, в России снижается. И это при том, что в отличие от других стран в России затраты на проведение клинических исследований существенно ниже. Чем же обусловлена подобная тенденция? Причин несколько: коррупция, высокие таможенные тарифы, стоимость логистических услуг, отсутствие у отечественных фармпроизводителей необходимых компетенций, дефицит специалистов в области проведения клинических исследований на аутсорсинге и др.

Вместе с тем, как показывают данные Роспотребнадзора, во время проведения локальных клинических исследований выявляется больше нарушений по сравнению с международными многоцентровыми исследованиями. Это также препятствует появлению новых молекул на российском фармацевтическом рынке и способствует повышению стоимости препарата.

Оценка ИПП включает два уровня: сравнение эффективности двух оригинальных ИПП с разными международными непатентованными наименованиями (МНН) и сравнение эффективности оригинального и воспроизведенного ИПП с одним и тем же МНН.

Сравнение эффективности Париета (оригинального рабепразола) с эффективностью пантопразола и других МНН показало, что рабепразол быстрее остальных ИПП образует активный метаболит и связывает протонную помпу. Только рабепразол и пантопразол связываются с находящимся внутри мембраны остатком цистеина CYS822, что делает его недоступным для эндогенного глутатиона, разрушающего дисульфидные мостики. Следовательно, рабепразол необратимо связывает протонную помпу.

В отличие от пантопразола и других ИПП Париет® (оригинальный рабепразол) в более низких дозах способствует более быстрому и значимому повышению pH, необходимому для адекватного лечения. Терапевтически эквивалентные дозы рабепразола в два раза ниже, чем, например, у эзомепразола. Париет® (рабепразол) быстрее других ИПП купирует изжогу. Полное купирование изжоги на фоне его применения наблюдается уже в первый день лечения¹⁹. Париет® также эффективнее других ИПП справляется с мультирезистентными штаммами H. pylori²⁰.

Большинство лекарственных взаимодействий ИПП осуществляется на уровне цитохромов Р450, а именно CYP2C19 и CYP3А4. У Париета основной путь метаболизма иной²¹. Из-за отличительных особенностей метаболизма рабепразола у него и ниже потенциал для лекарственных взаимодействий. Все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, но отличаются скоростью начала действия и степенью подавления кислотности вследствие разной биодоступности и дозы.

«Мы проводили фармакокинетическое исследование динамики концентрации дженерика лансопразола в плазме пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и ремиссии. Контрольная группа включала больных с гастритом и здоровых добровольцев. При обострении язвенной болезни и в стадии каждого рубца резко снижалась концентрация лансопразола во всех временных точках. В период ремиссии доступность лансопразола повышалась практически до уровня, имевшего место у здоровых добровольцев. Причиной может быть дуоденогастральный рефлюкс», – предположила профессор С.Ю. Сереброва.

Как известно, язвенной болезни присущи высокие амплитуды колебания внутрижелудочного pH, связанные с наличием дуоденогастрального рефлюкса (ДГР). О патологическом рефлюксе можно судить по времени подъема pH выше 7²².

Профессор С.Ю. Сереброва и ее коллеги провели собственное исследование. Смоделировав в пробирках ситуацию с патологическим дуоденогастральным рефлюксом и сымитировав курсовое применение ИПП, исследователи поставили цель – сравнить эффективность оригинального рабепразола (Париета) и его дженериков в достижении среднесуточного pH > 4.

Расчетная контрольная точка влияния патологического ДГР на стабильность лекарственной формы ИПП составила 12 минут. Оценка усредненных профилей растворения рабепразола натрия, высвободившегося из таблеток Париет®, и дженерика 1 показала, что при применении дженерика 1 можно ожидать снижение биодоступности действующего вещества у пациентов с патологическим дуоденогастральным рефлюксом.

Оценка усредненных профилей растворения рабепразола натрия, высвободившегося из таблеток Париет®, и дженерика 2 в условиях, имитирующих курсовое применение ИПП, продемонстрировала, что при использовании дженерика 2 можно ожидать снижение биодоступности рабепразола при курсовом применении ИПП и повышении в желудке среднесуточного pH ≥ 4.

Результаты исследования позволили авторам сделать вывод, что Париет® (оригинальный препарат) существенно превосходит воспроизведенные препараты рабепразола по скорости начала действия, длительности эффекта, среднесуточным значениям pH и времени удержания pH > 4, более низкой частоте ночных кислотных прорывов. «В разных клинических ситуациях Париет® эффективнее не только других дженериков рабепразола, но и других ИПП. Выбор очевиден», – подчеркнула профессор С.Ю. Сереброва, завершая выступление.

Факторы, влияющие на приверженность пациентов лечению

По мнению сотрудника Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н. Ольги Зурабовны ОХЛОБЫСТИНОЙ, термин «приверженность лечению» может относиться к любым медицинским рекомендациям. Но в основном под ним понимают адекватный прием лекарственных средств.

Критерий комплаентности достаточно прост – это процент принятых лекарственных средств от числа прописанных.

Основные факторы, влияющие на приверженность пациентов лечению, в первую очередь связаны со способом введения и приема препарата, его доступностью, временем ожидаемого начала действия, отсутствием нежелательных эффектов, а также социальной поддержкой близких родственников и наличием терапевтического альянса между врачом и пациентом. На приверженность влияют также отношение пациента к заболеванию и медикаментозному лечению, субъективное страдание от болезни, наличие когнитивных нарушений и общий уровень социальной адаптации.

Результаты исследований приверженности лечению ИПП больных ГЭРБ показали, что лишь 55% пациентов соблюдают рекомендации в течение первого месяца и лишь 30% – в течение всего курса лечения. Только 6% пациентов с ГЭРБ, принимающих препарат один раз в день, соблюдают режим приема.

Приверженность лечению тем выше, чем эффективнее и быстрее удается купировать симптомы заболевания. В этом Париет® демонстрирует преимущество перед другими ИПП, поскольку с первого дня приема устраняет дневную и ночную изжогу. Париет® быстрее других ИПП устраняет изжогу, а быстрое купирование симптомов в свою очередь способствует более высокой приверженности лечению.

По мнению О.З. Охлобыстиной, повысить приверженность пациента лечению помогут следующие мероприятия:

• информирование пациента о его заболевании и целях терапии с последующей оценкой его понимания и приятия заболевания, ожиданий от наблюдения и лечения;

• информирование пациента о рекомендованных изменениях образа жизни, терапии и обеспечение его письменной информацией об этих назначениях;

• выявление обстоятельств, препятствующих соблюдению рекомендаций, и подбор индивидуального режима терапии с простыми и понятными для пациента инструкциями и упрощенной схемой лечения;

• обеспечение перехода на использование низких доз лекарственных средств для снижения риска побочных эффектов;

• использование при поддерживающей терапии длительно действующих и комбинированных препаратов;

• планирование более частых визитов к врачу для тех больных, которые не привержены лечению, использование памяток;

• обучение членов семьи пациента, а при необходимости – привлечение социальных служб.

Современные подходы к фармакотерапии пациентов с НЭРБ

Профессор, член-корреспондент РАН, проректор по учебной работе и заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н., директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Минздрава России, главный терапевт Росздравнадзора, вице-президент РГА Игорь Вениаминович МАЕВ в начале своего выступления привел типичный клинический случай.

Пациент М., 25 лет. Обратился с жалобами на изжогу и кислую отрыжку. По данным эндоскопического исследования у него обнаружен катаральный эзофагит. Требуется ли такому молодому пациенту терапия, направленная на оптимальный контроль кислотной продукции? По мнению докладчика, ответ положительный.

Профессор И.В. Маев напомнил, что тяжесть симптоматики ГЭРБ, наиболее распространенной формой которой считается НЭРБ, не всегда коррелирует с эндоскопической картиной. Поэтому НЭРБ – это форма ГЭРБ, характеризующаяся высокой, часто мучительной изжогой, как в случае эрозивного эзофагита. С точки зрения прогрессирования НЭРБ сегодня уже не рассматривается как благоприятная форма ГЭРБ. Доказано, что примерно в 30% случаев НЭРБ в течение года может прогрессировать в эрозивную форму, а затем по известным взаимосвязям осложняется пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода. В целом НЭРБ следует рассматривать как достаточно серьезную проблему. Тем более что пациентов с НЭРБ среди всех больных ГЭРБ подавляющее большинство.

При любой форме ГЭРБ качество жизни пациентов достоверно ниже, чем в здоровой популяции. Выраженность симптоматики ГЭРБ коррелирует и с частотой снижения работоспособности. Как правило, НЭРБ и эрозивный эзофагит характеризуются примерно одинаковым снижением качества жизни и работоспособности. Следовательно, одно из важных направлений лечения больных НЭРБ – улучшение их качества жизни и восстановление работоспособности.

Результаты многочисленных исследований однозначно свидетельствуют о том, что наиболее эффективным способом коррекции симптомов и восстановления работоспособности является назначение высокоэффективных ИПП, таких как Париет® (оригнальный рабепразол). Помимо купирования симптомов целями терапии больных НЭРБ являются достижение высокого комплаенса, нормализация качества жизни и восстановление социальной активности. Для достижения этих целей ИПП должны обладать быстрым и предсказуемым антисекреторным эффектом вне зависимости от индивидуального метаболизма, а также длительным периодом действия.

В Резолюции экспертного совета по проблемам диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний (2015) сказано, что симптом изжоги служит основанием для постановки врачом клинического диагноза ГЭРБ и назначения эмпирической терапии ИПП с последующим решением вопроса о необходимости и сроках проведения ЭГДС для уточнения диагноза. При лечении обострений ГЭРБ схема применения ИПП следующая:

• при НЭРБ – в половинной или полной дозе, например Париет® 10–20 мг/сут в течение четырех недель;

• при эрозивном эзофагите – в полной дозе, например Париет® 20 мг/сут в течение восьми недель.

Вне зависимости от формы ГЭРБ и тяжести заболевания необходимо своевременное назначение адекватной терапии. Доза Париета 10 мг/сут для пациентов с НЭРБ – абсолютно нормальное начало подобного лечения, позволяющее в большинстве случаев добиться купирования симптомов кислотозависимого заболевания. Метаанализ 17 контролируемых исследований по использованию ИПП в лечении НЭРБ с участием свыше 6000 пациентов продемонстрировал, что терапия ИПП приводит к разрешению симптомов НЭРБ у 51,4% больных.

Молекулы ИПП при структурном сходстве отличаются химическими показателями, в частности показателем константы ионизации (диссоциации) – рКа, который характеризует скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток. Чем больше константа, тем быстрее скорость трансформации ИПП в активную форму.

Париет® обладает наиболее высокой рКА (5,0), что служит одной из основных причин, объясняющих, почему скорость купирования симптомов ГЭРБ на фоне применения Париета 20 мг/сут выше (65%), чем при использовании эзомепразола 40 мг/сут (45%) или омепразола 20 мг/сут (32%). Медиана дней до полного купирования изжоги у больных ГЭРБ минимальна на фоне применения Париета 20 мг – два дня. При использовании эзомепразола 40 мг этот показатель составляет шесть дней, пантопразола 40 мг и лансопразола 30 мг – восемь дней, омепразола 40 мг – девять дней.

Важный момент: Париет® характеризуется стабильным профилем фармакокинетики, в меньшей степени зависящим от полиморфизмов CYP2C19, что обеспечивает более предсказуемый антисекреторный эффект. Еще одно преимущество Париета в лечении НЭРБ: прием препарата в дозе 10 мг «по требованию» в два раза сокращает необходимость использования антацидов. Это, безусловно, позволяет повысить комплаенс пациента, самостоятельно регулирующего лечение, и дает дополнительное преимущество в виде экономии средств на приобретение лекарственных препаратов.

Насколько оправдана замена оригинального препарата дженериком в рамках лечения ГЭРБ? Подобная замена приводит к увеличению расходов на лечение ГЭРБ в 1,5 раза из-за частого возникновения рецидивов заболевания и удлинения периода стабилизации.

Подводя итог, профессор И.В. Маев констатировал, что медицинские цели лечения при назначении дженериков недостижимы.

Париет® (оригинальный рабепразол) – препарат с доказанной эффективностью в купировании основной (изжога) и сопутствующей клинической симптоматики НЭРБ и других форм ГЭРБ. По сравнению с другими ИПП Париет® с первого дня лечения быстрее и эффективнее купирует изжогу при эрозивной и неэрозивной формах ГЭРБ, особенно у больных с выраженной изжогой. При этом у большинства пациентов клинический эффект достигается при использовании минимальной дозы препарата 10 мг.

Париет® (оригинальный препарат) существенно превосходит воспроизведенные препараты рабепразола и другие ИПП по скорости начала действия, длительности эффекта, среднесуточным значениям pH, времени удержания pH > 4, более низкой частоте ночных кислотных прорывов.

Патогенетически доказанные и клинически обоснованные преимущества Париета позволяют считать его препаратом выбора у пациентов с НЭРБ и другими формами ГЭРБ.

Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему | #07/13

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — состояние, характеризующееся развитием значимо беспокоящих пациента симптомов вследствие рефлюкса желудочного содержимого. ГЭРБ — одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения в большинстве стран мира [1]. Кроме того, данные популяционных исследований свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту частоты встречаемости ее проявлений среди населения [2–6]. Наличие симптомов заболевания оказывает существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжено с экономическими потерями, связанными с утратой трудоспособности, затратами на диагностику и лечение [2, 4, 7]. Наличие спектра тяжелых осложнений ГЭРБ — пептических стриктур пищевода, кровотечений из эрозий и язв, формирование пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода обусловливают необходимость своевременной диагностики заболевания и качественного лечения пациентов [4, 7].

В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ разделяются на пищеводные и внепищеводные (рис. 1). При этом к типичным проявлениям заболевания со стороны пищевода относятся формы ГЭРБ с наличием повреждений его слизистой оболочки (эзофагит и его осложнения) [1]. Долгое время все формы ГЭРБ расценивались как последовательные этапы развития заболевания — неэрозивная форма, рассматривавшаяся как «начальные» проявления, эрозивная или язвенной форма рефлюкс-эзофагита с его осложнениями — в качестве «развернутой» стадии болезни. Результаты наблюдений, имеющихся в настоящее время, позволяют считать, что эрозивная форма (эрозивный эзофагит, ЭЭ) и неэрозивная форма ГЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ)) не имеют тенденции к самостоятельной трансформации одна в другую и могут существовать независимо друг от друга [8, 9, 61]. Более того, ряд авторов предлагает выделять третью самостоятельную форму заболевания — пищевод Барретта [10]. Это, вероятно, обусловлено совокупностью факторов: генетическими особенностями пациентов, их повседневными привычками, а также комплексным влиянием окружающей среды, которые в совокупности определяют баланс между защитными свойствами слизистой оболочки пищевода и активностью повреждающих факторов [11]. Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины, во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с высокой распространенностью этой формы заболевания. Действительно, в соответствии с результатами крупных исследований, неэрозивная форма ГЭРБ (определяемая как наличие симптомов заболевания — изжоги и/или отрыжки кислым как минимум один раз в неделю в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопического исследования) встречается значительно более часто, чем ЭЭ: среди всех пациентов, соответствующих критериям ГЭРБ, 53–75,9% не имеют признаков эзофагита [12–14]. В то же время было показано, что тяжесть и интенсивность симптомов, и, соответственно, снижение качества жизни у больных НЭРБ и ЭЭ сопоставимы [15–18].

В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо пропорциональна уровню закисления пищевода [19, 20]. В то же время клинические наблюдения показывают, что у 10–15% пациентов, испытывающих изжогу, симптомы возникают без признаков патологического (кислого) гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной рН-метрии, что нашло отражение и в текущих рекомендациях по диагностике ГЭРБ [1]. Изучение когорты пациентов, испытывающих изжогу в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода, при помощи более современных методов обследования, в том числе суточной рН-импедансометрии пищевода, позволило выделить несколько категорий таких больных (рис. 2) [11, 21–24].

В свете опубликованных в последнее время данных, позволяющих по-новому оценить патофизиологические основы развития симптомов НЭРБ и возможности их медикаментозной коррекции, представляется актуальной систематизация знаний о лечении этой формы заболевания. Ниже приведены обзор имеющихся в распоряжении врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных НЭРБ.

Средства контроля симптомов и поддержания ремиссии у больных НЭРБ

Антациды и альгинаты

Данные, полученные в ходе исследования распространенности изжоги среди взрослых пациентов, посещающих участкового врача-терапевта (АРИАДНА) свидетельствует о том, что в России 80% респондентов, испытывающих данный симптом, принимают антацидные препараты или альгинаты [25]. Данные анализа фармацевтического рынка свидетельствуют об аналогичной тенденции и в США: продажи безрецептурных средств (включая антациды и альгинаты) превышают 1,2 млрд долл. в год [26]. Популярность этих средств, сохраняющаяся по настоящее время, легко объяснима. Действительно, как препараты из группы антацидов, так и альгинаты или их комбинации позволяют добиться быстрого купирования изжоги. Результаты исследований показывают, что начало их действия отмечается в пределах 3–7 мин после приема [27–28]. Кроме того, в большинстве стран мира эти средства отпускаются без рецепта, что делает их наиболее доступным для пациентов способом облегчить симптомы ГЭРБ до визита к врачу для получения адекватной медицинской помощи [29]. Общим недостатком этих средств является небольшая длительность действия: от 20 до 60 мин для антацидов и до 4 ч для альгинатов, что предполагает необходимость их повторного использования при выраженных и упорных симптомах заболевания [26, 28]. Небольшая по длительности эффективность препаратов данной группы обусловлена особенностями механизма их действия: для антацидов это нейтрализация некоторого количества уже имеющейся в желудке кислоты, в то время как для альгинатов характерно дополнительное создание флотирующей взвеси с нейтральным уровнем рН на поверхности желудочного содержимого, предположительно оказывающего протективное воздействие на слизистую оболочку пищевода в случае рефлюкса [30]. К сожалению, исследования in vivo с использованием сцинтиграфии и эндоскопических исследований не подтвердили возможность адгезии этой взвеси к слизистой оболочке пищевода, а также продемонстрировали кратковременность (20–60 мин для антацидов и 1–3 ч для альгинатов) ее нахождения в желудке [27, 31–34]. Следует отметить, что эффективность этих средств наиболее выражена после приема пищи [35]. Исходя из этих фактов, сферой их современного использования является симптоматическое использование для быстрого купирования изжоги или боли за грудиной, возникающих после приема пищи у тех пациентов, которые испытывают симптомы ГЭРБ редко (менее 1 раза в неделю) [3]. Отсутствие системного действия и низкая вероятность побочных действий также обусловливают возможность симптоматического использования этих средств при возникновении изжоги у беременных [36, 37].

Прокинетики

К этой группе средств относятся цизаприд, метоклопрамид, домперидон, тегасерод, итоприд. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, приводящей к ускоренной эвакуации желудочного содержимого, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и тем самым уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода [38]. Использование некоторых из этих средств (цизаприд, тегасерод) ограничено ввиду имеющихся побочных действий. Перспективы использования препаратов данной группы для лечения НЭРБ широко обсуждаются [38, 39]. Действительно, увеличение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорение эвакуации из желудка могло бы существенно улучшить эффективность лечения ГЭРБ. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о возможности достижения указанных эффектов по крайней мере при использовании некоторых препаратов этой группы [40], до настоящего времени масштабных исследований, подтверждающих эффективность препаратов группы прокинетиков при НЭРБ, не осуществлялось. Небольшие по численности включенных пациентов работы оценивали эффективность прокинетиков в купировании симптомов заболевания при НЭРБ, однако в полной мере оценить результаты не представляется возможным, поскольку, ввиду отсутствия верификации диагноза, в эти работы могли быть включены пациенты с наличием функциональной диспепсии [41]. В метаанализе работ, посвященных эффективности прокинетиков в устранении симптомов ГЭРБ как в виде монотерапии, так и в комбинации с антисекреторными средствами, отношение шансов наличия положительного эффекта составило 1,7 (ДИ 1,37–2,12) по сравнению с плацебо. При этом увеличение вероятности купирования симптомов варьировало от 18% до 41% (NNT 3–6) [42], что позволило авторам сделать вывод об умеренной силе доказательной базы в отношении купирования симптомов ГЭРБ при помощи этих средств.

Антисекреторные средства

Антисекреторные средства — препараты выбора для фармакологической терапии ГЭРБ. Выделяют два класса кислотоснижающих препаратов: блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Различием в действии этих групп препаратов является их воздействие на разные уровни выработки кислоты. Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (БН₂РГ) — циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин — частично влияют на выработку соляной кислоты, угнетая лишь стимулирующее влияние гистамина, в то время как ИПН влияют на общий конечный этап ее секреции, что и обуславливает их большую эффективность. Скорость наступления эффекта после приема однократной дозы препаратов этой группы составляет 1–3 ч. Продолжительность антисекреторного действия для БН₂РГ относительно небольшая, в среднем по классу составляет 8–10 ч, кроме того, для всех представителей этой группы лекарственных средств характерно последовательное снижение эффективности при длительном приеме за счет синдрома «усталости рецепторов» [43, 44].

Все имеющиеся в настоящее время ИПН — омепразол (например, Ортанол®), лансопразол (например, Превацид®), пантопразол (например, Контролок®), рабепразол (например, Париет®), эзомепразол (например, Нексиум®) — необратимо блокируют общий конечный этап выработки кислоты — Н⁺/К⁺-АТФазу за счет образования ковалентной связи с ней. Скорость наступления эффекта при однократном приеме стандартной разовой дозы составляет в среднем около 2 часов, при этом продолжительность действия, варьируя между отдельными представителями данного класса лекарственных средств, а также в связи с генетическими особенностями пациентов, может достигать 72 часов [45].

Сравнительная эффективность препаратов, использующихся для лечения ГЭРБ

Целями терапии у больных НЭРБ являются адекватный и быстрый контроль над симптомами заболевания и поддержание долгосрочной его ремиссии, улучшение качества жизни пациентов [1]. Кроме того, немаловажной является экономическая составляющая, которая может играть важную роль в выборе стратегии лечения.

Скорость и полнота купирования симптомов НЭРБ

Для оценки скорости купирования симптомов НЭРБ используются различные методологические подходы. Наиболее распространенным является оценка количества пациентов без симптомов после однократного назначения стандартной разовой дозы. В уже упоминавшихся работах, касающихся эффективности антацидов и алгинатов, несмотря на очень быстрое начало их действия, достижение полного разрешения симптомов к первому дню лечения достигнуто не было, поскольку симптомы возобновляются через небольшой промежуток времени [26, 28]. Данные по эффективности купирования симптомов заболевания после назначения однократной стандартной разовой дозы прокинетических препаратов в литературе отсутствуют. По данным открытого неконтролируемого исследования применение БН2РГ позволяло устранить симптомы заболевания у 23% больных [46]. В отношении ИПН результаты значительно варьировали в зависимости от используемого препарата, составляя от 32% в группе пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, до 85,6% в группе больных, которым был назначен эзомепразол в дозе 40 мг [47]. Время до полного разрешения симптомов, диагностируемое в случае отсутствия изжоги в течение 7 последующих дней, составляло в этом исследовании 5 дней для эзомепразола и 8 дней для омепразола. В аналогичном исследовании полное купирование изжоги достигалось при применении пантопразола в дозе 20 мг в сутки через 10 дней терапии [59].

Полнота купирования симптомов в контрольные сроки (4 и 8 нед лечения) при применении препаратов различных фармацевтических групп была оценена в ряде рандомизированных клинических исследований, часть из которых были систематизированы в двух метаанализах [20, 42]. Их результаты свидетельствуют о том, что отношение шансов (ОШ) эффективного купирования изжоги прямо пропорционально степени подавления секреции соляной кислоты в желудке: при этом для препаратов группы прокинетиков ОШ составило 0,86 (95% ДИ 0,73–1,01), для БН₂РГ — 0,77 (95% ДИ 0,60–0,99), для ингибиторов протонного насоса — 0,37 (95% ДИ 0,32–0,44) [20]. При этом в ряде исследований была показана большая эффективность ИПН как в стандартных, так и в низких дозах (10 мг омепразола) в отношении купирования изжоги у пациентов с НЭРБ по сравнению с прокинетиками и БН2РГ, применявшимися в стандартных суточных дозах [17, 48], что не только свидетельствует о большей эффективности ИПН по сравнению с этими препаратами, но и предопределяет экономическую целесообразность использования этого класса лекарственных средств.

Действительно, в одном из исследований, в котором оценивалась экономическая эффективность использования ИПН по сравнению с антацидами/алгинатами и БН₂РГ при использовании их в стандартных суточных дозах и в половине таковой, было выявлено, что после 16 нед терапии средние затраты на лечение составили 99 фунтов стерлингов в группе омепразола, по сравнению с 65 в группе антацидов/алгинатов и БН₂РГ, однако дополнительные затраты на медицинские консультации в связи с сохраняющимися симптомами составили для последних групп дополнительно 37 фунтов стерлингов [49]. При этом в контрольные сроки полное купирование изжоги было достигнуто у 61% больных из группы омепразола по сравнению с 40% пациентов из группы антацидов/алгинатов и БН₂РГ (р < 0,0001), а «достаточное» купирование отметили 70% больных, получавших омепразол по сравнению с 51% пациентов из группы сравнения (р < 0,0001). Несмотря на значительные отличия по стоимости различных препаратов, а также классов препаратов в различных странах, в других исследованиях также была выявлена большая рентабельность назначения ИПН по сравнению с БH₂РГ и антацидами [50, 51].

Поддерживающая терапия при НЭРБ

В отсутствие дальнейшего лечения, через 6 месяцев после достижения разрешения симптомов рецидив заболевания наблюдается у 42–75% больных НЭРБ [15, 52]. Это обусловливает необходимость длительной поддерживающей терапии данного заболевания. Но какой из подходов оказывается наиболее эффективным и рентабельным? Результаты исследований представителей отдельных фармакологических групп свидетельствуют о максимальном эффекте при длительном назначении ИПН в стандартной или даже сокращенной вдвое стандартной суточной дозе. Действительно, долгосрочное применение препаратов группы антацидов/алгинатов сопоставимо по эффективности поддержания ремиссии НЭРБ с плацебо, БН2РГ не могут использоваться длительно в связи с развивающейся вскоре после начала курсового приема толерантностью рецепторов. Действительно, в рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности поддержания ремиссии у больных НЭРБ в течение 24 недель при помощи 10 мг омепразола и 800 мг циметидина было выявлено, что ремиссия заболевания сохранялась через 12 и 24 нед у 69% и 60% в группе омепразола и только в 27% и 24% для циметидина соответственно. Рецидив заболевания в среднем наступал через 169 дней в группе омепразола и через 15 дней в группе циметидина. Все выявленные отличия были статистически достоверными (p < 0,0001) [53]. Для снижения стоимости поддерживающей терапии были предприняты попытки применения различных вариантов длительного лечения. Так, оказалось, что поддерживающая терапия ИПН оказывается и эффективнее, и, в итоге, рентабельнее, нежели курсовое лечение ими длительностью 6–8 недель в течение года с целью купирования возникшего обострения ГЭРБ [54, 55]. В то же время дальнейшее урежение приема ИПН (прием препаратов в пятницу, субботу и воскресенье или прием препарата через день) оказалось достоверно хуже ежедневного приема препаратов, и эффективность таких схем была близка к плацебо [56–58]. Терапия «по требованию» тоже оказалась в большинстве случаев хуже, нежели поддерживающее лечение с ежедневным приемом половины суточной дозы ИПН. Однако самые современные препараты этой группы, характеризующиеся увеличенным периодом полувыведения, такие как эзомепразол, продемонстрировали возможность поддержания симптоматической ремиссии более чем у 90% больных при применении 20 мг один раз в три дня [52].

Лечение отдельных категорий пациентов

Лечение пациентов, у которых терапия стандартными дозами ИПН оказалась неэффективной

Эффективность купирования изжоги при помощи ингибиторов протонного насоса у больных НЭРБ в среднем на 20% меньше по сравнению с ЭЭ [60, 62]. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что исходно имеющийся уровень закисления пищевода являются одним из наиболее важных предикторов ответа на терапию ИПН у больных НЭРБ. Иными словами, чем более кислая среда на уровне нижней трети пищевода имеется исходно, тем выше вероятность достижения полного купирования симптомов в ответ на лечение [63]. Интересно, что для пациентов с ЭЭ это нехарактерно, наиболее важным предрасполагающим фактором низкой вероятности ответа на терапию ИПН стандартными дозами ИПН является большая выраженность воспаления слизистой оболочки пищевода. Кроме того, в отличие от пациентов с ЭЭ, у больных НЭРБ время до полного разрешения симптомов оказывается больше, достигая, по данным ряда авторов, 2–3-кратных различий [60]. Чем обусловлены эти различия, достоверно неизвестно, однако вероятных объяснений может быть несколько. Прежде всего, следует учитывать патофизиологические особенности, присущие больным НЭРБ. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие значимых различий в кислотопродукции в желудке, у пациентов с НЭРБ как число гастроэзофагеальных рефюксов, так и процент времени суток с рН менее 4 в нижней трети пищевода были меньше по сравнению с пациентами с другими формами ГЭРБ (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта) [64–66]. В отличие от больных ЭЭ и пищеводом Барретта, у которых рефлюкс желудочного содержимого обычно не распространяется выше нижней трети пищевода, в группе НЭРБ чаще наблюдается более высокое его распространение [67]. Этот же фактор является определяющим в отношении того, возникнет ли изжога в ответ на наличие рефлюкса у всех больных ГЭРБ, однако только у пациентов с НЭРБ он не зависит от того, является ли рефлюкс кислым или нет [68–71]. К факторам, предопределяющим высокую проксимальную распространенность рефлюксата внутри пищевода, относится более низкая частота возникновения вторичной перистальтической волны, наблюдаемая у больных НЭРБ. При этом для этой группы больных характерны нормальные значения давления покоя нижнего пищеводного сфинктера, отсутствие нарушений амплитуды и скорости распространения перистальтической волны (в случае ее развития), в отличие от больных ЭЭ, у которых нарушения моторной функции пищевода выявляются в 25% случаях при слабой степени воспаления слизистой оболочки пищевода и до 48% при тяжелых стадиях эзофагита [64, 67, 72]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что для этой формы заболевания, хотя бы у части больных, характерно наличие особенностей в моторной функции пищевода, с одной стороны, а с другой — о дополнительных особенностях патофизиологии симптомов, в частности, повышенной чувствительности рецепторов пищевода не столько к химическим, сколько к механическим воздействиям. В основе висцеральной гиперчувстительности у больных НЭРБ могут лежать три механизма: периферический, центральный и психонейроиммунный [73]. Периферический механизм характеризуется тем, что больные НЭРБ имеют сниженный порог болевой чувствительности, в ответ на орошение слизистой оболочки пищевода как кислотой, так и физиологическим раствором, в сравнении как со здоровыми добровольцами, так и с группами ЭЭ и пищевода Барретта. Аналогично, у этой группы было продемонстрировано повышение чувствительности пищевода к температурным и механическим (растяжение баллоном) воздействиям [74–78]. Психологические факторы, такие как стресс, изменение психологического состояния в ответ на уменьшение сна, также могут приводить к увеличению чувствительности пищевода к химическим и механическим воздействиям, отражая центральные механизмы развития висцеральной гиперчувствительности [79, 80]. При этом создается «порочный круг» — в ответ на развитие симптомов ГЭРБ, в особенности в ночное время, снижается качество жизни больных и формируется стрессовое состояние, которое в свою очередь обусловливает повышение чувствительности пищевода и усиление выраженности симптоматики [81]. Учитывая описанные выше особенности, требуются отдельные патогенетические подходы к лечению больных НЭРБ, не отвечающих на стандартную терапию.

В соответствии с текущими рекомендациями по диагностике и лечению больных НЭРБ все пациенты, у которых не наблюдается ответа на лечение стандартными дозами ИПН, должны быть дополнительно обследованы с целью исключения альтернативных заболеваний со сходной симптоматикой и верификации диагноза [38]. Возможные варианты его результатов на основании рН-импедансометрии представлены на рис. 2. У той части больных, у которых после периода отсутствия терапии антисекреторными средствами наблюдается патологический гастроэзофагеальный рефлюкс по данным пищеводной рН- или рН-импедансометрии, уменьшение выраженности симптомов возможно за счет увеличения суточной дозы ИПН или использования более мощных представителей этой группы средств. Действительно, повышенная чувствительность пищевода к химическим воздействиям обусловливает возможность развития симптомов у пациентов при слабокислых значениях рН рефлюксата, что может потребовать более выраженного подавления кислотопродукции в желудке. Кроме того, учитывая средний объем соляной кислоты, вырабатываемой в желудке за сутки (1–1,5 л), теоретически таким способом можно добиться уменьшения объема содержимого желудка, уменьшить риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и урежения симптомов у части пациентов. В то же время результаты исследований с использованием пищеводной рН-импедансометрии свидетельствуют о том, что ИПН не уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и их длительность, лишь позволяя уменьшить число кислых ГЭР [82]. В цитируемой выше работе было показано, что при назначении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки общее количество рефлюксов снизилось недостоверно: со 116 исходно до 96 после назначения препарата, средняя длительность ГЭР сократилась с 4,7 до 3,6 минут (p = 0,5), количество кислых рефлюксов сократилось с исходных 61% до 2,1% (p < 0,0001), в то время как количество некислых рефлюксов (с pH > 4) увеличилось с 37% до 98% (p < 0,0001). Эти данные могут свидетельствовать о том, что для тех больных НЭРБ, у которых по данным рН-импедансометрии определяется взаимосвязь развития симптомов с эпизодами слабокислого или некислого рефлюкса, дальнейшее увеличение дозы ИПН может оказаться недостаточно эффективным. Возможным подходом к коррекции проявлений у этой группы больных является сочетанное использование ИПН и прокинетиков [83, 40, 41]. Альтернативой может являться использование средств, влияющих на нейромышечную передачу группы агонистов ГАМКБ-рецепторов (баклофен) [83]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность баклофена в суточной доз 40 мг уменьшать на 40–60% количество кратковременных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать на 40% его тонус, увеличивать скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивать базальный тонус пищевода [84–88]. В то же время многочисленные побочные действия и короткий период действия этого препарата не позволяют рекомендовать использовать его в рутинной практике [83]. Новые препараты этой группы, с большим профилем безопасности и увеличенной продолжительностью действия, проходят в настоящее время клинические исследования II–III фазы, что позволяет надеяться на скорое их появление на фармацевтическом рынке и внедрение в повседневную практику для этой группы больных [89–92].

Хирургическое лечение

Анализ клинической практики в отношении пациентов с рефрактерной к терапии ИПН ГЭРБ показал, что данное состояние является частым (88% случаев) поводом для проведения оперативного лечения [93]. Однако результаты этой работы свидетельствовали о том, что 54% пациентов, подвергающихся лапароскопической фундопликации, продолжают испытывать регургитацию, а у 18% больных симптомы ГЭРБ сохранялись. В другой работе 93% из 30 включенных в исследование больных рефрактерной ГЭРБ продолжали испытывать отрыжку кислым, а у 60% пациентов, несмотря на проведенное хирургическое лечение, сохранялась изжога [94]. Сравнительное исследование результатов хирургического лечения у больных НЭРБ и ЭЭ выявило более низкую его эффективность у пациентов без повреждений слизистой пищевода: в исследовании P. Fenton и соавт. исчезновение изжоги было достигнуто у 91% пациентов больных ЭЭ и только у 56% пациентов в группе НЭРБ [95]. При этом в группе с неэрозивной формой ГЭРБ дисфагию после оперативного вмешательства испытывали больше пациентов, чем в группе ЭЭ: 50% против 24% соответственно, а общая удовлетворенность проведенным лечением у них была меньше: 79% против 94%.

В двух недавно проведенных исследованиях была проведена попытка выявить более четкие критерии отбора больных для оперативного лечения. В обоих исследованиях было продемонстрировано, что положительный индекс симптомов (отношение числа симптомов, возникающих в пределах двух минут после ГЭР, к общему количеству симптомов, положительный при значениях более 0,5) на фоне терапии ИПН по данным пищеводной рН-импедансометрии является предиктором успешного хирургического лечения [96, 97]. Однако оба исследования не были контролируемыми и в них не было представлено данных о том, были ли связаны симптомы больных с эпизодами слабокислых рефлюксов или сохраняющимися на фоне терапии ИПН кислых рефлюксов. В последнем случае увеличение дозы ИПН или использование более мощных препаратов этой группы могло бы позволить добиться разрешения симптомов и без проведения хирургического лечения. Интересно, что экономический анализ, выполненный в то время, когда омепразол был единственным представителем группы ИПН, доступным на фармацевтическом рынке, и был относительно дорог, показал преимущество консервативной терапии ИПН по сравнению с выполнением лапароскопической фундопликации по Ниссену, при этом затраты на оба вида лечения оказываются сопоставимыми только через 10 лет поддерживающего лечения [98]. С точки зрения современных знаний, хирургическое лечение может быть показано тем пациентам, у которых по данным суточной рН-импедансометрии определяется симптом-ассоциированный слабокислый гастроэзофагеальный рефлюкс [83].

Алгоритм ведения пациентов при выявлении желчного рефлюкса

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), при котором происходит заброс желчи или ее компонентов в пищевод, является редким состоянием, диагностировать которое можно лишь при помощи специальных методов исследования (Bilitec). Следует подчеркнуть, что выявление признаков рефлюкса желчи по данным эндоскопического исследования не является дигностически значимым и подобные «маркеры» не должны использоваться в клинической практике [83, 99]. Стандартная рН-метрия также не позволяет диагностировать данное состояние, поскольку большая часть дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов происходит одновременно с кислыми или слабокислыми рефлюксами [99, 100]. Роль ДГЭР в развитии симптомов у больных ГЭРБ до конца не ясна. В одном из исследований с одновременным использованием технологии Bilitec и рН-импедансометрии было показано, что вероятность развития симптомов у пациентов для кислого рефлюкса желудочным содержимым составила 22%, в то время как для ДГЭР — 7% [101]. В то же время у тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимую терапию ИПН, частота выявления ДГЭР была выше (64%) по сравнению с кислым рефлюксом (37%) [102]. Тем не менее, различий в количестве ДГЭР между пациентами, у которых наблюдался ответ на терапию ИПН, и теми, у которых купирование симптомов ГЭРБ достигнуто, не было не найдено [103]. В любом случае, имеющиеся данные позволяют утверждать, что ИПН эффективно уменьшают число не только кислых, но и ДГЭР [104, 105]. Таким образом, даже при выявлении ДГЭР назначение ИПН является достаточно эффективным. В случае достоверно подтвержденного ДГЭР возможно в дополнение к ИПН использовать препараты группы прокинетиков или антацидов за счет возможности первых нормализовывать моторную функцию антродуоденальной зоны и сорбционных свойств — вторых. Аналогично, с целью адсорбции из просвета желудка и/или двенадцатиперстной кишки и, соответственно, уменьшения вероятности попадания желчных кислот в просвет пищевода теоретически возможно использование сорбентов или растворимых пищевых волокон, однако доказательной базы в отношении эффективности купирования проявлений ГЭРБ, ассоциированных с ДГЭР, ни для одной из перечисленных комбинаций в настоящее время не существует.

Использование средств, влияющих на висцеральную чувствительность

Учитывая данные, свидетельствующие о значительной роли висцеральной гиперчувствительности в патогенезе симптомов у больных НЭРБ, использование препаратов, способных ослабить влияние данных факторов, представляется крайне заманчивым. В то же время до настоящего времени работ, оценивающих эффективность подобных подходов в комплексном лечении этой группы больных, крайне мало. Трициклические антидепрессанты, тразодон и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с некоронарогенными болями за грудиной [106, 107]. Эти средства в дозах, не влияющих на настроение, могут быть использованы как альтернативное лечение в ожидании появления новых лекарственных средств, оказывающих преимущественное влияние на чувствительность пищевода [83, 108].

Заключение

Данные, полученные за последние несколько лет, а также появление новых диагностических методов позволили существенным образом углубить наши представления о патогенезе и особенностях течения ГЭРБ, выделить неэрозивную и эрозивную формы и пищевод Барретта в качестве отдельных нозологических форм заболевания, требующих разных подходов к лечению. Следует, однако, отметить, что основу терапии любой формы ГЭРБ с точки зрения эффективности, возможности влияния на различные факторы патогенеза, а также с позиции безопасности применения должны составлять ИПН. Эта точка зрения поддерживается всеми экспертами и современными рекомендациями по лечению этого заболевания.

Безопасность ИПН нашла отражение и в некоторых практических аспектах. Так, например, первый из представителей этой группы лекарственных средств омепразол в качестве безрецептурного средства для купирования частой изжоги используется в Швеции с 1999 г., в США — с 2003 г. [109, 110]. Частая изжога является показанием, которое может быть легко самостоятельно распознано пациентами и с высокой долей вероятности соответствует диагнозу ГЭРБ [21]. В этой связи неудивительно, что в ряде исследований было показано, что безрецепутрный омепразол являлся предпочтительным средством для пациентов с данным состоянием [111]. В настоящее время омепразол и на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован как средство безрецептурного отпуска (Ортанол® 10 мг). Рекомендуемый самостоятельный прием пациентами препарата Ортанол® 10 мг для купирования частой изжоги должен начинаться с приема начальной дозы 20 мг (2 капсулы 1 раз в день), и по мере исчезновения изжоги используемая для лечения доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки (наименьшая эффективная дозировка). При этом допускается самостоятельный курс лечения 14 дней. В случае, если изжога сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен обратиться к врачу за консультацией.

Другим немаловажным аспектом безо­пасности является применение лекарственного средства при беременности. К настоящему времени ни в одном из исследований не было продемонстрировано потенциальной тератогенности омепразола, равно как и увеличения рисков преждевременных родов, низкого веса плода или низких значений по шкале Апгар в сравнении с контролем или другими антисекреторными средствами [112–115]. Ограничением к более широкому его использованию при беременности являются данные, полученные в экспериментах на животных, в частности в исследованиях на кроликах и крысах, в которых потенциальные влияния на развитие плода выявлялись в тех случаях, когда используемые дозы превышали таковые, используемые у человека, в 2,5–28 раз (рассчитанные по площади поверхности тела). В связи с этим использование омепразола у беременных возможно в тех случаях, когда потенциальная польза превосходит возможные риски.

Как видно из представленных в настоящей публикации данных, использование ИПН позволяет добиться быстрого и полного разрешения симптомов у большинства больных НЭРБ. В то же время алгоритмы ведения пациентов, рефрактерных к терапии стандартными дозами ИПН, не отработаны в полной мере. Кроме того, само определение «рефрактерность» также требует уточнения, поскольку разная клиническая эффективность может наблюдаться у разных представителей группы ингибиторов протонного насоса и при использовании различных их доз. Дополнительного изучения требуют как альтернативные схемы лечения в том случае, если стандартные подходы оказываются неэффективным, так и определение более четких показаний к оперативному лечению. Учитывая упомянутые в данной статье предварительные результаты клинических исследований, следует ожидать решения многих вопросов, остающихся открытыми в настоящее время, и разработки новых схем лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и течения неэрозивной формы ГЭРБ.

Литература

1. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (8): 1900–1943.
2. Shaheen N. J., Hansen R. A., Morgan D. R. et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006 // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (9): 2128–2138.
3. Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005; 54 (5): 710–717.
4. Blot W. J. Esophageal cancer trends and risk factors // Seminars in Oncology. 1994: 21 (4): 403–410.
5. Wahlqvist P., Reilly M. C., Barkun A. Systematic review: the impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006; 24 (2): 259–272.
6. El-Serag H. B. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5 (1): 17–26.
7. Engel L. S., Chow W. H., Vaughan T. L. et al. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers // Journal of the National Cancer Institute. 2003; 95 (18): 1404–1413.
8. Sontag S. J., Sonnenberg A., Schnell T. G. et al. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 398–404.
9. Agrawal A., Castell D. GERD is chronic but not progressive // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 374–375.
10. Fass R., Ofman J. Gastroesophageal reflux disease — should we adopt a new conceptual framework? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1901–1909.
11. Nwokediuko S. C. Current trends in the management of gastroesophageal reflux disease: a review // ISRN Gastroenterol. 2012: 391631. doi: 10.5402/2012/391631.
12. Jones R. H., Hungin A. P., Phillips J. et al. Gastro-esophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings // Eur J Gen Pract. 1995; 1: 149–154.
13. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report // Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 275–285.
14. Zagari R. M., Fuccio L., Wallander M. A. et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study // Gut. 2008; 57: 1354–1359.
15. Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119–124.
16. Smout A. J. P. M. Endoscopy-negative acid reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 81–85.
17. Venables T. L., Newland R. D., Patel A. C. et al. Omeprazole 10 milligrams once daily; omeprazole 20 mg milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 965–973.
18. Yi C. H., Hu C. T., Chen C. L. Sleep dysfunction in patients with GERD: erosive versus nonerosive reflux disease // Am J Med Sci. 2007; 334: 168–170.
19. Joelsson B., Johnsson F. Heartburn — the acid test // Gut. 1989; 30 (11): 1523–1525.
20. Van Pinxteren B., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, h3-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002095.
21. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidencebased appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report // Gut. 1999; 44 (2): S1–S16.
22. Fass R., Fennerty M. B., Vakil N. Non erosive reflux disease-current concepts and dilemmas // American Journal of Gastroenterology. 2001; 96 (2): 303–314.
23. Watson R. G. P., Tham T. C. K., Johnston B. T., McDougall N. I. Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux — the ‘sensitive oesophagus’ // Gut. 1997; 40 (5): 587–590.
24. Drossman D. Rome III, The Functional Gastrointestinal Disorders // Degnon Associates, McLean, Va, USA, 3 rd edition, 2006.
25. Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С., Комаров Р. С. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследоваНие взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008, № 1, с. 20–30.
26. Mandel K. G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review article: alginate-raft formations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 669–690.
27. Ritschel W. A. Antacids and Other Drugs in GI Diseases. Hamilton, IL, USA: Drug Intelligence Publications, Inc., 1984.
28. Washington N. Antacids and Anti-Reflux Agents. Boca Raton, FL, USA: CRC Press Inc., 1991: 127.
29. Jones R., Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community // Lancet. 1989; 1: 47–51.
30. Vatier J., Celice-Pingaud C., Farinotti R. A computerized artificial stomach model to assess sodium alginate-induced pH gradient // Int J Pharmaceut. 1998; 163: 225–229.
31. Knight L. C., Maurer A. H., Ammar I. A. et al. Use of 111 In-labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti-esophageal refux barrier // Int J Rad Appl Instrum (B). 1988; 15: 563–571.
32. May H. A., Wilson C. G., Hardy J. G. Monitoring radiolabeled antacid preparations in the stomach // Inter J Pharmaceutics. 1984; 19: 169–176.
33. Malmud L. S., Charles N. D., Littlefield J. et al. The mode of action of alginic acid compound in the reduction of gastroesophageal reflux // J Nuc Med. 1979; 20: 1023–1028.
34. Goodall J. S., Orwin J. M., Imrie M. J. A combined pH and X-ray study of liquid alginate/antacid formulation using a novel X-ray contrast medium // Acta Therapeutica. 1977; 3: 141–153.
35. Washington N., Parker M. A., Steele R. J. C. et al. Time to onset of action of sodium alginate, ranitidine, omeprazole and water based on oesophageal pH // Gastroenterology. 1999; 116: A350 (Abstract).
36. Uzan M., Uzan S., Surean C., Richard-Berthe C. Heartburn and regurgitation in pregnancy. Efficacy and innocuousness of treatment with Gaviscon suspension // Rev Fr Gynecol Obst. 1988; 83: 569–572.
37. Lang G. D., Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy // Br J Clin Pract. 1990; 66: 48–51.
38. Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group // Digestion. 2009; 80: 74–88.
39. Langen M. L., van Zanten S. V. Does the evidence show that prokinetic agents are effective in healing esophagitis and improving symptoms of GERD? // Open Medicine. 2007; 1 (3): 181–183.
40. Kim Y. S., Kim T. H., Choi C. S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study // World J Gastroenterol. 2005; 11 (27): 4210–4214.
41. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in GERD // Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011; 43 (4): 233–236.
42. Manzotti M. E., Catalano H. N., Serrano F. A. et al. Prokinetic drug utility in the treatment of gastroesophageal reflux esophagitis: a systematic review of randomized controlled trials // Open Med. 2007; 1 (3): 171–180.
43. Jones D. B., Howden C. W., Burget D. W. et al. Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs // Gut. 1987; 28: 1120–1127.
44. Khan M., Santana J., Donnellan C. et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2): CD003244.
45. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. 304 с.
46. Chal K. L., Stacey J. H., Sacks G. E. The effect of ranitidine on symptom relief and quality of life of patients with gastro-oesophageal reflux disease // Br J Clin Pract. 1995; 49 (2): 73–77.
47. Richter J. E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 656–665.
48. Galmiche J. P., Barthelmy P., Hamelin B. Treating the symptoms of gastroesophageal reflux disease. A double-blind comparison of omeprazole and cisapride // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 765–773.
49. Mason I., Marchant N. J. Management of acid-related dyspepsia in general practice. Cost-effectiveness analysis comparing an omeprazole vs an antacid-alginate/ranitidine management strategy // Clin Drug Invest. 1999; 18: 117–124.
50. Hillman A. L. Economic analysis of alternative treatments for persistent gastro-esophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1994; 29 Suppl 201: 98–101.
51. Green J. R. B., Bate C. M., Copeman M. B. et al. A comparison of the cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in reflux oesophagitis // Br J Med Econ. 1995; 8: 157–169.
52. Talley N. J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintain symptom control in endoscopy-negative gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of ‘on-demand’ therapy for 6 months // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 347–354.
53. Bate C. M., Green J. R., Axon A. T. et al. Omeprazole is more effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (1): 41–47.
54. Sontag S., Robinson M., Roufaail W. et al. Daily omeprazole surpass intermittent dosing in preventing relaps of esophagitis: a US multicenter double blind study // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 373–380.
55. Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D. Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (2): 181–188.
56. Dent J., Yeomans N. D., Mackinnon M. et al. Omeprazole versus ranitidine for prevention of relaps in reflux esophagitis. A controlled double-blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994; 35: 590–598.
57. Laursen L. S., Havelund T., Bondesen S. et al. Omeprazole in a long-term treatment of gastro-esophageal reflux disease. A double-blind randomized dose finding study // Scand J Gastroenterol. 1995; 30: 839–846.
58. Bieszk N., Kale-Pradhan P. B. The efficacy of extended-interval dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients symptom free // Ann Pharmacother. 1999; 33 (5): 638–641.
59. Monnikes H., Pfaffenberger B., Gatz G. et al. Novel measurement of rapid treatment success with ReQuest: first and sustained symptom relief as outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg pantoprazole or 20 mg esomeprazole // Digestion. 2005; 71: 152–158.
60. Hershcovici T., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (1): 8–21.
61. Bardhan K. D., Royston C., Nayyar A. K. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution // Dig Liver Dis. 2006; 38: 163–168.
62. Dean B. B., Gano A. D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656–664.
63. Lind T., Havelund T., Carlsson R. et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 974–979.
64. Ho K. Y., Kang J. Y. Reflux esophagitis patients in Singapore have motor and acid exposure abnormalities similar to patients in the Western hemisphere // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1186–1191.
65. Martinez S. D., Malagon I., Garewal H. S., Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) — is it really just a mild form of gastroesophageal reflux disease (GERD)? // Gastroenterology. 2001; 120 (suppl 1): A424 [abstract].
66. Shapiro M., Green C., Faybush E. M. et al. The extent of oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal reflux disease groups // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 321–329.
67. Dickman R., Bautista J. M., Wong W. M. et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2463–2469.
68. Bredenoord A. J., Weusten B. L., Curvers W. L. et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation // Gut. 2006; 55: 313–318.
69. Emerenziani S., Sifrim D., Habib F. I. et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus // Gut. 2008; 57: 443–447.
70. Schey R., Shapiro M., Navarro-Rodriguez T. et al. Comparison of the different characteristics of sensed reflux events among different heartburn groups // J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 699–704.
71. Emerenziani S., Ribolsi M., Sifrim D. et al. Regional oesophageal sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive reflux disease // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21: 253–258.
72. Iwakiri K., Hayashi Y., Kotoyori M. et al. Defective triggering of secondary peristalsis in patients with non-erosive reflux disease // J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 2208–2211.
73. Knowles C. H., Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease // Gut. 2008; 57: 674–683.
74. Miwa H., Minoo T., Hojo M. et al. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (suppl 1): 112–117.
75. Nagahara A., Miwa H., Minoo T. et al. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease // J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 891–895.
76. Thoua N. M., Khoo D., Kalantzis C., Emmanuel A. V. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 396–403.
77. Reddy H., Staahl C., Arendt-Nielsen L. et al. Sensory and biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease // Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 432–440.
78. Trimble K. C., Pryde A., Heading R. C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD // Gut. 1995; 37: 7–12.
79. Fass R., Naliboff B. D., Fass S. S. et al. The effect of auditory stress on perception of intraesophageal acid in patients with GERD // Gastroenterology. 2008; 134: 696–705.
80. Schey R., Dickman R., Parthasarathy S. et al. Sleep deprivation is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2007; 133: 1787–1795.
81. Anand P., Aziz Q., Willert R., van Oudenhove L. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19: 29–46.
82. Tamhankar A. P., Peters J. H., Portale G. et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology // J Gastrointest Surg. 2004; 8 (7): 890–867.
83. Tsoukali E., Sifrim D. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (3): 258–264.
84. Lidums I., Lehmann A., Checklin H. et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000; 118: 7–13.
85. Zhang Q., Lehmann A., Rigda R. et al. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2002; 50: 19–24.
86. Omari T. I., Benninga M. A., Sansom L. et al. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial // J Pediatr. 2006; 149: 468–474.
87. Vela M. F., Tutuian R., Katz P. O., Castell D. O. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 243–251.
88. Koek G. H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA (B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2003; 52: 1397–1402.
89. Boeckxstaens G. E., Rydholm H., Lei A. et al. Effect of lesogaberan, a novel GABA-receptor agonist, on transient lower esophageal sphincter relaxations in male subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 11: 1208–1217.
90. Beaumont H., Smout A., Aanen M. et al. The GABA (B) receptor agonist AZD9343 inhibits transient lower oesophageal sphincter relaxations and acid reflux in healthy volunteers: A phase I study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 937–46.
91. Gerson L. B., Huff F. J., Hila A. et al. Arbaclofen Placarbil decreases postprandial reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1266–1275.
92. Storr M. A. What is nonacid reflux disease? // Can J Gastroenterol. 2011; 25 (1): 35–38.
93. Rosenthal R., Peterli R., Guenin M. O. et al. Laparoscopic antireflux surgery: long-term outcomes and quality of life // J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2006; 16: 557–561.
94. Mirbagheri S. A., Sadeghi A., Amouie M. et al. Pyloric injection of botulinum toxin for the treatment of refractory GERD accompanied with gastroparesis: a preliminary report // Dig Dis Sci. 2008; 53: 2621–2626.
95. Fenton P., Terry M. L., Galloway K. D. et al. Is there a role for laparoscopic fundoplication in patients with non-erosive reflux disease (NERD)? // Gastroenterology. 2000; 118 (suppl 2): A481 [abstract].
96. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., Adams D., Castell D. O. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication // Br J Surg. 2006; 93: 1483–1487.
97. Becker V., Bajbouj M., Waller K., Schmid R. M., Meining A. Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors — a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 1355–1360.
98. Huedebert G. R., Marks R., Wilcox C. M. Choice of long-term strategy for the management of patients with severe esophagitis: a cost-utility analysis // Gastroenterology. 1997; 112: 1078–1086.
99. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal reflux: differences, prevalence and clinical relevance // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 823–830.
100. Vaezi M. F., Lacamera R. G., Richter J. E. Validation studies of Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system // Am J Physiol. 1994; 267: G1050–G1057.
101. Koek G. H., Tack J., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2033–2040.
102. Tack J., Koek G., Demedts I., Sifrim D., Janssens J. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? // Am J Gastroenterol. 2004; 99: 981–988.
103. Gasiorowska A., Navarro-Rodriguez T., Wendel C. et al. Comparison of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2005–2013.
104. Champion G., Richter J. E., Vaezi M. F., Singh S., Alexander R. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s esophagus // Gastroenterology. 1994; 107: 747–754.
105. Netzer P., Gut A., Brundler R., Gaia C., Halter F., Inauen W. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1375–1384.
106. Clouse R. E., Lustman P. J., Eckert T. C., Ferney D. M., Griffith L. S. Low-dose trazodone for symptomatic patients with esophageal contraction abnormalities. A double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 1987; 92: 1027–1036.
107. Handa M., Mine K., Yamamoto H. et al. Antidepressant treatment of patients with diffuse esophageal spasm: a psychosomatic approach // J Clin Gastroenterol. 1999; 28: 228–232.
108. Fass R., Shapiro M., Dekel R., Sewell J. Systematic review: proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease — where next? // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 79–94.
109. Cohen J. Switching omeprazole in Sweden and the United States // Am. J. Ther. 2003; 10 (5): 370–376.
110. Allgood L. D., Grender J. M., Shaw M. J., Peura D. A. Comparison of Prilosec OTC (omeprazole magnesium 20. 6 mg) to placebo for 14 days in the treatment of frequent heartburn // J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (2): 105–112.
111. Fendrick A. M., Shaw M., Schachtel B. et al. Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprazole for frequent heartburn // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 2 (1): 17–21.
112. Friedman J. M., Polifka J. E. Omeprazole. In: Teratogenic Effects of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). 2 nd ed. Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press 2000; p. 516.
113. Kallen B. A. J. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 96 (1): 63–68.
114. Ruigomez A., Rodriguez L. U. G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am J Epidemiol. 1999; 150: 476–481.
115. Lalkin A., Loebstein, Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 727–730.

---

С. В. Морозов*, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кучерявый**, ¹, кандидат медицинских наук

*ФГБУ НИИ питания РАМН, **ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Сеть МЦ «Доктор Боголюбов»

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, по частоте встречаемости соперничающее с язвенной и желчнокаменной болезнями.

Данный недуг часто поражает любителей поесть, людей с избыточной массой тела, и тех, кто злоупотребляет алкоголем, курением и кофе. Опасность этого заболевания на протяжении долгого времени была недооценена, люди обращались за помощью уже при тяжелой форме и появлении осложнений. В настоящее время ранней диагностике и профилактике данной болезни уделяется должное внимание.

Что такое ГЭРБ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – это хроническое заболевание пищеварительной системы, которое характеризуется периодическим выбросом в пищевод кислого желудочного содержимого, вызывающего раздражение нижнего отдела пищевода с развитием хронического воспаления его слизистой оболочки.

Попадание (заброс) содержимого желудка в нижние отделы пищевода через несомкнутый мышечный сфинктер называется гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР). В норме такое происходит редко, например, после обильного приема пищи, и не сопровождается неприятными ощущениями. Если же подобные явления носят повторяющийся характер и вызывают раздражения пищевода, можно говорить о ГЭРБ.

Классификация ГЭРБ

Различают два вида гастроэзофагеальной рефлюксной болезни:

• Эндоскопически-негативная рефлюксная болезнь (неэрозивная рефлюксная болезнь, или НЭРБ) – заболевание, при которой отсутствуют видимые изменения слизистой оболочки пищевода, но есть симптомы болезни;
• Рефлюкс-эзофагит — заболевание пищевода, которое проявляется воспалением его слизистой оболочки, вызванного забросом в пищевод кислого содержимого желудка. Эзофагит может быть как поверхностным, так и сопровождаться повреждениями слизистой стенки различной глубины.

Симптомы ГЭРБ

Основное проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – это хроническая изжога или кислая отрыжка, которые обычно появляются после приема пищи, или в ночное время, или при наклоне туловища вперед, или при поднятии тяжести.

К симптомам ГЭРБ относятся ощущение дискомфорта в верхнем отделе живота, быстрое насыщение, кашель, особенно в ночное время и без явных причин. Могут появиться: белый налет на языке, неприятный запах изо рта, воспаление десен. Вследствие заброса желудочное содержимое иногда попадает в верхние дыхательные пути, обычно — во время сна. В результате могут возникать одышка, сухость в горле, учащаются заболевания ЛОР-органов (появляются фарингиты, синунситы).

Частым признаком ГЭРБ также являются боли в грудной клетке, иногда отдающие в шею, плечо, челюсть. Такие боли могут напоминать заболевания сердца, и даже стенокардию. Поэтому важно провести своевременную верную диагностику болезни.

Причины развития ГЭРБ

К основным причинам развития гастроэзофагеального рефлюкса относятся:

• понижение тонуса мышечного кольца (сфинктера) между пищеводом и желудком,
• повышение внутрибрюшного давления;
• снижение тонуса мышц пищевода;
• нарушение моторики желудка;
• отсутствие природного «барьера» на слизистой пищевода, способного противостоять разрушающему действию кислого содержимого желудка, содержащего агрессивный желудочный сок.
• конституциональная предрасположенность.

Развитию болезни, связанной с гастроэзофагеальным рефлюксом, способствуют: нездоровый образ жизни, несбалансированное питание (избыток жирной пищи), употребление большого количества кислых фруктовых соков, шоколада, кофе, употребление алкоголя, ожирение, курение. Также беременность может вызвать возникновение болезни при предрасположенности.

Диагностика рефлюкс-эзофагита

Основные методы диагностики включают: Лабораторное исследование, эндоскопическое исследование, суточное мониторирование внутрипищеводного рН, рентгенологическое исследование, исследование двигательной функции пищевода.

Лечением данной патологии в нашем медицинском центре занимается

врач-гастроэнтеролог диетолог

Коробова Ирина Владимировна.

Запись проводится по телефонам +7 (495)-745-65-03 +7 (495)-745-65-06 +7 (495)-745-65-07

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

---

«Я полагаю, что один случай, понятый до конца, может дать больше, чем исследование и проверка сотен случаев и сотен историй болезни» Ф.Перлс

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — состояние, при котором заброс (рефлюкс) содержимого желудка в пищевод вызывает беспокоящие пациента симптомы и/или осложнения (Монреальский консенсус).

---

ФИЗИОЛОГИЯ

 • Нарушение работы нижнего пищеводного сфинктера.
 • Снижение очищения (клиренса) кислоты в пищеводе с помощью перистальтики и слюны.
 • Повреждающие свойства рефлюктата: HCl, пепсин, компоненты желчи.
 • Снижение резистентности слизистой пищевода.
 • Нарушение опорожнения желудка.
 • Повышение внутрибрюшного давления.

---

Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Dirac M, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2020;6:561–81.

---

ДИАГНОСТИКА КЛИНИЧЕСКАЯ

 • Изжога.
 • Кислая отрыжка.
 • Внепищеводные симптомы: хронический кашель, задний ларингит, астма, кардиалгия, повреждение зубов, нарушение сна.

---

Пищеводная манометрия высокого разрешения

---

ДИАГНОСТИКА ЛАБОРАТОРНАЯ

 • Тест с ингибиторами протонной помпы.
 • Фиброэзофагогастроскопия.
 • Катетерная рН-метрия.
 • Бескатетерная рН-метрия.
 • Импедансная рН-метрия (дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы).
 • Манометрия пищевода высокого разрешения.
 • Рентгеновская эзофагография.

---

Суточная pH-метрия

---

ПОКАЗАНИЯ К СУТОЧНОЙ РН-МЕТРИИ (AСG)

 • Выявление аномального пищеводного кислотного рефлюкса при эндоскопически негативной ГЭРБ для оценки возможности эндоскопического или хирургического лечения.
 • Рефлюксные симптомы, рефрактерные к ингибиторам протонной помпы (ИПП), при отсутствии эндоскопических признаков.
 • Оценка адекватности лечения ИПП у пациентов с осложнениями ГЭРБ, включая пищевод Барретта.
 • Оценка атипичных рефлюксных симптомов (боли в грудной клетке, ларингит, кашель, астма) при отсутствии эндоскопических признаков в случае неэффективности приема ИПП 2 раза в сутки.

---

ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОЙ РН-МЕТРИИ (Lyon Consensus)

Физиологичные
 • Время рН<4: <4%.
 • Число рефлюксов за сутки: <40.

Аномальные
 • Время рН<4: >6%.
 • Число рефлюксов за сутки: >80.

---

Динамика развития рака пищевода

---

ПОКАЗАНИЯ К ЭНДОСКОПИИ (ACP)

 • Симптомы «тревоги»: дисфагия, кровотечение, тошнота, потеря веса, анемия.
 • Персистирующие симптомы несмотря на двукратный прием ингибиторов протонной помпы в течение 4–8 нед
 • Выраженый эрозивный эзофагит после 2-месячного курса ингибиторов протонной помпы для оценки выздоровления и исключения пищевода Барретта.
 • Стриктура пищевода в анамнезе с рецидивирующими симптомами дисфагии.
 • Пищевода Барретта (без дисплазии через 3–5 лет, дисплазия низкой степени 6–12 мес, высокой степени 3 мес).
 • Мужчины после 50 лет с хроническими симптомами ГЭРБ (>5 лет) и дополнительными факторами риска (ночная ГЭРБ, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, повышенный индекс массы тела, курение, внутриабдоминальное отложение жира).

---

Эндоскопическая картина пищевода Барретта

---

КЛАССИФИКАЦИЯ

 • Степень (Los Angelos): А (<5 мм, <2 складок), В (>5 мм, <2 складок), С (≥2 складок <75% окружности), D (>75% окружности).
 • Формы: эрозивная, неэрозивная.
 • Осложнения: пищевод Барретта, рак, стриктура пищевода.

---

Кишечная метаплазия пищевода

Кишечная метаплазия пищевода с бокаловидными клетками при пищеводе Барретта.

---

ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА

 □ ГЭРБ, неэрозивная форма. [K21.9]
 □ ГЭРБ, эзофагит степени A. [K21.0]
 □ ГЭРБ, эзофагит степени С. Пищевод Барретта, дисплазия высокой степени. [K22.7]

---

ЛЕЧЕНИЕ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ

 • Повышение головного конца кровати.
 • Ограничение жиров, уменьшение объема пищи.
 • Отказ от шоколада, алкоголя, кофе, лука, томатов, цитрусовых.
 • После еды не лежать.
 • Прекращение курения.
 • Жевательная резинка без мяты.
 • Избегать лекарств: нитраты, теофиллин, дигидропиридины.

---

Общая схема лечения (UMHS)

Примечание: ИПП — ингибиторы протонной помпы.

---

ЛЕЧЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ (UMHS)

 • Ингибиторы протонной помпы: омепразол 20–40 мг 1 раза в сут за 30 мин до еды 4–8 нед.
 • Н2-блокаторы: фамотидин 20–40 мг 2 раза в сут за 30 мин до еды 8–12 нед.
 • Прокинетики: домперидон 10 мг, мозаприд 5 мг, итоприд 50 мг за 30 мин до еды 4–12 нед.
 • Антациды: альмагель, маалокс, препарат с алгиновой кислотой (гавискон) — после еды для облегчения/предупреждения симптомов.

---

ЛЕЧЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОЙ ГЭРБ

 • Ингибиторы протонной помпы два раза до завтрака и обеда (AGA).
 • Увеличение дозы ингибиторов протонной помпы в 2 раза.
 • Н2-блокаторы: фамотидин 20–40 мг на ночь (возможно быстрая толерантность).
 • Баклофен: подавляет релаксацию нижнего пищеводного сфинктера.
 • Антидепрессанты (уменьшение симптомов): имипрамин 50 мг, циталопрам 20 мг, сертралин 50–200 мг, венлафаксин 75 мг.
 • Хирургическое лечение.

---

Лечение рефрактерной изжоги

Spechler S, et al. N Engl J Med. 2019;16:1513–23.

---

ЛЕЧЕНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ

 • Лапараскопическая фундопликация Ниссена.
 • Эндоскопическая терапия с формированием шовного зажима (метод Эндокинча).
 • Радиочастотное воздействие на желудочно-пищеводное соединение (метод Стрета).
 • Магнитное сфинктерное устройство LINX.
 • Радиочастотная абляция или эндоскопическая резекция слизистой при пищеводе Баррета.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) | Многопрофильная частная клиника «Оберіг»

ПРЕИМУЩЕСТВА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЭРБ В УНИВЕРСАЛЬНОЙ КЛИНИКЕ «ОБЕРІГ»

• Специализированный Гастроцентр с опытными специалистами – гастроэнтерологами, эндоскопистами, гистологами
• Эзофагогастроскопия с использованием увеличения в 115 раз, хромоскопии и узкоспектрального режима (NBI), прицельной биопсии: диагноз «ГЭРБ» может быть поставлен ТОЛЬКО на основе данного комплексного исследования
• Собственный патогистологический центр. Гистологическое исследование биоптатов эпителия пищевода – необходимое условие выявления предраковых изменений, которые вызывает ГЭРБ
• Богатый опыт малотравматичного эндоскопического лечения повреждений пищевода (эндоскопическая резекция и диссекция метаплазий/дисплазий)
• Хирургическое лечение ГЭРБ лапароскопическим способом

Гастроэзофагеальный рефлюкс – это заброс содержимого желудка и/или двенадцатиперстной кишки в пищевод. Рефлюкс время от времени происходит у здоровых людей и не приносит особого дискомфорта. Но если он начинает вызывать неприятные ощущения и повреждение пищевода, говорят о гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Причины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – неизвестны. Вероятно, склонность к заболеванию определяется особенностями строения внутренних органов.

Пища изо рта в желудок продвигается благодаря волнообразным сокращениям мышечных слоев пищевода. В части пищевода, где он соединяется с желудком, расположен нижний пищеводный сфинктер. Во время глотания сфинктер расслабляется и пропускает пищу в желудок. После этого он сокращается, предотвращая обратный заброс пищи и желудочного сока в пищевод.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни функция сфинктера нарушается. Содержимое желудка и двенадцатиперстной кишки попадает в пищевод и повреждает его слизистую оболочку.

Степень повреждения зависит от частоты рефлюкса, состава рефлюктанта, способности пищевода к самоочищению. Развитию ГЭРБ способствуют стресс, ожирение, беременность, жирная и острая пища, алкоголь, кофе и курение.

Согласно Амстердамской классификации (2001) выделяют три формы ГЭРБ: неэрозивная форма (I степень тяжести), эрозивная форма (II степень тяжести) и синдром Барретта (III степень тяжести).

Вероятность рефлюкса увеличивается при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. В основании легких располагается диафрагма – большая плоская мышца, которая сокращается и расслабляется при дыхании. Пищевод проходит сквозь отверстие в диафрагме.

В норме диафрагма помогает работе нижнего пищеводного сфинктера, особенно во время наклонов, напряжения или кашля. Если диафрагма ослаблена, то часть желудка может попадать в грудную полость. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы чаще встречается у людей старше 50 лет.

СИМПТОМЫ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Основной признак гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – это изжога, доставляющая дискомфорт. Изжога проявляется в виде жжения в центре груди, иногда распространяющегося на горло. При этом может наблюдаться кислая отрыжка. Еще одно проявление ГЭРБ – загрудинная боль, которая отдает в левую половину грудной клетки, спину, шею, нижнюю челюсть.

Встречаются внепищеводные проявления ГЭРБ: хронический кашель, ларингит, кариес. Желудочный сок может попасть в легкие при вдохе. В результате возникает пневмония или симптомы астмы.

ДИАГНОСТИКА ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Определить ГЭРБ можно, основываясь на характерных симптомах. В легких случаях этого достаточно для постановки диагноза. Но при наличии симптомов тревоги и длительного течения заболевания необходимо провести тщательное обследование.

Один из основных методов диагностики ГЭРБ – эзофагогастроскопия. Врач с помощью эндоскопа осматривает слизистую оболочку под увеличением, а также с использованием хромоскопии, узкоспектрального режима (NBI). Сочетание этих видов эндоскопии позволяет обнаружить опасные изменения в пищеводе. Во время эндоскопии также проводится прицельная биопсия – забор кусочка ткани из настораживающих участков для гистологического исследования.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

У большинства пациентов не возникает осложнений. Но в некоторых случаях ГЭРБ может иметь серьезные последствия.

Желудочный сок «разъедает» слизистую оболочку, вызывая образование эрозий и язв. При заживлении язв формируется рубцовая ткань, которая приводит к сужению пищевода, затрудняющему глотание.

Длительное течение ГЭРБ приводит к развитию пищевода Барретта. Это заболевание, при котором нормальные клетки слизистой оболочки пищевода замещаются клетками, свойственными желудку или кишечнику. Это явление называется метаплазией. Пищевод Барретта чаще встречается у людей старше 50 лет.

Основными факторами, которые приводят к образованию метаплазии, являются соляная кислота и пепсин, а также компоненты дуоденального содержимого – желчные кислоты, лизолецитин и трипсин.

Интересно, что участки метаплазии более устойчивы к воздействию кислоты и щелочи, чем нормальные клетки пищевода. Поэтому они могут считаться способом защиты организма. Но есть один важный момент.

Метаплазия может развиться в аденокарциному пищевода (одна из разновидностей рака пищевода). Пациентам с пищеводом Барретта необходимо периодически проходить эндоскопическое обследование для своевременного выявления первых признаков рака. Чем больше площадь участков метаплазии – тем выше риск развития злокачественной опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Лечение ГЭРБ зависит от тяжести заболевания. Рекомендации при ГЭРБ включают, прежде всего, коррекцию образа жизни. Для облегчения состояния желательно сбросить лишний вес, научиться справляться со стрессом.

Большинство людей испытывает изжогу в течение 2-3 часов после еды, но некоторые пациенты страдают ночной изжогой. Приподнятое изголовье помогает предупредить рефлюкс. Последний прием пищи должен быть не позже, чем за 3 часа до сна.

Стандартом лечения ГЭРБ являются ИПП (ингибиторы протонной помпы). Дозировки и продолжительность лечения зависит от формы заболевания.

Консервативная терапия ГЭРБ имеет высокую эффективность, поэтому хирургическое лечение используется довольно редко. Наиболее распространенное оперативное вмешательство при ГЭРБ – фундопликация, выполняемая лапароскопическим способом. Процедура предполагает формирование «манжеты» из верхней части желудка вокруг пищевода.

Для лечения пищевода Барретта используется малотравматичное эндоскопическое лечение: аргоноплазменная коагуляция, радиочастотная абляция, фотодинамическая терапия, лазерная деструкция. При наличии дисплазии (предракового состояния) показана эндоскопическая резекция и диссекция в подслизистом слое.

В комбинации с ингибиторами протонной помпы, эндоскопические технологии обеспечивают восстановление нормального плоского эпителия пищевода. Контроль над течением заболевания с дисплазией проводится через 3 месяца, 6 месяцев или год в зависимости от показаний и алгоритма ведения пациента. Контроль над пищеводом Барретта без дисплазии осуществляется раз в 2-3 года.

Не откладывайте с лечением! ГЭРБ не только доставляет дискомфорт, но и может привести к развитию рака пищевода. Если вас мучает изжога, кислая отрыжка, горечь или неприятный вкус во рту, запишитесь на прием к высококвалифицированным специалистам Гастроцентра Универсальной клиники «Оберіг» по телефону:

(044) 521 30 03

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — лечение, цены и запись на консультацию врача отделения гастроэнтерологии «ИАКИ» ЦАО

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное рефлюксом (обратным движением) желудочного или дуоденального содержимого в пищевод на фоне нарушения моторно-эвакуационной функции органов гастроэзофагеальной зоны. Высокая распространенность, тяжелая клиника заметно ухудшают качество жизни пациента.

ИНСТИТУТ АЛЛЕРГОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ располагает:

При выявлении сопутствующих заболеваний проводятся консультации со специалистами смежных областей (оториноларингологи, эндокринологи, неврологи, гастроэнтерологи, дерматовенерологи), консилиумы с Докторами медицинских наук.

Внимание! ГЭРБ относится к заболеваниям со смешанной симптоматикой, многие пациенты воспринимают начальные проявления патологии за симптомы других заболеваний. Не занимайтесь самолечением, обратитесь к врачу-гастроэнтерологу!

Классификация

Выделяются следующие виды ГЭРБ:

• неэрозивная рефлюксная болезнь – диагностируется примерно в 70% случаев.
• язвенно-эрозивная форма – появление эрозий и язв на слизистой оболочке пищевода.

Эрозивно-язвенная форма приводит к развитию осложнений:

1. Пептические язвы со стриктурой пищевода
2. Пищевод Барретта – замена клеток плоского эпителия на цилиндрический с развитием метаплазии – предраковое состояние, требующее динамического наблюдения
3. Кровотечения, синдром Меллори-Вейса
4. Аденокарцинома пищевода.

Развитие поздних стадий и осложнений связано с отсутствием грамотной диагностики на ранних стадиях заболевания, самолечением, поздним обращением к врачу!

Факторы, влияющие на развитие ГЭРБ

Ведущую роль в развитии ГЭРБ играет функциональное нарушение работы сфинктерного аппарата, в частности нижнего пищеводного сфинктера. Постоянный рефлюкс (заброс) соляной кислоты, желчи, пищи – приводит к воспалительным изменениям слизистой пищевода, а так же к ее структурной перестройке.

Этому способствуют следующие факторы:

• профессиональная деятельность – длительное нахождение в согнутом состоянии, подъем тяжестей;
• частые стрессовые ситуации;
• злоупотребление никотином и алкоголем;
• наличие лишнего веса;
• беременность;
• быстрый прием большого количества пищи без тщательного пережевывания;
• чрезмерное употребление кофе, жирной пищи, шоколада, соков;
• лечение медикаментами, повышающими концентрацию дофамина.

Клинические проявления

Клиническая картина весьма разнообразна, существуют пищеводные и внепищеводные симптомы ГЭРБ.

Основные симптомы: изжога, отрыжка, горечь во рту, тошнота, нарушение глотания.

Пищеводные симптомы	Внепищеводные симптомы
Изжога (чувство жжения за грудиной)	Бронхолегочные (кашель, частые бронхиты, бронхиальная астма, легочный фиброз)
Регургитация (отрыжка кислым, горьким, пищей)	Отоларингологические (першение в горле, осиплость голоса, сухой кашель)
Загрудинная боль и болезненное прохождение пищи по пищеводу	Стоматологические (поражение зубов, пародонтит, гингивит, халитоз, стоматит)
Дисфагия и затрудненное глотание (ощущение кома в горле при глотании)	Кардиологические (некоронарогенные боли за грудиной)

Диагностика

• Золотым стандартом исследования для выявления ГЭРБ является эзофагогастродуоденоскопия. Проводится осмотр слизистой оболочки пищевода, кардии, желудка, оценивается функция нижнего пищеводного сфинктера, внутрипросветное содержимое, при необходимости берется биоматериал для изучения гистологической картины слизистой оболочки.
• Лабораторные методы – клинический анализ крови, биохимический анализ крови, антитела к H.pylori.
• Суточная и 3-х часовая рН-метрия, электромиография пищевода.
• Рентгенологическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта, помогает установить наличие эзофагоспазма, стриктур, диафрагмальную грыжу.

Методы лечения

1. Немедикаментозные меры включают в себя:

• нормализация массы тела, соблюдение режима питания (небольшими порциями каждые 3-4 часа, прием пищи не позднее чем за 3 часа до сна)
• отказ от жирной, жаренной, острой пищи, кофе, шоколада, цитрусовых, специй и томата
• избегание тугой одежды, пережимающей туловище
• сон на кровати с приподнятым на 15 см изголовьем
• отказ от курения и злоупотребления алкоголем
• подъем тяжестей и работу в наклонном положении
• лекарственные препараты негативно влияющие на моторику пищевода (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, прогестерон, b-адреноблокаторы), а так же нестероидные противовоспалительные препараты, действующие на слизистую пищевода – противопоказаны.

2. Медикаментозное лечение.

Терапия длительная, занимает 5-8 недель, проводится с применением следующих групп препаратов:

• Н2-гистаминовые блокаторы (фамотидин и др.)
• ингибиторы протонной помпы (рабепразол, эзомепразол, омепразол)
• антациды (гевискон, фосфолюгель, маалокс)
• прокинетики (мотилиум, ганатон, итомед)

3. При неэффективности консервативной терапии, развитии осложнений, больших диафрагмальных грыжах проводится хирургическое лечение – гастрокардиопексия и лапароскопическая фундопликация по Ниссену.

Профилактические меры

Соблюдение рекомендаций немедикаментозной терапии, здоровый образ жизни, регулярный мониторинг состояния у гастроэнтеролога.

Диета при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)

Данная диета носит рекомендательный характер, подбор диеты должен производиться индивидуально!

Продукты, которые рекомендуется исключить из рациона питания:

1. Любые газированные напитки, включая пиво и квас, алкогольные напитки, маринады с добавлением яблочного и столового уксуса.
2. Консервированные продукты.
3. Продукты на основе какао-масла или какао-бобов (шоколад).
4. Приправы, в сыром виде лук и чеснок.
5. Крепкий чай и кофе.
6. Цитрусовые фрукты.
7. Кисломолочные продукты повышенной кислотности.
8. Жирные, соленые, острые блюда.
9. Жирные сорта рыбы и мяса.

Продукты, которые можно включать в рацион питания:

• Блюда из нежирного мяса или рыбы.
• Нежирные молочные продукты.
• Масло (в небольших количествах).
• Вчерашний или сушеный хлеб.
• Обезжиренное печенье.
• Овощи, подверженные тепловой обработке.
• Каша (пюре, слизистая).
• Разрешены молоко, сливки и некислый кефир, молочный кисель и молочный крем.
• Творог средней жирности в виде суфле, пудинга.
• Рафинированные растительные масла (подсолнечное и т.д.).
• Приготовленные на пару омлеты.
• Фруктовые муссы и десерты.
• Напитки: некрепкий чай (в том числе с молоком), чистая вода, отвар шиповника, минеральная вода, соки, компоты из сухофруктов.

Клиника и морфология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в процессе лечения ингибиторами протонной помпы

На правах рукописи

Кардашева Светлана Станиславовна

Клиника и морфология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в процессе лечения ингибиторами протонной помпы

Специальность 14 00 47 — гастроэнтерология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 МОП 2007

Москва — 2007

003064294

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М Сеченова Научный руководитель: Ивашкин Владимир Трофимович

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Маев Игорь Вениаминович проректор по учебной работе и заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Московского Государственного Медико-стоматологического университета

доктор медицинских наук, профессор Махов Валерий Михайлович заведующий отделением гастроэнтерологии клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии имени В Н Виноградова ММА имени И М Сеченова

Ведущая организация:

Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко

Защита состоится « 2007 г в ч на заседании диссертационного

совета Д 208 040 10 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (119992, г Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И М Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский пр, д 49).

Автореферат разослан «

03» о¥. 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета: Эрдес

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Последние эпидемиологические исследования показывают, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) выходит на первые позиции по распространенности в ряду гастроэнтерологических заболеваний Самая высокая частота изжоги, основного симптома ГЭРБ, отмечается в США от 17,8% до 25% населения испытывают изжогу хотя бы раз в неделю В нашей стране распространенность изжоги достаточно высокая от 8% до 10% жителей России испытывают изжогу не реже одного раза в неделю Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь приводит к значительному снижению качества жизни, появлению внепищеводных симптомов, риску осложнений (кровотечение из язв и эрозий, развитие стриктуры и аденокарциномы пищевода), требует длительного лечения К настоящему времени недостаточно изучены факторы, способствующие развитию эрозивных форм ГЭРБ и ее осложнений, а также оказывающие влияние на эффективность лечения К серьезным осложнениям гастроэзофагеальной рефлюксной болезни относится метаплазия многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим эпителием, рассматриваемая мировым гастроэнтерологическим сообществом как предраковое состояние Частота возникновения аденокарциномы пищевода среди больных с кишечной метаплазией эпителия пищевода от 30 до 120 раз выше чем во всей популяции. Изучение возможных факторов риска возникновения метаплазии эпителия пищевода имеет важное значение для разработки профилактики и диагностики аденокарциномы пищевода на стадии предрака Все вышеизложенное определяет актуальность изучения особенностей разных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования

Цель исследования

Совершенствование диагностики, лечения и профилактики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни путем изучения клинической картины в сопоставлении с наличием факторов риска, уровнем внутрипищеводного рН, выраженностью морфологических изменений в слизистой пищевода и их динамики на фоне лечения ингибиторами протонной помпы

Задачи исследования

1 Сравнить выраженность клинических проявлений заболевания у больных с разными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

2 Сопоставить данные рН-метрии, клиники, морфологических изменений при разных стадиях гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

3 Изучить апоптоз, пролиферацию, экспрессию онкогена р53 в клетках метаплазированного эпителия пищевода на фоне стандартной схемы лечения ингибиторами протонной помпы

Научная новизна

В рамках данной работы была проведена комплексная оценка клинических, функциональных и морфологических особенностей различных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни В результате исследования были определены факторы риска развития эрозивного эзофагита и его осложнений, а также факторы, влияющие на эффективность лечения ингибиторами протонной помпы Впервые была исследована динамика индексов апоптоза и пролиферации в клетках многослойного плоского и метаплазированного эпителия пищевода на фоне терапии ингибиторами протонной помпы

Практическая значимость

1 Установлены факторы риска развития эрозивного эзофагита и его осложнений, включая пищевод Барретта

2 Изучены факторы, влияющие на эффективность лечения ГЭРБ скорость купирования изжоги и заживления эрозий пищевода. Показана эффективность поддерживающей терапии «по требованию»

3 Определено значение индекса апоптоза, пролиферации, экспрессии онкогена р53 для стратификации риска малигнизации в пищеводе Барретта

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологииим ВХ ВасиленкоММАим ИМ Сеченова

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им ИМ Сеченова Материалы диссертационной работы были доложены на Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 11 октября 2005г), Российском Медицинском Форуме-2006 с международным участием «Фундаментальная наука и практика» (Москва, 18 октября 2006г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 Факторами риска развития эрозивного эзофагита служат мужской пол, курение, избыточный вес, ночная изжога, интенсивная изжога К факторам

риска развития язвы и стриктуры пищевода относятся курение, мужской пол, часторецидивирующее течение заболевания. Факторами риска развития пищевода Барретга выступают мужской пол, возраст старше 50 лет, курение, рецидивы эрозивного эзофагита один раз в год и чаще, анамнез ГЭРБ более 5 лет

2 Быстрота купирования изжоги у больных ГЭРБ при применении ингибиторов протонной помпы зависит от возраста, выраженности клинических симптомов до начала лечения, наличия избыточной массы тела, степени эзофагита Сроки эпителизации эрозий зависят от исходной степени рефлюкс-эзофагита

3 Дисплазия эпителия низкой степени в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода характеризуется сочетанием дисрегенераторных изменений с высокой экспрессией р53, повышением индекса апоптоза и пролиферации. При развитии в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода дисплазии высокой степени и аденокарциномы увеличивается экспрессия р53 и отмечается снижение индекса апоптоза опухолевых клеток

4 Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы (ИПП) сопровождается снижением индекса апоптоза в многослойном плоском эпителии и участках желудочной метаплазии слизистой пищевода и его возрастанием в участках кишечной метаплазии Индекс пролиферации на фоне лечения ИПП снижается как в многослойном плоском эпителии пищевода, так и в участках его кишечной метаплазии, что свидетельствует о патогенетическом воздействии ИПП на нарушенные процессы пролиферации и апоптоза у больных с пищеводом Баррета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, 6 глав собственных наблюдений, выводы, практические рекомендации, список литературы из 155 источников (43 отечественных и 112 иностранных авторов) Работа иллюстрирована 48 таблицами и 105 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных целей и задач обследовано 88 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и 16 практически здоровых лиц контрольной группы В исследование вошли 48 (54,5%) мужчин и 40 (45,5%) женщин от 16 до 81 года (средний возраст 49,3 ±16,4 лет) Среди них было 22 пациента с неэрозивной формой (НЭРБ) и 66 — с эрозивной формой ГЭРБ Число больных с единичными эрозиями пищевода составило 19 человек, с множественными эрозиями — 35 человек, с осложнениями ГЭРБ (язва, стриктура) — 12 Пищевод Барретта был выявлен у 12 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ

Все пациенты находились на обследовании и лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В X Василенко ММА им И М Сеченова в период с 2001 по 2004 год Стационарное и амбулаторное ведение больных осуществлялось совместно с к м н доцентом А С Трухмановым Пациенты обследованы по единому плану, который предусматривал проведение

1 подробного расспроса жалоб и анамнеза и общего осмотра пациента, определения индекса массы тела (ИМТ)

2 лабораторных исследований (клинический, биохимический анализ крови, Л\У, НЬбАз, анализ кала на скрытую кровь)

3 инструментальных методов (полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка, эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой пищевода, 24-х часовое мониторирование рН в пищеводе и желудке)

На кафедре патологической анатомии ММА им И М Сеченова (зав кафедрой аккадемик РАН и РАМН, проф МА Пальцев) были проведены следующие исследования

1 морфологическое исследование на серийных парафиновых срезах биопсийного материала пищевода было выполнено доцентом Склянской О А , за что автор выражает ей искреннюю признательность

2 иммуногистохимическое исследование биопсийного материала пищевода было выполнено под руководством профессора Коган Е А, за что автор выражает ей огромную благодарность

Автором диссертации было проведено 24-х часовое мониторирование рН в пищеводе и желудке 41 пациенту Исследование проводилось при помощи компьютерной системы и аппарата «Гастроскан-24» (Исток-Система, Россия) до назначения антисекреторных препаратов Определяли следующие показатели суммарное время с рН в пищеводе <4 (в % к общему времени исследования), время с рН <4 в положении лежа (в % к общему времени в положении лежа за исследование), время с рН <4 в положении стоя (в % к общему времени в положении стоя за исследование), число рефлюксов в течение суток продолжительностью более 5 минут, максимальную продолжительность рефлюкса в минутах, суммарное число рефлюксов за сутки, клиренс, индекс Бе Мее$1ег

Полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка проводилось в целях диагностики грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и характера сужения пищевода при дисфагии

Фиброэзофагогастродуоденоскопия проводилась гибким эндоскопом «OiympusXQ -40» натощак до начала лечения и через 4-8 недель на фоне терапии для оценки заживления эрозий Для характеристики изменений слизистой пищевода применялась модифицированная классификация Савари-Миллера и клинико-эндоскопическая классификация, принятая на IX Европейской гастроэнтерологической неделе в Амстердаме Для морфологического исследования во время эзофагогастродуоденоскопии брали биоптаты из дистального отдела пищевода по схеме 4 фрагмента, расположенные на 12, 3, 6, 9 часах на 2 см выше Z-линии, а также из отдельных очагов измененной слизистой

Морфологическое исследование было выполнено 66 пациентам с ГЭРБ до и после лечения Парафиновые срезы готовили традиционным методом, окрашивали гематоксилином и эозином Пищевод Барретта диагностировали при выявлении метаплазии кишечного типа

Иммуногистохимические исследования были проведены на 252 образцах ткани, взятых у 18 больных до и после 4-х недель лечения 10 пациентов с пищеводом Барретта (3 больных с кишечной метаплазией без дисплазии, 7 пациентов с дисплазией различной степени), 2 больных с аденокарциномой на фоне пищевода Барретта, 6 человек контрольной группы (ГЭРБ) Для изучения уровня апоптоза эпителиальных клеток пищевода использовали коммерческий набор реагентов ApopDETEK Cell Death Assay System (ENZO) При проведении иммуногистохимических реакций применялись моноклональные мышиные антитела «Dako®» (Дания) к.

1 Ki-67 (клон MIB-1, класс IgG kappa) для исследования индекса пролиферации,

2 Белку р53 (класс — IgG kappa) для косвенной диагностики мутаций гена р53,

3 Цитокератинам 10/13 (клон DE-K13, класс — IgG kappa, молекулярный вес

53 kDa и 56,5kDa) и 8 (клон 35рН11, класс — IgM kappa, молекулярный вес

54 kDa) для определения степени дифференцировки клеток эпителия пищевода

Всем пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью назначали комплексное лечение, включавшее изменение образа жизни, диету и медикаментозную терапию Медикаментозная терапия проводилась ингибиторами протонной помпы в соответствии с рекомендациями Российской Гастроэнтерологической Ассоциации в течение 8 недель в стандартной суточной дозировке- омепразол 40мг, эзомепразол 40мг, рабепразол 20мг

Статистическая обработка полученных результатов была проведена на персональном компьютере (2,4Ггц 1024MB оперативной памяти) при помощи программного пакета «SPSS 13 for Windows»

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ клинической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни показал, что основной жалобой у большинства больных (в 93% случаев) была изжога Отрыжка воздухом была вторым по частоте проявлением заболевания (83%) Следующими характерными для ГЭРБ симптомами были боли в эпигастрии (53%), одинофагия (37%), регургитация кислым (22%), дисфагия (19%). Внепищеводные проявления ГЭРБ отмечались у 13 пациентов (15%)

Клиническая картина зависела от наличия и тяжести эрозивного эзофагита Неэрозивная рефлюксная болезнь отличалась от эрозивного эзофагита отсутствием одинофагии и дисфагии Средняя интенсивность и частота изжоги при НЭРБ была ниже, чем при эрозивной рефлюксной болезни (р=0,002) Выраженный эрозивный эзофагит (Ш-1У степень по Савари-Миллеру) чаще проявлялся ночными симптомами (изжогой, регургитацией, болями в эпигастрии) и ежедневной изжогой, чем эзофагит с единичными эрозиями в пищеводе (1-И степени) Частая интенсивная изжога (более 5 раз в неделю) и/или ночная изжога повышала риск развития эрозивного эзофагита более чем в 3 раза (95% С1 1,27,9), а вероятность развития язвы и стриктуры пищевода возрастала в 2 раза (95% С1 0,5-8,7) В тоже время, незначительно выраженные симптомы ГЭРБ не позволяли сразу исключить эрозивный эзофагит. Так, в 25% случаев при незначительно выраженной изжоге у пациентов был диагностирован эрозивный эзофагит высокой степени Обращали внимание особенности клинической картины язвы пищевода В нескольких случаях язва протекала практически бессимптомно, хотя присутствовал длительный анамнез эрозивной рефлюксной болезни Клиническая картина пищевода Барретта не имела каких-либо характерных симптомов и по интенсивности, частоте изжоги, одинофагии, регургитации и дисфагии соответствовала клинике эрозивного эзофагита тяжелой степени

Таким образом, корреляция клинической и эндоскопической картины позволяет предполагать эзофагит с множественными эрозиями при интенсивной, особенно ночной изжоге, частой изжоге, одинофагии и дисфагии С другой стороны, незначительная интенсивность изжоги не может исключить эрозивный эзофагит и язву пищевода Это достаточно веский аргумент в пользу проведения эндоскопического исследования всем пациентам с изжогой

Суточное мониторирование рН в пищеводе считается «золотым стандартом» в диагностике ГЭРБ Интенсивность и частота изжоги коррелировали с длительностью закисления среды в пищеводе (общим временем с рН < 4 в течение 24 часов (г=0,58, р=0,002), в положении лежа (г=0,64, р=0,001), стоя (г=0,56, р=0,004), общим количеством рефлюксов за сутки (г=0,61 р=0,001), составным показателем (г=0,62, р=0,001)), что подтвердждает результаты других исследований (Lundell L , Dent J, 1999) Однако, у 8-ми пациентов с ГЭРБ (32%) данные суточного мониторирования рН в пищеводе были в пределах нормальных значений Среди пациентов с нормальной рН-граммой у 4-х была неэрозивная форма рефлюксной болезни, в других случаях был эрозивный эзофагит различной степени По данным других исследований, нормальное значение внутрипищеводного рН за сутки имеют 25 — 29% больных ГЭРБ с эндоскопическими признаками рефлюкс-эзофагита различной степени выраженности (Саблин OA, 2004, Vitale GC 1984) При эндоскопически негативной рефлюксной болезни экспозиция кислоты у большинства пациентов была значительно ниже, чем при эзофагите Медианы основных показателей рН-траммы при НЭРБ находились в пределах нормальных значений Преобладали кратковременные кислотные рефлюксы вертикального положения, преимущественно после приема пищи или курения За период ночного сна длительных снижений рН < 4 не наблюдалось При эрозивной рефлюксной болезни кислотные рефлюксы возникали как днем, так и во время ночного сна. При язве пищевода отмечалось длительное снижение рН в пищеводе в горизонтальном положении, особенно ночью

Гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью одинаково часто страдают мужчины и женщины Неэрозивная рефлюксная болезнь чаще встречается среди женщин Риск развития тяжелых форм и осложнений ГЭРБ выше у мужчин (р=0,012) Отношение мужчины/женщины при разных формах ГЭРБ составляет

при НЭРБ — 1/1,2, единичных эрозиях пищевода — 1 / 2,8, при множественных эрозиях -2,3/1, при язве и стриктуре -2,7/1, при пищеводе Барретта — 5/1; при дисплазии и малигнизации 9 1 Эти данные подтверждают результаты других исследований (Лещенко В И, 1992, Robinson М с соавторами, 2002, Jaspersen D с соавторами, 2003, Cook MB с соавторами, 2005). Предрасположенность мужчин к более тяжелому течению ГЭРБ не получила пока достаточного объяснения Среди возможных причин называют курение, большее число париетальных клеток желудка и, как следствие, базальной секреции кислоты у мужчин (Adeniyi КО , 1991) Симптомы ГЭРБ у мужчин возникали достоверно в более раннем возрасте (в среднем в 39 лет±17,1), чем у женщин (в среднем в 48± 15,8 лет), р=0,013

Распространение ожирения считается одной из причин роста заболеваемости гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью, но значение избыточной массы тела для развития ГЭРБ подтверждается не во всех исследованиях (Hampel Н et al, 2005) По нашим данным, в группе с ГЭРБ больше пациентов страдали избыточным весом и ожирением (46 человек (52%)), чем в контрольной группе (5 человек (31%)) При эрозивной форме ГЭРБ достоверно больше пациентов имели избыточную массу телу и ожирение (р=0,00б), чем при неэрозивной Риск развития эрозий при избыточном весе был в 1,9 раз (95% CI 0,8-4,4) выше, а при ожирении — в 3,5 раза (95% CI 0,5-23) выше, чем при нормальном весе Явных различий по индексу массы тела при сравнении больных эрозивным эзофагитом с единичными и множественными эрозиями нами не обнаружено Интенсивность и частота изжоги (как дневной, так и ночной) прямо зависела от индекса массы тела и степени эзофагита (выявлена прямая корреляционная зависимость), что соответствует предрасположенности людей с избыточным весом к гастроэзофагеальному рефлюксу Степень эзофагита и развитие пищевода Барретта, по нашим данным, не зависит от индекса массы тела Таким образом,

избыточный вес является фактором риска развития симптомов ГЭРБ и эрозивного эзофагита, но играет меньшее значение в развитии тяжелых форм эрозивного эзофагита и осложнений ГЭРБ

Курение связано с развитием более тяжелых форм рефлюкс-эзофагита, стриктуры и пищевода Барретта Среди пациентов с НЭРБ было достоверно меньше курящих, чем при эрозивном эзофагите (р=0,047) Курение повышает риск развития эрозивного эзофагита в 3,6 раз (95% CI 1,1-12) Среди пациентов с множественными эрозиями (р=0,034) и осложненной ГЭРБ (р=0,036) было достоверно большее число курящих, чем в группе с единичными эрозиями пищевода Распространенность курения была выше (р=0,05) среди пациентов с кишечной метаплазией эпителия пищевода (67% курили), чем при желудочной метаплазии и неосложненной рефлюксной болезни (курили 38% и 35% соответственно) Риск развития кишечной метаплазии в 2,5 раза (95% CI 0,6-9,0) увеличивается при курении

Исследования целого ряда авторов (Василенко ВХ и Гребенев AJI, 1978, Степенко АС, 1971, Бектаева PP., 1980, Лещенко В И, 1992) показали, что грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) определяется у 82-96% пациентов с ГЭРБ По нашим данным, ГПОД чаще встречается при ГЭРБ, чем в контрольной группе (р=0,001), что указывает на значение ГПОД в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Однако, влияния ГПОД на развитие более тяжелых форм ГЭРБ в нашей работе выявлено не было

Длительный анамнез ГЭРБ увеличивает риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы Однако, длительность симптомов ГЭРБ, при которой риск увеличивается, широко варьирует в разных исследованиях (Como М, 2002, Farrow et al, 2000, Chow et al, 1998) По нашим данным, при длительности изжоги более 5 лет риск развития кишечной метаплазии пищевода возрастает в 2,5 раза (95% CI 0,7-10), и в 5,5 раз (95% CI 1,3-24) при длительности изжоги

более 10 лет (табл 1) Средний возраст пациентов с кишечной метаплазией составил 62 ± 13 лет, с желудочной метаплазией — 39 ± 15 лет В возрасте 50 лет и старше вероятность развития пищевода Барретта возрастает в 1,2 раза (95% С1 0,9-1,4)

Таблица 1 Продолжительность заболевания ГЭРБ при метаплазии эпителия пищевода*

Продолжительность заболевания

25-й процен-тиль медиана 75-й процен-тиль Среднее ± станд откл

ГЭРБ без метаплазии(41 чел) 1 3 65 4 9 ± 4 6

желудочная метаплазия (30) 2 4 10 6 8 ± 7 3

кишечная метаплазия (12) 5 73 14 5 И 3± 11 0

«■различия в длительности заболевания были достоверными (р=0,008)

Морфологическое исследование биоптатов пищевода больных гастроэзофагеалыгой рефлюксной болезнью выявило широкий спектр изменений воспаление в слизистой оболочке пищевода различной степени выраженности и активности, явления дистрофии и атрофии многослойного плоского эпителия, переход его в многослойный плоский эпителий с ороговением (лейкоплакия), предопухолевые изменения (дисплазия, цилиндрическая метаплазия) Было отмечено частое (в 65% случаев) развитие цилиндрической метаплазии эпителия пищевода при ГЭРБ- в 45% — желудочной, в 20% — кишечной метаплазии В большинстве случаев на фоне кишечной метаплазии эпителия выявлялась дисплазия низкой степени (75%) В одном случае на фоне дисплазии высокой степени была диагностирована аденокарцинома В 83% встречалась неполная кишечная метаплазия в сочетании с участками желудочной метаплазии,

преимущественно фундального типа Высокий процент диагностики пищевода Барретта среди наших пациентов с ГЭРБ (19%) объясняется тем, что большинство больных, наблюдавшихся в клинике, страдали эрозивными формами ГЭРБ в течение многих лет

Активность воспаления и выраженность дистрофических изменений закономерно увеличивались с нарастанием тяжести эндоскопической картины ГЭРБ и коррелировали (связь прямая средней силы) с основными показателями суточного мониторирования рН в пищеводе и с интенсивностью ночной изжоги (г=0 4, р=0,001) (рис 1)

активность воспаления

Рисунок 1 Общее время с рН <4 (%) в пищеводе и активность воспаления слизистой оболочки кривая линейной регрессии Коэффициент ранговой корреляции Спирмена равен 0,58.

Пищевод Барретта характеризовался высокой активностью воспаления, но при этом средние величины общего времени с рН < 4 и составного показателя не превышали соответствующие данные при эрозивной рефлюксной болезни, и, даже были ниже, чем при язве и множественных эрозиях в пищеводе (рис 2)

75-

50-

х а. о

СЕ £ ш

а.

ш

2 25В ю о

01

I

НЭРБ язва

единичные эрозии Барретт

множественные эрозии

Рисунок 2 Общее время с рН <4 сравнение данных при пищеводе Барретта и других формах ГЭРБ (квартили, максимальное и минимальное значение)

Обращает внимание увеличение продолжительности времени с рН < 4 в горизонтальном положении и максимальной длительности рефлюкса при пищеводе Барретта, превышающее средние показатели при всех других формах ГЭРБ Это свидетельствует о роли снижения пищеводного клиренса в патогенезе развития кишечной метаплазии

Средняя продолжительность лечения эрозивного эзофагита ингибиторами протонной помпы, рекомендованная Российской Гастроэнтерологической Ассоциацией, составляет 4-8 недель По нашим данным, длительность терапии, необходимая для полного прекращения изжоги, имеет прямую зависимость от выраженности симптомов до начала лечения интенсивности изжоги (г= 0,5, р=0,000), наличия и степени одинофагии (г= 0,48, р=0,007), наличия дисфагии (г= 0,43, р=0,01), наличия избыточной массы тела (г= 0,45, р=0,01), от исходной степени эзофагита, от возраста (г = 0,5, р=0,003) При неэрозивной рефлюксной болезни изжога полностью исчезала через 3 6 ± 0 5 дней лечения, при эрозивном эзофагите — через 5 0 ± 1 8 дней, а при эрозивно-язвенном эзофагите — через 6 0 ± 2 дней лечения При пищеводе Барретга прекращение изжоги наблюдалось через 5,4±1,7 дней Для купирования диспептических симптомов требовалось более продолжительное лечение, чем для изжоги и одинофагии, лучший эффект давала комбинация с прокинетиками Эпителизация эрозий пищевода в 74% случаев была достигнута через 4 недели лечения ИПП, в 96% — через 8 недель лечения Сроки эпителизации эрозий имели прямую связь только с исходной степенью рефлюкс-эзофагита Пищевод Барретга не требовал более длительного лечения для эпителизации эрозий Сравнение эффективности лечения рабепрозолом, эзомепразолом и омепразолом эрозивного эзофагита показало высокую эффективность всех трех препаратов Рабепразол быстрее других ИПП купировал дневную изжогу Эпителизация эрозий достигалась в более короткие сроки при применении рабепразола и эзомепразола, чем омепразола Динамика признаков воспаления слизистой оболочки пищевода по данным морфологического исследования была одинаковой во всех трех случаях

Поддерживающее лечение рабепрозолом в дозе 10мг в режиме «по требованию» показало свою эффективность при НЭРБ и эрозивном эзофагите I степени Более тяжелая степень эрозивного эзофагита, требует назначения

постоянной поддерживающей терапии Неблагоприятным фактором для прогноза эффективности терапии «по требованию» является ожирение, в этом случае более целесообразен постоянный прием ИПП

Развитие кишечной метаплазии эпителия пищевода и дисплазии низкой степени сопровождалось увеличением индекса апоптоза и пролиферации На более поздних этапах, при развитии дисплазии высокой степени и аденокарциномы, наблюдалось продолжающееся увеличение индекса пролиферации и снижение индекса апоптоза опухолевых клеток (табл.2)

Таблица 2. Индекс пролиферации, апоптоза и экспрессия р53 в многослойном плоском и метаплазированном эпителии пищевода

Гистология Кл-67, % среднее ±станд откл Апоптоз, %о среднее ± станд откл Р53, % среднее ± станд откл

Многослойный плоский эпителий (ГЭРБ) 3 8 ± 3,7 3 1 ±06 0

Желудочная метаплазия (ГЭРБ) 3,5 ± 3,4 3 7 ± 3 1 0

Кишечная метаплазия (пищевод Барретта) 10,6 ±6,1 13 7 ± 12 6 22± 11 5

Дисплазия (пищевод Барретта) 39,4 ±0,1 26 ± 19 8 45 3 ± 11 7

Аденокарцинома 63 ±0,18 20 ±10 65 ±7 1

Снижение апоптоза свидетельствовало о нарушении механизма выявления и удаления клеток с поврежденным генетическим материалом Появление экспрессии белка р53, отражающее накопление мутаций гена р53 наблюдалось только при кишечной метаплазии, но не в многослойном плоском эпителии. При дисплазии и затем при раке отмечалось дальнейшее накопление клеток с

мутантным геном р53 Ген р53 является клеточным онкогеном, имеющим большое значение в репарации ДНК и гибели «опасных» клеток с серьезными повреждениями ДНК путем апоптоза Желудочная метаплазия по уровню показателей апоптоза и пролиферации не отличалась от таковых нормального плоского эпителия пищевода Так же, как и в многослойном плоском эпителии, при желудочной метаплазии не выявлялся мутантный р53 Эти данные подтверждали, что непосредственным предраковым потенциалом обладает только кишечная метаплазия эпителия пищевода, но не желудочная

Эпителий в очагах дисплазии в пищеводе Барретта отличался нарушением созревания клеток и экспрессировал как цитокератин 8 (маркер железистого эпителия) так и цитокератин 13 (маркер плоского эпителия)

На фоне лечения ингибиторами протонной помпы наблюдалось снижение пролиферации во всех типах эпителия пищевода и снижение апоптоза в многослойном плоском и в желудочном эпителии В кишечном эпителии снижения индекса апоптоза на фоне лечения не наблюдалось, а наоборот, отмечалось его возрастание (табл 3)

Таблица 3 Динамика апоптоза и пролиферации в разных типах эпителия пищевода на фоне лечения

Эпителий Апоптоз до Апоптоз после Ki 67 до К167 после

пищевода лечения, %о лечения, %о лечения, % лечения, %

плоский 3 5±1.5 2 2±1 6* 2 б±1.9 0 9±0 2

желудочный 3 5±2 5 2.4±2 1 4 7±3 6 3 7±4 2

кишечный 115±8 2 14 0±5 7 26 0±14 5 17 5±9 6

Снижение индекса апоптоза в плоском эпителии после лечения было статистически достоверным (р=0,04), в остальных случаях статистической значимости достигнуто не было

Выводы

1 Клиническая картина ГЭРБ зависит от ее формы Интенсивность и частота основного симптома болезни — изжоги — возрастают при развитии эрозивной формы заболевания по сравнению с неэрозивной, и в дальнейшем при увеличении степени эрозивного эзофагита Наличие ночной изжоги, одинофагии, дисфагии характерно для эрозивного эзофагита высокой степени Клиническая картина при пищеводе Барретга соответствует таковой при эрозивной форме ГЭРБ

2 На интенсивность и частоту изжоги влияют: продолжительность закисления среды в пищеводе (периода с рН < 4 в течение суток), индекс массы тела. Интенсивность ночной изжоги коррелирует с активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода

3 Факторами риска развития эрозивного эзофагита служат: мужской пол, курение, избыточный вес, ночная изжога, интенсивная изжога К факторам риска развития язвы и стриктуры пищевода относятся курение, мужской пол, часторецидивирующее течение заболевания Факторами риска развития пищевода Барретга выступают мужской пол, возраст старше 50 лет, курение, рецидивы эрозивного эзофагита один раз в год и чаще, анамнез ГЭРБ более 5 лет

4 У больных ГЭРБ выявляется прямая корреляционная зависимость активности воспаления и выраженности дистрофических изменений слизистой оболочки пищевода от показателей суточного мониторирования

внутрипищеводного рН Кишечная метаплазия (пищевод Баррета) обнаруживается только у больных с эрозивными формами ГЭРБ (в 18% случаев) и часто (у 75% пациентов) сочетается с дисплазией эпителия (преимущественно низкой степени) Это подтверждает важную роль пищевода Баррета как предракового заболевания и делает необходимым динамическое эндоскопическое наблюдение таких больных с обязательным биопсийным контролем

5 Дисплазия эпителия низкой степени в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода характеризуется сочетанием дисрегенераторных изменений с высокой экспрессией р53 и сопровождается повышением индекса апоптоза и пролиферации При развитии в участках кишечной метаплазии слизистой пищевода дисплазии высокой степени и аденокарциномы сохраняется повышенная экспрессия р53 и отмечается снижение индекса апоптоза опухолевых клеток Уровень пролиферации и апоптоза в участках желудочной метаплазии не отличается от такового в многослойном плоском эпителии, причем в обоих случаях экспрессия р53 отсутствует

6 Лечение ИПП сопровождается снижением индекса апоптоза в многослойном плоском эпителии и участках желудочной метаплазии слизистой пищевода и его возрастанием в участках кишечной метаплазии Индекс пролиферации на фоне лечения ИПП снижается как в многослойном плоском эпителии пищевода, так и в участках его кишечной метаплазии, что свидетельствует о благоприятном влиянии ИПП на нарушенные процессы пролиферации и апоптоза у больных с пищеводом Баррета.

7 Быстрота купирования изжоги у больных ГЭРБ при применении ИПП зависит от возраста, выраженности клинических симптомов до начала

лечения, наличия избыточной массы тела, степени эзофагита Это подтверждает обоснованность применения при лечении эрозивных форм ГЭРБ более высоких доз ИПП, чем при неэрозивных

8 Эпителизация эрозий пищевода у больных ГЭРБ через 4 недели лечения ИПП достигается в 74% случаев, через 8 недель лечения — у 96% пациентов Сроки эпителизации эрозий зависят от исходной степени рефлюкс-эзофагита Снижение активности воспаления по данным морфологического исследования коррелирует с положительной динамикой эндоскопической картины. Наличие пищевода Баррета не оказывает влияния на сроки эпителизации эрозий

9 Клиническая эффективность различных ИПП при лечении эрозивных форм ГЭРБ неодинакова. Рабепразол купирует изжогу быстрее (через 2,5 ± 1,3 дней), чем эзомепразол (через 3,4 ±1,9 дня) и омепразол (через 4,7 ± 1,9 дней) Частота эпителизации эрозий пищевода через 4 недели лечения оказываются при применении рабепразола и эзомепразола более высокой (соответственно72% и 73%), чем при применении омепразола (60%) Поддерживающая терапия рабепразолом в дозе 10 мг в режиме «по требованию» эффективно предотвращает возникновение рецидивов у больных с неэрозивными формами ГЭРБ и эрозивным эзофагитом 1 степени

Практические рекомендации

1 Наличие ночной изжоги, частой (более 5 дней в неделю) изжоги, одинофагии требует исключения эрозивного рефлюкс-эзофагита II и более высокой степени

2 При значительной длительности изжоги (5 лет и более) и часторецидивирующем течении ГЭРБ у пациента старше 50 лет

необходимо проведение эндоскопического исследования пищевода с взятием биопсии для исключения пищевода Барретга

3 Пациентам с интенсивной изжогой, ожирением необходимо более продолжительное время лечения для купирования изжоги, однако на сроки эпителизации влияет только исходная степень эзофагита Больных с единичными эрозиями пищевода следует лечить ингибитором протонной помпы в полной дозировке в течение 4-х недель, с множественными эрозиями — 8 недель

4 Поддерживающая терапия «по требованию» рабепразолом в дозе 10мг эффективна для предотвращения рецидивов у больных с неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и после полной эпителизации эрозий при эзофаште I ст

5 Увеличение пролиферативной активности, экспрессии р53, и уменьшение апоптоза служат маркерами риска малигнизации на фоне дисплазии эпителия в пищеводе Барретга и могут применяться в дополнение к морфологическому исследованию

Список опубликованных по теме диссертации научных работ

1 Ивашкин В Т Трухманов А С Кардашева С С Париет в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (глава из монографии «Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта» под ред Ивашкина ВТ) — Москва-МЕДпресс-информ-2002-Стр 49-59

2 Трухманов А С , Кардашева С С , Ивашкин В Т Опыт применения париета в лечении и профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии-2002- №4-С.73-79

3 Кардашева С С , Трухманов А С., Ивашкин В Т Эффективность париета в профилактике рецидивов симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при терапии «по требованию»// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2002 — №5-С 83-86.

4 С.С Кардашева, Т А Демура, М Ю Коньков, О А Склянская, А С Трухманов, Е А Коган, В Т Ивашкин Клинико-морфологические параллели при разных вариантах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и аденокарциноме пищевода. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2005 — №6-С.8

5 С С Кардашева, Е А Коган, В Т Ивашкин, О А Склянская, Т А Демура, А С Трухманов Развитие дисплазии и рака при эзофагите и пищеводе Барретта клинико-морфологические параллели Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2006 — №3 -С 4-11

Список сокращений

гпод грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь

ИМТ индекс массы тела

ИПП ингибиторы протонной помпы

НЭРБ неэрозивная рефлкжсная болезнь

95% С1 95% доверительный интервал

г коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25 09 2000 г Подписано в печать 25 06 07 Тираж 100 экз Уел пл 1,5 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

Современные достижения в диагностике и лечении неэрозивной рефлюксной болезни

Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) — это особая форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Он определяется как подкатегория ГЭРБ, характеризующаяся неприятными симптомами, связанными с рефлюксом, при отсутствии эрозий / разрывов слизистой оболочки пищевода при обычной эндоскопии. В клинической практике пациенты с симптомами рефлюкса и отрицательными результатами эндоскопии заметно разнородны. Возможные объяснения появления симптомов при НЭРБ включают микроскопическое воспаление, висцеральную гиперчувствительность (стресс и сон) и устойчивые сокращения пищевода.Использование 24-часового мониторинга импеданса пищевода и pH дает более полное представление о характеристиках рефлюкса и ассоциации симптомов, имеющих отношение к НЭРБ. Выбор лечения НЭРБ по-прежнему основан на кислотосупрессивной терапии. Первоначально пациентов можно лечить ингибиторами протонной помпы (ИПП; стандартная доза один раз в день) в течение 2–4 недель. Если на начальном этапе лечения не удается добиться адекватного контроля симптомов, рекомендуется увеличить дозу ИПП (стандартная доза ИПП два раза в день). Пациентам с плохим ответом на соответствующее лечение ИПП показано 24-часовое наблюдение за импедансом пищевода и pH-мониторинг для дифференциации НЭРБ, связанных с кислотным рефлюксом, НЭРБ, связанных со слабым кислотным рефлюксом (гиперчувствительный пищевод), НЭРБ, связанных с некислотным рефлюксом, и функциональных НЭРБ. изжога.Ответ менее эффективен при НЭРБ по сравнению с эрозивным эзофагитом.

1. Определения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и неэрозивной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) была определена в Монреальском консенсусном докладе как хроническое состояние, которое развивается, когда заброс содержимого желудка в пищевод в значительных количествах вызывает симптомы с эрозиями слизистой оболочки и / или соответствующими осложнениями или без них [1]. Типичными симптомами ГЭРБ являются изжога и / или кислотная регургитация.ГЭРБ — распространенное заболевание, распространенность которого определяется как минимум еженедельной изжогой и / или кислотной регургитацией, которая, по оценкам, колеблется от 10 до 20% в западных странах и менее 5% в азиатских странах [2]. Однако было продемонстрировано, что ГЭРБ становится ведущим расстройством пищеварения в странах Азии [3] и оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем [4].

Следует отметить, что симптомы и поражения пищевода не обязательно существуют вместе. У части пациентов с эрозивным эзофагитом симптомы отсутствуют, в то время как у 50–85% пациентов с типичными симптомами рефлюкса отсутствуют эндоскопические доказательства эрозивного эзофагита [5].Считается, что последняя группа пациентов с ГЭРБ страдает неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) [1].

Консенсусная группа Vevey определила НЭРБ как подкатегорию ГЭРБ, характеризующуюся вызывающими беспокойство симптомами рефлюкса при отсутствии эрозий / разрывов пищевода при традиционной эндоскопии и без недавней кислотосупрессивной терапии [6]. В области ГЭРБ появились некоторые важные разработки, в которых подчеркивается важность ведения пациентов с НЭРБ. Было замечено, что у большинства пациентов с ГЭРБ по месту жительства имеется НЭРБ [7].Кроме того, предыдущие исследования показали, что пациенты с НЭРБ менее чувствительны к ингибиторам протонной помпы (ИПП) по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом [8].

Аксиома «нет кислоты — нет изжоги» теоретически неверна [9, 10]. Изжога была продемонстрирована как кортикальное восприятие множества внутрипищеводных событий [11]. Пациенты с изжогой без эрозивного эзофагита представляют собой гетерогенную группу пациентов, некоторые из которых могут не иметь расстройства, связанного с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) [12–15].В клинической практике пациентов с симптомами рефлюкса и отрицательными результатами эндоскопии можно разделить на (1) НЭРБ, связанные с кислотным рефлюксом (усиленный кислотный рефлюкс), (2) НЭРБ, связанные со слабым кислотным рефлюксом (слабокислотный рефлюкс с положительной ассоциацией симптомов; гиперчувствительный пищевод), (3) НЭРБ, не связанной с кислотным рефлюксом (некислотный рефлюкс с положительной ассоциацией симптомов), и (4) функциональная изжога (отсутствие связи между симптомами и рефлюксом) (Таблица 1) [13]. Комитет по функциональным расстройствам пищевода Rome II определил функциональную изжогу как эпизодическое загрудинное жжение при отсутствии патологического ГЭРБ, нарушений моторики, связанных с патологией, или структурных объяснений [12].Пациентов с функциональной изжогой следует исключить из НЭРБ, поскольку их симптомы не связаны с ГЭР.

900 Классификация Воздействие кислоты в дистальном отделе пищевода Корреляция симптомов Симптоматическая реакция на ИПП Эрозивный эзофагит (увеличен + ) Хорошо Пищевод Барретта Повышенный (+) Хороший NERD Кислотный рефлюкс Повышенный (+) Хорошо Слабо связано с кислотой Не повышено (+) Умеренное * Не связано с кислотами Не повышено (+) Слабое * Функциональная изжога Не усиливается (- ) Плохо

Не изучено.

2. Естественная история НЭРБ

Недавние исследования естествознания НЭРБ ограничены некоторыми недостатками, включая ретроспективный дизайн, нерегулярность наблюдения и смешение с использованием лекарств. У очень небольшой доли пациентов с НЭРБ (3-5%) развивается эрозивный эзофагит длительностью до 20 лет при периодическом применении антирефлюксной терапии [16, 17].

В недавнем ретроспективном исследовании 2306 пациентов с ГЭРБ с минимум двумя отдельными верхними эндоскопиями в течение среднего периода наблюдения 7 лет было показано, что большинство пациентов не изменились, в то время как только у 11% пациентов состояние ухудшилось [18].Аналогичным образом, другое исследование пациентов с легким эрозивным эзофагитом в течение средней продолжительности 5,5 лет показывает, что даже в пределах различных степеней эрозивного эзофагита прогрессирование до тяжелого заболевания с течением времени не является обычным [19]. Таким образом, нынешнее представление о естественном течении НЭРБ указывает на то, что прогрессирование НЭРБ в тяжелую форму ГЭРБ встречается редко, и нет никаких доказательств развития пищевода Барретта с течением времени [20].

3. Распространенность НЭРБ

Трудно оценить истинную распространенность НЭРБ, поскольку трудно идентифицировать субъектов с симптомами в сообществе, не обращаясь за медицинской помощью.В Европе проведено несколько исследований на уровне сообществ, которые показали, что около 70% пациентов соответствовали диагнозу НЭРБ [21]. Другие международные исследования пациентов в центрах первичной медико-санитарной помощи показали, что около 50% включенных в исследование пациентов имели нормальную верхнюю эндоскопию [22]. Американское исследование субъектов, у которых симптомы рефлюкса контролировались только антацидами, показало, что у 53% этих субъектов не было эрозивного эзофагита при эндоскопии верхних отделов [23]. Таким образом, согласно предыдущим исследованиям, распространенность НЭРБ составляет от 50% до 70% популяции ГЭРБ в западных странах.Сообщается, что в Азии НЭРБ поражает различные этнические группы ГЭРБ, такие как от 60% до 90% китайцев, 65% индийцев и 72% малайцев [24].

4. Патогенез НЭРБ

Недавние исследования позволили лучше понять патофизиологию и формирование симптомов НЭРБ. Основные концепции патофизиологии, которые мы рассматриваем, включают характер реакции слизистой оболочки на содержимое желудка во время рефлюкса и факторы слизистой оболочки, которые могут влиять на восприятие симптомов.

Как нарушение моторики пищевода, так и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы встречаются реже при НЭРБ, чем при эрозивном эзофагите [25].Патофизиология, заключающаяся в снижении способности выводить кислоту из пищевода после рефлюкса у пациентов с эрозивным заболеванием, таким образом, не характерна для пациентов с НЭРБ; однако последняя группа характеризуется большей чувствительностью пищевода в проксимальном отделе пищевода [26]. Несмотря на отсутствие различий в продукции желудочного сока между НЭРБ и эзофагитом [27], пациенты с НЭРБ имеют более низкий кислотный рефлюкс по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом и пищеводом Барретта [28]. Кроме того, существует значительное совпадение времени воздействия кислоты между тремя группами пациентов с ГЭРБ [29].Проксимальная миграция кислотного и некислотного рефлюкса, по-видимому, играет роль в возникновении симптомов при НЭРБ [26]. Общий кислотный и слабокислый рефлюкс выше при эрозивном эзофагите и пищеводе Барретта, чем при НЭРБ [30], но у пациентов с НЭРБ показано более однородное распределение воздействия кислоты по пищеводу с более выраженным проксимальным рефлюксом [31]. Благодаря преимуществам исследований импеданса показано, что пациенты с НЭРБ имеют большую проксимальную протяженность эпизодов рефлюкса (с или без длительного воздействия кислоты пищевода), чем у здоровых людей из контрольной группы [32].Дальнейшие исследования показали, что проксимальная протяженность рефлюкса связана с восприятием симптомов у пациентов с ГЭРБ, невосприимчивых к кислотосупрессивной терапии [33]. Кроме того, некоторые пациенты с НЭРБ более чувствительны к слабокислотному рефлюксу, чем пациенты с эрозивным эзофагитом [34], что подтверждает объяснение плохой реакции на ИПП у пациентов с НЭРБ.

Возможные объяснения появления симптомов при НЭРБ включают микроскопическое воспаление, висцеральную гиперчувствительность (стресс и сон) и устойчивые сокращения пищевода [35].Было замечено, что воздействие кислоты нарушает межклеточные связи в слизистой оболочке пищевода, вызывая расширение межклеточных пространств (DIS) и увеличивая проницаемость пищевода, позволяя рефлюксной кислоте проникать в подслизистую оболочку и достигать химиочувствительных ноцицепторов [36]. DIS наблюдается как при НЭРБ, так и при эрозивном заболевании без значительной специфичности, как и у 30% бессимптомных лиц [37]. Было обнаружено, что DIS регрессирует с подавлением кислоты [38]. Развитие DIS также может быть усилено желчными кислотами и стрессом [39, 40].Сам по себе стресс может увеличить проницаемость пищевода, провоцируя дисфункцию, которая может усиливаться воздействием кислоты [40]. Эти наблюдения предполагают сложную взаимосвязь между стрессом и воздействием кислоты в возникновении симптомов рефлюкса.

Периферические рецепторы, как показано, опосредуют гиперчувствительность пищевода из-за кислотного рефлюкса, включая активацию кислоточувствительных ионных каналов, повышенную экспрессию рецепторов TRPV1 (временный потенциал рецептора ваниллоида типа 1) [41] и рецептора простагландина E-2 (EP-1 ) [42].Также было показано, что периферические и центральные механизмы влияют на обработку висцеральной чувствительности [43]. Было продемонстрировано, что острый лабораторный стресс увеличивает чувствительность к восприятию кислоты в пищеводе у пациентов с ГЭРБ [44], предполагая, что увеличение перцептивных реакций на кислоту было связано с большей эмоциональной реакцией на фактор стресса. Также было показано, что лишение сна вызывает кислотно-зависимую гиперчувствительность пищевода [45], хотя нет различий в нарушении сна между пациентами с эрозивным эзофагитом и НЭРБ [46].

5. Факторы риска

Было продемонстрировано, что на ГЭРБ влияют генетические факторы у некоторых пациентов. В генетическом исследовании монозиготных близнецов с ГЭРБ была обнаружена значительная связь между симптомами рефлюкса и несколькими факторами образа жизни путем контроля генетических влияний [47]. Ожирение было независимо связано с симптомами рефлюкса у женщин, но не проявлялось у мужчин [47]. Курение и физическая активность на работе, по-видимому, являются факторами риска, тогда как рекреационная физическая активность является защитной [47].Сообщалось также о независимых ассоциациях между симптомами рефлюкса и тревогой, депрессией [48] и низким социально-экономическим статусом [49]. Однако пока неясно, существует ли конкретная корреляция между психологической коморбидностью и повреждением слизистой оболочки пищевода [50]. Распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) у пациентов с симптомами ГЭРБ выше, чем ожидалось [51, 52]. Недавнее популяционное исследование подтвердило значительное совпадение симптомов рефлюкса и СРК, причем оба явления встречаются вместе чаще, чем ожидалось [53].

Похоже, что именно группа НЭРБ вносит наибольший вклад в это явление, поскольку это преобладающий фенотип пациентов с симптомами ГЭРБ, тогда как у некоторых пациентов с эрозивным эзофагитом симптомы могут отсутствовать. Хотя в более ранней работе была предпринята попытка сравнить клинические характеристики пациентов с НЭРБ и пациентов с эрозивными заболеваниями в той же популяции, потенциально смешивающий вклад функциональной изжоги полностью не контролировался [54]. Предыдущие исследования показали, что пациенты с НЭРБ с большей вероятностью будут женского пола и стройнее по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом [22].Пациенты с НЭРБ также реже страдают грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и чаще болеют Helicobacter pylori [22]. Дальнейшие исследования пациентов с НЭРБ и эрозивным эзофагитом показали, что обе группы пациентов, по-видимому, имеют явные различия в отношении клинических и физиологических характеристик (таблица 2) [22, 25, 55].

4015 Характеристики NERD Эрозивный эзофагит Пол Женский Без разницы Возраст (лет) 50–60 Курение (%) 15–23 10–23 Алкоголь (%) 8–59 6–64 Продолжительность симптома (год) 1–5 1–5 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (%) 20–29 39–56 Helicobacter pylori (+) (%) 34–41 20–26 Давление НПС в покое Нормальное Нормальное или низкое Нарушение моторики пищевода Легкое От умеренного до тяжелого Пищеводство желчный кислотный клиренс Нормальный Патологический pH дистального отдела пищевода (<4) (% времени) Незначительно повышен Умеренно повышен

НЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь ; легкие: неэффективная моторика только пищевода; от средней до тяжелой: неэффективная моторика пищевода и нарушение болюсного клиренса.

Недавние данные из Тайваня показали более высокие показатели невротизма у пациентов с симптомами рефлюкса (с эзофагитом и без него), чем у пациентов с бессимптомным эзофагитом [50]. В другом исследовании из Гонконга, в котором была исключена функциональная изжога, СРК был независимо связан с НЭРБ, а не с эрозивным эзофагитом [25]. Кроме того, было обнаружено, что пациенты с НЭРБ имеют повышенную тенденцию к функциональной диспепсии, психологическим расстройствам и положительному результату кислотной перфузии [25].Однако клинические исследования показывают одинаковое влияние НЭРБ и эрозивного эзофагита в отношении интенсивности изжоги [56], качества жизни [57] и дисфункции сна [46].

6. Диагностика истинного НЭРБ и функциональной изжоги

6.1. Эндоскопическое изображение

В настоящее время НЭРБ дифференцируют от эрозивного эзофагита с помощью эндоскопии в белом свете, а НЭРБ дополнительно дифференцируют от функциональной изжоги с помощью мониторинга pH (± импеданс) с ассоциацией симптомов рефлюкса. Последние технологические достижения могут улучшить диагностическую чувствительность эндоскопии верхних отделов.Из-за значительного совпадения количества эпизодов рефлюкса у пациентов с НЭРБ и эрозивным эзофагитом [30] предполагается, что изменения слизистой оболочки у пациентов с НЭРБ могут быть слишком незначительными, чтобы их можно было обнаружить с помощью обычной эндоскопии. Недавнее исследование подтвердило клиническую применимость увеличительной эндоскопии с узкополосной визуализацией (NBI), которая предоставляет подробные данные при рефлюксных заболеваниях, которые не видны при обычной эндоскопии [58]. Это исследование показало несколько тонких изменений в слизистой оболочке пищевода, которые, как было установлено, тесно связаны с рефлюксной болезнью.Пациенты с НЭРБ, по-видимому, имеют внутрипапиллярные капиллярные петли и микроэрозии, идентифицированные на NBI, чем в контрольной группе. Обозначения также очевидны при анализе подгрупп, когда пациенты с НЭРБ и пациенты с эзофагитом сравнивались с контрольной группой. Однако, несмотря на отличное согласие между наблюдателями в отношении результатов NBI, недостаток одного только NBI присутствует, поскольку было продемонстрировано скромное согласие между наблюдателями [58]. Дальнейшие исследования NBI показывают, что объединение NBI с общепринятыми результатами дает разрешение для повышения точности диагностики НЭРБ при эндоскопии верхних отделов [59].

6.2. 24-часовой импедансный pH-мониторинг

24-часовой pH-мониторинг пищевода подвергался критике за ограниченную чувствительность при диагностике ГЭРБ; тем не менее, этот метод по-прежнему важен для диагностики НЭРБ. Ограничение обычного мониторинга pH было преодолено за счет объединения pH с мониторингом импеданса [13, 60]. 24-часовой импедансный pH-мониторинг позволяет обнаруживать кислый, слабокислый и некислотный рефлюкс и корреляцию с симптомами. Этот метод позволяет идентифицировать три подмножества NERD (т.например, пациенты с избытком кислоты, с гиперчувствительным пищеводом [к слабокислому рефлюксу] или с симптомами, не связанными с кислотным рефлюксом) и пациенты с функциональной изжогой. Savarino et al. исследовали данные комбинированного импедансного мониторинга pH у 150 пациентов с симптомами рефлюкса и отрицательной эндоскопией в условиях отсутствия ИПП (рис. 1). Был сделан вывод, что добавление импеданса к мониторингу pH улучшает диагностическую чувствительность, главным образом, за счет определения вероятности положительной ассоциации симптомов со слабокислотным или некислотным рефлюксом у пациентов, не принимающих ИПП [13].При использовании этой передовой техники в группе пациентов с симптомами рефлюкса, не принимающих ИПП, было замечено, что добавление измерения импеданса к стандартному мониторингу pH может увеличить наблюдаемую ассоциацию положительный симптом-рефлюкс, что может улучшить диагностическую чувствительность НЭРБ [ 61]. Судя по полученным ранее результатам, хотя для надежного отличия пациентов с НЭРБ от пациентов с функциональной изжогой необходимо комбинированное измерение импеданса и pH, этот тест обычно не используется в общей практике, и ответ на ИПП более реалистичен, чем выявление пациентов с функциональной изжогой [ 62].Кроме того, НЭРБ со слабокислотным рефлюксом относительно редко без состояния во время кислотоподавляющего лечения.

7. Лечение НЭРБ

7.1. PPIs

PPIs — наиболее рекомендуемые и эффективные агенты, используемые при лечении ГЭРБ. Преимущество ИПП в облегчении симптомов рефлюкса также обнаруживается у пациентов с НЭРБ. ИПП более эффективны, чем другие агенты, подавляющие кислоту, такие как антагонисты рецепторов гистамина-2 (h3RA). На пациентах с НЭРБ было продемонстрировано, что относительный риск ИПП по сравнению с h3RA составлял 0.74 (95% ДИ: 0,53–1,03) для контроля изжоги [63].

Первоначально пациентов можно лечить ингибиторами протонной помпы (ИПП; стандартная доза, один раз в день) в течение 2–4 недель. Если на начальном этапе лечения не удается добиться адекватного контроля симптомов, рекомендуется увеличить дозу ИПП (стандартная доза ИПП два раза в день). Пациентам с плохой реакцией на соответствующее лечение ИПП показан мониторинг pH пищевода (± импеданс), чтобы дифференцировать патологический кислотный рефлюкс, чувствительный к кислоте (гиперчувствительный) пищевод и функциональную изжогу.Благоприятные эффекты ИПП для облегчения симптомов при НЭРБ хорошо документированы в нескольких исследованиях. Показано, что скорость купирования симптомов составляет 40–60% для омепразола и рабепразола 20 мг / день и около 30% для омепразола 10 мг / день в течение 4 недель [7, 64, 65]. При использовании беспроводного мониторинга pH Bravo нормализация кислотного воздействия на пищевод обнаруживается у пациентов с НЭРБ в течение 48 часов после начала приема ИПП [66].

Пациенты с НЭРБ менее чувствительны к ИПП по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом примерно на 20–30% после 4 недель лечения [8].Общая частота симптоматического ответа ИПП составила 36,7% (95% ДИ: 34,1–39,3) при НЭРБ и 55,5% (95% ДИ: 51,5–59,5) при эрозивном эзофагите, тогда как скорость терапевтического улучшения составила 27,5% при НЭРБ и 48,9%. при эрозивном эзофагите [8]. У пациентов с НЭРБ частота ответа, по-видимому, положительно коррелирует со степенью воздействия кислоты на дистальный отдел пищевода с более высоким разрешением симптомов у пациентов с более высоким воздействием кислоты [7]. Кроме того, пациенты с НЭРБ демонстрируют сходный симптоматический ответ на половину и полную стандартную дозу ИПП, поскольку предыдущее исследование показало аналогичное среднее время до первого облегчения симптомов (2 дня) и устойчивого облегчения симптомов (10-13 дней) для пантопразола (20 мг / сут) и эзомепразол (20 мг / сут) [67].В последующем исследовании назначение более низкой дозы рабепразола (5 мг / день) не превосходило половинной дозы рабепразола (10 мг / день) для облегчения изжоги [68].

Исследования показали, что терапия ИПП по требованию или прерывистая терапия также является эффективной стратегией лечения НЭРБ [69]. В связи с тем, что большая часть НЭРБ с меньшей вероятностью будет прогрессировать [20, 70], лечение этих пациентов может быть адаптировано в зависимости от наличия у них симптомов. Следовательно, терапия по требованию или прерывистая терапия широко используется в качестве альтернативного лечения ИПП для пациентов с НЭРБ [71, 72], что также имеет преимущество удобства, стабильного кислотного контроля, экономической эффективности и снижения вероятности возврата кислоты.

Декслансопразол MR представляет собой R-энантиомер лансопразола с двойным преимуществом с отсроченным высвобождением в отношении продления концентрации в плазме и фармакодинамических эффектов лучше, чем у ИПП с однократным высвобождением, при этом его прием разрешен в любое время дня, независимо от приема пищи. Было показано, что у пациентов с НЭРБ декслансопразол MR 30 мг в день более эффективен, чем плацебо, в борьбе с изжогой [73].

7.2. Новые терапевтические методы

Существуют новые терапевтические методы, разработанные специально для пациентов с НЭРБ.Предполагается, что целями новой терапии являются повышение компетентности функции LES, такие как новые агонисты GABA-B, лучшая кислотосупрессивная терапия, нормализация чувствительности пищевода и увеличение перистальтики пищевода. Было высказано предположение, что у пациентов, не ответивших на лечение ИПП, модуляторы боли, такие как трициклики и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, являются альтернативным вариантом лечения для контроля рефрактерных симптомов, таких как изжога и боль в груди [74, 75]. Однако нет достаточных доказательств, подтверждающих их эффективность у пациентов с недостаточностью ИПП.У пациентов с неэффективностью ИПП использование модуляторов боли отдельно или в сочетании с ИПП может быть стратегией лечения, но для подтверждения такого подхода у пациентов с недостаточностью ИПП необходимы дальнейшие исследования.

Роль антирефлюксной хирургии НЭРБ не установлена. В целом пациенты с НЭРБ менее восприимчивы к антирефлюксной хирургии [76]. В одном более раннем исследовании, сравнивающем клинические результаты антирефлюксной хирургии у пациентов с эрозивным эзофагитом и НЭРБ, было продемонстрировано, что 91% против 56% сообщили о разрешении изжоги, 24% против 50% сообщили о дисфагии после операции и 94% против 79% были удовлетворены. хирургическим путем соответственно [76].

8. Выводы

Определение ГЭРБ хорошо установлено и просто понято, тогда как НЭРБ была определена неосязаемым образом с необходимостью большего количества состояний, в основном из-за более частого распознавания функциональной изжоги в связи с эволюцией Римских критериев функциональной желудочно-кишечной недостаточности. расстройства. НЭРБ обычно рассматривается как сущность в рамках более широкого определения ГЭРБ за счет исключения функциональной изжоги. НЭРБ все чаще признается как наиболее частая причина симптомов рефлюкса среди местного населения, влияющая на качество жизни.Механизмы возникновения симптомов при НЭРБ остаются сложными, и стресс может играть роль в возникновении симптомов. Лечение ИПП остается выбором терапии для пациентов с НЭРБ, но может быть менее эффективным по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом. Роль антирефлюксной хирургии при НЭРБ еще предстоит изучить и определить. Прерывистая терапия ИПП или по требованию может быть альтернативной стратегией лечения для большинства пациентов с НЭРБ из-за относительно низкого риска прогрессирования эрозивного эзофагита или пищевода Барретта.

Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) | Здоровье пищеварительной системы

Обзор

Обзор и факты о неэрозивной рефлюксной болезни (NERD)

Неэрозивная рефлюксная болезнь (NERD) — это тип гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), при которой пищевод не поврежден желудочной кислотой. В более распространенных случаях ГЭРБ желудочная кислота просачивается в пищевод, вызывая эрозии и язвы. Некоторые врачи считают, что НЭРБ — менее тяжелая форма ГЭРБ, которая со временем может перерасти в эрозивную форму болезни.При отсутствии лечения НЭРБ может негативно повлиять на ваше общее состояние пищеварения.

Симптомы

Симптомы и признаки неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ)

По сути, НЭРБ вызывает те же симптомы, что и ГЭРБ, но без какого-либо повреждения пищевода. Эти симптомы могут включать:

• Боль в груди
• Ощущение комка в горле
• Изжога, особенно ночью или после еды
• Проблемы с глотанием
• Срыгивание или отрыжка пищей или желудочной кислотой

Если ваш NERD суетится по ночам, вы можете получить:

Риски

Причины и факторы риска неэрозивной рефлюксной болезни (NER

) Существует несколько факторов риска, которые могут влиять на развитие НЭРБ, в том числе:

• Чрезмерное употребление алкоголя или кофе
• Развитие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, при которой живот выпячивается в диафрагму
• Еда большими порциями
• Еда ночью
• Употребление жареной или жирной пищи
• Ожирение
• Беременность
• Склеродермия и другие типы заболеваний соединительной ткани
• Курение

Врачи также считают, что NERD имеет генетический компонент, а это означает, что вы можете унаследовать его от своих родителей.

Диагностика

Тесты и диагностика неэрозивной рефлюксной болезни (NERD)

Лучший способ диагностировать NERD — это эндоскопия, которая включает введение гибкой трубки с прикрепленной к ней камерой в горло. Перед эндоскопией вам нужно будет прекратить прием кислотоподавляющих препаратов как минимум на четыре недели.

Если во время эндоскопии ваш пищевод воспалился и покраснел, вам, скорее всего, поставят диагноз эрозивной рефлюксной болезни (ERD). Если ваш пищевод выглядит нормально, вам, вероятно, поставят диагноз НЭРБ.

Вы также можете пройти тест на зонд pH. Ваш врач вставит вам в горло небольшой зонд на 24 часа, чтобы определить, когда у вас есть кислотный рефлюкс. Это поможет им понять, насколько серьезен ваш рефлюкс.

Лечение

Лечение и уход при неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ)

Ваш врач, скорее всего, назначит вам ингибиторы протонной помпы (ИПП), чтобы помочь положить конец НЭРБ. Они блокируют выработку кислоты, чтобы предотвратить ее попадание в пищевод.

Вы также можете принимать антациды, которые помогают нейтрализовать кислоту желудка и уменьшить симптомы. Наконец, блокаторы рецепторов h3 могут кратковременно снизить количество продукции кислоты.

При тяжелой НЭРБ, не поддающейся лечению, может потребоваться операция по удалению фундопликации. Это включает в себя обертывание верхней части желудка вокруг нижнего сфинктера пищевода, чтобы сжать его и предотвратить утечку.

методов лечения неэрозивной рефлюксной болезни (NERD)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) возникает, когда нижний сфинктер пищевода (НПС) не закрывается должным образом, поэтому содержимое желудка просачивается обратно или рефлюксно в пищевод.

У некоторых пациентов ГЭРБ может вызывать эрозивный эзофагит — состояние, которое вызывает воспаление, эрозии и язвы в пищеводе. Эрозивный эзофагит можно увидеть с помощью эндоскопа — прибора со светом и камерой на нем, который позволяет врачу визуализировать пищеварительную систему человека.

Но многие люди страдают так называемой неэрозивной рефлюксной болезнью или НЭРБ. При НЭРБ люди испытывают типичные симптомы ГЭРБ, вызванные кислотным рефлюксом, но у них нет видимых повреждений пищевода.Взаимодействие с другими людьми

Лечение НЭРБ аналогично лечению эрозивной ГЭРБ. В зависимости от тяжести симптомов лечение может включать одно или несколько из следующих действий: изменение образа жизни, прием лекарств или хирургическое вмешательство.

Universal Images Group / Getty Images

Изменения образа жизни

По данным Американского колледжа гастроэнтерологии, привычки образа жизни являются одним из компонентов лечения кислотного рефлюкса.

• Снижение веса: Если у вас избыточный вес или ожирение (что означает индекс массы тела более 25), или если вы недавно прибавили в весе, настоятельно рекомендуется сбросить вес.Наука, стоящая за этим, заключается в том, что лишний вес вдоль вашей талии может увеличить давление в брюшной полости, которое затем может вытолкнуть содержимое желудка в пищевод.
• Поднимите изголовье кровати , особенно если симптомы рефлюкса усиливаются ночью и / или просыпаются ночью.
• Отказ от курения и употребления алкоголя также может быть полезным, хотя это изменение не было окончательно доказано в научных исследованиях, чтобы помочь с симптомами ГЭРБ.Тем не менее, многие врачи рекомендуют его в индивидуальном порядке.
• Исключение определенных продуктов также может быть полезно для лечения симптомов кислотного рефлюкса, особенно шоколад, кофеин, острая пища, цитрусовые и газированные напитки. Это изменение может быть особенно полезно для людей, которые отмечают связь между своими симптомами и одним или несколькими конкретными продуктами.
• Небольшие приемы пищи (поскольку обильные приемы пищи могут повышать давление на сфинктер пищевода) и также может быть полезным воздержание от приема пищи по крайней мере за два-три часа до отхода ко сну или лежа в кресле .

Лекарства

Ваш врач может порекомендовать безрецептурные антациды, которые нейтрализуют кислоту в желудке, или лекарства, останавливающие выработку кислоты.

• Антациды , такие как Maalox, Mylanta, Tums и Rolaids, обычно являются первыми препаратами, рекомендованными для облегчения изжоги и других легких симптомов ГЭРБ. Многие бренды на рынке используют различные комбинации трех основных солей — магния, кальция и алюминия — с ионами гидроксида или бикарбоната для нейтрализации кислоты в желудке.Обратной стороной является то, что у антацидов есть некоторые потенциальные побочные эффекты. Соль магния может вызвать диарею, а соли алюминия — запор. Соли алюминия и магния часто объединяют в одном продукте, чтобы сбалансировать эти эффекты.
• Блокаторы h3 , такие как Tagamet, Pepcid, Axid и Zantac, препятствуют выработке кислоты. Они доступны как по рецепту, так и без рецепта. Эти препараты обеспечивают кратковременное облегчение, но безрецептурные блокаторы h3 не следует применять дольше нескольких недель без надлежащего указания врача.
• Ингибиторы протонной помпы включают Prilosec, Prevacid, Protonix, Aciphex и Nexium, которые отпускаются по рецепту. Прилосек доступен в безрецептурной форме (Prilosec OTC). Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это группа лекарств, которые предотвращают выброс кислоты в желудке и кишечнике. Ингибиторы протонной помпы также не следует применять дольше нескольких недель без указания врача.

Обновление от 1 апреля 2020 года: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявило об отзыве всех лекарств, содержащих ингредиент ранитидин, известный под торговой маркой Zantac.FDA также посоветовало не принимать безрецептурные формы ранитидина, а пациентам, принимающим ранитидин по рецепту, поговорить со своим лечащим врачом о других вариантах лечения, прежде чем прекратить прием лекарств. Для получения дополнительной информации посетите сайт FDA.

Хирургия

Хирургические варианты для людей с ГЭРБ включают лапароскопическую фундопликацию или бариатрическую операцию у человека, страдающего ожирением. При лапароскопической фундопликации верхняя часть желудка оборачивается вокруг нижней части пищевода.Кроме того, FDA одобрило два новых эндоскопических метода лечения ГЭРБ — наложение швов и радиочастотный метод Stretta. Решение о хирургическом вмешательстве является сложным и требует вдумчивого обсуждения между человеком и его или ее врачами.

Лечение неэрозивной рефлюксной болезни и динамика микробиома пищевода: проспективное многоцентровое исследование

В текущем исследовании мы оценили эффективность лечения 20 мг эзомепразола у пациентов с НЭРБ.Как было показано ранее, НЭРБ с меньшей вероятностью будет отвечать на терапию ИПП ^7,20,21 . Наше исследование также показало, что частота отсутствия ответа на прием ИПП в течение четырех недель составляет 21,8% при изжоге и 14,5% при срыгивании. Эти результаты были относительно выше по сравнению с результатами крупномасштабного исследования ГЭРБ (включая эрозивный эзофагит), проведенного Eggleston et al. ²² В этом исследовании частота отсутствия ответа составила 9,8% для изжоги и 12,4% для регургитации после четырех недель лечения ИПП (20 мг эзомепразола, что является той же дозой, что и в нашем исследовании).Частота полного ответа в нашем исследовании составила 54,5% для изжоги и 50,9% для срыгивания, тогда как в исследовании Eggleston et al. изжога составляла 60,6%, а регургитация — 60,1%. Относительно более низкий уровень ответов в нашем исследовании, чем у Eggleston et al. может быть связано с включением только пациентов с НЭРБ.

Однако эффективность лечения может быть увеличена при длительной терапии ИПП. В нашем исследовании полный ответ на восьмой неделе составил 60,0% для изжоги и 61%.8% по поводу срыгивания, а частота отсутствия ответа на восьмой неделе составила 7,3% по изжоге и 9,1% по поводу срыгивания. Эти восьминедельные показатели ответа в этом исследовании были аналогичны четырехнедельным показателям ответа в исследовании Eggleston et al., Которое включало как пациентов с эрозивным эзофагитом, так и пациентов с НЭРБ. Даже у пациентов с НЭРБ типичные симптомы можно эффективно контролировать с помощью длительной терапии ИПП.

Одной из основных причин неэффективности лечения пациентов, которым предположительно был поставлен диагноз НЭРБ, является неправильный диагноз.У некоторых пациентов с диагнозом НЭРБ на самом деле может быть гиперчувствительность пищевода или функциональная изжога, а не истинная НЭРБ ²⁰ . В текущее исследование мы включили пациентов, у которых наблюдались типичные симптомы ГЭРБ с высокой частотой и относительно большой продолжительностью. У участников проявились симптомы, отличные от изжоги / срыгивания, такие как тошнота / рвота или вздутие живота, с меньшей степенью тяжести. Хотя мы не проводили 24-часовой амбулаторный мониторинг pH, мы полагаем, что в наше исследование в основном включались пациенты с истинной НЭРБ, а не с гиперчувствительностью пищевода или функциональной изжогой.Следует иметь в виду, что длительная терапия ИПП не всегда гарантирует успешный контроль симптомов у пациентов, у которых предположительно диагностирована НЭРБ.

В нашем исследовании мы также стремились оценить изменения биологических маркеров, которые, как уже известно, связаны с рефлюкс-эзофагитом слизистой оболочки пищевода. Среди маркеров воспаления, проницаемости и гиперчувствительности воспалительные цитокины в основном снижались при терапии ИПП. Все воспалительные биомаркеры, за исключением IL-1β, снизились после введения ИПП с умеренными амплитудами.В нашем предыдущем исследовании экспрессия IL-1β не показала каких-либо существенных различий, когда илапразол, новый класс ингибиторов секреции желудочного сока, вводился пациентам с НЭРБ ²³ . Среди сниженных воспалительных цитокинов наиболее заметным был NF-κB, который является плейотропным регулятором индуцибельной экспрессии нескольких генов ^24,25,26 . Конститутивно активированный NF-κB обычно идентифицируется в различных опухолях и линиях раковых клеток ^27,28,29,30 . В нескольких исследованиях сообщалось, что он регулирует пролиферацию клеток, развитие опухолей и трансформацию клеток ^25,31 .Экспрессия NF-κB постепенно увеличивается по мере прогрессирования заболевания от пищевода Барретта до аденокарциномы пищевода ^24,32,33 . В нашем исследовании экспрессия в пищеводе NF-κB у пациентов с НЭРБ была значительно снижена после восьми недель лечения. Подавление кислоты с помощью терапии ИПП не только улучшило типичные симптомы ГЭРБ, но также снизило экспрессию воспалительных цитокинов. Кроме того, экспрессия NF-κB достоверно коррелировала с численностью фузобактерий пищевода.Хотя нельзя сделать вывод о причинно-следственной связи между фузобактериями и воспалением пищевода, это может быть интересным открытием, поскольку известно, что фузобактерии связаны с гингивитом, пародонтитом, эзофагитом и раком пищевода ^34,35 .

В дополнение к NF-κB, мы показали, что уровни экспрессии IL-6 и IL-8 снижаются после терапии ИПП. Известно, что NF-κB активирует различные цитокины, включая IL-6, что приводит к усилению передачи сигналов STAT3 ³³ .Другое исследование продемонстрировало, что как IL-6, так и активированный STAT3 были увеличены в трансформированных клетках Барретта ^33,36 . IL-8 является мощным активатором NF-κB и обычно обнаруживается при аденокарциноме пищевода ^24,37 . Недавно Данбар и др. . сообщил, что рефлюкс-эзофагит может быть вызван провоспалительными цитокинами, а не химическим повреждением желудочной кислотой, желчью и пепсином. ³⁸ . Терапия ИПП оказывает прямое противовоспалительное действие, независимо от его влияния на секрецию кислоты ³⁸ .Хотя механизмы активности ИПП при НЭРБ точно не известны, мы обнаружили, что ИПП уменьшал воспаление даже у пациентов с НЭРБ.

Одним из основных результатов нашего исследования является микробиом ротоглотки и пищевода до и после терапии ИПП. Мы обнаружили, что Streptococcus является наиболее распространенным бактериальным таксоном в микробиоме пищевода пациентов с НЭРБ. Хорошо известно, что Streptococcus широко распространены как в нормальном, так и в больном пищеводе ( i.е. , ГЭРБ или пищевод Барретта) ³⁵ . Мы дополнительно идентифицировали Haemophilus , Prevotella , Veillonella , Neisseria и Granulicatella , которые часто встречаются в пищеводе пациентов с НЭРБ. Эти бактериальные таксоны принадлежат к микробиому типа II, который, как предполагают Yang et al., Характерен для пациентов с ГЭРБ и пищеводом Барретта. ¹⁷ .

Относительное количество основных бактериальных таксонов в ротоглотке и пищеводе пациентов с НЭРБ было примерно одинаковым, как показано на рис.3. Традиционно считалось, что микробная флора пищевода является преходящей и переместилась из ротоглотки ³⁹ . В исследовании на основе культуры бактерии Streptococcus чаще всего выделялись в пищеводе, а также ротоглотке ³⁹ . В нашем исследовании мы обнаружили, что относительная численность основных бактериальных таксонов была сходной между ротоглоткой и пищеводом, используя анализ секвенирования гена 16S рРНК. Большинство таксонов бактерий в пищеводе могут происходить из бактериальных популяций ротоглотки даже у пациентов с НЭРБ.Хотя численность основных бактериальных таксонов в ротоглотке и пищеводе кажется схожей, график PCA для исходного микробиома продемонстрировал, что состав микробиома пищевода значительно отличался от микробиома ротоглотки, как показано на рис. 4A. Относительное количество второстепенных бактериальных таксонов на уровне рода (обозначенных как «другие» на рис. 3C) составляло 14,4% для ротоглотки и 22,4% для пищевода. Однако после терапии ИПП не было значительных различий в микробном составе ротоглотки и пищевода.Эти результаты предполагают, что относительное количество минорных бактериальных таксонов в пищеводе пациентов с НЭРБ может зависеть от кислотного рефлюкса и может быть устранено с помощью терапии ИПП. Эти второстепенные бактериальные таксоны включали Enterobacteriaceae, Chitinophagaceae, неклассифицированное семейство Clostridiales XIII и Methylobacteriaceae, как показал линейный дискриминантный анализ. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку микробные составы существенно не различались между исходным уровнем и восьмой неделей в каждом органе (ротоглотке или пищеводе).

Это первое исследование по оценке реакции на лечение и изменений в экспрессии биологических маркеров и микробных композиций после терапии ИПП у пациентов с НЭРБ. Тем не менее, текущее исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, размер выборки исследования был относительно небольшим, и только 18 пациентов были включены в анализ биологических маркеров и микробиомов, которые были вторичными конечными точками нашего исследования. Следовательно, следует с осторожностью интерпретировать результаты биологических маркеров и микробных композиций.Во-вторых, диагноз НЭРБ не был подтвержден 24-часовым амбулаторным мониторингом pH. Следовательно, могут быть включены пациенты с гиперчувствительностью пищевода или функциональной изжогой, а не с истинной НЭРБ, что является общим ограничением в исследованиях, подобных этому исследованию. Однако в клинической практике НЭРБ обычно диагностируют и лечат без мониторинга pH. Чтобы отразить реальную ситуацию, мы включили пациентов с диагнозом НЭРБ без мониторинга pH. В-третьих, количество экстрагированной ДНК было недостаточным для анализа микробиома в нескольких образцах пищевода, хотя мы получили два образца биопсии для анализа микробиома от всех кандидатов.Это может быть связано с более низким содержанием микробиома пищевода по сравнению с другими средами, такими как толстый кишечник. По нашему опыту, достаточно ДНК может быть извлечено из четырех образцов биопсии желудка ⁴⁰ . В последующих исследованиях микробиома пищевода мы рассмотрим возможность получения более двух образцов биопсии для адекватного анализа. В-четвертых, в нашу исследуемую популяцию не вошли здоровые люди. Фактически, мы сравнивали только показатели симптомов ГЭРБ, уровни экспрессии биологических маркеров и микробный состав между двумя разными временными точками (или между органами в анализе микробиома).Таким образом, трудно определить, полностью ли вызваны терапевтический ответ и изменения экспрессии биологических маркеров и микробного состава терапией ИПП. Пациенты с эрозивной рефлюксной болезнью в это исследование не включались. Могут потребоваться дальнейшие исследования различного статуса заболевания (НЭРБ по сравнению со здоровой или эрозивной рефлюксной болезнью). В-пятых, в нашем исследовании не контролировалось потребление пищи, что могло повлиять на микробный состав ротоглотки и пищевода. Если бы диетическое потребление контролировалось, можно было бы сделать более окончательный вывод.

Несмотря на эти ограничения, наше исследование обеспечивает лучшее понимание эффективности терапии ИПП, а также данные об экспрессии биологических маркеров после введения ИПП вместе с анализом микробиомов ротоглотки и пищевода у пациентов с НЭРБ. Терапия половинными дозами ИПП в течение восьми недель была эффективной для контроля типичных симптомов ГЭРБ. Терапия ИПП также снижает экспрессию воспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-8 и NF-κB, в пищеводе. Хотя основные бактериальные таксоны в пищеводе, включая Streptococcus , Haemophilus , Prevotella , Veillonella , Neisseria и Granulicatella , в целом отличались от таксонов ротоглотки. и пищевод перед терапией ИПП у пациентов с НЭРБ.Однако влияние ИПП на микробиом ротоглотки или пищевода в этом исследовании не выявлено. На микробные композиции ротоглотки и пищевода терапия ИПП не влияла. Влияние ИПП на микробиом у пациентов с НЭРБ должно быть более изучено в будущих исследованиях.

Неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и легкая степень эзофагита: сравнение симптомов: эндоскопическая, манометрическая и pH-метрическая картины | World Journal of Surgical Oncology

У значительного числа пациентов с классическими симптомами пищеводного рефлюкса не обнаруживаются эндоскопические доказательства эзофагита.Эта группа считалась страдающей ослабленной формой гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР).

Kasapidis et al. [3] определил пациентов с патологическим ГЭР только как пациентов с суггестивными симптомами, подтвержденными мониторингом pH. В соответствии с Nasi et al. [4], мы не согласны с тем определением, которое не учитывает значительную группу симптоматических пациентов с эзофагитом и нормальной pH-метрией. Более того, неспособность pH-метрии идентифицировать патологический рефлюкс у пациентов с эзофагитом предполагает, что в патогенезе ГЭРБ участвуют другие факторы, помимо кислотности, такие как пепсин и соли желчных кислот.

Пациенты без эндоскопических или pH-метрических доказательств ГЭР были определены как пациенты с функциональной изжогой [3]. Это может быть связано с повышенной чувствительностью к кислым или другим некислотным факторам, которые могут вызвать изжогу. С другой стороны, повышенная чувствительность к кислоте хеморецепторов пищевода была обнаружена у пациентов без РЭ, даже если у них была чувствительность к этим факторам ниже, чем у пациентов с ЭЭ [4].

Дифференциальный диагноз ГЭРБ с РЭ и НЭРБ на основе симптомов действительно затруднен.По нашему опыту, пациенты с НЭРБ жаловались на экстраэзофагеальные симптомы и загрудинную боль чаще, чем пациенты с РЭ, и имели меньшую частоту дисфагии. Тем не менее, эти различия не были статистически значимыми.

В нашей серии, в отличие от результатов, описанных другими авторами, влияние изжоги было значительно выше у пациентов без эзофагита, чем у пациентов с ним ( P <0,001). Более того, изжога с болью чаще встречалась у пациентов с эзофагитом, чем у пациентов без нее ( P <0.0001).

В согласии с несколькими другими исследователями, мы обнаружили, что частота симптомов у пациентов с ГЭРБ с эзофагитом и без него аналогична [5, 6]. Следовательно, мы не можем предположить наличие рефлюксной болезни с эзофагитом или без него, основываясь исключительно на симптомах.

EGDS в настоящем исследовании выявила ГГ у 144 пациентов в целом (67%), включая 47 пациентов (70%) в группе эзофагита и 97 пациентов (65,5%) в группе без эзофагита, без существенных различий между двумя группами.Напротив, другие авторы обнаружили более высокую частоту ГГ у пациентов с эзофагитом [4, 7]. Фактически, HH считается фактором риска, поскольку снижает клиренс пищевода [4, 8–10]. Mittal et al. , который основывал свои выводы на сцинтиграфии пищевода для оценки времени очищения пищевода, заметил, что время очищения было короче у пациентов с ГГ [9]. DeMeester et al. обнаружил связь между наличием ГГ и сильным воздействием кислоты на слизистую пищевода, обнаруженную с помощью pH-метрии [11].

Хотя общее время рефлюкса считается ключевым фактором в диагностике пациентов с ГЭРБ, в согласии с другими авторами мы не обнаружили разницы между пациентами с эзофагитом и без эзофагита в отношении общего времени рефлюкса и оценки Джонсона и ДеМестера.

Аналогично, Nasi et al. [4] полагал, что снижение резистентности слизистой оболочки пищевода и присутствие вредных агентов в рефлюксе (пепсин и / или соли желчных кислот), которые плохо оцениваются с помощью мониторинга pH пищевода, могут способствовать ГЭРБ.Аналогичным образом, Pujol et al. обнаружил, что не было статистически значимой разницы в количестве эпизодов рефлюкса, времени рефлюкса и баллах Джонсона и ДеМестера у пациентов с и без эзофагита [12].

При анализе pH-метрических данных Quigley et al. сообщил, что более 75% пациентов с РЭ и примерно от 50% до 65% пациентов без РЭ имели изменения времени закисления пищевода [13]. По нашему опыту, наличие множественных эпизодов патологического ГЭР было обнаружено у 53 пациентов.9% пациентов с RE и у 52,2% пациентов без RE ( P > 0,05).

Клинически эзофагит высокой степени часто встречается в связи с нарушением моторики нижних отделов пищевода и нормальными значениями давления LES. По нашему опыту, аналогично описанному Almeida et al. [14], статистический анализ параметров моторики пищевода не показал существенной разницы между двумя группами, за исключением длины внутрибрюшного пищевода, которая была больше в группе без RE (1.6 см против 1,1 см; P <0,05).

Что касается манометрического паттерна, в отличие от других авторов, которые обнаружили двигательные нарушения тела пищевода у пациентов с РЭ [4, 15], мы не обнаружили различий между двумя группами с точки зрения давления LES и абдоминального и общего растяжения сфинктера. . Напротив, Wu et al. обнаружил более высокую распространенность нарушения моторики пищевода у пациентов без РЭ [4, 16]. Собственно, отбор пациентов — ключевой фактор. В нашем исследовании пациенты с эзофагитом III или IV степени по Савари-Миллера не рассматривались, в отличие от исследований других исследователей, которые не дифференцировали пациентов по степени эзофагита.

Fass et al. [17] и Schindlbeck [18] обнаружили, что в отделении неотложной помощи биопсия слизистой оболочки пищевода пациента во время EGDS может быть еще одним полезным диагностическим инструментом. Эти авторы сообщили о более высоком уровне воспалительных клеток (например, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов), а также о большей эпителиальной гиперплазии или дилатации сосудов слизистой оболочки в гистологических образцах как пациентов с RE без эзофагита, так и пациентов без RE с измененными тестами pH, чем в контрольной или пациенты без РЭ с нормальной pH-метрией [17, 18].

Мы не обнаружили различий в качестве жизни между двумя группами, хотя мы не использовали специальные вопросники для оценки качества жизни в первой части нашего клинического опыта. Раньше считалось, что пациенты с рефлюксной болезнью, отрицательной при эндоскопии, имеют более легкую форму заболевания. Эта концепция неверна, учитывая, что влияние на качество жизни у пациентов с ГЭРБ с эзофагитом или без него одинаково и связано с симптомами в обоих случаях [17–20].

У пациентов с тревожными симптомами, такими как дисфагия, потеря веса, анорексия и анемия, ЭГДС следует рассматривать как диагностический подход первой линии.Напротив, пациенты с типичными симптомами ГЭРБ, но без тревожных симптомов, скорее всего, будут лечиться эмпирически, без ведома пациента или врача, есть ли повреждение слизистой оболочки пищевода [21]. Только у 25% пациентов без эзофагита, у которых изначально было достигнуто полное исчезновение симптомов при приеме ИПП, симптомы не проявляются через 6 месяцев без какой-либо антирефлюксной терапии [22]. Эти данные свидетельствуют о том, что большинству пациентов без эзофагита потребуется длительная терапия, независимо от лечения, которое первоначально вызывает ремиссию симптомов.

Таким образом, мы не согласны с эмпирической терапией ИПП, особенно у молодых пациентов. Мы предлагаем проводить непрерывный 24-часовой мониторинг pH у всех пациентов, чтобы исключить или подтвердить наличие дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Фактически, отсутствие патологического рефлюкса во время pH-метрического мониторинга может быть полезным, исключив наличие кислотного рефлюкса, но не может использоваться для обнаружения эпизодов щелочного рефлюкса, которые можно исследовать только с помощью спектрофотометрии желчных пигментов.

Неэрозивная рефлюксная болезнь — обзор

4.2.3 Борьба с изжогой

Типичная изжога — это симптом, наиболее характерный для ГЭРБ. Он определяется как «ощущение жжения в загрудинной области (за грудиной)». ¹⁵ Многие пациенты испытывают боль, не удовлетворяющую этому определению; боль не «жгучая» или не совсем «за загрудинной областью». Их часто называют «изжогой» или «атипичной изжогой», и они подлежат тем же протоколам лечения, что и типичная изжога.

Самая большая проблема лечения изжоги с помощью ИПП состоит в том, что их эффективность недостаточна . Несмотря на то, что существует множество данных, подтверждающих эффективность ИПП в лечении эрозивного эзофагита, данные свидетельствуют о том, что эффективность ИПП в лечении изжоги намного меньше.

В техническом обзоре ведения ГЭРБ Института Американской гастроэнтерологической ассоциации, ¹⁵ обобщен лучший анализ имеющихся данных: (1) Пациенты с эзофагитом выздоравливают на 83% через 8 недель; (2) пациенты с изжогой и эзофагитом при эндоскопии имеют разрешение 56% симптомов через 4 недели; (3) пациенты с изжогой, результаты эндоскопии которых отрицательны или не обследованы, имеют показатель разрешения симптомов 36.7% через 4 недели, что по-прежнему значительно превосходит плацебо. Изжога у пациентов с неэрозивным заболеванием более устойчива к лечению.

Это мрачные показатели разрешения изжоги с помощью наилучшей доступной терапии. Многие из этих пациентов в некоторой степени выздоравливают и могут перестать считать изжогу беспокоящей ее. Однако эти данные предполагают, что общее утверждение о том, что 30% пациентов, получающих лечение от ГЭРБ, недовольны своей терапией и что 10% серьезно страдают от ухудшения качества жизни, скорее является преуменьшением, чем преувеличением.

Если проанализировать эти данные, можно предположить, что изжога вызвана механизмом, который отличается от эрозивного эзофагита тем, что не контролируется в той же степени путем удаления кислоты из рефлюксата. Изжога также часто возникает у пациентов без эрозивного эзофагита (неэрозивная рефлюксная болезнь, НЭРБ). Устаревший теперь тест Бернштейна, который воспроизводит изжогу при закапывании кислоты в дистальный отдел пищевода у пациентов, не страдающих эрозивным заболеванием, предполагает, что механизм изжоги не зависит от эрозивного заболевания.

То, что боль значительно уменьшается у большинства пациентов, принимающих ИПП, предполагает, что кислота является наиболее важным болеутоляющим агентом при рефлюксе. Значительное количество пациентов, у которых изжога не исчезла, предполагает участие других факторов, вероятно, связанных с тем фактом, что рефлюкс ощелачиваемого желудочного содержимого продолжается у пациентов, получающих терапию ИПП. ¹¹

Эффект рефлюкса подщелачиваемого желудочного содержимого на изжогу был изучен с помощью импедансной технологии у пациентов, у которых продолжаются симптомы при приеме адекватных доз ИПП. ¹⁶ Было показано, что возникновение симптомов у таких пациентов во многих случаях коррелирует с эпизодом рефлюкса с pH выше 4 (то есть слабым кислотным рефлюксом). Показано, что у таких пациентов антирефлюксная хирургия эффективна для купирования симптомов. ¹⁷ Это указывает на то, что у некоторых пациентов ИПП может лечить эрозии, но не устраняет изжогу полностью. Это говорит о том, что при возникновении рефлюкса некислотные молекулы в рефлюксате могут вызывать боль у пациентов без эрозивного заболевания.

Понимание причины возникновения изжоги как сильного, так и слабого кислотного рефлюкса у пациентов без эрозивного заболевания требует тщательного изучения плоского эпителия пищевода.

Нормальный плоский эпителий представляет собой многослойный непроницаемый эпителий. Это означает, что молекулы просвета не могут проникать в эпителий. Во многом это происходит из-за плотных контактов между клетками плоского эпителия (рис. 2.6).

Рисунок 2.6. Разрез, показывающий нормальный плоский эпителий пищевода.Ячейки плотно прилегают друг к другу без разделения. Отсутствие пространства между клетками делает нормальный плоский эпителий непроницаемым для проникновения любых молекул рефлюксата в эпителий. Это предотвращает стимуляцию ноцицептивных нервных окончаний в эпителии, а также молекулярные изменения в пролиферативных и стволовых клетках, которые находятся в базальной области.

В исследовании, проведенном Тулейнским университетом, Tobey et al. ¹⁸ показали с помощью измерения под электронным микроскопом, что увеличение межклеточных пространств произошло в результате воздействия кислоты на плоский эпителий пищевода.Эндоскопические биопсии у 11 пациентов с рецидивирующей изжогой (6 имели эрозивный эзофагит, 5 имели нормальный плоский эпителий при эндоскопии) и 13 пациентов контрольной группы (без симптомов или эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита) были исследованы с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Компьютерное измерение диаметра межклеточного пространства на электронных микрофотографиях было выполнено в каждом образце. Диаметр межклеточного пространства был значительно больше в образцах от пациентов с изжогой (независимо от того, были ли у них эндоскопические эрозии), чем в контрольных образцах.Диаметр пространства 2,4 мкм или больше имелся у 8 из 11 пациентов с изжогой и ни у одного из контрольных. Авторы пришли к выводу, что расширенные межклеточные пространства являются признаком рефлюксного повреждения плоского эпителия.

В аналогичном исследовании с использованием просвечивающей электронной микроскопии Caviglia et al. ¹⁹ сообщили, что пациенты с НЭРБ (типичная изжога с или без аномального 24-часового pH-теста) имели значительно расширенные межклеточные пространства, чем контрольная группа (без симптомов, отрицательное исследование pH).Villanacci et al. ²⁰ разработал воспроизводимую систему классификации (степени 0–3) для расширенных межклеточных пространств на основе исследования рутинных биопсий 21 пациента с симптомами рефлюкса. Они показали, что увеличение степени расширенного межклеточного пространства коррелирует с тяжестью симптомов рефлюкса и гистологической степенью эзофагита. Мы обычно видим расширенные межклеточные пространства в плоском эпителии пациентов с ГЭРБ (рис. 2.7), но не используем это в качестве критерия для диагностики ГЭРБ, потому что это изменение не специфично для ГЭРБ.

Рисунок 2.7. Плоский эпителий пищевода у человека с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Клетки разделены отеком («расширенные межклеточные пространства»), что приводит к повышенной проницаемости. Молекулы в рефлюксате разного размера могут проникать в эпителий, стимулируя ноцицептивные нервные окончания и взаимодействуя с пролиферативными и стволовыми клетками в базальной и супрабазальной области, чтобы вызвать генетические переключатели, которые приводят к столбчатой ​​метаплазии.

Во всех этих исследованиях контрольная популяция была «нормальной».Таким образом, эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что расширенные межклеточные пространства являются результатом рефлюкса и являются чувствительным индикатором вызванного рефлюксом повреждения плоского эпителия. По данным Caviglia et al., Этот тест более чувствителен к ГЭРБ, чем 24-часовой pH-тест. ¹⁹ Однако исследований для оценки специфичности этого открытия для рефлюкса не проводилось. Для этого потребуется сравнение с другими заболеваниями пищевода.

По нашему опыту, у пациентов с эозинофильным эзофагитом межклеточные пространства заметно расширены даже без симптомов рефлюкса (см.рис.1,5; Глава 1). ²¹ Это предполагает, что «расширенные межклеточные пространства» являются маркером неспецифического острого повреждения плоского эпителия, а не специфическим маркером ГЭРБ. Это моя причина, по которой я не использую его в качестве критерия для диагностики ГЭРБ.

Tobey et al. ²² в последующем исследовании показали, что воздействие кислоты и кислотно-пепсинового повреждения на модель плоского эпителия кролика in vitro приводит к увеличению проницаемости эпителия. Они показали, чем люминальная соляная кислота (pH 1.1) или смесь соляной кислоты (pH 2,0) и пепсина (1 мг / мл) в течение 30 мин вызвала линейное увеличение проницаемости для молекул декстрана на 4-20 кДа, а также для эпидермального фактора роста 6 кДа без грубых эрозий или гистологических доказательств наличия клеток. некроз. Просвечивающая электронная микроскопия задокументировала наличие расширенных межклеточных пространств.

В своем обсуждении Tobey et al. ²² пришли к выводу, что в неэродированном поврежденном кислотой плоском эпителии пищевода развиваются расширенные межклеточные пространства, что приводит к повышенной проницаемости.Это изменение проницаемости при воздействии кислоты или кислотного пепсина является существенным, позволяя молекулам декстрана размером до 20 кДа (20 единиц ангстрема) и люминальному эпидермальному фактору роста при 6 кДа диффундировать через поврежденный кислотой эпителий и позволяя им получать доступ к рецепторам на базальных эпителиальных клетках. .

Из этого эксперимента ясно, что действие кислоты или кислого пепсина на плоский эпителий пищевода заключается в том, чтобы позволить любой молекуле в рефлюксате в пределах диапазона размеров этого эксперимента диффундировать в эпителий на разную глубину.При серьезном повреждении молекулы могут достигать базальной области. Кислота, по сути, является ключом к повреждению плоского эпителия, который открывает дверь для проникновения в эпителий множества молекул в желудочном рефлюксате.

Tobey et al. ²² постулируют в своем обсуждении, что эпидермальный фактор роста, проникающий в эпителий, может стимулировать базальные клетки, вызывая гиперплазию базальных клеток, которая наблюдается при рефлюкс-эзофагите. Хотя в это трудно поверить, если не будет доказано, что эпидермальный фактор роста обычно присутствует в желудочном соке в виде свободной молекулы, эта концепция имеет ценность.Как только плоский эпителий становится проницаемым для кислоты, он становится уязвимым для каждой молекулы желудочного сока. Подобно Тоби и др. ²² постулат, большие молекулы с гораздо большей вероятностью, чем кислота, вызывают патологические изменения, которые возникают в результате взаимодействия с рецепторами на поверхности клеток. Они с большей вероятностью также вызывают генетические изменения. Убеждение, что кислота напрямую ответственна за все патологические изменения при ГЭРБ, вероятно, неверно.

Вопрос о том, может ли эта повышенная проницаемость плоского эпителия объяснять симптом изжоги и различия в скорости разрешения изжоги у разных пациентов, зависит от понимания иннервации плоского эпителия.

Плоский эпителий содержит немиелинизированные нервные окончания, которые не видны при обычной микроскопии, но могут быть обнаружены с помощью специальных методов. ²² Некоторые из этих нервных окончаний в эпителии, вероятно, играют роль в генерации сенсорных афферентных импульсов в результате ноцицептивных стимулов. Нервные окончания также существуют в мышечном слое и адвентиции пищевода. Вероятно, они ответственны за ощущение дискомфорта и боли, вызванные механическим растяжением пищевода.Все сенсорные афференты проходят вверх по блуждающему нерву к солитарному ядру в продолговатом мозге. Несколько ноцицептивных афферентов от мышечной стенки передают симпатические нервы к спинному мозгу и к таламусу в боковом спиноталамическом тракте.

В подслизистой оболочке и в кишечном сплетении также есть многочисленные ганглиозные клетки. Вместе с афферентными нервными волокнами от слизистой оболочки и мышечной стенки они, вероятно, образуют локальные рефлекторные дуги, которые, вероятно, контролируют перистальтику и поддержание тонического сокращения мышц в сфинктерах.Об этих нейронных механизмах очень мало данных, за исключением демонстрации их существования. Пищевод, отделенный от всех внешних нервных связей, по-прежнему вызывает перистальтическое сокращение и поддерживает тонус сфинктера. ²³

В этом превосходном исследовании, проведенном Институтом Кахаль, Мадрид, Испания, использовались пищеводы десяти кошек и трех макак-резусов. Пищевод были пропитаны по всей длине тетроксидом осмия и йодидом цинка, методом, который позволяет распознавать ход нервных волокон, различать их связи и определять местонахождение их окончаний.

Нервные волокна, достигающие области базальной мембраны, исходят из дистальной части подслизистого нервного сплетения. Вблизи подслизистого сплетения немиелинизированные нервные волокна сгруппированы в пучки и окружены общей протоплазмой Шванна. Вблизи базального слоя они образуют субэпителиальное сплетение, состоящее из групп из двух-трех волокон, а затем полностью изолированных одиночных волокон, обычно связанных с капиллярами. Затем они проходят через базальную мембрану как отдельные волокна и извилистым курсом поднимаются вверх между пространствами эпителиальных клеток.

Плотность нервных волокон в эпителии пищевода наибольшая в верхней и нижней частях непосредственно дистальнее глотки и в брюшной полости пищевода соответственно. Эпителий средней части пищевода редко иннервируется только редкими нервными волокнами.

Интраэпителиальные нервные волокна раздваиваются внутри эпителия и имеют вид бусинок из-за дилатаций. Они свободно заканчиваются на разных уровнях в промежутках между эпителиальными клетками.В то время как некоторые заканчиваются в базальной зоне, а другие заканчиваются в средней части эпителия, большинство волокон проходят вверх и заканчиваются около поверхности, где они отделены от просвета цитоплазмой одной или двух эпителиальных клеток. Свободные окончания имеют различную форму, напоминающую бутоны или пуговицы, грушевидной или чашеобразной.

У нормального пациента без повышенной проницаемости плоского эпителия, вызванной рефлюксом, молекулы просвета не проникают в эпителий. Внутриэпителиальные ноцицептивные нервные окончания не стимулируются; боли не возникает.Когда присутствует повышенная проницаемость, вызванная рефлюксом, молекулы увеличивающегося размера могут проникать в эпителий на все большую глубину по мере увеличения размера расширенных межклеточных пространств, что, в свою очередь, зависит от степени повреждения.

Пациенты с типичной изжогой без эрозивного эзофагита могут быть объяснены повышенной проницаемостью, вызванной кислотой, и наличием ноцицептивных сенсорных рецепторов в эпителии. Можно визуализировать две крайности:

1.

Легкая НЭРБ возникает в результате относительно легкого повреждения, вызванного кислотой, которое привело к увеличению проницаемости, что ограничивает проникновение малых молекул (таких как H ⁺ ) в поверхностную область эпителия, стимулируя ноцицептивные рецепторы и вызывая изжогу. Когда эти пациенты получают лечение ИПП, изжога быстро исчезает, поскольку кислота удаляется из рефлюксата. Эпителий все еще непроницаем для других более крупных молекул. Незначительная травма заживает, и эпителиальная непроницаемость возвращается.Это пациент, у которого изжога быстро реагирует на низкие дозы ИПП.

2.

Напротив, у пациента с более тяжелой неэрозивной травмой наблюдается заметное увеличение проницаемости, что позволяет глубже проникать H ⁺ , а также другим более крупным молекулам. Стимулируются нервные окончания на всей глубине эпителия. Доминантным стимулом ноцицептивного рецептора является H ⁺ , но другие молекулы также способны вызывать боль. Терапия ИПП приведет к быстрому, но частичному улучшению, основанному на удалении кислоты.Однако полное разрешение зависит от устранения повреждения эпителия. Если устранение повреждения неполное и проницаемость эпителия остается ненормальной, молекулы, отличные от H ⁺ в рефлюксате, могут продолжать стимулировать ноцицептивные рецепторы. Пациенты, изжога которых не поддается лечению ИПП, принадлежат к этой группе, которую назвали «некислотной или слабокислой рефлюксной болезнью».

Теперь становится более понятной разница между заживлением эрозивного эзофагита и исчезновением симптомов с помощью терапии ИПП.Эрозии возникают в результате сильного повреждения и некроза плоского эпителия, вызванного кислотой. Это быстро меняется, когда кислота нейтрализуется адекватными дозами ИПП. Вероятно, что для регенерации внутриэпителиальных нервных окончаний во вновь регенерированном плоском эпителии необходим значительный промежуток времени. Боль, возникающая в результате повышенной проницаемости неэродированного плоского эпителия при сохранении его иннервации, представляет собой изменение, от которого труднее избавиться.

При оценке с помощью тщательно разработанных анкет, около 30% пациентов с ГЭРБ, получающих ИПП в адекватной дозировке, в значительной степени недовольны качеством своей жизни; 10% серьезно недовольны.Это меньшинство по-прежнему страдает изжогой, разрушающей их жизнь. Их образ жизни, особенно диета и сон, часто меняются; они боятся есть и спят в неудобных позах, иногда их сон прерывается болью или ощущением удушья. Им может потребоваться повышение дозы; лечение становится хроническим, а затем пожизненным. Могут появиться новые симптомы, такие как срыгивание, хронический кашель и охриплость голоса, которые не могут быть значительно улучшены медикаментозной терапией.

Если рассматривать фактические числа, а не проценты, количество отказов ошеломляет.Поскольку примерно 20–30% взрослого населения в Соединенных Штатах и ​​Западной Европе страдают от изжоги, ^2,3 число людей, страдающих ГЭРБ, огромно.

15–30% пациентов с ГЭРБ, недовольных качеством своей жизни, исчисляются десятками миллионов. Этих людей по-прежнему неэффективно лечат лекарствами, и они достигли неудобной кирпичной стены, и им предложили несколько хороших вариантов, кроме «продолжать принимать лекарства». Лишь немногие из них перенесут антирефлюксную операцию. ⁹ Многим пациентам, перенесшим операцию, оказывается помощь, но у некоторых возникают осложнения, которые создают другой набор проблем. Плохая репутация антирефлюксной хирургии гарантирует, что менее 1% пациентов с тяжелой формой ГЭРБ перейдут к операции.

Разрыв между 30%, недовольными своим лечением, и 1%, перенесших успешную операцию, является показателем страдания этого заболевания. Эти миллионы молчаливых больных ГЭРБ глотают таблетки каждый день, испытывая серьезные симптомы.В их жизни преобладают страх и дискомфорт перед болезнью. Это недопустимо.

Лечение неэрозивной рефлюксной болезни (помимо ингибиторов протонной помпы)

?? Abstract

Распознавание неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) — это отчетливое проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которая была одним из наиболее важных достижений в области ГЭРБ за последнее десятилетие. Хотя определение НЭРБ за последние годы существенно не изменилось, это расстройство составляет большинство пациентов с ГЭРБ и тех, кто не прошел лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП).Недавние разработки в НЭРБ были сосредоточены в первую очередь на понимании его патофизиологии и естественной истории. Введение мониторинга импеданса пищевода / pH привело к оценке других форм гастроэзофагеального рефлюкса, вызывающих НЭРБ. Терапевтические методы по-прежнему сосредоточены на подавлении кислоты, но растет признание того, что при НЭРБ следует рассматривать и другие терапевтические стратегии.

?? Введение

Было продемонстрировано, что 44% населения США сообщают о симптомах, связанных с ГЭРБ, по крайней мере, один раз в месяц, а 20% делают это один раз в неделю.1,2 Кроме того, из-за тесной взаимосвязи между ГЭРБ и индексом массы тела (ИМТ) весьма вероятно, что распространенность ГЭРБ будет тесно связана с увеличением ИМТ, которое ожидается в будущем.

Большинство пациентов с ГЭРБ делятся на две категории: НЭРБ или эрозивный эзофагит. Два основных фенотипа ГЭРБ, по-видимому, имеют разные патофизиологические и клинические характеристики. Кроме того, НЭРБ и эрозивный эзофагит явно расходятся в отношении ответа на антирефлюксное лечение.Пациенты с НЭРБ имеют значительно более низкий ответ на терапию ИПП, и, следовательно, они составляют большую часть группы с рефрактерной изжогой3,4

?? Определение

НЭРБ обычно определяют как наличие классических симптомов ГЭРБ при отсутствии повреждения слизистой оболочки пищевода во время верхней эндокопии. Семинар Genval предложил зарезервировать определение НЭРБ для людей, которые соответствуют определению ГЭРБ, но у которых нет ни пищевода Барретта, ни определенных эндоскопических разрывов слизистой оболочки пищевода (эрозии или изъязвления).5 Мы предложили определить НЭРБ как наличие типичных симптомов ГЭРБ, вызванных внутрипищеводным рефлюксом (кислым или слабокислым), при отсутствии видимого повреждения слизистой оболочки пищевода при эндоскопии.1

Недавно Монреальский международный консенсус определил ГЭРБ как состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы, связанные с рефлюксом, и НЭРБ определялась наличием этих симптомов при отсутствии разрывов слизистой оболочки пищевода.6

Исследования показали, что около 30-50% НЭРБ пациенты демонстрируют воздействие кислоты на пищевод в физиологическом диапазоне.7 Римский комитет по функциональным расстройствам пищевода II посчитал, что у этих пациентов имеется функциональная изжога, определяемая как «эпизодическое загрудинное жжение при отсутствии патологического гастроэзофагеального рефлюкса, патологических нарушений моторики или структурных объяснений» .8 Эта подгруппа была далее разделена на 2 подгруппы. В первую вошли пациенты, которые продемонстрировали тесную временную взаимосвязь между их симптомами изжоги и явлениями кислотного рефлюкса, несмотря на наличие физиологического диапазона воздействия кислоты пищевода.Эта подгруппа «гиперчувствительного пищевода» составляет до 40% пациентов с функциональным изжогом.7 Пациенты с гиперчувствительным пищеводом демонстрируют частичный ответ на лечение ИПП. 9 Напротив, другая подгруппа (составляющая до 60% пациентов) не демонстрирует корреляции между эпизодами изжоги и эпизодами кислотного рефлюкса. Римский комитет III по функциональным расстройствам пищевода переопределил функциональную группу изжога и, следовательно, НЭРБ, включив в первую очередь группу гиперчувствительного пищевода и пациентов с негативной ассоциацией симптомов, которые реагируют на лечение ИПП, обратно в группу НЭРБ (рис. 1).10

?? Рисунок 1. Диагностический алгоритм НЭРБ и функциональной изжоги, основанный на критериях Рима III.53

?? Лечение

ИПП в настоящее время считаются наиболее эффективным и безопасным методом лечения ГЭРБ. В клинических испытаниях эти агенты неизменно демонстрировали более высокую эффективность, чем любые другие агенты, подавляющие кислоту, в лечении эрозивного эзофагита и облегчении симптомов, связанных с ГЭРБ. Более высокая эффективность ИПП наблюдается также у пациентов с НЭРБ.В недавнем метаанализе van Pinxteren et al. продемонстрировали, что относительный риск (ОР) ремиссии изжоги у пациентов с НЭРБ в плацебо-контролируемых исследованиях составлял 0,68 (95% ДИ: 0,59-0,78) для ИПП по сравнению с плацебо и 0,84 (95% ДИ: 0,74-0,95) для гистамина-2. антагонисты рецепторов (h3RA) по сравнению с плацебо.11 RR для PPI по сравнению с h3RA составлял 0,74 (95% ДИ: 0,53–1,03).

В ряде исследований оценивалась эффективность ИПП у пациентов с НЭРБ. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 209 пациентов сравнивали омепразол в дозе 20 мг один раз в сутки с плацебо для контроля симптомов НЭРБ.12 После 4 недель терапии у 57% пациентов в группе омепразола не было изжоги, у 75% не было кислой регургитации, а у 43% не было симптомов. В другом исследовании пациенты с НЭРБ были рандомизированы на прием омепразола 20 мг / день, омепразола 10 мг / день или плацебо.13 Исследователи обнаружили, что через 4 недели 46% пациентов получали омепразол 20 мг / день, 31% лечились омепразолом 10 мг. в день, и 13% из тех, кто принимал плацебо, сообщили о полном облегчении изжоги. Майнер и др. В исследование были включены 203 пациента с НЭРБ, которые были рандомизированы в группу рабепразола в дозе 20 мг один раз в сутки или плацебо.Через 4 недели 56,7% пациентов, получавших рабепразол, сообщили об удовлетворительном облегчении симптомов по сравнению с 32,2% пациентов, получавших плацебо (P 14. Недавнее исследование, в котором использовалась беспроводная pH-капсула, продемонстрировало, что ИПП могут нормализовать воздействие кислоты пищевода у пациентов с НЭРБ в течение 48 часов. начального введения.15

В целом доля пациентов с НЭРБ, отвечающих на стандартную дозу ИПП, примерно на 20-30% ниже, чем у пациентов с эрозивным эзофагитом.В систематическом обзоре литературы объединенная частота симптоматического ответа ИПП составила 36,7% (95% ДИ: 34,1-39,3) у пациентов с НЭРБ и 55,5% (95% ДИ: 51,5-59,5) у пациентов с эрозивным эзофагитом16. 27,5% при НЭРБ по сравнению с 48,9% при эрозивном эзофагите. Более того, пациенты с НЭРБ демонстрируют тесную взаимосвязь между ответом на терапию ИПП и степенью воздействия кислоты пищевода. Чем выше воздействие кислоты на дистальный отдел пищевода, тем выше доля пациентов с НЭРБ, сообщающих о разрешении симптомов.13 Это противоположно тому, что наблюдалось у пациентов с эрозивным эзофагитом, у которых усиление воспаления пищевода было связано с более низкой скоростью ответа на ИПП один раз в день. Пациенты с НЭРБ также демонстрируют более длительное время задержки ответа на симптомы (в 2-3 раза) по сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом. Кроме того, пациенты с НЭРБ демонстрируют сходный симптоматический ответ на половину и полную стандартную дозу ИПП17, в отличие от пациентов с эрозивным эзофагитом, у которых наблюдается постепенное улучшение заживления и исчезновения симптомов.В одном исследовании время до первого и стойкого купирования симптомов рефлюкса во время лечения ИПП у пациентов с НЭРБ оценивалось с помощью опросника ReQuestTM. Было показано, что и пантопразол (20 мг / день), и эзомепразол (20 мг / день) обеспечивают одинаковое среднее время до первого облегчения симптомов (2 дня) и устойчивого облегчения симптомов (10-13 дней) .18 Причина различий Параметры терапевтического ответа между НЭРБ и эрозивным эзофагитом в первую очередь связаны с общим включением субъектов с функциональной изжогой в группу НЭРБ.Однако, поскольку большинство пациентов с НЭРБ демонстрируют лишь умеренное аномальное воздействие кислоты пищевода, даже после исключения пациентов с функциональной изжогой, частота симптоматической реакции пациентов с НЭРБ на ИПП остается ниже, чем у пациентов с эрозивным эзофагитом.

Поскольку ГЭРБ в основном является непрогрессирующим заболеванием, лечение многих из этих пациентов может быть обусловлено симптомами. Таким образом, терапия ИПП по требованию или периодическая терапия представляет собой привлекательную терапевтическую стратегию для пациентов с НЭРБ в клинической практике.19, 20 Эти терапевтические подходы удобны, позволяют пациенту сохранять контроль, экономичны и снижают вероятность возобновления секреции кислоты. Исследования продемонстрировали, что прерывистая терапия ИПП или терапия по требованию при НЭРБ эффективна и связана с улучшением качества жизни, а также со снижением затрат.21,22

Декслансопразол MR, новый препарат декслансопразола с модифицированным высвобождением, который включает двойную отсроченную- Технология высвобождения, разработанная для продления профиля концентрации в сыворотке от времени, обеспечивая таким образом длительное кислотное подавление, была недавно оценена у пациентов с НЭРБ.Было показано, что декслансопразол в дозе 30 мг в день в течение 4 недель превосходит плацебо в обеспечении 24-часового дня и ночи без изжоги (54,9% против 17,5% и
80,8% против 51,7% соответственно) 23.

Роман В настоящее время рассматриваются терапевтические возможности для пациентов с ГЭРБ, особенно с НЭРБ. Основные области, представляющие интерес, включают улучшение кислотного подавления, снижение кратковременной релаксации нижнего сфинктера пищевода, снижение чувствительности пищевода и усиление моторики пищевода (рис. 2).

?? Рисунок 2. Алгоритм лечения рефрактерных пациентов с НЭРБ.54

Было показано, что ответ на антирефлюксную операцию различается у пациентов с НЭРБ и пациентов с эрозивным эзофагитом. Fenton et al. сравнили клинические результаты антирефлюксной хирургии у пациентов с эрозивным эзофагитом и пациентов с НЭРБ, продемонстрировав, что 91% против 56% сообщили о разрешении изжоги, 24% против 50% сообщили о дисфагии после операции и 94% против 79% были довольны операцией , соответственно.24

?? Лечение рефрактерного NERD

Редукторы для временной релаксации нижнего пищеводного сфинктера (TLESR)

Было показано, что в запуск TLESR вовлечен широкий спектр рецепторов, что дает нам возможность разработать новые ингибиторы рефлюкса.25 Наиболее перспективными из них являются Агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты B (GABAB) и антагонисты метаботропного рецептора глутамата 5 (mGluR5), которые могут достигать высоких уровней ингибирования TLESR.25,26

Баклофен, агонист GABAB, был введен в клиническую практику в качестве потенциальной добавки. — на лечении пациентов, у которых лечение ИПП (один или два раза в день) не принесло результатов.27,28 Баклофен снижает частоту TLESR на 40-60% и количество эпизодов рефлюкса на 43%; кроме того, он увеличивал базальное давление нижнего сфинктера пищевода и ускорял опорожнение желудка.27-29 Было показано, что баклофен значительно снижает дуодено-гастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) и слабокислый рефлюкс, а также симптомы, связанные с ДГЭР.30,31 стойкая изжога, несмотря на лечение ИПП, использовались дозы до 20 мг 3 раза в день.30 Поскольку препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, сообщалось о различных побочных эффектах, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), в первую очередь включая сонливость , спутанность сознания, головокружение, дурноту, сонливость, слабость и дрожь.Побочные эффекты, вероятно, являются важным ограничивающим фактором при рутинном использовании баклофена в клинической практике.

Арбаклофен плакарбил (также известный как XP19986) представляет собой новое переносимое пролекарство фармакологически активного R-изомера баклофена. В настоящее время он находится в стадии клинической разработки для лечения рефрактерной ГЭРБ. Арбаклофен плакарбил был разработан для эффективного всасывания в желудочно-кишечном тракте и быстрого метаболизма с высвобождением R-баклофена после абсорбции. В отличие от баклофена, арбаклофен-плакарбил хорошо всасывается из толстой кишки, что позволяет доставлять лекарство в составе с замедленным высвобождением, что может позволить менее частое дозирование и, таким образом, уменьшить колебания воздействия в плазме.Это, в свою очередь, может привести к потенциально повышенной эффективности за счет комбинации большей продолжительности действия, удобства пациента и лучшего профиля безопасности, чем баклофен.32,33

Влияние ADX10059 на воздействие кислоты пищевода и симптомы недавно было оценено при ГЭРБ. пациенты. Этот мощный селективный отрицательный аллостерический модулятор (NAM) mGluR5, вводимый в дозе 250 мг 3 раза в день, значительно уменьшал процент времени ниже pH 4 и продолжительность эпизодов симптоматического рефлюкса.В исследовании ADX10059 в целом хорошо переносился. Основываясь на этих предварительных данных, mGluR5 NAM ADX10059, по-видимому, играет потенциальную роль в клиническом лечении ГЭРБ.34 Однако 14 декабря 2009 г. Addex Pharmaceuticals Ltd. прекратила разработку ADX10059 из-за возможной связи с тяжелой печеночной стороной. эффекты. Побочные эффекты возникали независимо от дозы и, по-видимому, были связаны с продолжительностью приема препарата.

?? Модуляторы висцеральной боли

До сих пор не было исследований, в которых конкретно оценивалась бы ценность модуляторов висцеральной боли у рефрактерных пациентов с ГЭРБ.Однако, учитывая тот факт, что большинство пациентов, не прошедших лечение ИПП, относятся к группе НЭРБ и более 50% пациентов, у которых неэффективность ИПП (два раза в день) демонстрируют отсутствие либо слабого, либо кислотного рефлюкса, использование этих препаратов является весьма привлекательным (35). , 36 Кроме того, можно утверждать, что модуляторы висцеральной боли могут быть полезны даже при слабокислом рефлюксе, который, как было показано, не связан с повреждением слизистой оболочки пищевода. Было показано, что модуляторы боли, такие как трициклические антидепрессанты, тразодон (тетрациклический антидепрессант) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), уменьшают боль в пищеводе у пациентов с некардиальной болью в груди.35,37,38 Считается, что висцеральный анальгетический эффект этих агентов является результатом их действия на центральную нервную систему и / или периферического действия на сенсорном афферентном уровне.

Модуляторы боли используются в дозах, не влияющих на настроение, и в настоящее время они представляют собой терапевтическую альтернативу до тех пор, пока не станут доступны новые специфические для пищевода соединения. Побочные эффекты относительно распространены и могут ограничивать их использование у определенных групп пациентов, таких как пожилые люди и люди с множественными сопутствующими заболеваниями.

?? Инъекция ботулинического токсина

В недавнем исследовании ботулинический токсин вводили путем инъекции привратника 11 пациентам с рефрактерным ГЭРБ и связанным с ним гастропарезом.39 Заметное улучшение симптомов, связанных с ГЭРБ, которое коррелировало с улучшением симптомов, связанных с гастропарезом, и сцинтиграфией опорожнения желудка. был продемонстрирован. Средняя продолжительность ответа составляет примерно 5 месяцев40

?? Антирефлюксная хирургия

Недавнее хирургическое исследование показало, что рефрактерная ГЭРБ была наиболее частым показанием для антирефлюксной хирургии, на которую приходилось 88% случаев.41 Интересно, что наиболее частым предоперационным симптомом, о котором сообщалось при неэффективности медикаментозного антирефлюксного лечения, была регургитация (54%). В целом 82% пациентов сообщили, что дооперационный симптом рефлюкса полностью исчез, а 94% остались довольны результатами операции. В другом исследовании с участием только 30 пациентов с рефрактерной ГЭРБ, наблюдавшихся в течение 12 месяцев, основными предоперационными симптомами были срыгивание (93%) и изжога (60%). В конце 1-летнего периода наблюдения после операции все пациенты сообщили о полном облегчении изжоги, а 86% сообщили о разрешении срыгивания.Уровень удовлетворенности пациентов операцией составил 87%.

Три недавних исследования показали, что положительный SI при мониторинге импеданс-pH у пациентов, принимающих ИПП, может предсказывать благоприятный ответ на медикаментозное или хирургическое лечение. Первое исследование Mainie et al. наблюдали за 19 пациентами, которые были резистентны к двойным дозам ИПП и перенесли успешную лапароскопическую фундопликацию по Ниссену.42 До операции у 18 из 19 пациентов был обнаружен положительный SI при комбинированном мониторинге многоканального внутрипросветного импеданса (MII) -pH (14 с некислотный и 4 с кислотным орошением).После среднего периода наблюдения в 14 месяцев у 16 ​​пациентов с положительным SI симптомы отсутствовали. Второе исследование Becker et al. оценили 56 пациентов со стойкими симптомами при однократном введении ИПП и ненормальном мониторинге MII-pH.43 Большинство этих пациентов позже продемонстрировали значительно более высокую скорость ответа на удвоение дозы ИПП по сравнению с субъектами с нормальным мониторингом MII-pH. В третьем исследовании группа итальянских исследователей проспективно оценила результаты лапароскопической фундопликации по Ниссену у 62 пациентов, которые не отвечали на ИПП или не соответствовали им.44 Все пациенты, подвергшиеся хирургическому лечению, имели положительный результат мониторинга MII-pH. Общий уровень удовлетворенности пациентов составил 98,3%, и не было обнаружено различий в клинических исходах на основе их предоперационных результатов MII-pH или манометрии. Был сделан вывод, что MII-pH предоставляет полезную информацию для лучшего отбора пациентов для антирефлюксной хирургии и что лапароскопическая фундопликация по Ниссену дает отличные результаты, прежде всего, у пациентов с положительным мониторингом MII-pH или SI. К сожалению, все вышеупомянутые исследования были неконтролируемыми и четко не описывали, были ли симптомы вызваны остаточным рефлюксом.

?? Альтернативная медицина

Ценность иглоукалывания была недавно оценена у пациентов с ГЭРБ, у которых неэффективность ИПП один раз в день.45 По сравнению с удвоением дозы ИПП (стандарт лечения) добавление иглоукалывания было значительно лучше в борьбе с регургитацией и дневной и ночной изжогой. Это первое исследование, которое предполагает, что альтернативные подходы к лечению висцеральной боли могут иметь значение у пациентов с ГЭРБ с постоянной изжогой, несмотря на терапию ИПП.

?? Психологическое лечение

Пациенты с плохой корреляцией симптомов с событиями кислотного рефлюкса демонстрируют высокий уровень тревоги и истерии по сравнению с пациентами, у которых наблюдается тесная корреляция между симптомами и событиями кислотного рефлюкса.46 В популяционных исследованиях было показано, что тревога и депрессия увеличивают количество сообщений о симптомах, связанных с ГЭРБ. Нойков и др. предоставили первое доказательство того, что ответ на лечение ИПП может зависеть от уровня психологического дистресса.47 Таким образом, было высказано предположение, что подгруппа пациентов, которые не реагируют на терапию ИПП, с большей вероятностью имеют сопутствующую психосоциальную патологию, чем пациенты, страдающие психосоциальной патологией. успешно лечился с помощью ИПП. У этих пациентов лечение, направленное на устранение основных психосоциальных отклонений, может улучшить ответ на терапию ИПП.

?? Future Therapy

Несколько направлений в разработке лекарств использовались для пациентов, у которых лечение ИПП оказалось неэффективным. К ним относятся более раннее и более глубокое подавление кислоты, снижение скорости TLESR, улучшение моторики пищевода и / или желудка, уменьшение боли в пищеводе и покрытие слизистой оболочки пищевода.

Vecam, комбинация PPI и янтарной кислоты (активатор кислотного насоса, VB101), продемонстрировала независимый от приема пищи антисекреторный эффект. Пероральное введение янтарной кислоты людям проявляет такую ​​же кислотостимулирующую активность, что и пентагастрин.Это привело к усилению эффектов ИПП у крыс.48

AGN 201904-Z представляет собой медленно абсорбируемый кислотостойкий про-ИПП, который быстро превращается в омепразол в большом круге кровообращения. Однократная пероральная доза обеспечивает непрерывную дозированную абсорбцию (CMA), которая продлевает время пребывания в плазме. Следовательно, активированные протонные насосы подвергаются действию препарата в течение более длительных периодов времени. В 5-дневном исследовании фазы I AGN 201904-Z привел к значительно большему подавлению кислоты, чем эзомепразол в дозе 40 мг в день.Подавление кислотности в ночное время было значительно больше при применении AGN 201904-Z, чем при применении эзомепразола в дозе 40 мг в день. AGN 201904-Z также снизил долю пациентов с эпизодами ночного кислотного прорыва (NAB) (25% против 100%). 49

Тенатопразол — это ИПП на основе имидазопиридина с увеличенным периодом полувыведения из плазмы. Тенатопразол 40 мг в день обеспечивает лучший контроль кислоты в ночное время, чем эзомепразол 40 мг один раз в день. В одноцентровом, двойном слепом, двойном манекене, рандомизированном, 4-стороннем перекрестном исследовании, которое проводилось на 32 здоровых мужчинах, S-тенатопразол-натрий вызывал значительно более выраженные и более длительные дозозависимые 24-часовые исследования. и ночное подавление кислоты, чем эзомепразол 40 мг.50

Недавно были протестированы несколько новых соединений, сочетающих PPI с h3RA. Все они все еще находятся на ранних стадиях разработки. Быстро растворяющийся OX 17 представляет собой комбинацию фиксированных доз омепразола и фамотидина. Этот препарат прошел несколько клинических испытаний фазы II / III.51 Кроме того, недавно была запатентована комбинация h3RA с тенатопразолом.52 Необходимы дальнейшие исследования для определения ценности этих соединений у рефрактерных пациентов с ГЭРБ.

Как упоминалось ранее, основным направлением разработки лекарств для пациентов с рефрактерной ГЭРБ является снижение TLESR и более эффективное, раннее и последовательное подавление кислоты.