Средства, влияющие на тонус и моторику ЖКТ
Заказать средства для тонуса ЖКТ
В сети аптек 36,6 широко представлены средства, улучшающие моторику ЖКТ. Широкий ассортимент препаратов позволяет приобрести даже самые редкие лекарства, необходимые для лечения и профилактики заболеваний, связанных с желудочно-кишечным трактом, по выгодной цене.
На сайте постоянно действуют скидки и акции, которые позволяют сэкономить, а удобный поиск по производителю, форме выпуска и действующим компонентам ускоряет процесс выбора лекарства. Аптека 36,6 дает возможность заказать доставку медикаментов в более чем в 1200 аптек сети.
Показания
Спектр средств, регулирующих тонус ЖКТ, можно условно разделить на слабительные и антидиарейные средства[1].
- Первая группа – это стимуляторы работы ЖКТ, которые способствуют выведению содержимого из кишечника при нарушении перистальтики и процессов реабсорбции в желудочно-кишечном тракте.
- Второй группе свойственно изменение агрегатного состояния содержимого кишечника и его конгломерирование при диарее различного рода.
Средства, улучшающие моторику ЖКТ, относящиеся к слабительным, применяются при:
- запорах;
- необходимости очищения кишечника перед диагностическими процедурами или операциями;
- отравлениях различной степени тяжести;
- выведении из организма гельминтов;
- выведении из кишечника шлаков и каловых камней.
Противодиарейные средства назначаются для:
- лечения диареи различной степени тяжести;
- уменьшения перистальтики кишечника;
- повышения тонуса сфинктеров.
Противопоказания
У каждого препарата существует свой список противопоказаний, поэтому необходимо внимательно читать инструкции.
Основными противопоказаниями при приеме средств со слабительной функцией являются:
- непроходимость кишечника;
- ущемленная грыжа;
- острые воспаления органов брюшной полости;
- маточные кровотечения;
- кровотечения в желудочно-кишечном тракте;
- цистит;
- беременность;
- геморрой и проктит в острой форме.
Противопоказания к приему антидиарейных средств следующие:
- непроходимость кишечника;
- псевдомембранозный и острый язвенный колиты;
- беременность;
- период лактации.
Формы выпуска
Препараты, регулирующие моторику желудочно-кишечного тракта, изготавливаются для удобства пациентов в различных формах. В зависимости от формы изменяется их эффективность, период действия и способ выведения действующих компонентов.
В аптеке представлены лекарственные препараты в:
- каплях;
- таблетках;
- капсулах.
Для подбора эффективного и безопасного лекарства необходимо обратиться к врачу.
Страны изготовители
На веб-ресурсе представлены лекарственные средства от известных фармацевтических компаний различных стран:
- Японские;
- Российские;
- Австрийские.
- Чешские.
Оплата лекарств осуществляется непосредственно в аптеке.
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.
Список литературы:
- [i]Харкевич Д.А. Фармакология, изд. 10-е, 2010.
Нормализуем работу кишечника
15 мая 2020 г.
Кишечник человека населяют сотни видов различных микроорганизмов, которые отвечают за защиту его слизистой, переваривание пищи и усвоение полезных веществ. Для правильной работы кишечника необходимо, чтобы в нём поддерживался баланс “хороших” и “плохих” бактерий – своих и чужеродных.
Баланс этих бактерий легко нарушить при неправильном питании, приёме антибиотиков, стрессах и некоторых диетах. При возникновении дисбаланса в кишечной флоре патогенные бактерии атакуют иммунную систему, проникая в организм и вызывая изменения.
Нарушения иммунитета могут выражаться по-разному: от акне и частых простуд до тяжелейших заболеваний, способных навредить человеку. Нормализовать работу кишечника могут помочь различные препараты, которые стоит подбирать в зависимости от ситуации.
За микрофлору кишечника отвечают бифидобактерии.
Эти микроорганизмы отвечают за такие важные функции как: синтез витаминов, пищеварение, абсорбирование желчных кислот и холестерина, предупреждение запоров и поносов, стимуляция иммунных реакций.
Одним из источников бифидобактерий является Симбиоз Альфлорекс, он поможет вам восстановить микрофлору кишечника и нормализовать пищеварение.
БАДы в помощь для восстановления микрофлоры кишечника после приёма антибиотиков.
В процессе приёма некоторых препаратов (например, антибиотиков) полезные бактерии погибают, баланс нарушается и микрофлора кишечника страдает. Это выливается в неприятные последствия в виде запоров или диареи.
Для устранения этих последствий есть несколько БАДов, которые себя хорошо зарекомендовали на рынке.
Если вы не любите глотать таблетки, для вас подойдёт Витастронг Флориоза в удобной форме саше.
Если форма выпуска для вас не принципиальна, то на ваш выбор:
- Линекс Форте, успевший зарекомендовать себя среди покупателей;
- Аципол Актив с приятным грушевым вкусом, где один флакон рассчитан на один приём.
Микрофлора кишечника у малышей.
К сожалению, малыши также могут столкнуться с дисбалансом в кишечнике. Восстановить бифидобактерии в этом случае поможет Бифиформ бэби. Также многие педиатры назначают Аципол малыш в удобной форме капель, который содержит в себе и лакто- и бифидобактерии.
С расстройством кишечника могут сталкиваться и малыши, и взрослые, поэтому в целях удобства и экономии есть возможность приобрести нужные препараты сразу в необходимых объёмах для всей семьи.
Не забывайте проверять противопоказания и консультироваться с лечащим врачом по поводу принимаемых препаратов!
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
Как нормализовать работу кишечника? | Еженедельник АПТЕКА
Дискомфорт, урчание, ощущение тяжести и вздутие живота — симптомы, свидетельствующие о проблемах с кишечником, с которыми так или иначе сталкивался, пожалуй, каждый из нас. Причин этому может быть множество, ведь жизнь современного человека буквально насыщена факторами, способными ухудшить здоровье кишечника: любовь к фастфуду и перекусы бутербродами, сидячая работа и пассивный отдых дома, стрессы, недостаточное употребление жидкости — лишь краткий их перечень. Поэтому многим из нас сегодня пригодится помощник, включение которого в рацион питания поможет позаботиться о сохранении здоровья кишечника, а именно: нормализовать стул и восстановить баланс микрофлоры. О нем и пойдет речь далее.
Для устранения деликатных проблем с кишечником, пожалуй, стоит начать с коррекции питания, ведь несбалансированная диета способна приводить к нарушению стула — запору или диарее. В свою очередь, рафинированные и консервированные продукты, составляющие значительную часть рациона, особенно в холодное время года, существенно влияют на микрофлору кишечника, вызывая гибель ее облигатных микроорганизмов (Конев Ю.В., 2005). Поэтому для устранения дисбактериоза кишечника и нормализации стула важно провести коррекцию диеты, добавив в нее пищевые волокна и продукты, содержащие живые бифидо- и лактобактерии (Бельмер С.В., Малкоч А.В., 2006).
Для тех, кто испытывает проблемы с эвакуаторной функцией кишечника, актуальным является включение в рацион питания диетической добавки ЛЕПИКОЛ.
Ее состав представляет собой «3 в 1» для здоровья кишечника — клетчатку, пробиотики и пребиотики. В 1 дозе (5 г) ЛЕПИКОЛА содержатся пробиотические микроорганизмы Lactobacillus rhamnosus PXN 54, Bifidobacterium bifidum PXN 23, Lactobacillus acidophilus PXN 35, Lactobacillus plantarum PXN 47, Lactobacillus bulgaricus PXN 39 — суммарно 6,0 · 108 КУО, а также инулин и шелуха семян подорожника.Шелуха семян подорожника, входящая в состав ЛЕПИКОЛА, благодаря своей способности впитывать и удерживать большое количество воды размягчает и увеличивает объем кишечного содержимого. Она помогает ускорить прохождение каловых масс через пищеварительный тракт (Денисов Н.Л. и соавт., 2007). Пробиотики способствуют нормализации баланса микрофлоры кишечника, проявляют иммуномодулирующую активность (Корниенко Е.А., 2007). В свою очередь, пребиотики (инулин) стимулируют рост и активность представителей нормальной микрофлоры кишечника (Гриневич В.
Благодаря слабительным свойствам компонентов ЛЕПИКОЛА данная диетическая добавка подойдет взрослым и детям в возрасте старше 11 лет с запором или тем, кто нуждается в смягчении каловых масс ввиду заболеваний желудочно-кишечного тракта, например, синдрома раздраженной толстой кишки с преобладанием запора, дивертикулита, геморроя и др. Благодаря пробиотикам и пребиотикам в составе ЛЕПИКОЛ также будет актуален для восстановления микрофлоры кишечника при дисбактериозе, в том числе спровоцированном приемом антибиотиков.
ЛЕПИКОЛ: комплексное решение деликатных проблем с кишечником!
Спрашивайте ЛЕПИКОЛ у оптовых поставщиков: «БАДМ», «Вента. ЛТД», «Оптима-Фарм», «Фармпланета», «ФРАМ КО». Производитель: «Probiotics International Limited» (Великобритания). Импортер: «Топ-Маркет», тел.: +38 (044) 458-96-54 . Дополнительную информацию о продукте ЛЕПИКОЛ можно найти на сайте: www.lepicol.com.uarel=»nofollow»>.
Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»
Цікава інформація для Вас:
Восстановление моторики при функциональных расстройствах ЖКТ у взрослых пациентов
Стенограмма лекции
XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей
Общая продолжительность: 15:00
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— Мы переходим далее к сообщению Елены Александровны Полуэктовой. Восстановление моторики при функциональных расстройствах ЖКТ у взрослых.
Елена Александровна Полуэктова, кандидат медицинских наук:
— Уважаемые коллеги! Марина Федоровна исчерпывающе преподнесла информацию о механизмах формирования нарушения моторики, о механизмах действия основных групп препаратов, которые могут применяться для восстановления моторики.
Мой доклад в большей части будет посвящен результатам клинических исследований применения тех или иных препаратов при функциональных расстройствах.
Начнем с синдрома функциональной диспепсии. Это заболевание, как известно, достаточно распространено в популяции. По данным различных авторов, встречается от 7% до 41%.
На данном слайде перечислены препараты, которые могут применяться для лечения синдрома функциональной диспепсии. Но поскольку у нас идет речь о восстановлении моторики, остановимся на прокинетиках.
На данном слайде представлены результаты 14-ти исследований (это мета-анализ). Всего в этих исследованиях приняли участие более тысячи пациентов. Оказалось, что эффективность прокинетиков при синдроме функциональной диспепсии составляет 61%. При этом плацебо-эффект составляет 41%. Необходимо пролечить прокинетиками четырех пациентов с синдромом функциональной диспепсии, чтобы у одного пациента достичь эффекта. В принципе, это значения достаточно хорошие.
Какие препараты могут применяться для восстановления моторики у пациентов с СФД? Это агонисты холинергических рецепторов, агонисты допаминовых рецепторов, агонисты четвертого типа серотониновых рецепторов, агонисты мотилиновых рецепторов, препараты комбинированного действия, агонисты опиоидных периферических рецепторов.
02:28
Итак, первая группа препаратов. Антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид и домперидон). Данные препараты повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера. Усиливают сократительную способность желудка и препятствуют его релаксации. Ускоряют эвакуацию из желудка. Улучшают антродуоденальную координацию. Оказывают противорвотный эффект.
Однако следует помнить, что препараты этой группы (в основном, конечно, метоклопрамид) имеют достаточно большое количество побочных эффектов. Мышечный гипертонус, гиперкинезы, сонливость, беспокойство, депрессия, а также эндокринные нарушения. Частота развития побочных эффектов достигает 30%.
Следующая группа препаратов. Препараты комбинированного действия, являющиеся одновременно антагонистами допаминовых рецепторов и блокаторами ацетилхолинестеразы. К этой группе препаратов относится итоприда гидрохлорид. Препарат усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Также вызывает противорвотный эффект.
На слайде представлены результаты одного из исследований. На протяжении восьми недель пациентам назначался итоприда гидрохлорид в дозе 150 мг в сутки. Второе подгруппе больных назначалось плацебо. Улучшение в группе больных, которые принимали препарат, достигло 57%. У тех лиц, которые получали плацебо, улучшения самочувствия удалось достичь только в 41% случаев.
Следующая группа препаратов. Антагонисты периферических опиоидных рецепторов. Препарат тримебутин. Как уже говорила Марина Федоровна, препарат оказывает спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ.
Исследование, в котором была доказана эффективность данного препарата, проводилось в 2006-м году в Китае. Оценивались следующие симптомы: раннее насыщение, ощущение распирания в верхних отделах живота, отрыжка, боль в животе и диарея. Всего в исследовании приняли участие 129 пациентов, но 13 больных по разным причинам выбыли из исследования. Оценивались результаты у 106-ти больных.
05:03
Они, как вы можете видеть, были разделены на три группы. Первая группа получала тримебутина малеат в сочетании с пробиотиком. Вторая группа пациентов только тримебутин. Третья группа пациентов получала только пробиотик. Вы видите в правой части слайда проценты пациентов, у которых жалобы значительно уменьшились.
Общего улучшения самочувствия в первой группе удалось достичь в 83% случаев. У тех пациентов, которые получали только тримебутин, в 81% случаев. Только пробиотик, к сожалению, практически не оказал положительного эффекта на симптомы СФД.
Эффективность препаратов, влияющих на моторику, в лечении функциональной диспепсии может быть представлена следующим образом. Плацебо 41%. Метоклопрамид и домперидон 70%, но надо помнить о наличии побочных эффектов в этой группе препаратов. Итоприда гидрохлорид, по данным различных исследований, от 57% до 81%. Тримебутина малеат 83%, по данным исследования, о котором мы только что говорили.
Следующее функциональное расстройство – это функциональные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей. Они могут подразделяться на дисфункцию желчного пузыря, дисфункцию сфинктера общего желчного протока, дисфункцию сфинктера панкреатического протока.
За неимением времени я не буду говорить о жалобах, характерных для данных функциональных расстройств. Вы можете найти их в Римских критериях третьего пересмотра. Скажу только следующее. Если вы на основании жалоб подозреваете у пациента наличие дисфункции желчного пузыря и не находите никаких отклонений от нормы по данным ультразвукового исследования, гастроскопии, то таким пациентам показана холесцинтиграфия с технецием. Если сократительная функция желчного пузыря менее 40%, то наши зарубежные коллеги рекомендуют выполнение холецистэктомии. Если сократительная функция более 40%, то возможна повторная оценка и консервативное лечение таких больных.
В наших условиях холесцинтиграфия с технецием вполне может быть заменена ультразвуковой серийной холецистографией. Как вы видите по данным представленной на слайде холецистографии, желчный пузырь сократился избыточно. Его объем через 15 минут после приема желчегонного завтрака уменьшился более чем вдвое.
В такой ситуации возможно назначение спазмолитических препаратов. Это могут быть миотропные спазмолитики. Это могут быть антихолинергические препараты. Это могут быть агонисты периферических опиоидных рецепторов.
08:19
Другая ситуация. Через 20-30-40-50-60 и 90 минут объем желчного пузыря практически не меняется. Можно говорить о гипомоторной дискинезии желчного пузыря.
В 2006-м году наши зарубежные коллеги в такой ситуации однозначно предлагали выполнение холецистэктомии. Но в 2010-м году, согласно результатам, которые были представлены на Американской гастроэнтерологической неделе, сторонников таких радикальных методов становится все меньше. Наверное, не нужно таких пациентов оперировать, потому что структура желчного пузыря при этом не нарушается. Нарушается только функция.
Если провести некую аналогию с кардиологическими пациентами, нарушается или систола или диастола желчного пузыря. Необходимо помнить, что это функциональные пациенты. Это пациент, который страдает функциональным расстройством. Вероятнее всего, у него в жизни наличествуют стрессовые ситуации, у него есть личностные особенности.
В такой ситуации повторные беседы с больным, во время которых обсуждается взаимосвязь между болью и стрессом, представляются более оправданной альтернативой хирургическому вмешательству.
Медикаментозная терапия: здесь может обсуждать применение тримебутина (препарата «Тримедат»), который при наличии гипомотороной дискинезии может нормализовать функцию желчного пузыря.
10:00
Что касается дисфункции сфинктера общего желчного протока. Можно выделить три типа дисфункции.
Первый тип. Боль в сочетании с двукратным повышением уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфотазы (или билирубина) и расширением общего желчного протока более 8-ми миллиметров.
Второй тип дисфункции. Боль в сочетании с повышением одного из вышеперечисленных показателей.
Третий тип дисфункции. Только боль в животе.
Медикаментозное лечение дисфункции сфинктера общего желчного протока II и III типов может быть следующим. Могут применяться нитраты. Может применяться препарат «Нифедипин». Могут также применяться антихолинергические препараты и трициклические антидепрессанты.
На данном слайде представлены рекомендации, которые также прозвучали в рамках Американской гастроэнтерологической недели. Однако каждый из этих препаратов для подтверждения эффективности нуждается в том, чтобы были проведены дополнительные клинические исследования.
При дисфункции общего желчного протока I типа и при дисфункции панкреатического протока применяется хирургическое лечение – папиллосфинктеротомия.
Восстановление моторики при синдроме раздраженного кишечника. На данном слайде перечислены общие мероприятия (образование больных, «снятие напряжения», диетические рекомендации, ведение пищевого дневника), симптоматическое лечение включает в себя спазмолитики, антидиарейные, слабительные препараты.
В тяжелых случаях течения заболевания может применяться психофармакотерапия (назначение трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), а также психотерапия.
Для восстановления моторики при СРК с преобладанием диареи применяются следующие препараты. Агонисты µ-опиоидных рецепторов (лоперамид). Диоктаэдрический смектит. Антибиотики (например, рифаксимин). Под вопросом пробиотики. Первые три группы препаратов – это препараты с доказанной эффективностью. Причем уровень доказательности здесь будет В.
Однако ни агонисты µ-опиоидных рецепторов, ни диоктаэдрический смектит, ни рифаксимин практически не влияют на боли в животе. Они только убирают диарею.
12:44
Слабительные препараты. Слабительные, увеличивающие объем каловых масс (например, псиллиум). Согласно данным проведенных исследований, эффективность его достигает 70%. Осмотические слабительные и стимулирующие слабительные (бисакодил). Но следует помнить, что их нецелесообразно назначать на срок более 10-14 дней.
Эти препараты увеличивают частоту стула, но также не влияют на боль в животе, к сожалению.
Позвольте представить результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности и безопасности препарата «Тримедат» у больных с синдромом раздраженного кишечника.
В исследование было включено 69 пациентов. Половина больных получала «Тримедат». Другая половина пациентов получала плацебо. Оказалось, что, во-первых, «Тримедат» в дозе 600 мг в сутки достоверно уменьшал болевой синдром у больных СРК. Кроме того, данный препарат достоверно устранял запоры у данной группы больных.
В этом исследовании не было прослежено влияние препарата «Тримедат» на диарею. Видимо, из-за того, что выраженность диареи у больных СРК в обеих группах была исходно минимальной. Однако исследование, о котором мы уже говорили (это исследование было выполнено в Китае). Мы видим, что при назначении тримебутина диарею удалось купировать в 81% случаев.
Этот препарат, помимо того, что влияет на моторику, нормализуя ее, еще и может в значительной степени влиять на болевой синдром.
На сегодняшний день мы имеем несколько групп препаратов, которые восстанавливают моторику у пациентов, которые страдают функциональными расстройствами. Это прокинетики, спазмолитики, слабительные препараты, антидиарейные препараты, агонисты периферических опиоидных рецепторов.
Благодарю за внимание.
Линекс® экспертный подход к решению любых ситуаций для восстановления баланса микрофлоры
Москва. 30 июля 2015 г. Компания «Сандоз» расширяет линейку препаратов Линекс® — лидера безрецептурного портфеля компании и пробиотика №1 в России.*
Пробиотики являются одной из наиболее динамично развивающихся категорий на мировом фармацевтическом рынке. Связано это с тем, что характер питания населения развитых стран изменился: в рационе большинства современных горожан преобладают продукты, подвергшиеся рафинированию, термической обработке или замораживанию, генной модификации для улучшения вкусовых качеств и продления срока годности. Поэтому пробиотики – препараты, позволяющие поддерживать в норме состояние микрофлоры и здоровье желудочно-кишечного тракта – все чаще используются как в лечебных, так и в профилактических целях. Мировой рынок производства пробиотиков растет ежегодно на 7%. По данным Euromonitor, к 2017 году он составит 33,5 млрд евро1.
Линекс® хорошо известен российским врачам и потребителям благодаря высочайшему качеству и широкой линейке препаратов, в которой каждый сможет найти для себя оптимальный вариант пробиотика. В июле 2015 году, помимо всеми любимого Линекс® и Линекс для детей®, линейка пополнилась новинкой — Линекс® Форте. Новинка содержит комплекс из 2-х наиболее изученных бактерий BB-12 и LA-5 в высокой концентрации,что позволяет принимать от одной капсулы в день. что особенно удобно для проведения курсов лечения.Входящие в состав препарата пробиотические штаммы подавляют рост патогенных бактерий и оказывают благотворное влияние на состав кишечной микробиоты (микрофлоры).
Нормальная микрофлора снижая активность болезнетворных микроорганизмов, подавляет патогенные, гнилостные и газообразующие бактерии. Кроме того представители кишечной микробиоты принимают участие в жировом и пигментном обмене, стимулируют иммунную систему, принимают активное участие в переваривании пищи. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта – а это приблизительно 100 триллионов микроорганизмов (от 1013 до 1014) весом около 1,5 кг у взрослого человека – в значительной степени определяет состояние здоровья человека, являясь, по существу, органом, ответственным за ряд ключевых метаболических процессов в организме1-3. Но существует множество факторов, оказывающих негативное влияние на микробиоту кишечника и приводящих к дисбалансу. Это особенности питания, заболевания органов пищеварения, кишечные инфекции, применение антибактериальных препаратов4. Для коррекции состояния кишечной микробиоты при различных патологических состояниях: дисбиозах, диареях различного происхождения, Clostridium difficile ассоциированных инфекциях и др. – используются препараты-пробиотики.
По словам директора по корпоративным связям компании «Сандоз» Юрия Головатчика, новинка станет значимым подспорьем в лечении ряда болезней:
«В состав пробиотика Линекс® Форте в суточной дозировке входят 2 хорошо изученные бактерии, являющие представителями нормальной микрофлоры кишечника — лакто- и бифидобактерии. Бактерии, содержащиеся в капсулах Линекс® Форте, нормализуют и поддерживают физиологический баланс кишечной микрофлоры во всех отделах кишечника. Линекс® Форте показан для профилактики и лечения дисбактериоза кишечника, симптомами которого могут быть диарея, запоры, нарушение пищеварения, тошнота, метеоризм, отрыжка и кожные аллергические реакции».
Д.м.н., профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней Педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета (Первого МГМУ) им. И.М. Сеченова, Светлана Ильинична Эрдес отметила: «Кишечник не напрасно называют «вторым мозгом» человека. Наше здоровое состояние во многом зависит от микрофлоры кишечника, основы основ слаженной работы организма. Именно поэтому пробиотики препараты, дающие возможность поддерживать в норме бактериальный состав кишечника – так важны в жизни современного человека. Погрешности в питании, стресс, прием антибиотиков и множество других факторов могут привести к нарушению состава кишечной микробиоты. Широкая линейки Линекс® позволяет подобрать каждому пациенту подходящий для него робиотик в любой ситуации нарушения микрофлоры!
О компании «Сандоз»
Компания «Сандоз», дженериковое подразделение группы компаний «Новартис», является лидером в отрасли воспроизведенных лекарственных средств и постоянно стремится к повышению уровня доступности высококачественной медицинской помощи для пациентов. «Сандоз» располагает штатом свыше 26 000 сотрудников по всему миру. Компания поставляет широкий спектр доступных по цене лекарственных препаратов пациентам в разных странах мира.
Достигнув объема продаж в 9,6 млрд. долларов США в 2014 г. и обладая портфелем лекарственных средств, состоящим из более чем 1100 химических соединений, компания «Сандоз» занимает лидирующую позицию в мире как в области биоаналогов, так и на рынке противоинфекционных и офтальмологических дженериков, а также дженериков применяемых в трансплантологии. Кроме того, компания «Сандоз» является одним из мировых лидеров на рынке дженериков в таких ключевых терапевтических областях как: инъекционные и дерматологические препараты, препараты для лечения заболеваний дыхательной, центральной нервной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, метаболических нарушений и болевых синдромов.
Компания «Сандоз» разрабатывает, производит и продает лекарственные средства, а также фармацевтические и биотехнологические активные субстанции действующих веществ. Около половины портфеля препаратов «Сандоз» состоит из различных категорий лекарственных средств, более сложных в разработке и производстве, чем стандартные дженерики.
Начиная с 2003 года, когда компания консолидировала различные направления производства дженериков под брендом «Сандоз», мы наблюдаем высокий естественный рост бизнеса за счет увеличения продаж. В дополнение к этому, рост обусловлен рядом целевых приобретений, которые компания «Сандоз» осуществила в различных регионах и направлениях бизнеса, в том числе «Гексал» (Германия), «Эбеве Фарма» (Австрия) и «Фуджера Фармасьютикалс» (США).
Компания «Сандоз» представлена в Twitter. Подписывайтесь на новости компании по ссылке http://twitter.com/Sandoz_Global.
**По продажам в упаковках по данным ООО “АЙ ЭМ ЭС Хэлс”, январь-декабрь 2014
Amann R, Fuchs BM. Nat Rev Microbiol 2008; 6:339.
Zhao L. Nature Review. Microbiology, Sept 2013; 11:639-47
O’Hara AM&Shanahan F. Best Practice / Research Clinical Gastroenterology 2014; 28:585-97
Приказ N 231 от 9 июня 2003 г. Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»
Гутафлос | Капли для приема внутрь рег. №: ЛП-005416 от 21.03.19 | |||
Гутталакс® | Капли д/приема внутрь 0. 75 г/100 мл: фл. 30 мл с пробкой-капельницей рег. №: П N015238/01 от 02.10.09 Дата перерегистрации: 01.08.17Капли д/приема внутрь 0.75 г/100 мл: фл. 15 мл с пробкой-капельницей рег. №: П N015238/01 от 02.10.09 Дата перерегистрации: 01.08.17 | |||
Гутталакс® | Таб. 5 мг: 20 или 50 шт. рег. №: ЛП-000834 от 10.10.11 Дата перерегистрации: 01.08.17 | |||
Гуттасил | Капли д/приема внутрь 7.5 мг/1 мл: фл. 15 мл или 30 мл с дозатором рег. №: ЛП-001138 от 08.11.11 Дата перерегистрации: 09.11.16 | |||
Гуттасил | Таб. 5 мг: 10 шт. рег. №: ЛП-003355 от 07.12.15 | |||
Гуттасил | Таб. 7.5 мг: 10 или 30 шт. рег. №: ЛП-003355 от 07.12.15 | |||
Лаксигал | Капли для приема внутрь рег. №: П N012803/01 от 30.11.11 | контакты: ТЕВА (Израиль) | ||
Натрия пикосульфат | Капли д/приема внутрь 7.5 мг/мл: 15 мл или 25 мл фл.-капельницы; 10 мл, 15 мл или 25 мл фл. 1 шт. рег. №: ЛП-005627 от 02.07.19 | |||
Натрия пикосульфат-ВТФ | Капли д/приема внутрь 7. 5 мг/мл: 10 мл, 15 мл, 20 мл, 25 мл или 30 мл фл. рег. №: ЛП-006906 от 07.04.2021 | |||
Пикодинар | Капли для приема внутрь рег. №: ЛП-004579 от 12.12.17 Дата перерегистрации: 22.01.19 | |||
Регулакс® Пикосульфат | Капли для приема внутрь рег. №: П N011499/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 11.11.19 | |||
Слабикап | Капли для приема внутрь рег. №: Р N002754/01 от 10.10.08 | |||
Слабилен® | Капли д/приема внутрь 7. 5 мг/1 мл: фл. 15 мл или 30 мл рег. №: Р N002911/01 от 15.08.08 Дата перерегистрации: 14.09.18 | |||
Слабилен® | Таб., покр. пленочной оболочкой, 5 мг: 10, 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-002500 от 16.06.14 Дата перерегистрации: 19.11.20Таб. , покр. пленочной оболочкой, 7.5 мг: 10, 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-002500 от 16.06.14 Дата перерегистрации: 19.11.20Таб., покр. пленочной оболочкой, 15 мг: 10, 20 или 30 шт. рег. №: ЛП-002500 от 16.06.14 Дата перерегистрации: 19.11.20 |
Как восстановить микрофлору кишечника с помощью питания и лекарственных препаратов?
В кишечнике каждого человека обитает около 50 триллионов разнообразных микроорганизмов, без которых пищеварительный тракт не смог бы полноценно выполнять свою основную функцию – усваивать питательные вещества из продуктов. Общий вес этих маленьких «жильцов» может достигать 3 кг, все они образуют кишечную микрофлору.
У здорового человека микрофлора состоит из 1% условно-патогенных микроорганизмов, среди которых дрожжеподобные грибки, стафилококки и клостридии. Остальные 99% совершенно безвредны. К ним относят бифидо- и лактобактерии, кишечные палочки, энтерококков, аэробов. Если баланс микроорганизмов отклоняется в сторону вредных, и их численность начинает превышать положенный 1%, а популяция полезных бактерий сокращается, значит у человека развивается дисбактериоз.
Внимание! Нарушение микрофлоры кишечника возникает по многочисленным причинам. Основные – затяжной прием слабительных, гормональных, антибактериальных препаратов, неправильное питание, диеты и голодания, болезни эндокринной системы, снижение иммунитета, оперативные вмешательства, частые стрессы и депрессии, переутомления, вредные привычки, последствия самостоятельной чистки организма.Очень важно поддерживать микрофлору кишечника. С этими задачами справляется комплекс пробиотиков Эльбифид — Essential Probiotics, который поддерживает баланс естественной микрофлоры кишечника, ответственной за качество иммунного ответа и гармонизацию работы пищеварительной системы.
Cтоит также обратить ваше внимание на Бифидогенный бальзам — Сибирский прополис Агатовый, который также плодотворно влияет на естественный баланс микрофлоры кишечника, стимулируя её рост. Улучшенная формула бальзама содержит ещё больше лактулозы и сибирских целебных трав.
Лекарственная терапия
При выраженном дисбактериозе микрофлору кишечника восстанавливают медикаментозным способом. Самостоятельно принимать препараты нельзя, поскольку можно еще сильнее усугубить ситуацию. Следует обратиться к врачу, который подберет наиболее подходящий метод лечения дисбактериоза и лекарственные средства. Могут быть назначены:
- антибиотики – показаны только в запущенных случаях для устранения вредной флоры;
- пребиотики – для создания благоприятных условий для жизни полезных микроорганизмов;
- пробиотики – живые микроорганизмы, аналогичные тем, которые обитают в здоровом кишечнике;
- симбиотики – для заселения кишечника полезными бактериями и создания подходящих условий для их жизнедеятельности;
- ферменты – для улучшения процесса переваривания пищи.
На какое средство падет выбор врача, зависит от симптоматики у больного. При диарее назначаются пробиотики, при задержке стула – пребиотики, при непостоянном стуле – симбиотики.
Питание
Микрофлору помогают восстановить некоторые продукты и народные средства. Соблюдение правильного питания – одно из важнейших условий для эффективного лечения дисбактериоза. Именно грамотно подобранные продукты позволяют наладить пищеварение, избавиться от проблем со стулом и снабдить организм недостающими микроорганизмами и витаминами.
При задержке стула рекомендовано употребление чернослива, свеклы, отрубей, семян льна, овсяной каши. При диарее – цветной капусты, печеных яблок, моркови, риса, приготовленных на пару рыбных и мясных блюд. При метеоризме – легкие бульоны, картофель, омлеты. Исключить в последнем случае придется бобовые, молоко, сладости и выпечку.
Ощутить комфорт и лёгкость в желудке благодаря уникальной композиции сибирских трав вам поможет Фиточай из диких трав № 5 (Комфортное пищеварение) из серии Baikal Tea Collection. Ромашка, курильский чай, подорожник и володушка нормализуют работу пищеварительной системы и восстанавливают микрофлору кишечника.
В качестве перекуса можно использовать Питательный коктейль Ванильная лукума — Yoo Gо, богатый витаминами, аминокислотами и полезными жирами. Каждая порция — это полноценный полезный перекус, наполненный пищевыми волокнами, омега-3 ПНЖК, белком и L-карнитином. Сбалансированный состав обеспечивает организм жизненно важными нутриентами и помогает сохранить ощущение сытости долгое время.
Внимание! Для восстановления кишечной микрофлоры в домашних условиях все равно придется принимать пребиотики и пробиотики. Первые можно получить из чеснока, лука, банана, спаржи, отрубей. Вторые – из кефира и натурального йогурта. Обоими компонентами организм можно снабдить с помощью пищевых добавок.
При дисбактериозе полезно употреблять в пищу паровые овощи, запеченные фрукты, некислые соки, легкие супы, молочные и кисломолочные продукты, цельнозерновые крупы, миндаль. Можно включить в рацион нежирные сорта мяса и рыбы, зачерствелый белый хлеб, отруби, галеты. Под строгим запретом – жирные сорта мяса и рыбы, копчености, соленые, острые, маринованные, кислые продукты, жареные блюда, консервы, мороженое, мучные и кондитерские изделия, концентрированные бульоны, шоколад, перловка, соуса, крепкий чай и кофе, бобовые, грибы, алкоголь.
Лекарства от запора
Для облегчения хронического запора можно выбрать из множества лекарств. Некоторые из них отпускаются без рецепта, а другие требуют рецепта врача. Вы захотите узнать, какие типы лекарств доступны и какие еще существуют методы лечения, если они не работают.
Конечно, изменение образа жизни (например, увеличение количества клетчатки в рационе, употребление большего количества воды и физическая активность) обычно — это первое, что нужно попробовать. Ваш врач также может проверить, не могут ли быть частью проблемы какие-либо лекарства, которые вы принимаете для лечения других заболеваний.
Имейте в виду, что с любым типом слабительного, если вы принимаете их регулярно или в больших количествах, вы можете получить побочные эффекты, включая дисбаланс электролитов. Электролиты включают кальций, хлорид, калий, магний и натрий. Вашему организму они нужны для многих функций, поэтому обязательно сообщите своему врачу, если вы обнаружите, что вам нужно часто их использовать.
Средства, отпускаемые без рецепта
Многие люди начинают с продуктов, которые можно купить без рецепта. Ваш врач может помочь вам выбрать подходящий продукт.Следует иметь в виду одну вещь: ваш план страхования может покрывать некоторые из этих безрецептурных лекарств. Посоветуйтесь со своим врачом и в своей страховой компании, чтобы узнать, нужен ли вам рецепт, чтобы получить лучшее предложение.
Продолжение
Вот некоторые виды безрецептурных продуктов, которые вы можете употреблять:
Пищевые добавки с клетчаткой. Они впитывают воду, способствуя образованию объемного стула и стимулирующему работу кишечника. Обязательно пейте много воды с клетчаткой, чтобы она не блокировала вас. У некоторых людей это может вызвать вздутие живота и боль в животе.Обычные варианты:
Осмотики. Они помогают втягивать воду в толстую кишку, делая стул более мягким. Они могут вызвать спастическую диарею и тошноту. Если вы пожилой человек или страдаете сердечной или почечной недостаточностью, сначала проконсультируйтесь с врачом. В аптеке ищите:
Стимуляторы. Лучше попробовать их, если у вас сильный запор и другие лекарства не подействовали. Они заставляют ваш кишечник сжиматься, и все начинает двигаться. Двумя наиболее распространенными из них являются бисакодил (Корректол, Дукодил, Дульколакс) и сенноциды (Сенексон, Сенокот).Некоторые люди злоупотребляют стимулирующими слабительными.
Продолжение
Размягчители стула. Вы можете получить их, если вам нужно избегать напряжения при движении, например, после операции. Они лучше всего подходят для краткосрочного использования. Они работают, всасывая воду из кишечника, чтобы смягчить стул. Докусат натрия (Colace) — это тот препарат, который можно легко найти.
Помимо лечения запора в виде таблеток, ваш врач может также предложить суппозитории или клизмы:
Суппозитории. Они входят прямо в прямую кишку. Обычно они работают, заставляя ваш кишечник сжиматься, чтобы вы могли двигаться. Некоторые также смягчают стул. Глицерин и бисакодил (Дульколакс) являются типичным выбором.
Клизмы. С их помощью вы вводите жидкость прямо в прямую кишку. Иногда вы используете простую водопроводную воду, но бывают также клизмы с бисакодилом и клизмы с минеральным маслом. Жидкость смягчает стул и облегчает движения.
Смазочные средства слабительные. Скользкие вещества, такие как минеральное масло, облегчают прохождение стула через толстую кишку.
Рецептурные препараты
Если безрецептурные препараты не помогают, существует множество рецептурных лекарств, которые действуют по-разному. Поработайте со своим врачом, чтобы выяснить, какой тип лучше всего подходит для вашей ситуации.
Продолжение
Лактулоза (Cephulac, Constulose, Duphalac, Enulose , Kristalose). Это осмотическое лекарство, которое втягивает воду в кишечник для размягчения и разжижения стула. Побочные эффекты включают газы, диарею, расстройство желудка и спазмы желудка.
Линаклотид (Линзесс). Это капсула, которую вы принимаете один раз в день. Он используется для лечения хронического идиопатического запора (CIC) и синдрома раздраженного кишечника с запором (IBS-C). Линаклотид может облегчить запор, втягивая воду в кишечник, поэтому стул легче отходит и способствует более частому опорожнению кишечника. Самый частый побочный эффект — диарея. Врачи могут предложить это, если другие методы лечения не работают.
Любипростон (Амитиза). Ваш врач может порекомендовать этот препарат, если у вас хронический запор или запор, вызванный опиоидами. Он также используется для лечения СРК-З (что означает, что запор является основным симптомом) у женщин. Препарат смягчает стул, добавляя в него больше воды, поэтому стул может пройти легко. Вы принимаете это лекарство два раза в день во время еды. Некоторые возможные побочные эффекты — головная боль, тошнота, диарея, боль в животе и рвота.
Продолжение
Plecanatide (Trulance). Это таблетка, которую вы принимаете один раз в день. Он помогает организму вырабатывать жидкости в кишечнике, что способствует прохождению стула по кишечнику.Ваш врач может предложить это, если другие ваши методы лечения не работают. Препарат разработан специально для людей, страдающих хроническим идиопатическим запором (ХИЦ) и СРК-З. Диарея — один из возможных побочных эффектов.
Полиэтиленгликоль (PEG) (Golytely, Nulytely): Этот порошок смешивается с водой. Когда вы его пьете, в толстую кишку попадает много воды, чтобы помочь вам расслабиться. Общие побочные эффекты могут включать тошноту, вздутие живота, спазмы и рвоту. Немедленно сообщите своему врачу, если ваша рвота кровянистая или похожа на кофейную гущу, или если ваше сердце начинает быстро биться, если у вас одышка или боли в желудке становятся сильными.
Прукалоприд (Мотегрити): Вы принимаете эту таблетку один раз в день. Это помогает вашей толстой кишке совершать движения, чтобы стул проходил через кишечник. Этот препарат также специально предназначен для лечения хронического идиопатического запора (CIC), что означает, что это длительный запор без известной причины. Общие побочные эффекты — головная боль, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, головокружение и усталость. Это также может сильно изменить ваше настроение или поведение. Если это произойдет, немедленно обратитесь к врачу.
Другие виды лечения
Помимо отпускаемых без рецепта лекарств и лекарств, отпускаемых по рецепту (наряду с изменением образа жизни), вы также можете узнать об этих методах.
Биологическая обратная связь: Это помогает тренировать мышцы, контролирующие испражнение. Вы работаете с терапевтом, используя тренажер, который учит вас расслаблять мышцы тазового дна, чтобы обеспечить опорожнение кишечника.
Хирургия: Это редко требуется людям для лечения запора.Ваш врач может подумать, может ли операция по удалению части толстой кишки быть вариантом, если вы пробовали другие методы лечения, и ваш хронический запор вызван закупоркой, ректоцеле (при котором часть стенки прямой кишки выпирает во влагалище) или анальный разрыв (трещина) или сужение (стриктура). Операция по удалению всей толстой кишки требуется редко.
Силденафил нормализует прохождение кишечника в доклинических моделях запора
PLoS One. 2017; 12 (4): e0176673.
Сара К.Шарман
1 Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Центр исследований рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Бьянка Н. Ислам
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Яли Хоу
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Марго Усри
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Эллисон Бриджес
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Нагендра Сингх
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Суббарамия Шридхар
2 Медицинский факультет, Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Сатиш Рао
2 Кафедра медицины, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Даррен Д.
Браунинг1 Отдел биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Джон Грин, редактор
1 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Центр исследования рака, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
2 Кафедра медицины, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университет Огаста, Огаста, Джорджия, Соединенные Штаты Америки
Университетская больница Лландо, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ
Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.
Концепция: SKS DDB SR SS.
Формальный анализ: SKS.
Получение финансирования: DDB.
Расследование: SKS YH MU BI AB.
Методология: SKS DDB.
Администрация проекта: SKS DDB.
Визуализация: SKS DDB.
Написание — первоначальный эскиз: СКС.
Написание — просмотр и редактирование: DDB SR SS NS.
Поступила 09.11.2016; Принято 2017 г. 16 апреля.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника ссылки на эту статью. другими статьями в PMC.Abstract
Агонисты гуанилилциклазы-C (GC-C) повышают уровни цГМФ в кишечном эпителии, способствуя секреции.Этот процесс лежит в основе использования экзогенных агонистов GC-C, таких как линаклотид, для лечения хронического идиопатического запора (CIC) и синдрома раздраженного кишечника с запором (IBS-C). Поскольку агонисты GC-C имеют ограниченное применение у педиатрических пациентов, существует потребность в альтернативных средствах, повышающих цГМФ, которые эффективны в кишечнике. Настоящее исследование было направлено на определение того, оказывает ли силденафил, ингибитор ФДЭ-5, действие, подобное линаклотиду, на доклинических моделях запора. Пероральное введение силденафила вызывало повышение уровня цГМФ в кишечном эпителии мышей, демонстрируя, что блокирование распада цГМФ является альтернативным подходом к увеличению цГМФ в кишечнике.И линаклотид, и силденафил снижали пролиферацию и увеличивали дифференцировку в слизистой оболочке толстой кишки, что указывает на общие пути-мишени. Гомеостатические эффекты цГМФ требовали обновления кишечника, поскольку максимальные эффекты наблюдались через 3 дня лечения. Ни обработка линаклотидом, ни силденафилом не влияла на кишечный транзит или содержание воды в фекальных гранулах у здоровых мышей. Чтобы проверить эффективность повышения цГМФ на модели функционального нарушения моторики, мышей лечили декстрансульфатом натрия (DSS), чтобы вызвать колит, и им давали возможность восстановиться в течение нескольких недель. Выздоровевшие животные демонстрировали более медленный транзит, но повышенное содержание воды в фекалиях. Острая доза силденафила была способна нормализовать транзит и содержание воды в фекалиях на животной модели DSS-восстановления, а также при запоре, вызванном лоперамидом. Более высокое содержание воды в фекалиях у выздоровевших животных было связано с нарушением эпителиального барьера, который нормализовался лечением силденафилом. Взятые вместе, наши результаты показывают, что силденафил может оказывать такое же действие на кишечник, как и линаклотид, и может оказывать терапевтическое действие на пациентов с ЦИК, СРК-З и постинфекционным СРК.
Введение
Синдром раздраженного кишечника (СРК) — это функциональное желудочно-кишечное расстройство, характеризующееся изменением привычек кишечника и болями в животе, которые отрицательно сказываются на качестве жизни. СРК подразделяется на подклассы с преобладанием запора (СРК-З), с преобладанием диареи (СРК-Д) или смешанными симптомами (СРК-М). От СРК нет лекарства, и современные стратегии лечения часто требуют, чтобы пациенты принимали несколько лекарств, чтобы контролировать свои симптомы [1]. Наполнители, слабительные и противодиарейные средства назначаются, чтобы помочь нормализовать изменения в привычках кишечника, в то время как трициклические антидепрессанты и спазмолитики направлены на минимизацию висцеральной боли, связанной с заболеванием [2].Различная эффективность этого подхода к лечению СРК, ориентированного на симптомы, подчеркивает необходимость альтернатив.
Основными клиническими признаками СРК являются изменения перистальтики кишечника, секреции и висцеральных ощущений. Хотя основная причина СРК неизвестна, многочисленные исследования указывают на важную роль 5-гидрокситриптамина (5-HT, серотонин) [3,4]. Изменения уровней серотонина и плотности энтерохромаффинных клеток часто встречаются у пациентов с СРК, и серотонин играет важную роль в регуляции перистальтики кишечника и кишечной ноцицепции [5,6,7]. В поддержку этой идеи фармакологическое воздействие на серотониновую систему имело определенный успех в клинике. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) изменяют моторику и уменьшают висцеральную боль, но не имеют убедительного преимущества при СРК [8]. Агонисты рецепторов 5HT-4, такие как прукалоприд, стимулируют перистальтический рефлекс, тем самым ускоряя желудочно-кишечный транзит и подавляя висцеральную гиперчувствительность [9,10,11]. Кроме того, антагонисты рецепторов 5HT-3 задерживают транзит, но также облегчают висцеральную боль у пациентов с СРК-Д [12].Хотя эти препараты эффективны для некоторых пациентов, они не устраняют все симптомы СРК.
Хорошо известно, что циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) активирует секрецию в кишечнике, регулируя ионные каналы, такие как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) [13,14]. Кишечные гормоны гуанилин и урогуанилин увеличивают цГМФ за счет связывания и активации эпителиальной гуанилилциклазы-C (GC-C). Агонисты GC-C — это новый класс лекарств, который появился для лечения IBS-C и CIC.Линаклотид в настоящее время является единственным членом этого семейства, одобренным FDA, и увеличивает уровни цГМФ в кишечном эпителии, стимулируя рецепторы GC-C [15,16]. Повышенная секреция жидкости в ответ на линаклотид, вероятно, играет ключевую роль в терапевтическом эффекте препарата при запоре [17]. Однако было показано, что линаклотид влияет на нервно-мышечную функцию и уменьшает висцеральную боль у людей, а также у грызунов, что предполагает дополнительную роль передачи сигналов цГМФ в кишечнике [18,19].Многообещающие эффекты линаклотида при запоре подчеркивают потенциальную важность передачи сигналов цГМФ в лечении желудочно-кишечных заболеваний. Доклинические исследования показывают, что у мышей с дефицитом сигнальных компонентов цГМФ наблюдается дисфункция кишечного барьера, более высокие уровни пролиферации и апоптоза, а также сниженная дифференцировка секреторных клеток в кишечном эпителии [20,21,22]. Хотя механизм, лежащий в основе регуляции секреции цГМФ, понятен, механистические детали влияния цГМФ на моторику или гомеостаз далеки от ясности.
Недавно сообщалось, что блокирование деградации цГМФ с помощью ингибитора фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) варденафила приводит к увеличению цГМФ и изменению гомеостаза в кишечном эпителии мышей [23]. Поскольку как ингибиторы ФДЭ-5, так и агонисты GC-C, такие как линаклотид, увеличивают cGMP в эпителии кишечника, эти препараты могут иметь аналогичную терапевтическую ценность для IBS-C и CIC. Поскольку ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, безопасны для длительного применения у педиатрических пациентов, этот класс препаратов может предложить альтернативу линаклотиду у детей до 17 лет, которым линаклотид противопоказан.В настоящем исследовании проверялась способность силденафила регулировать прохождение кишечника на доклинических моделях запора. Силденафил не влиял на кишечный транзит или содержание воды в кале у здоровых мышей. Однако в модели запора с восстановлением декстрансульфата натрия (DSS) и силденафил, и линаклотид нормализовали время прохождения и содержание воды в фекалиях, которые в модели увеличены. Кроме того, силденафил и линаклотид были одинаково эффективны при нормализации времени транзита в модели запора, вызванного опиоидами (OIC).Результаты, представленные здесь, предполагают, что ингибиторы ФДЭ-5 могут быть эффективным средством лечения СРК-З и поствоспалительного СРК.
Методы
Животные и введение лекарств
Это исследование было проведено в соответствии с рекомендациями Руководства по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья, и все процедуры на животных выполнялись в соответствии с протоколами (2010–2010 гг.) 0201, 2011–0318), одобренный Комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) Университета Огаста.Эвтаназию мышей проводили путем удушения углекислым газом и торакотомии, и были приложены все усилия, чтобы минимизировать стресс и страдания. Мышей CD1 в возрасте от шести до восьми недель покупали в Harlan Laboratories (Индианаполис, Индиана, США), а мышей C57 / BL6 покупали в Jackson Laboratories (Бар-Харбор, Мэн, США). Мышей содержали в стандартных условиях с неограниченным доступом к пище и воде. Самцов мышей использовали для ИГХ, анализов цГМФ и для модели восстановления воспаления. Для анализов кишечного транзита использовали как самцов, так и самок мышей.Цитрат силденафила фармацевтической чистоты растирали пестиком в ступке и хранили в виде суспензии в ди-H 2 O при -20 ° C. Исходя из среднего потребления воды на животное, исходный силденафил был добавлен в питьевую воду в концентрациях, приблизительно равных 0,36-17 мг / кг в день на мышь. Если не указано иное, доза силденафила, вводимая с питьевой водой, была эквивалентна 5,7 мг / кг в день. Для перорального желудочного зондирования и внутрибрюшинной инъекции мышам вводили 100 мкл 1.4 мг / мл силденафила. Для внутрибрюшинных инъекций варденафила варденафил фармацевтического качества хранили замороженным в ДМСО при концентрации 1,5 мг / мл и разбавляли 1/10 в PBS перед инъекцией (100 мкл дважды в день). Линаклотид получали измельчением содержимого капсул Linzess ® в di-H 2 O с использованием гомогенизатора тканей и хранили в аликвотах при -80 ° C. Мышам ежедневно вводили через зонд 100 мкл суспензии линаклотида в концентрации 2,07 мкг / мл. Лоперамид HCl (Sigma-Aldrich) растворяли в ди-H 2 O в концентрации 2.5 мг / мл. Мышам вводили 100 мкл лоперамида через желудочный зонд за час до анализа кишечного транзита. Все остальные реагенты были приобретены в Fisher Scientific (Уолтем, Массачусетс, США).
Измерения ИГХ и цГМФ
Ткани животных обрабатывали для гистологического анализа, как описано ранее [20]. Вкратце, ткани фиксировали 10% формальдегидом, заключали в парафиновые блоки и делали срезы с помощью гистологического ядра Университета Огаста. Ткани зондировали с использованием антител к CgA (1: 200; Immunostar, Hudson, WI, США), Ki-67 (1: 100; Dako Cytomation, Carpinteria, CA, США), расщепленной каспазе-3 (1: 500; Cell Signaling, Данверс, Массачусетс, США) и 5-HT (1: 5000; Immunostar, Hudson, WI, США).Визуализацию Ki-67 и расщепленных антител к каспазе проводили с использованием набора ImmunoCruz ABC (Santa Cruz Biotechnology, Dalls, TX, USA). Чтобы гарантировать специфичность антител 5-HT и CgA, мы использовали коммерчески доступный смешанный пул IgG в качестве контроля изотипа, который ничего не окрашивал в наших срезах. Бокаловидные клетки визуализировали с использованием окрашивания Шиффом периодической кислоты Alcian Blue (AB / PAS), которое выполняли с помощью гистологического ядра Университета Августа. Гистологическая количественная оценка и анализ проводились отдельно двумя лицами, не знавшими лечения.Для каждой мыши было подсчитано не менее 10 различных секций, содержащих приблизительно 8 крипт на секцию. Уровень цГМФ в слизистой оболочке толстой кишки мышей измеряли, как описано ранее [23], с использованием набора для циклического ИФА GMP (Cayman, Ann Arbor, MI).
Анализ кишечного транзита
Анализ кишечного транзита был модифицирован по сравнению с ранее описанными методами [24,25]. Вкратце, животных не кормили в течение ночи перед экспериментами со свободным доступом к воде. Мышам вводили через зонд 100 мкл муки из древесного угля (10% древесного угля, 5% гуммиарабика в di-H 2 O) и помещали по отдельности в чистые клетки для мониторинга.В отношении общего желудочно-кишечного транзита мышей наблюдали каждые пять минут и регистрировали время от введения через зонд угольной муки до изгнания помеченного углем фекального осадка [26]. Для транзита через верхний отдел желудочно-кишечного тракта мышей умерщвляли через десять минут после введения угольной муки и удаляли тонкий кишечник. Расстояние до передней части угля и общая длина тонкой кишки от желудка до слепой кишки были измерены для расчета верхнего транзита. Для исследований острых лекарств мышам вводили через зонд силденафил или линаклотид за час до приема пищи с углем.Долгосрочное введение препаратов начиналось за пять дней до проведения анализа транзита. Для определения содержания воды в фекалиях у каждой мыши собирали отдельные фекальные гранулы и взвешивали. Гранулы сушили в печи при 105 ° C в течение 24 часов, затем повторно взвешивали. Содержание воды рассчитывали по следующей формуле: ((влажный вес — сухой вес) / влажный вес) * 100.
Модель восстановления воспаления, вызванного DSS
Мышей C57 / BL6 в возрасте от шести до восьми недель лечили 3% DSS (m.ш. 36000–50000; MP Biomedicals, Санта-Ана, Калифорния, США) ad libitum в питьевой воде в течение пяти дней. Мышам давали выздоравливать с помощью обычной питьевой воды в течение трех недель. Вес тела контролировали ежедневно на протяжении всего исследования. После двух недель выздоровления мышей случайным образом разделили на контрольную и экспериментальную группы. Долгосрочное лечение силденафилом или линаклотидом было начато в течение последней недели выздоровления. Острое лечение силденафилом и линаклотидом вводили за час до начала анализа транзита.
Анализ проницаемости барьера
Мышей C57 / BL6 в возрасте от шести до восьми недель либо не лечили, либо лечили 2% DSS в течение пяти дней. Мышей, получавших DSS, случайным образом разделили на две группы: контрольную и силденафиловую. Мышам вводили силденафил через желудочный зонд накануне вечером и за час до введения FITC. Для измерения проницаемости барьера каждой группе мышей плюс необработанной контрольной группе вводили через зонд 100 мкл FITC-декстрана (100 мг / мл; 4 кДа; Sigma-Aldrich) после ночного голодания.Через 90 минут после введения через желудочный зонд кровь собирали из поднижнечелюстной вены у каждой мыши и сыворотку анализировали флуориметрическим методом для определения концентрации FITC-декстрана.
Вестерн-блот-анализ
Слизистую оболочку толстой кишки соскребали в ледяном буфере для лизиса (50 мМ Трис-HCl, 1 мМ ЭДТА, 1% NP-40, 150 мМ NaCl) с добавлением смеси ингибиторов протеаз и фосфатаз (CalBioChem). Лизаты тканей были приготовлены и разделены на гелях для ПААГ. Лизаты подвергали иммуноблот-анализу с использованием антител к следующим антигенам: окклюдину (1: 50000; AbCam), Cldn4 (1: 1000; Санта-Крус) и β-актину (1: 3000; Sigma).
Статистический анализ
Результаты представлены как среднее +/- SEM. Время прохождения и содержание воды в фекалиях оценивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом множественных сравнений Тьюки. Все остальные сравнения проводились с помощью непарного t-критерия Стьюдента. Различия в группах считались достоверными при Р <0,05.
Результаты
Ингибиторы ФДЭ-5 увеличивают цГМФ и регулируют гомеостаз в слизистой оболочке толстой кишки мыши
Гуанилин и урогуанилин представляют собой кишечные гормоны, которые увеличивают цГМФ путем связывания и активации эпителиального GC-C.С помощью этой системы, генерирующей эндогенный цГМФ, блокирование деградации цГМФ с помощью ингибиторов ФДЭ-5 может повысить уровни цГМФ. Недавно сообщалось, что повышение уровней цГМФ при внутрибрюшинной (IP) инъекции ингибитора ФДЭ-5 варденафила оказывает сильное влияние на гомеостаз в эпителии толстой кишки [23]. В настоящем исследовании однократная доза ингибитора ФДЭ-5 силденафила, вводимая внутрибрюшинно или через желудочный зонд, увеличивала уровни цГМФ в слизистой оболочке толстой кишки (в 15,2 раза и 11,7 раза соответственно; p <0.001; ). Кроме того, силденафил, вводимый мышам ad libitum с питьевой водой, также увеличивал уровни цГМФ в толстой кишке (в 8,6 раза; p <0,001;). В дозах, используемых в наших исследованиях, включение силденафила в воду не оказало значительного влияния на суточное потребление воды по сравнению с контролем (). В соответствии с предыдущим исследованием с использованием варденафила, введение силденафила значительно увеличивало количество дифференцированных бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки и уменьшало пролиферирующий компартмент (2).Лечение силденафилом также увеличивало плотность CgA-положительных энтероэндокринных (ЕЕ) клеток, и этот эффект был насыщенным с ЕС 50 1,5 мг / кг ().
Ингибиторы ФДЭ-5 увеличивают цГМФ и регулируют гомеостаз в эпителии толстой кишки.(A) Уровни цГМФ в слизистой оболочке кишечника нелеченых мышей (Ctrl) или через 5 часов после введения через зонд (Gav) или внутрибрюшинной инъекции (IP) варденафила или силденафила, или мышей, получавших силденафил в воде ad libitum (Sild Water ) на 5 дней.(B) Ежедневное потребление мышами только воды (контроль) или воды, содержащей 35 мкг / мл силденафила. (C, D) Количественное определение бокаловидных клеток (ABPAS) и (E, F) Ki-67-положительных клеток в слизистой оболочке толстой кишки мышей CD-1, получавших варденафил IP (вард) или силденафил в питьевой воде (сайд) в течение 5 дней . Данные представлены в виде средних значений, планки ошибок представляют SEM, n = 6 (A, B), n = 3 (D, F). * P <0,05, *** P <0,001 по двустороннему t-критерию Стьюдента.
Силденафил увеличивает плотность клеток ЕЕ в слизистой оболочке толстой кишки здоровых мышей, но не влияет на время прохождения или содержание воды в фекалиях.(A) Количественная оценка энтероэндокринных клеток (CgA) из окрашенных срезов тканей толстой кишки мышей, получавших в течение пяти дней силденафил, линаклотид или необработанных (Ctrl). (B) Количественная оценка энтероэндокринных клеток в толстой кишке мышей, получавших различные дозы силденафила ad libitum в питьевой воде в течение пяти дней. (C) CgA-положительные клетки с течением времени после лечения ad libitum силденафилом. Мышей C57 / BL6 лечили силденафилом или линаклотидом в течение пяти дней до анализа кишечного транзита (D) общего транзита или (E) верхнего кишечного транзита.(F) Фекальные гранулы были собраны из анализов транзита и измерены на содержание воды в фекалиях. Данные представлены в виде средних значений, планки ошибок представляют SEM, n = 3 (A-C), n = 12 (D-E). * P <0,05, ** P <0,005 по двустороннему t-критерию Стьюдента, каждую экспериментальную группу сравнивают с контролем (A, B) или временем 0 (C).
Гуанилин и мыши с нокаутом GC-C демонстрируют измененный гомеостаз в толстой кишке, но эффекты экзогенного лиганда GC-C ранее не исследовались. Здесь было обнаружено, что введение линаклотида мышам имело такой же эффект на гомеостаз, что и ингибиторы ФДЭ-5 (2).Биологические эффекты линаклотида проявляются в просвете за счет активации GC-C, специфически экспрессируемой в кишечном эпителии. Это контрастирует с силденафилом, который всасывается в кишечнике и оказывает системное действие на многие ткани, помимо эпителия толстой кишки. Поскольку линаклотид и силденафил имеют сходные эффекты на гомеостаз кишечника, вполне вероятно, что действие силденафила в этой ткани связано с его способностью увеличивать цГМФ в эпителии толстой кишки за счет усиления эффектов эндогенного лиганда GC-C, а не косвенно, влияя на другие ткани.Поскольку известно, что линаклотид полезен при лечении IBS-C и CIC, было высказано предположение, что силденафил также может использоваться для увеличения кишечного транзита в моделях запора. Поскольку считается, что терапевтические эффекты линаклотида включают регуляцию секреции и моторики, было интересно определить, может ли силденафил влиять на транзит кишечника. Однако было обнаружено, что ни лечение силденафилом, ни линаклотид не влияло на транзит у здоровых мышей (2). Одним из наиболее распространенных побочных эффектов линаклотида является диарея из-за чрезмерной активации GC-C и последующей секреции.Однако при используемых дозах препаратов изменения содержания воды в кале не наблюдалось ().
Мыши, выздоровевшие от вызванного DSS повреждения кишечника, имитирующего постинфекционный СРК
Как сообщалось ранее [27,28,29], введение DSS (3%) мышам в течение пяти дней в питьевой воде вызывало хорошо выраженный воспалительный ответ. что сопровождалось потерей массы тела (). Мышам давали возможность восстановиться в течение трех недель. Во время анализа транзита масса тела нормализовалась, а симптомы заболевания в значительной степени исчезли, что свидетельствует о том, что мыши оправились от вызванного DSS воспаления кишечника.Гистологический анализ показал, что выздоровевшие животные продолжали демонстрировать признаки остаточного, но стабильного заболевания, отмеченного пятнами отека и потерей крипт (). Кишечный транзит был значительно медленнее у мышей, выздоровевших после DSS, по сравнению со здоровыми мышами (). Это изменение в транзите было стабильным в течение нескольких недель (). Хотя повреждающие эффекты DSS более выражены в дистальном отделе толстой кишки, у выздоровевших мышей наблюдался более медленный транзит по верхнему кишечнику, а также общий транзит по кишечнику (). Несмотря на снижение транзита у выздоровевших мышей, содержание воды в фекалиях было выше, чем у соответствующих контрольных животных ().
У мышей, выздоравливающих от вызванного DSS воспаления, увеличилось время прохождения через кишечник и увеличилось содержание воды в фекалиях.(A) Мышам C57 / BL6 в возрасте 6–8 недель вводили 3% DSS в питьевой воде в течение пяти дней, затем давали возможность восстановиться в течение 3 недель. (B) Окрашивание H&E и AB / PAS участка дистального отдела толстой кишки здоровой мыши и DSS-восстановленной мыши показывает остаточное воспаление у выздоравливающих мышей. Стрелки показывают отек (верхняя панель) и потеря крипты (нижняя панель) у выздоровевших животных. (C) Время прохождения через кишечник для DSS-восстановленных мышей для разного времени восстановления.(D) Расстояние, на которое введенный через зонд болюс древесного угля прошел за 10 минут у мышей, восстановленных после DSS в течение трех недель, по сравнению со здоровыми мышами. (E) Содержание воды в фекалиях здоровых мышей и мышей, выздоровевших с DSS. Данные показаны как средние, полосы ошибок представляют SEM, n = 6 (C-E). * P <0,05, *** P <0,001 по двустороннему t-критерию Стьюдента.
Силденафил снижает симптомы СРК у мышей с выздоровлением DSS.
Мыши с выздоровлением DSS показали пониженное количество энтерохромаффинных (ЕС) клеток в эпителии толстой кишки по сравнению со здоровыми мышами ().Обработка силденафилом в течение пяти дней уменьшила дефицит этих 5-HT-окрашивающих клеток и частично вернула плотность к плотности здоровых мышей, хотя она не достигла значимости (). Кроме того, лечение мышей силденафилом или линаклотидом сокращало время транзита у DSS-восстановленных мышей почти до нормальных уровней, наблюдаемых у здоровых контролей (). Примечательно, что в этой модели даже резкая доза любого препарата была эффективной для сокращения времени прохождения через кишечник. Этот результат указывает на то, что плотность ЕС-клеток вряд ли будет способствовать терапевтическому эффекту любого препарата в этой модели, поскольку для нормализации количества ЕС-клеток потребовалось несколько дней лечения силденафилом.Кроме того, лечение силденафилом не повлияло на время транзита в тонком кишечнике, что позволяет предположить, что регуляция транзита в этой модели в значительной степени обусловлена повышением цГМФ в толстой кишке (2).
Силденафил снижает время прохождения через кишечник в модели восстановления СРК с помощью DSS.(A, B) Количественное определение 5-HT-положительных клеток в окрашенных срезах толстой кишки здоровых мышей или тех, которые были восстановлены после обработки DSS (восстановление DSS). Мышей либо не лечили контрольными (Ctrl), либо лечили силденафилом в течение пяти дней (Sild).(C) Время прохождения через кишечник и (D) расстояние, пройденное введенным через зонд болюсом древесного угля, были измерены у здоровых и выздоровевших мышей. Мышей либо не лечили (Ctrl), либо лечили силденафилом или линаклотидом в кратчайшие сроки (1 час; Acute Sild, Acute Lin соответственно) и 5 дней или (Sild, Lin соответственно). Данные представлены в виде средних значений, планки погрешностей представляют SEM, n = 6 (B), n = 12 (C-D). * P <0,05, ** P <0,005, *** P <0,001 по результатам однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного анализа Тьюки.
Несмотря на более медленный транзит мышей, восстановленных с помощью DSS, общий фекальный выход парадоксальным образом был немного выше, чем у нелеченных животных ().Однако общая сухая масса была значительно меньше у больных животных, что указывает на то, что дополнительная масса была связана с водой в стуле. Действительно, средний процент воды на фекальный осадок был выше у больных животных (). Введение силденафила или линаклотида нормализовало общий фекальный диурез и содержание воды в фекальных гранулах. Этот эффект наблюдался вне зависимости от того, вводили ли препараты быстро (за час до измерения) или в течение длительного периода (5 дней). В соответствии с частичным восстановлением перистальтики кишечника силденафил и линаклотид частично восстанавливали общую сухую массу.Эти результаты предполагают, что остаточное воспаление в толстой кишке мышей с восстановленным DSS более точно моделирует PI-IBS или язвенный колит низкой степени. Действительно, нарушение барьера при остром лечении DSS было восстановлено лечением силденафилом (). Нокаутные животные с дефицитом сигнальных компонентов цГМФ имеют нарушенный кишечный барьер, что, как предполагается, вызвано сниженной экспрессией соединительных белков [23,30,31]. В соответствии с этой идеей, уровни окклюдина и клаудина 4 в эпителии толстой кишки были увеличены при лечении силденафилом по сравнению с необработанным контролем ().
Силденафил регулирует содержание воды в фекалиях у DSS-восстановленных мышей.Фекальные гранулы здоровых мышей или те, что были восстановлены после обработки DSS (восстановление DSS), собирали для измерения (A) общей влажной и сухой массы гранул и (B) содержания воды в фекалиях. Мышей либо не лечили (Ctrl), либо лечили силденафилом или линаклотидом в кратчайшие сроки (1 час; Acute Sild, Acute Lin соответственно) или в течение 5 дней (Sild, Lin соответственно). (C) Мышам давали воду (здоровые) или 3% DSS в течение 5 дней (DSS).Барьерная функция оценивалась с использованием подхода FITC-декстран, как описано в материалах и методах. Мышей, подвергшихся воздействию DSS, либо не лечили (Ctrl), либо вводили острую дозу силденафила (Sild). (D) Уровни белков плотного соединения клаудина 4 и окклюдина измеряли вестерн-блоттингом на слизистой оболочке необработанных мышей (Ctrl) и мышей, получавших силденафил в течение 5 дней (Sild). Данные показаны как средние, полосы ошибок представляют SEM, n = 12 (A, B), n = 6 (C, D). * P <0,05, *** P <0,001 по результатам однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного анализа Тьюки.
Силденафил подавляет запор, вызванный лоперамидом
Сообщалось, что линаклотид облегчает запор, регулируя как секрецию, так и моторику. Маловероятно, чтобы нормализация транзита, связанная с лечением силденафилом у мышей, получавших DSS, была связана с повышенной секрецией, поскольку сырой вес фекалий был снижен у обработанных животных. Это говорит о том, что регулирование кишечного транзита при лечении силденафилом более вероятно из-за прямого воздействия на перистальтику кишечника.Для дальнейшего изучения этой идеи была исследована способность силденафила нормализовать транзит у животных, получавших лоперамид. Лоперамид является агонистом μ-опиоидных рецепторов, который действует на мышечно-кишечное сплетение толстой кишки, уменьшая сокращения гладких мышц и, следовательно, моделирует запор, вызванный опиоидами [32]. Помимо регулирования транзита в модели восстановления DSS, силденафил также был способен нормализовать транзит у мышей, получавших лоперамид. Введение лоперамида мышам почти вдвое увеличивало время прохождения через кишечник ().И острое (один час), и пятидневное лечение мышей силденафилом было способно блокировать вызванное лоперамидом увеличение времени прохождения через кишечник (). Лоперамид также резко снизил транзит в тонком кишечнике, но лечение силденафилом на это не повлияло (). Как и ожидалось для мышей, которым вводили лоперамид, уменьшение транзита сопровождалось уменьшением содержания воды в фекалиях (). В отличие от модели восстановления DSS, описанной выше, но в соответствии с увеличенным транзитом, введение силденафила увеличивало содержание воды в фекалиях у мышей, получавших лоперамид.
Силденафил нормализует транзит на модели запора, вызванного лоперамидом.Мышам вводили носитель (здоровые) или лоперамид в дозе 10 мг / кг (при запоре). (A) Общий кишечный транзит, (B) расстояние, пройденное введенным через зонд болюсом древесного угля, и (C) содержание воды в фекалиях измеряли у необработанных (Ctrl) или обработанных силденафилом (Sild) мышей, как указано. Данные показаны как средние, полосы ошибок представляют SEM, n = 12 (A-C). * P <0,05, *** P <0,001 по результатам однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного анализа Тьюки.
Обсуждение
Синдром раздраженного кишечника — серьезная проблема для здоровья в Соединенных Штатах, и существует потребность в более эффективных методах лечения. Клинический успех линаклотида, агониста GC-C, демонстрирует полезность повышения цГМФ в кишечном эпителии для лечения пациентов с СРК-З и ЦИК. Однако механизм действия полностью не изучен, и его противопоказание у педиатрических пациентов является важным ограничением. Альтернативный подход к увеличению цГМФ заключается в ингибировании деградации цГМФ путем блокирования ФДЭ-5.Действительно, недавно было показано, что введение варденафила мышам увеличивает цГМФ в слизистой оболочке кишечника и изменяет гомеостаз кишечника [23]. Данные, представленные здесь, демонстрируют, что силденафил, другой ингибитор ФДЭ-5, может вызывать те же гомеостатические изменения при пероральном введении в дозах, используемых для лечения эректильной дисфункции у людей. Кроме того, мы впервые показываем, что агонист GC-C линаклотид может вызывать аналогичные гомеостатические изменения в толстой кишке. Это подтверждает идею о том, что гомеостатические эффекты силденафила в толстой кишке являются результатом увеличения эпителиального цГМФ, а не косвенных эффектов, возникающих в результате системной циркуляции этого препарата.Механизм, лежащий в основе эффекта цГМФ на гомеостаз кишечника, плохо изучен, но поскольку оба препарата требовали нескольких дней для максимального эффекта, вероятно, важен цикл кишечника.
Сходные эффекты силденафила и линаклотида на гомеостаз кишечника побудили нас определить, были ли эти препараты одинаково эффективны при лечении запоров. Не существует моделей грызунов, которые полностью имитируют заболевание человека, но широко используемый подход включает в себя восстановление мышей после бактериальной инфекции, которая имитирует некоторые аспекты постинфекционного СРК (PI-IBS) [33,34].Восстановление после кишечного воспаления, вызванного химическими агентами, также может вызывать симптомы СРК [35,36,37], и мы демонстрируем здесь, что мыши, переболевшие DSS-индуцированным колитом, демонстрируют более медленный кишечный транзит, дисфункцию барьера и снижение плотности клеток ЭК.
Обработка животных с восстановленным DSS силденафилом или линаклотидом увеличивала кишечный транзит в этой модели, но механизм действия ниже цГМФ не ясен. Силденафил всасывается системно и оказывает хорошо известное расслабляющее действие на гладкие мышцы, что может повлиять на транзит.В нескольких исследованиях сообщалось о снижении сократительной силы пищевода при лечении силденафилом, особенно у пациентов с нарушениями моторики, но этот эффект менее выражен в нормальном пищеводе и в нижнем отделе кишечника [38,39,40,41,42]. Снижение мышечной сократимости не может объяснить результаты, представленные здесь, поскольку можно было бы ожидать, что это приведет к дальнейшему увеличению времени прохождения в наших моделях болезни, но, как показано здесь, силденафил сократил время прохождения. Более того, силденафил не влиял на транзит у здоровых мышей и не влиял на транзит в верхних отделах желудочно-кишечного тракта на моделях запора.
Измененная функция серотонина может играть важную роль в СРК; У пациентов с СРК-Д часто наблюдается усиление передачи сигналов 5-НТ, а у пациентов с СРК-З обычно наблюдается снижение передачи сигналов 5-НТ [4,43]. Было показано, что у животных с восстановленным DSS наблюдается дефицит ЕС-клеток, и лечение силденафилом частично восстановило их количество. Наша первоначальная гипотеза заключалась в том, что восстановление плотности клеток ЭК способствовало нормализации транзита у этих животных. Однако это маловероятно, потому что действие препаратов, повышающих цГМФ, на транзит было быстрым, тогда как действие на клетки ЭК требовало нескольких дней.Было обнаружено, что линаклотид ослабляет висцеральную боль у мышей и пациентов с СРК и ЦИК [19,44]. Хотя механизм анальгезии остается неясным, было высказано предположение, что отток цГМФ белками множественной лекарственной устойчивости (MRP4, 5) может непосредственно подавлять возбудимость подслизистых нейронов [44,45]. Возможно, что это явление также может опосредовать эффекты силденафила на прохождение кишечника в работе, показанной здесь. Хотя сообщалось, что терапия линаклотидом быстро снимает симптомы запора, уменьшение висцеральной боли может занять несколько дней [18,46].Это предполагает, что клеточные изменения в кишечнике, такие как увеличение плотности клеток ЭК, могут лежать в основе обезболивающих эффектов линаклотида. Эта интригующая идея также предполагает, что лечение силденафилом может также вызывать обезболивание у пациентов с СРК, но еще не изучалось, происходят ли гомеостатические изменения, наблюдаемые в толстой кишке мышей, у людей, получавших препараты, повышающие цГМФ.
Хроническое воспаление слабой степени часто встречается у пациентов с СРК [47], а дефектный кишечный барьер, вероятно, способствует усилению диареи и висцеральной гиперчувствительности при СРК-Д [43].Несколько групп показали, что мыши с дефицитом сигнальных компонентов цГМФ (GC-C и гуанилин) имеют дисфункциональный кишечный барьер [30,31]. Мы впервые демонстрируем здесь, что фармакологически увеличивающийся цГМФ в эпителии толстой кишки может усиливать дисфункциональный эпителиальный барьер. Линаклотид является стимулятором секреции и, как сообщается, увеличивает содержание воды в кале у мышей и людей [18,48,49]. Этот эффект цГМФ в кишечнике предотвращает использование агонистов ГК-С у пациентов с СРК-Д или ВЗК, отличительным признаком которых является диарея.Однако изменения содержания воды в фекалиях не наблюдались у здоровых мышей при применении доз силденафила и линаклотида, что указывает на то, что низкие дозы любого из этих препаратов могут влиять на гомеостаз и барьер без чрезмерной активации секреции. Это предполагает, что ингибиторы PDE-5 и агонисты GC-C также могут быть эффективными при лечении пациентов с PI-IBS или IBD, когда диарея связана с дисфункциональным эпителиальным барьером, а не с гиперсекрецией. Однако потенциальные риски системной циркуляции агонистов GC-C у пациентов с нарушенным барьером потребуют дальнейшего изучения.
В отличие от повреждающего действия DSS на дистальные отделы толстой кишки, лоперамид не влияет на целостность кишечного барьера, но действует главным образом на мышечно-кишечное сплетение, снижая тонус гладких мышц кишечника. Мы показываем здесь, что лоперамид увеличивал время прохождения у мышей, и, как и ожидалось, это было связано с пониженным содержанием воды в фекалиях. Было показано, что силденафил нормализует как транзит, так и содержание воды в фекалиях на модели лоперамида. Хотя необходимы дальнейшие исследования для определения основного механизма, стоит отметить, что силденафил не влиял на транзит по тонкому кишечнику, который замедлялся лечением лоперамидом.Это предполагает, что нейрорегуляторный аппарат, который реагирует на регуляцию цГМФ, может быть преимущественно локализован в толстой кишке.
В совокупности представленные здесь доклинические результаты подчеркивают потенциальную терапевтическую ценность ингибиторов ФДЭ-5 для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Мы продемонстрировали, что силденафил может нормализовать прохождение кишечника на моделях как поствоспалительного, так и вызванного опиоидами запора, что предполагает возможную пользу для пациентов, страдающих СРК-З, ЦИК и ОИК.Согласно информации о назначении, доклинические исследования показали, что линаклотид является летальным для молодых мышей из-за повышенной секреции жидкости, приводящей к тяжелому обезвоживанию. Этот механизм может быть связан с повышенной экспрессией GC-C в кишечном эпителии, что может усилить эффект экзогенного лиганда. Вероятно, что повышенная экспрессия GC-C уравновешивается пониженным содержанием эндогенного лиганда. Это говорит о том, что ингибиторы ФДЭ-5 с меньшей вероятностью вызывают гиперсекрецию, поскольку они повышают базальный уровень цГМФ независимо от экспрессии GC-C.Действительно, силденафил хорошо переносится даже в течение длительного времени педиатрическими пациентами, где он используется для лечения легочной гипертензии. Описанные здесь результаты предполагают, что силденафил может также принести пользу педиатрическим пациентам, страдающим CIC и IBS-C.