Серологический анализ крови в Москве. Серологические исследования
Автор
Резе Андрей Геннадьевич
Заместитель генерального директора по науке и образованию
Ведущий врач
Кандидат медицинских наук
Гематолог
Серологический анализ крови – это лабораторное исследование, применяемое в целях диагностики инфекционных заболеваний и определения стадии инфекционного процесса.
Для анализа используется сыворотка крови, полученная при удалении из плазмы крови фиброгена — компонента, отвечающего за свертывание крови. Подобная технология и дала методу название: термин «серология» образован от латинского слова serum (сыворотка) и греческого logos (учение).
Серологический анализ основан на том, что любая инфекция, любой чужеродный агент, попадая в организм, вызывает ответную реакцию нашей защитной системы. Обороняясь, иммунная система вырабатывает антитела, предназначенные для уничтожения антигенов — возбудителей инфекции и других чужеродных агентов. Каждому антигену соответствуют свои антитела, по их присутствию в крови можно сделать вывод о разновидности инфекции и её активности в организме.
В процессе исследования серологические реакции используются в двух направлениях:
для подтверждения диагноза в сыворотку добавляется антиген, соответствующий данному заболеванию, а ответная реакция показывает наличие (или отсутствие) антител.
если необходимо определить возбудителя инфекции (антиген не известен), в сыворотку добавляются антитела. Вид антител, вызвавших реакцию, укажет родовую и видовую принадлежность присутствующих микроорганизмов.
Когда назначается серологический анализ крови?
Серологический анализ крови назначается в следующих целях:
для диагностики заболевания, если при установлении диагноза требуется подтверждение наличия возбудителя заболевания;
в целях назначения курса лечения, так как различные возбудители могут по-разному реагировать на различные лекарственные препараты.
Серологический анализ в «Семейном докторе»
Серологический анализ крови – базовое исследование в гинекологии и урологии. Используется для диагностики ToRCH-инфекций и заболеваний, передающихся половым путём, прежде всего, ВИЧ, сифилиса (анализ на RW), герпеса, цитомегаловируса, хламидиоза, токсоплазмоза, краснухи, а также других заболеваний.
В других отраслях медицины серологический анализ используется для выявления вирусного гепатита (В и C), кори, эпидемического паротита, а также причин миокардитов, болезни легионеров, атипичной пневмонии, кишечных инфекций.
Серологический анализ используется также и для диагностики аутоиммунных заболеваний. В этом случае антитела вырабатываются к тканям самого организма и исследование позволяет их обнаружить.
Подготовка к серологическим исследованиям
Кровь на серологический анализ сдаётся натощак. Особой подготовки к исследованию не требуется.
Не занимайтесь самолечением. Обратитесь к нашим специалистам, которые правильно поставят диагноз и назначат лечение.
Оцените, насколько был полезен материал
Спасибо за оценку
Серология. Где сдать серологический анализ крови в Москве?
Ag/At- HIV-1,2 — (антиген/антитела к вирусу иммунодефицита человека 1,2 тип) — качественно (в режиме CITO)
950
anti — HSV-1,2- Ig M (антитела класса IgM к вирусу простого герпеса 1,2 типов) — качественно
1 420
anti- Mumps — IgМ (антитела класса IgM к вирусу паротита )- качественно
1 130
anti-Ascaris IgG (антитела класса IgG к возбудителю аскаридоза) — качественно
860
anti-Bordetella pertussis IgG (антитела класса IgG к возбудителю коклюша) — п/количественно
720
anti-Bordetella pertussis IgM (антитела класса IgM к возбудителю коклюша) — качественно
840
anti-Borrelia burgdorferi IgG ( антитела клаcса G к возбудителю боррелиоза)- иммуноблот
1 560
anti-Borrelia burgdorferi IgМ ( антитела клаcса М к возбудителю боррелиоза)- иммуноблот
1 560
anti-Candida albicans IgG (антитела класса IgG к кандида альбиканс) — качественно
690
anti-Candida albicans IgM (антитела класса IgM к кандида альбиканс) — качественно
630
anti-CMV IgG (антитела класса IgG к цитомегаловирусу) — количественно
650
anti-CMV IgG (антитела класса IgG к цитомегаловирусу) — количественно (в режиме CITO)
1 080
anti-CMV IgM (антитела класса IgM к цитомегаловирусу) — качественно
760
anti-CMV IgM (антитела класса IgM к цитомегаловирусу) — качественно (в режиме CITO)
1 190
anti-EA IgM (антитела класса IgM к раннему антигену вируса Эпштейн-Барр)
790
anti-EA-IgG (антитела класса IgG к раннему антигену вируса Эпштейна-Барр)
760
anti-EBNA-IgG (антитела класса IgG к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр) — количественно
790
anti-Echinococcus IgG (антитела класса IgG к возбудителю эхинококкоза) -качественно
1 010
anti-Entamoeba histolitica IgG (антитела класса IgG к возбудителю амебмаза) — качественно
830
anti-Giardia Lamblia IgM (антитела класса IgM к возбудителю лямблиоза) — качественно
690
anti-Giardia Lamblia IgA, IgM, IgG total (суммарные антитела к возбудителю лямблиоза)
ТРНА -тест ( реакция пассивной геммаглютинации) — полуколичественно (в режиме CITO)
900
Лямблиоз: симптомы и лечение
Все сегодня обеспокоены ситуацией с коронавирусом, и это понятно и правильно. Но не стоит забывать и о других инфекциях — кишечных. Расскажем об одной из них — лямблиозе. Каждый год в России регистрируется более 140 тысяч случаев этого заболевания. Начинают фиксировать весной, в апреле и мае, а пик болезни приходится на лето. Лямблиоз опасен в первую очередь тем, что имеет бессимптомное течение, а клинические признаки не являются специфичными. Часто это заболевание скрывается под маской дискинезии желчных путей, под хроническим энтеритом и иными патологиями органов ЖКТ.
КАК ЗАРАЖАЮТСЯ
Лямблиоз — это распространённое инфекционное заболевание организма человека, вызванное кишечным одноклеточным паразитом лямблией.
Основной способ заражения — фекально-оральный. Цисты с фекалиями больного человека или животного попадают во внешнюю среду, прежде всего в воду. Здоровый человек заражается, когда пьёт такую воду или ест загрязнённые цистами продукты. В летний период можно заразиться, покупавшись в водоёме, заражённом цистами лямблий.
Животные наряду с человеком подвержены лямблиозу. Эта паразитарная инвазия обнаруживается у кроликов, собак, кошек, грызунов, крупного рогатого скота и у иных млекопитающих. Человек чаще всего заражается от другого человека, однако не исключена возможность заражения от животных и от мух и тараканов, которые переносят цисты лямблий.
Когда циста лямблии с водой или пищей попадает в желудок человека, то её защитная оболочка растворяется. В результате из цисты “вылупляется” вегетативная форма паразита. Чтобы у человека развился лямблиоз, достаточно всего десяти цист.
НА ЧТО ВЛИЯЮТ ЛЯМБЛИИ
Эти паразиты выделяют в организме человека множество токсинов, что отравляет его изнутри. Активность лямблий и скорость их размножения напрямую зависит от состояния органов пищеварения человека. Резко снижается количество особей во время голодания и при употреблении больным достаточного количества белковой пищи. При поступлении в организм углеводной пищи, напротив, стимулируется рост и размножение паразитов.
ФОРМЫ ЛЯМБЛИОЗА
Существует три формы заболевания.
1. Лямблионосительство, или бессимптомный лямблиоз, — признаков болезни нет, но при этом человек выделяет лямблии в окружающую среду. Бессимптомное течение заболевания наблюдается у 60 процентов пациентов.
2. Кишечная форма — признаки нарушения функций кишечника. Основные проявления: постоянные ноющие боли в области правого подреберья, болезненность в районе пупка, часто связанная с приёмами пищи; приступообразные боли с тошнотой и рвотой; чувство переполненного желудка, сопровождающееся вздутием живота; ухудшение аппетита; тошнота, отрыжка; стеаторея — большое количество жиров в кале; изжога; проблемы со стулом: диарея может сменяться запорами.
3. Гепатобилиарная форма — нарушение функций печени, желчевыводящих путей. Основные симптомы: боль в правом подреберье; ощущение горечи во рту; отрыжка с горьким привкусом; болезненность при дотрагивании до живота в области желчного пузыря; кожные проявления ограничиваются небольшой желтухой и зудом.
Характерны также общие симптомы: бледность кожи даже при нормальной концентрации гемоглобина в крови, слабость, раздражительность, синяки под глазами, заеды вокруг рта, аллергические проявления, повышенная утомляемость, головные боли.
Длительность острой фазы не дольше семи дней, после чего наступает либо выздоровление, либо течение болезни становится подострым или хроническим.
Признаки лямблиоза при хроническом течении:
— нарушение работы органов пищеварения. Стул больного становится неустойчивым, частые запоры сменяются такими же частыми диареями. Снижается аппетит, беспокоит вздутие и урчание в кишечнике
— часто беспокоят головные боли, появляется чрезмерная сонливость и раздражительность
— ухудшается цвет кожи, возможно развитие слабой желтухи
— кожные высыпания начинают беспокоить больного всё чаще, даже если раньше человек аллергией не страдал. Возможны проявления дерматита или крапивницы
— характерен фолликулярный кератоз с появлением на коже точечных припухлостей. Преимущественно страдает кожа плеч. Она покрывается шершавой коркой или белыми округлыми бляшками, склонными к повышенному шелушению
— страдает слизистая оболочка ротовой полости: часто возникает афтозный стоматит, в уголках рта появляются заеды, кайма губ воспаляется
Если лямблии паразитируют на протяжении длительного времени, то будут наблюдаться признаки угнетения иммунитета и симптомы интоксикации.
Ещё одним косвенным признаком лямблиоза у взрослых является непереносимость цельного коровьего молока.
Поставить диагноз лямблиоза невозможно без лабораторного подтверждения. Базовым методом диагностики является микроскопическое исследование кала. Его необходимо проводить не менее трёх раз. Желательно исследовать дуоденальное содержимое: цисты обнаруживают в просвете двенадциперстной кишки. Также проводится серологическая диагностика лямблиоза, когда специфические антитела обнаруживаются в крови через 2—4 недели после заражения.
КАК ЛЕЧАТ ЛЯМБЛИОЗ
Лечение лямблиоза должно проводиться только врачом — инфекционистом или гастроэнтерологом. Лечение довольно длительное. Для того чтобы уничтожить все лямблии, количество которых у взрослого человека может достигать нескольких миллионов, требуется несколько курсов противопаразитарных препаратов. Также необходимо восстановить микрофлору кишечника, провести детоксикацию. Лечение проводится поэтапно.
1. Подготовительный этап. Необходимо попытаться механическим путём убрать из кишечника максимальное количество лямблий, а также снять интоксикацию с организма.
Для этого больной должен полностью исключить из меню сладкое и углеводы, которые быстро усваиваются; употреблять продукты питания, богатые клетчаткой, и белковые продукты; отказаться от цельного молока, ограничить поступление жиров; перейти на дробное питание: 5-6 раз в день; пить больше жидкости, отдавая предпочтение кислым морсам и желчегонным отварам.
Дополнением диеты становится приём энтеросорбентов, желчегонных препаратов, антигистаминных средств и пищеварительных ферментов.
2. Применение антипаразитарных средств. Второй этап занимает 5—10 дней. Все лекарственные средства назначаются лечащим врачом. Одновременно с приёмом антипаразитарных препаратов больные принимают курс антигистаминных средств, ферментов и сорбентов.
3. Восстановление организма после лечения. Заключительный этап лечения направлен на повышение иммунитета пациента, нормализацию микрофлоры кишечника. Для этого ему назначают витаминно-минеральные комплексы, кишечные бактерии, ферментные препараты.
От лямблиоза нет вакцины, а иммунитет, который вырабатывается после перенесённой болезни, весьма нестойкий. Поэтому риск повторного заражения сохраняется на высоком уровне. Гораздо проще предотвратить инвазию, чем осуществлять последующее лечение лямблиоза.
Справка
Лямблии — одноклеточные микроскопические жгутиковые паразиты. Они существует в двух формах: в форме вегетаций — обычных клеток и цист. Вне человеческого тела вегетативные формы не способны к длительному существованию. Весь цикл жизнедеятельности паразита проходит в кишечнике человека или животного. Проникая в тонкий кишечник, лямблии прикрепляются к ворсинкам и начинают всасывать питательные вещества, образуя новые вегетации. Те вегетативные формы лямблий, которые не прикрепились к ворсинкам, опускаются в толстый кишечник, где становятся цистами, покрываясь защитной оболочкой. Из организма выходят вместе с каловыми массами больного. Цисты сохраняют свою жизнеспособность вне тела человека на протяжении 18 суток и более, если находятся в воде. А без достаточного увлажнения они погибают за несколько часов. При кипячении тоже гибнут. На продукты питания цисты попадают с водой: на фруктах и овощах цисты паразита способны сохранять жизнеспособность на протяжении шести часов, в молочных продуктах — до 12 суток.
Долгое время считалось, что лямблии способны паразитировать в желчевыводящих путях. Однако доказано, что желчь в высоких концентрациях для этих паразитов губительна.
Профилактика
Предупреждение инвазии лямблиями включает комплекс стандартных мер:
— не пить сырую (некипячёную или не очищенную иным способом) воду
— не глотать воду во время купания в открытых водоёмах
— тщательно мыть все подаваемые на стол фрукты и овощи, а также руки перед приёмом пищи
— не позволять домашним животным, кошкам, собакам, облизывать лицо и руки
Вот и пришло долгожданное лето — теплые солнечные дни, школьные каникулы, длительные прогулки на свежем воздухе, купания в водоемах. Во дворах с утра до вечера звучат детские голоса и веселый смех. Однако многие родители не задумываются, какая опасность подстерегает их малышей в песочнице во время игры со сверстниками, при общении с домашними животными, в озере и речке, при употреблении свежих фруктов и ягод. С приходом лета риск инфицирования детей лямблиями, паразитирующими в тонкой кишке и желчном пузыре, возрастает многократно.
Проблема лечения и профилактики лямблиоза еще долго не утратит своей актуальности, поскольку лямблии (Lamblia intestinalis или Giardia intestinalis) широко распространены в окружающей среде и человеческой популяции. Так, их выявляют у 2–7% населения развитых стран и у 20–60% — развивающихся. (Thompson R.C.A. et al., 1990; Al-Saeed A.T., Issa S.H., 2006).
Заражение происходит при употреблении содержащих цисты лямблий продуктов питания и воды (особенно не подвергшихся термической обработке), при контактах с зараженными людьми, в случае несоблюдения правил личной гигиены. Вероятность инфицирования цистами лямблий возрастает у детей, имеющих вредную привычку грызть ногти, держать во рту карандаши, ручки. Для малышей одним из главных источников инфекции является песочница, загрязняемая фекалиями кошек и собак.
Течение лямблиозной инфекции может быть как острым, так и хроническим. Острый лямблиоз чаще всего отмечают у детей раннего возраста, он характеризуется лихорадкой, рвотой, диареей, краснухоподобной или кореподобной сыпью, анорексией, резкой болью в верхней и средней эпигастральной области, вздутием кишечника.
Нередко таким пациентам устанавливают диагноз «кишечная инфекция неясной этиологии» и без специального обследования на лямблиоз. Острый период длится несколько дней, после чего лямблиоз чаще всего переходит в подострую или хроническую стадию.
Хронический лямблиоз сопровождается интоксикацией, гиповитаминозом, диспепсическими явлениями, дисбиозом кишечника. Характерными являются диарея, схваткообразная боль в животе, тошнота, снижение аппетита, симптомы нарушений общего состояния (головная боль, раздражительность, недомогание, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность, гипотрофия, у детей — отставание в физическом развитии, уменьшение массы тела, крапивница.
Один из препаратов выбора в лечении лямблиоза — ТРИХОПОЛ компании «Польфарма», качество, эффективность и безопасность которого отечественные врачи и пациенты по достоинству ценят уже 30 лет. Действующее вещество препарата — метронидазол, обладающий противопротозойным и противомикробным эффектом, — является производным 5 нитроимидазола.
Для лечения лямблиоза ТРИХОПОЛ может применяться у детей в возрасте старше 6 лет в дозе 375 мг/сут в 3 приема; у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет — по 1-2 таб. 3 раза в сутки. Препарат следует принимать во время или после еды, проглатывая таблетку целиком. Курс лечения составляет около 7 дней.
Не секрет, что проверенные и востребованные пациентами лекарственные средства наиболее часто становятся объектами фальсификации. Заботясь о репутации своего препарата, компания «Польфарма» использует различные современные методы защиты упаковки ТРИХОПОЛА от подделок. Так, оригинальную упаковку легко отличить визуально: надпись «Польфарма» темнеет при повороте упаковки на 90°, а при освещении прибором на лазерной основе становится заметна надпись «ОК».
Использование вышеперечисленных элементов защиты позволяет пациенту гарантировано приобрести оригинальный продукт, а фармацевту дает уверенность, что на полках аптеки находится высококачественный брэнд.
Сегодня ТРИХОПОЛ — эффективное лекарственное средство для лечения лямблиоза, трихомониаза, амебиаза и анаэробных инфекций, а его подлинность надежно защищена!
Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»
Дорожная аптечка для очаровательной леди
Цікава інформація для Вас:
Протозоозы – что делать? Симптомы, анализы и лечение H-Clinic
17.12.2020
Протозойные заболевания или протозоозы — это заболевания, вызванные простейшими микроорганизмами. Такие инфекции могут быть системными (поражать весь организм) и кишечными (поражают желудочно-кишечный тракт).
К системным протозоозам относятся малярия, бабезиоз, лейшманиоз, токсоплазмоз, трипаносомоз.
В этой статье мы поговорим о простейших, которые поражают желудочно-кишечный тракт и вызывают кишечные инфекции.
Кишечные простейшие передаются фекально-оральным путем. Встречаются простейшие, а соответственно и инфекции, вызванные ими, по всеми миру, но наиболее широко распространены в областях с плохими санитарно-гигиеническими условиями и контролем за состоянием воды. Токсоплазмоз, кстати, тоже передается орально-фекальным путем, но при этом не поражает ЖКТ (подробнее по ссылке). Некоторые простейшие могут распространяться половым путем, например при орально-анальных контактах. Несколько разновидностей простейших вызывают тяжелые инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии.
Наиболее важными кишечными протозойными патогенами являются лямблии и амебы, криптоспоридии, бластоцисты и др.
Многие патогенные и непатогенные микроорганизмы могут находиться в кишечнике в одно и то же время. При этом инфекции, вызванные кишечными простейшими, в большинстве случаев характеризуются либо бессимптомным течением, либо стертой клинической симптоматикой. Настороженность по поводу паразитарных заболеваний имеет место при хронических диареях, кожных высыпаниях неясной этиологии, в некоторых случаях при длительно сохраняющейся эозинофилии в крови.
Постановка диагноза основывается на сборе эпидемиологического анамнеза, на выявлении симптомов и физикального обследования, а также на результатах лабораторного исследования кала на простейшие, а при наличии возможностей — на антигены возбудителей (криптопроридии, амебы, лямблии) или выявление генетического материала простейших с помощью молекулярно-генетических методов.
Микроскопический анализ кала является скрининговым методом диагностики, но может потребовать повторных исследований, методов концентрации и специальных окрашиваний. Наиболее информативным в этом плане может быть анализ трехдневного кала с применением специальных методов обогащения, с интервалом в две недели при первом отрицательном результате. Два последовательных отрицательных результата исследования кала на я/гельминтов и простейшие с интервалом в 14 дней позволяют исключить паразитарную (и глистную) инвазию, и дообследоваться в другом направлении.
Entamoeba histolytica/E. dispar.
Кишечный амебиаз распространен повсеместно, преимущественно в Центральной Америке, западной Южной Америке, Западной и Южной Африке и на индийском субконтиненте. В развитых странах большинство случаев происходит среди недавних иммигрантов и туристов, вернувшихся из эндемичных областей. Амебиаз является третьей по распространенности причиной смерти от паразитозов после малярии и шистосомоза.
Разновидностей амеб множество, но наиболее часто выявляются E.histolytica и E. dispar. Принято считать, что E.dispar непатогенна, но при ее выявлении в совокупности с клинической картиной заболевания, необходимость лечения рассматривается индивидуально.
Человек инфицируется при заглатывании цист с пищей или водой, или при оральных сексуальных контактах. После попадания в организм человека из цисты выходит трофозоит, который по мере продвижения по кишечнику может либо проникать в ткани кишечника, либо выводиться с калом (как в виде цист, так и в виде трофозоитов). Для заражения опасны только цисты.
В 90% случаев течение болезни бессимптомное. Если все же есть клиническая картина, то она может варьировать от легкой диареи до тяжелой дизентерии (боль в животе, диарея с кровью и слизью, снижение веса, повышение Т тела) и даже вызывать опасные осложнения: перфорацию кишечника, кишечные кровотечения и др. К факторам риска тяжелого течения относятся молодой возраст, беременность, лечение кортикостероидами, злокачественные новообразования, недоедание и алкоголизм, а также ВИЧ-инфекция.
Амебная инфекция может стать хронической и проявляться в виде диареи с болью в животе, слизью, метеоризмом, потерей веса. Могут обнаруживаться безболезненные, пальпируемые скопления — амебомы — по ходу толстого кишечника.
При внекишечном амебиазе наиболее часто поражается печень (абсцесс печени). Симптомы включают боль или дискомфорт в области печени, иррадиирующие в правое плечо, неустойчивую лихорадку, потливость, озноб, тошноту, рвоту, слабость и потерю веса. Абсцесс может перфорировать в поддиафрагмальное пространство, правую плевральную полость, правое легкое, перикард.
Основным методом диагностики, помимо общеклинических исследований (при которых можно обнаружить лейкоцитоз, эозинофилию, повышение СОЭ, повышение уровня трансаминаз печени и др.) является микроскопия кала. При этом 3х-кратное исследование повышает чувствительность до 95%. Чувствительностью до 100% обладают иммунохроматографические методы, основанные на выявлении антигена амеб в кале, кроме того они позволяют дифференцировать E.dispar и E.Histolytica. Так же могут использоваться молекулярно-генетические методы — ПЦР, и серологические методы — определение наличия антител к амебам, но серологические данные нельзя интерпретировать отдельно от других.
Из инструментального обследования информативным может быть колоноскопия, при которой выявляются характерные изъязвления стенки кишечника, а дальше проводится биопсия и гистологическое исследование материала, где могут быть выявлены трофозоиты амеб.
При подозрении на внекишечный амебиаз используют Р-графию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, КТ с контрастированием или МРТ.
Лечение проводится только после лабораторного подтверждения диагноза. И оно включает в себя несколько схем последовательно применяемых противомикробных препаратов (действующих как на ткани кишечника, так и в просвете кишечника), в зависимости от тяжести заболевания, формы (кишечная или внекишечная), индивидуальной непереносимости препаратов и другого-другого-другого.
Giardia duodenalis.
Лямблиоз не менее широко распространен — лямблии наиболее часто обнаруживаются при исследовании кала. Пути передачи те же, инфицирование происходит при проглатывании цист. После попадания в организм из цист выходит трофозоит, который паразитирует в тканях тонкой кишки, дозревает, а затем выводится в окружающую среду с калом в виде цист.
Характер клинических проявлений у человека, вероятно, зависит от ряда факторов, включая вирулентность изолята, паразитарную нагрузку и иммунный ответ хозяина. Половина переносит без симптомов, 15 процентов выделяют цисты без симптомов (бессимптомная инфекция встречается как у детей, так и у взрослых, а бессимптомное выделение кист может длиться шесть месяцев и более), 35-45% отмечают клинические симптомы острой или хронической инфекции.
Острый лямблиоз: диарея, недомогание, стеаторея, спазмы в животе и вздутие, метеоризм, тошнота, снижение веса, рвота, лихорадка, запор, крапивница. Симптомы обычно развиваются после инкубационного периода от 7 до 14 дней. Возникновение острых желудочно-кишечных симптомов в течение одной недели после контакта вряд ли может быть связано с инфекцией Giardia . Симптомы могут длиться от двух до четырех недель.
Симптомы хронического лямблиоза могут включать: жидкий стул, но обычно не диарея, стеаторея, потеря веса (от 10 до 20 процентов веса тела), мальабсорбция, задержка роста, недомогание, усталость, депрессия, спазмы в животе, метеоризм, отрыжка. Проявления могут усиливаться и уменьшаться в течение многих месяцев.
Нарушение всасывания может быть причиной значительной потери веса, которая может возникнуть при лямблиозе. Даже в случаях бессимптомной инфекции может возникнуть нарушение всасывания жиров, сахаров, углеводов и витаминов. Это может привести к гипоальбуминемии и дефициту витаминов A, B12 и фолиевой кислоты. Приобретенная непереносимость лактозы встречается примерно у 40 процентов пациентов — клинически это проявляется обострением кишечных симптомов после употребления молочных продуктов. Восстановление может занять много недель даже после избавления от паразита.
Осложнения: мальабсорбция, потеря веса, у путешественников длительная диарея, у детей может привести к задержке роста. Редко — сыпь, крапивница, афтозные язвы и реактивный артрит или синовит, холецистит, холангит или гранулематозный гепатит. При этом лямблиоз не ассоциирован со смертностью даже у иммунокомпрометированных лиц.
Диагностика основана на обнаружении простейших (трофозоитов или цист) при микроскопии кала, на выявлении антигена лямблий в кале иммунохроматографическими методами, обнаружении генетического материала методом ПЦР. При подозрении на лямблиоз и получении 5 негативных результата исследования кала необходимо рассмотреть возможность исследования дуоденального содержимого. Стоит помнить, что на обнаружение паразита могут влиять прием антибактериальных, антацидных препаратов, а также обследования с использованием контрастных веществ.
Лечение проводится только при лабораторном подтверждении диагноза и при наличии клинических проявлений заболевания, лечение бессимптомных носителей осуществляется в случае, если они контактируют с беременными, с больными муковисцидозом, если это дети, посещающие ДДО или работники пищевой промышленности.
Жизненный цикл для всех спорообразующих простейших одинаков и начинается после проглатывания спор, из которых в тонком кишечнике высвобождаются спорозоиты и начинают активно размножаться в энтероцитах, а затем способствуют развитию новых спор, выделяющихся с калом после гибели энтероцитов. При паразитировании данных микроорганизмов значительно страдает архитектоника ворсинок, что нарушает всасывание.
Из всех спорообразующих наиболее изучены криптоспоридии — о них и пойдет речь.
Cryptosporidium spp.
Путь передачи — фекально-оральный, инфицирование при проглатывании цист с водой, пищей, от человека к человеку, от животных к человеку. Факторами риска тяжелого течения могут быть ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, дефицит IgA, гипогаммаглобулинемия и прием иммунодепрессантов.
В 30% случаев встречается бессимптомное течение. У пациентов, у которых развиваются симптомы, инкубационный период обычно составляет от 7 до 10 дней (от 2 до 28 дней). Диарея, связанная с криптоспоридиозом, может быть острой или хронической, кратковременной, прерывистой или непрерывной, скудной или обильной, с водянистым стулом до 25 л/день. Часто пациенты отмечают недомогание, тошноту и анорексию, спастические боли в животе и субфебрильную температуру. У иммунокомпетентных людей болезнь обычно проходит без лечения в течение 10–14 дней, хотя может сохраняться дольше или рецидивировать после первоначального улучшения. У людей с ослабленным иммунитетом криптоспоридиоз может стать хроническим изнурительным заболеванием с постоянной диареей и значительным истощением. Наиболее подвержены риску люди, живущие с ВИЧ, не принимающие антиретровирусную терапию и имеющие низкий уровень СД4+ менее 100-50кл/мкл.
Диагностика основана на выявлении микроорганизмов при микроскопии кала, выявлении их генетического материала методом ПЦР, обнаружение антигенов криптоспоридий в фекалиях, гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки кишечника.
Если пациент с иммунодефицитом, то лечение может вызвать некоторые трудности — чаще это длительная, комбинированная терапия, которая может не дать желаемых результатов. При наличии ВИЧ-инфекции у пациента следует незамедлительно начать антиретровирусную терапию, в некоторых случаев этого бывает достаточно, но все же иногда необходимо добавить и противопаразитарные препараты.
У иммунокомпетентных лиц лечение криптоспоридиоза не требуется, если только клинические проявления не длятся более двух недель.
Blastocystis hominis
Распространен повсеместно. Фекально-оральный путь передачи. У людей паразитирует в толстом кишечнике, чаще встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Патогенез развития заболевания изучен не до конца. Вопрос о том, действительно ли этот паразит является патогеном для человека, остается спорным. Выделение этого паразита с диареей у пациентов с трансплантацией почек и другими иммунодефицитами коррелирует, но практически не связано со смертностью. У людей с ВИЧ-инфекцией и бластоцистозом симптомы исчезают самопроизвольно или подтверждается другая их этиология.
Клинические проявления при бластоцистозе могут включать: диарею, тошноту, анорексию, спазмы в животе, вздутие живота, метеоризм, крапивницу и усталость. Обычно описывается водянистая диарея (может быть острой или хронической). Лихорадка обычно отсутствует.
Диагностика — микроскопия и ПЦР-исследование кала, а также культуральные методы.
Пациенты с обнаруженными бластоцистами в кале и без клинических проявлений не нуждаются в лечении. Если все же есть клинические проявления, то необходимо исключить другую их этиологию, и только в случае исключения другой этиологии рассматривается вопрос о лечение.
Balantidium coli
Балантидиаз человека наиболее распространен в тропических и субтропических регионах и развивающихся странах. Путь передачи фекально-оральный, при заглатывании цист при употреблении зараженной пищи или воды. Источником инфекции являются свиньи. Эксцистация происходит в тонкой кишке, паразит колонизирует подвздошную и толстую кишки, могут проникать в ткани, цисты формируются в просвете кишечника и выделяются с калом.
Большинство случаев протекает бессимптомно. Риск развития симптомов увеличивается при сопутствующей инфекционной патологии. Симптомы могут включать тошноту, рвоту, потерю веса, боль в животе и заметную диарею с примесью крови. Фульминантное течение заболевания с перфорацией кишечника возникает редко.
Диагноз инфекции B. coli устанавливается путем обнаружения трофозоитов или цист при исследовании кала или соскобах слизистой оболочки, полученных при колоноскопии или ректороманоскопии.
Оптимальный подход к лечению балантидиаза неясен. В целом, лечение целесообразно при симптоматическом течении инфекции. Если симптомы не исчезают после проведенной терапии, необходимо повторить исследование кала для исключения другой этиологии.
Dientamoeba fragilis
Ранее считалась комменсалом. Путь передачи фекально-оральный, инфекция ассоциирована с энтеробиозом.
Инфекция может быть симптоматической или бессимптомной. Общие симптомы включают боль в животе, острую и рецидивирующую диарею, тошноту, рвоту, метеоризм. D. fragilis может проявляться периферической эозинофилией и/или эозинофильным колитом. Диарея обычно длится 1-2 недели, тогда как боль в животе может сохраняться в течение 1-2 месяцев. Из-за очень высокой связи с острицами у некоторых пациентов также может проявляться анальный зуд, инфекции нижних мочевыводящих путей.
Диагноз ставится путем обнаружения трофозоитов при микроскопии образцов стула или с помощью молекулярно-генетических методов.
У бессимптомного человека обычно не требует лечения, но инфекции, вызванные D. fragilis, следует лечить, если организм обнаруживается как единственный патоген в образцах стула пациентов с абдоминальной болью или диареей более 1 недели.
Непатогенные простейшие
Несколько непатогенных простейших обитают в кишечном тракте и могут быть идентифицированы в образцах стула, отправленных в клиническую лабораторию для исследования яиц и паразитов. Поскольку диагностическая лаборатория может сообщить об этих непатогенных паразитах, важно уметь различать организмы, требующие лечения, и организмы, которые этого не требуют.
Непатогенные простейшие можно разделить на две группы: амебы и жгутиковые.
К непатогенным амебам относятся:
Endolimax nana
Entamoeba bangladeshi
Entamoeba coli
Entamoeba dispar
Entamoeba gingivalis
Entamoeba hartmanni
Entamoeba Pocki
Entamoeba moshkovskii
Iodamoeba bütschlii
К непатогенным жгутикам относятся:
Chilomastix mesnili
Trichomonas hominis
Перечисленные выше непатогенные амебы и жгутиконосцы являются кишечными организмами, за исключением E. gingivalis , который не является кишечным организмом; он встречается вокруг зубов (альвеолярная пиорея), в криптах миндалин, а также в мазках из влагалища и шейки матки у женщин с внутриматочными спиралями.
Вот и подошел к концу казалось бы бесконечный обзор простейших, которые могут вызвать поражение ЖКТ. Самое время подвести итог.
Профилактика кишечных заболеваний, вызываемых простейшими, по большому счету сводится к гигиене рук и употреблении в пищу термически обработанных продуктов, а также бутилированной воды либо воды после термической обработки.
Кал на я/гельминтов и простейшие — это наиболее простой и доступный метод диагностики при подозрении на паразитарные заболевания, но информативность метода существенно увеличивается при повторных исследования, а также при применении методов обогащения и концентрации.
В большинстве случаев лечение проводится только после лабораторного подтверждения диагноза. Но даже при обнаружении в кале некоторых простейших не всегда необходимо проведение противопаразитарного лечения, поэтому будьте внимательны, не занимайтесь самолечением! Интерпретацию результатов обследования должен осуществлять врач в совокупности с оценкой клинических проявлений заболевания.
Услуги, упомянутые в статье*:
Микроскопическое исследование кала на яйца, личинки гельминтов и простейшие с применением специального метода обогащения (А26.19.011.001.s02)
Микроскопическое исследование дуоденального содержимого на яйца и лечинки гельминтов и простейшие (А26.16.002.s01)
Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий на дизентерийную амебу (Entamoeba hystolityca) (А26.14.007.s01)
Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий на бластоцисты (Blastocystis spp.) (А26.19.010.s03)
Определение антигенов криптоспоридий (Cryptosporidium parvum) в образцах фекалий (А26.19.036)
Определение антигенов лямблий (Giardia lamblia) в образцах фекалий (А26.19.03)
Иммунохроматографическое исследование кала на дизентерийную амебу (Entamoeba hystolityca) (А26.19.098.s01)
Экспресс-исследование кала на скрытую кровь иммунохроматографическим методом (А09.19.001.001)
*Назначение и интерпретация результатов анализов должны проводиться только лечащим врачом. Уточнить детали можно по телефону +7 (495) 120-42-12
Медицинский редактор: руководитель Университетской клиники, к.м.н., врач-инфекционист Коннов Данила Сергеевич.
Возврат к списку
Ученые: паразиты-лямблии «взламывают» наши клетки
Автор фото, Science Photo Library
Подпись к фото,
Лямблиями может быть заражена грязная вода или не прошедшая достаточной термической обработки еда
Ученые изучили механизм питания паразитов-гиардий, которые возбуждают одно из самых часто встречающихся в мире заболеваний желудка. Как оказалось, паразиты, живущие у человека в тонкой кишке, имитируют некоторые функции организма, чтобы получить доступ к питательным веществам внутри клеток тонкой кишки.
Гиардии, также известные как лямблии, паразитируют в тонкой кишке человека, других млекопитающих и птиц.
Впервые кишечная лямблия была описана чешским медиком-анатомом Лямблем в 1859 году как возбудитель лямблиоза.
В России этим заболеванием болеют главным образом дети, но лямблиоз — большая проблема в странах Азии и Африки и в регионах мира, где нет доступа к чистой воде или где едят не обработанную термически пищу.
Каждый год в мире диагностируется около полумиллиона случаев лямблиоза, но до сих пор ученым не было известно, каким образом лямблии извлекают из тканей человека питательные вещества.
Как выяснили ученые из Университета Восточной Англии, паразиты пользуются для этого механизмом, который напоминает некоторые функции человеческого организма. Статья об исследовании опубликована в журнале GigaScience.
«Готовые блюда»
Как выяснилось, лямблии, живущие в тонком кишечнике, выделяют специальные вещества, чтобы расщеплять клетки стенок тонкого кишечника, в котором они живут.
Лямблии выделяют два вида белков, которые помогают им растворить слизистую оборочку кишечника и разорвать связь между отдельными клетками, чтобы получить доступ к питательным веществам.
Один из этих белков имитирует белок тенасцин, который может либо усиливать связь между клетками, либо ослаблять ее в случаях когда это необходимо, например при заживании ран.
Но «тенасцин», который используют лямблии, предотвращает заживание связывающих клетки элементов.
«После того как гиардии ломают межклеточные барьеры, открывая доступ к питательным веществам, другие бактерии получают возможность воспользоваться этими «готовыми блюдами», что в некоторых случаях усугубляет симптомы лямблиоза».
Автор фото, Getty Images
Подпись к фото,
Лямблиоз может грозить туристам или отдыхающим, которые пьют неочищенную воду
«Плохие бактерии»
Лямблиоз как правило через некоторое время проходит, либо для его лечения используют антибиотики.
Однако примерно половина носителей лямблии не испытывают никаких симптомов заболевания.
Как говорит доктор Тайлер, это может зависеть от соотношения «хороших» и «плохих» бактерий у нас в кишечнике.
Те, кто испытывают тяжелые симптомы, по версии доктора, имеют в кишечнике больше «плохих» бактерий, которые поглощают питательные вещества, высвобождаемые лямблиями.
«У некоторых в кишечнике доминируют достаточно хорошие бактерии, которые не вызывают воспаления и болей, а могут даже от них защищать.
«Мы считаем, что у некоторых людей в кишечнике много плохих бактерий, употребляющих высвобожденные лямблиями питательные вещества и вызывающих воспаление,» — продолжает ученый.
«Лямблия наносит изначальный ущерб, высвобождая питательные вещества внутрь кишки, а потом, если у вас много плохих бактерий, начинается цикл воспаления», — говорит Тайлер.
Именно поэтому для профилактики лямблиоза полезны йогурты и другие напитки с «хорошими» бактериями, добавляет доктор.
Лямблии у детей — ПЕАН
Впервые лямблии у детей были выделены из кала около ста пятидесяти лет назад. Изначально считаясь детским недугом, лямблиоз в последующем был зафиксирован и у взрослых людей, однако заражаемость лямблиями у детей выше, в виду чего данными паразитами поражена большая часть детского населения планеты. Лямблии представляют собой простейших, которые проникают в тонкий кишечник человека, вызывая расстройство пищеварения. Бессимптомное протекание лямблиоза, именуемое лямблионосительством, характерно только для взрослых людей, в то время как у детей течение болезни сопровождается рядом характерных симптомов.
Жизненный цикл паразитов состоит из двух стадий: вегетативной, когда их жизнедеятельность не ограничивается внешними факторами, и покоящейся, когда лямблии длительное время пребывают в «законсервированном» состоянии, превращаясь при определенных условиях в трофозоиды. Попав в организм, лямблии у детей, также как и у взрослых стремительно проникают в кишечник, где прикрепляются к клеткам слизистой оболочки для возможности высасывания из них питательных веществ, не вызывая при этом структурных повреждений. Лямблии, находящиеся в вегетативной стадии, могут быть обнаружены только в жидком, свежесобранном кале, в остальных случаях они превращаются в цисты, выделяющиеся с каловыми массами.
В виду того, что лямблии являются видовыми паразитами, источником их распространения является непосредственно больной человек. Выделяя с калом большое количество цист лямблий, через бытовые предметы, грязные руки и насекомых происходит передача паразитов другим людям. Цисты лямблий вне организма сохраняют жизнедеятельность в течение трех недель, а во влажных условиях и затемненных местах их выживаемость увеличивается до семидесяти дней. Лямблии могут также прожить и в почве в пределах девяти-двенадцати суток, а в случае недостаточной влажности – четырех-пяти дней, в виду чего данные паразиты распространены повсеместно, ежегодно поражая все больше людей.
Попав в организм очередного хозяина, лямблии перевоплощаются в трофозоиды и живут в кишечнике от двух до сорока дней. Несмотря на короткий срок жизнедеятельности, лямблиоз может протекать достаточно длительно, в виду постоянно повторяющегося процесса самозаражения. У малышей массивная инвазия лямблиями вызывает выраженные проявления, так как зачастую кишечник ребенка бывает переполнен паразитами . При лямблиозе у детей происходит нарушение кишечного всасывания, которое проявляется постоянной диареей с повышенным содержанием в кале не всосавшегося жира. В случае, когда лямблии у детей заполоняют весь кишечник, ребенок начинает терять в весе, отставать в росте, у него развивается малокровие и обезвоживание, а также появляется сухость кожных покровов.
Общей симптоматикой наличия в организме паразитирующих лямблий являются: утомляемость, слабость, снижение аппетита, раздражительность, головокружение, головные боли, урчание в кишечнике, метеоризм, вздутие живота, болезненность живота при пальпации особенно в правом подреберье, плохой сон, увеличение печени, неустойчивый стул с чередующимися диареей и запорами, анемия и дисбактериоз кишечника. Со стороны кожных покровов отмечаются неравномерность окраски живота, кожи шеи и подмышечных складок; бледность, в особенности кожи на лице; поражение губ; сухость и появление «гусиной кожи» с локализацией на боковых поверхностях живота, а также на руках и ногах; атопический дерматит.
Зачастую лямблии у детей вызывают нарушения функций тонкой кишки, которые первоначально протекают незаметно. В последующем происходит повышение температуры тела, появляется вздутие живота, чередование запоров и диареи при общем снижении аппетита. Также возможно появление болевых ощущений в области живота, появляющихся в виде периодических приступов. Отягощая течение болезней желудочно-кишечного тракта, лямблиоз в то же время маскирует их, в виду чего диагностировать такие состояния как дискенезия желчного пузыря или воспалительный процесс в поджелудочной железе не представляется возможным. В связи с этим, в случае появления у ребенка характерных жалоб и выявления лямблий в кале необходимо произвести дополнительное обследование, для определения скрыто протекающих воспалительных болезней желудочно-кишечного тракта. Диагноз лямблиоза у детей может быть поставлен на основании проведенных микроскопических исследований мазков испражнений. Трофозоиды чаще всего обнаруживаются в содержимом двенадцатиперстной кишки при осуществлении зондирования и в жидком кале в случае диареи, в то время как цисты можно выявить только в оформленном кале.
Лечение лямблиоза необходимо осуществлять незамедлительно, дабы не допустить того, чтобы лямблии у детей заполнили большую часть кишечника, вызывая нарушения в функционировании организма. Самыми распространенными средствами лечения лямблиоза у малышей являются фурозолидон и метронидазол, иначе известный, как трихопол. Курс лечения данными препаратами в большинстве случаев продолжается около недели, однако при необходимости через месяц можно произвести повторный курс. В случае лабораторного подтверждения наличия в детском организме лямблий, малышам назначается диета, ограничивающая сладкое и мучное; препараты, которые способствуют нормализации микрофлоры кишечника при общем оздоровлении его состояния; витамины с рядом полезных для организма микро- и макроэлементов.
Лечение должно производиться только в том случае, когда лямблии у детей были подтверждены лабораторным путем, в виду того, что при лямблионосительстве необходимости в лечении с ограничивающим питанием нет, достаточно лишь соблюдать правила гигиены, дабы предотвратить самозаражение. Несмотря на то, что лямблиоз не является тяжелым заболеванием, он может стать основой для развития аллергических реакций либо скрывать за собой опасные своими последствиями болезни органов пищеварения. В качестве профилактических мероприятий для предотвращения заражения лямблиями важно использовать для питья и приготовления пищи только фильтрованную либо кипяченую воду; в случае наличия в помещении животных проводить противолямблиозные и антигельминтные обработки, а также не пренебрегать правилами личной гигиены, не забывая о путях передачи лямблий.
Лямблиоз (лямблиоз) — Симптомы и причины
Обзор
Лямблиозная инфекция — это кишечная инфекция, характеризующаяся спазмами желудка, вздутием живота, тошнотой и приступами водянистой диареи. Инфекция Giardia вызывается микроскопическим паразитом, который встречается во всем мире, особенно в районах с плохой санитарией и небезопасной водой.
Лямблиоз (лямблиоз) — одна из наиболее частых причин заболеваний, передающихся через воду в Соединенных Штатах.Паразиты обитают в отдаленных ручьях и озерах, а также в общественных системах водоснабжения, плавательных бассейнах, гидромассажных ваннах и колодцах. Инфекция Giardia может передаваться через пищу и при личном контакте.
Инфекции лямблий обычно проходят в течение нескольких недель. Но проблемы с кишечником могут возникнуть еще долго после того, как паразиты исчезнут. Некоторые препараты обычно эффективны против паразитов лямблии, но не все на них реагируют. Профилактика — ваша лучшая защита.
Продукты и услуги
Показать больше продуктов от Mayo Clinic
Симптомы
У некоторых людей с лямблиозом никогда не появляются признаки или симптомы, но они все еще переносят паразит и могут передать его другим через стул.У тех, кто действительно заболел, признаки и симптомы обычно появляются через одну-три недели после заражения и могут включать:
Водянистый понос, иногда с неприятным запахом, который может чередоваться с мягким жирным стулом
Усталость
Спазмы и вздутие живота
Газ
Тошнота
Похудание
Признаки и симптомы инфекции лямблии могут длиться от двух до шести недель, но у некоторых людей они сохраняются дольше или рецидивируют.
Когда обращаться к врачу
Позвоните своему врачу, если у вас жидкий стул, спазмы желудка и вздутие живота, а также тошнота, которая длится более недели, или если у вас наступило обезвоживание. Обязательно сообщите своему врачу, если вы подвержены риску заражения лямблиозом — то есть у вас есть ребенок, который находится в учреждении по уходу за ребенком, вы недавно ездили в район, где инфекция распространена, или вы глотали воду из озера. или поток.
Причины
Лямблии-паразиты обитают в кишечнике людей и животных.Прежде чем микроскопические паразиты попадают со стулом, они заключаются в твердые оболочки, называемые цистами, что позволяет им выживать за пределами кишечника в течение нескольких месяцев. Попав внутрь хозяина, цисты растворяются, и паразиты высвобождаются.
Заражение происходит при случайном проглатывании цисты паразита. Это может произойти при проглатывании небезопасной воды, употреблении инфицированной пищи или при личном контакте.
Проглатывание зараженной воды
Самый распространенный способ заражения лямблиозом — проглатывание небезопасной (зараженной) воды.Паразиты лямблии встречаются в озерах, прудах, реках и ручьях по всему миру, а также в общественных системах водоснабжения, колодцах, цистернах, плавательных бассейнах, аквапарках и курортах. Грунтовые и поверхностные воды могут инфицироваться лямблиями из сельскохозяйственных стоков, сточных вод или фекалий животных. Дети в подгузниках и люди с диареей могут случайно заразить бассейны и спа.
Употребление в пищу зараженных пищевых продуктов
Паразиты лямблии могут передаваться через пищу — либо потому, что работники пищевых продуктов, инфицированные лямблиозом, не моют тщательно руки, либо потому, что сырые продукты орошаются или промываются небезопасной (зараженной) водой.Поскольку приготовление пищи убивает лямблии, пища является менее распространенным источником инфекции, чем вода, особенно в промышленно развитых странах.
Контакт между людьми
Вы можете заразиться лямблиозом, если ваши руки испачкаются фекалиями — родители, меняющие подгузники, особенно подвержены риску. То же самое и с работниками по уходу за детьми и детьми в детских учреждениях, где вспышки болезни становятся все более частыми. Паразиты лямблии также могут передаваться при анальном сексе.
Факторы риска
Паразиты лямблии — очень распространенные кишечные паразиты. Хотя паразитами лямблии может заразиться кто угодно, некоторые люди особенно подвержены риску:
Детский. Лямблии гораздо чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Дети чаще контактируют с фекалиями, особенно если они носят подгузники, приучены к туалету или проводят время в детском саду. Люди, которые живут или работают с маленькими детьми, также подвержены более высокому риску развития инфекции лямблии.
Люди, не имеющие доступа к чистой питьевой воде. Инфекция лямблий широко распространена там, где неадекватны санитария или вода небезопасна для питья. Вы подвергаетесь риску, если путешествуете по местам, где распространена лямблиозная инфекция, особенно если вы не заботитесь о том, что вы едите и пьете. Риск наиболее высок в сельской местности или в дикой природе.
Люди, занимающиеся анальным сексом. Люди, занимающиеся анальным или орально-анальным сексом без использования презерватива или других средств защиты, подвергаются повышенному риску заражения лямблиозом, а также инфекций, передаваемых половым путем.
Осложнения
Лямблии почти никогда не заканчиваются смертельным исходом в промышленно развитых странах. Но это может вызвать затяжные симптомы и серьезные осложнения, особенно у младенцев и детей. К наиболее частым осложнениям относятся:
Обезвоживание. Часто в результате сильной диареи обезвоживание возникает, когда организму не хватает воды для выполнения своих обычных функций.
Неспособность развиваться. Хроническая диарея, вызванная лямблиозом, может привести к недоеданию и нанести вред физическому и умственному развитию детей.
Непереносимость лактозы. У многих людей с инфекцией лямблиоза развивается непереносимость лактозы — неспособность правильно переваривать молочный сахар. Проблема может сохраняться еще долгое время после того, как инфекция исчезнет.
Профилактика
Никакие лекарства или вакцины не могут предотвратить заражение лямблиозом. Но разумные меры предосторожности могут иметь большое значение для снижения шансов, что вы заразитесь или передадите инфекцию другим.
Вымойте руки. Это самый простой и лучший способ предотвратить большинство видов инфекций. Мойте руки водой с мылом в течение не менее 20 секунд после посещения туалета или смены подгузников, а также перед едой или приготовлением пищи. Когда мыло и вода недоступны, вы можете использовать дезинфицирующие средства на спиртовой основе. Однако дезинфицирующие средства на спиртовой основе неэффективны в уничтожении цистовой формы лямблии, которая выживает в окружающей среде.
Очистить воду из дикой природы. Избегайте пить неочищенную воду из неглубоких колодцев, озер, рек, источников, прудов и ручьев, если вы не отфильтруете ее или не кипятили в течение как минимум 10 минут при 158 F (70 C).
Моющие средства. Вымойте сырые фрукты и овощи чистой чистой водой. Перед употреблением очистите плод от кожуры. Не ешьте сырые фрукты или овощи, путешествуя по странам, где они могут контактировать с небезопасной водой.
Держите рот закрытым. Старайтесь не глотать воду при купании в бассейнах, озерах или ручьях.
Используйте воду в бутылках . Путешествуя в те части мира, где водоснабжение может быть небезопасным, пейте и чистите зубы бутилированной водой, которую открываете сами.Не используйте лед.
Практикуйте более безопасный секс. Если вы занимаетесь анальным сексом, используйте презерватив каждый раз. Избегайте орально-анального секса, если вы полностью не защищены.
Лямблиозная инфекция (лямблиоз) — Диагностика и лечение
Диагностика
Чтобы диагностировать лямблиоз (лямблиоз), ваш врач, вероятно, возьмет на анализ образец вашего стула.Для точности вас могут попросить предоставить несколько образцов стула, собранных в течение нескольких дней. Затем образцы исследуются в лаборатории на наличие паразитов. Тесты стула также могут использоваться для контроля эффективности любого лечения, которое вы получаете.
Лечение
Дети и взрослые, у которых инфекция лямблиоза протекает бессимптомно, обычно не нуждаются в лечении, если только они не могут распространить паразитов. Многие люди, у которых действительно есть проблемы, часто поправляются сами за несколько недель.
Когда признаки и симптомы серьезны или инфекция сохраняется, врачи обычно лечат инфекцию лямблиозом такими лекарствами, как:
Метронидазол (Флагил). Метронидазол — наиболее часто используемый антибиотик при инфекции лямблии. Побочные эффекты могут включать тошноту и металлический привкус во рту. Не употребляйте алкоголь во время приема этого лекарства.
Тинидазол (Тиндамакс). Тинидазол действует так же, как метронидазол, и имеет многие из тех же побочных эффектов, но его можно назначать однократно.
Нитазоксанид (Алиния). Поскольку нитазоксанид выпускается в жидкой форме, детям легче его проглотить. Побочные эффекты могут включать тошноту, газы, желтые глаза и ярко-желтую мочу.
Не существует постоянно рекомендуемых лекарств от инфекции лямблии во время беременности из-за их потенциального вредного воздействия на плод. Если ваши симптомы легкие, ваш врач может порекомендовать отложить лечение до окончания первого триместра или дольше.Если лечение необходимо, обсудите с врачом наиболее подходящий вариант лечения.
Подготовка к приему
Вначале вы можете привлечь внимание семейного врача к своим симптомам, но он или она может направить вас к гастроэнтерологу — врачу, специализирующемуся на заболеваниях пищеварительной системы.
Что вы можете сделать
Перед встречей вы можете написать список ответов на следующие вопросы:
Когда появились ваши признаки и симптомы?
Что-нибудь делает их лучше или хуже?
Вы работаете или живете с маленькими детьми?
Какие лекарства и пищевые добавки вы принимаете?
Чего ожидать от врача
Во время медицинского осмотра ваш врач может попросить вас лечь, чтобы он или она могли осторожно надавить на различные части вашего живота, чтобы проверить, нет ли болезненных участков.Он также может проверить ваш рот и кожу на наличие признаков обезвоживания. Вам также могут дать инструкции о том, как сдать образец стула.
16 июля 2021 г.
Показать ссылки
Leder K, et al. Лямблиоз: эпидемиология, клинические проявления и диагностика. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 3 ноября 2020 г.
Паразиты — Лямблии. Центры по контролю и профилактике заболеваний.https://www.cdc.gov/parasites/giardia/index.html. По состоянию на 3 ноября 2020 г.
Левинсон В. и др. Кишечные и мочеполовые простейшие. В кн .: Обзор медицинской микробиологии и иммунологии. 16-е изд. Макгроу Хилл; 2020. https://accessmedicine.mhmedical.com. По состоянию на 3 ноября 2020 г.
Jameson JL, et al., Eds. Протозойные кишечные инфекции и трихомониаз. В: Принципы внутренней медицины Харрисона. 20-е изд. Макгроу Хилл; 2018. https://accessmedicine.mhmedical.com. По состоянию на ноябрь.3 августа 2020 г.
Bartelt LA. Лямблиоз: лечение и профилактика. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 3 ноября 2020 г.
Связанные
Продукты и услуги
Показать больше продуктов и услуг Mayo Clinic
Лямблиозная инфекция (лямблиоз)
Лечение лямблиоза
При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования.Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за. Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.
Классы агентов и клинические свойства
Нитроимидазолы.
Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции, вызванной G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался высокоэффективным против нескольких инфекций простейшими 240. Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al.сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.
Из нитроимидазолов наиболее тщательно изучен механизм уничтожения Giardia метронидазолом. Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, ферредоксины белка переноса электронов от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244.Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177. Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффект, метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189.Восстановительная активация метронидазола может также привести к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами 244. Нитроимидазолы могут в меньшей степени влиять на трофозоиты в кистах, возможно, из-за плохого проникновения лекарственного средства через стенку кисты 236. Устойчивость к метронидазолу была индуцирована в организме человека. vitro 29. Он коррелирует со снижением активности паразита пирувата: ферредоксин оксидоредуктазы, который необходим для восстановительной активации нитроимидазолов 239, 247.
Метронидазол быстро и полностью всасывается после перорального приема и проникает в ткани и выделения организма, такие как слюна, грудное молоко. , сперма и вагинальные выделения 240.Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.
Тесты на чувствительность к нитроимидазолу in vitro проводились с G. lamblia с 1980 г. 112. Используя микроскопическую оценку морфологии и подвижности паразита, Jokipii и Jokipii впервые продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225, [ 3 H] включение тимидина 32, 117, 164, убивание сыворотки 114 анализы исключения витального красителя 114, 235, ингибирования приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболического 228 и колориметрического 133 были использованы для измерения реакции лекарственного средства на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.
Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.
В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2.0 или 2,4 г / доза) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность колеблется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (таблица) 20, 49, 68 , 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей a
Лекарственное средство
Доза b
Средний диапазон эффективности (%) c
21% )
Метронидазол
500–750 мг / день × 5–10 дней
88
60–95
2.0–2,4 г, разовая доза
48
36–60
2,0–2,4 г, q.d. × 2 дня
71
67–80
2,0–2,4 г, раз в сутки. × 3 дня
93–100
15–22,5 мг / кг / день × 5–10 дней d
94
80–100
Тинидазол
день × 7 дней
87
74–100
1.0–2,0 г, разовая доза
92
86–100
50 мг / кг, разовая доза d
91
80–96
Орнидазол
,0 г , разовая доза
96–100
40-50 мг / кг, разовая доза d
92-100
Секнидазол
2,0 г
разовая доза
2,0 г, разовая доза
2,0 г, разовая доза
86–100
30 мг / кг, 1 или 2 дозы d
88–100
Хинакрин
300 мг / день × 5–7 дней
95261
–100
6–8 мг / кг / день × 5–10 дней d
92–95
Фуразолидон
400 мг / день × 7-10 дней
80–85
8 мг / кг / день × 7–10 дней d
92
81–96
Альбендазол
200–800 мг / день × 1–3 дня
24–81
400 мг / день × 5–7 дней
94–100
Паромомицин
10–50 мг / кг / день или 1500 мг / день × 5–10 дней
55–88
Бацитрацин цинк
240000 Ед / день × 10 дней
95
ТАБЛИЦА 2
Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты анти- Лямблиоз препаратов
панкреатит, центральная нервная система системная токсичность, обратимая нейтропения, периферическая нейтропатия, выравнивание зубца Т при длительном применении
Мутагенный / канцерогенный?
Тинидазол b
2 г, разовая доза
50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Орнидазол c 2
40–50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Хинакрин c
100 мг t.я бы. × 5–7 дней
2 мг / кг три раза в день × 7 дней
Тошнота и рвота, головокружение, головная боль
Изменение цвета кожи и слизистых оболочек на желтый / оранжевый
токсичный d
100 мг 4 раза в день × 7–10 дней
2 мг / кг q.i.d. × 10 дней
Тошнота, рвота, диарея
Коричневое изменение цвета мочи; дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя
Неблагоприятно реагирует с ингибиторами МАО
Легкий гемолиз при дефиците G6PDH 902
902 9026 9026 9026
Паромомицин a
500 мг т.я бы. × 5–10 дней
30 мг / кг / день в 3 приема × 5–10 дней
Ототоксичность и нефротоксичность при системном введении
Альбендазол a
400 мг четыре раза в день. × 5 дней
15 мг / кг / день × 5–7 дней (макс., 400 мг)
Анорексия, запор
Редко: обратимая нейтропения и повышенные функциональные пробы печени
Тератогенный?
Бацитрацин цинк e
120 000 U b.я бы. × 10 дней
Не тестировалось у детей младше 10 лет
Тошнота, рвота, дискомфорт в животе
Нефротоксичность при системной абсорбции
Однократный курс высокая доза, вводимая ежедневно), были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола.Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60% при приеме препарата в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229 и возрастает до 67-80% при приеме препарата в течение 2 дней (таблица). 127, 130, 146; Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.
Дети были включены во многие испытания как длительного, так и краткосрочного курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) при 5-10-дневных схемах 91 , 100, 132, 135, 186, 201, 232; A. Rastegar-Lari, A. Salek-Moghaddam, Letter, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.
Наиболее частые побочные эффекты лечения метронидазолом включают головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (таблица). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы 135, 151. Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое воздействие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и транзиторную обратимую нейтропению. Избегайте употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.
Метронидазол является мутагенным для бактерий и канцерогенным для мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251. Однако мутагенность у людей никогда не была зарегистрирована, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это может, однако, смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.
Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола.Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для терапии однократной суточной дозой 217. Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, заболевших лямблиозом. во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказала свою клиническую эффективность от 80 до 100% со средней эффективностью 92% (Таблица) 16, 126, 130, 131 , 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н.А. Эль-Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261. Также улучшается соблюдение этого режима дозирования. Рекомендуемая доза для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (таблица) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.
Побочные эффекты тинидазола не так распространены, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица) 130, 131; Петтерссон, Письмо).Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.
Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (от 92 до 100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261.Однократная доза орнидазола (40 мг / кг) также давалась детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, что заставило исследователей неохотно рекомендовать рутинное применение этого препарата у детей до завершения крупномасштабных исследований рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.
Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но недоступен в США.Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Наиболее распространенная схема — 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей 95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% при однократной дозе у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо). Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95.Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении, но обычно не требует отмены препарата.
Хинакрин.
Хинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. войны, вскоре он стал важным агентом против г.lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено. в 1992 г., хотя он все еще может быть получен из альтернативных источников (таблица).
Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с ДНК G. lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240.Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. In vitro хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации 179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro и В одном исследовании это коррелировало со снижением поглощения препарата 246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.
Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94.Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинакова 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону между клонами Giardia 31.
Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования показали, что его эффективность в течение 5-10 дней составляет около 95% (таблица) 20, 135, 220, 255. Некоторые исследователи считают этот препарат наиболее эффективным из всех анти- Лямблии терапевтические 256.Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (таблица) 150.
Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин. , особенно у детей (таблица). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования 20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения. Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии.Другие частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз. Он противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.
Фуразолидон.
Фуразолидон (фуроксон) — одно из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp. И Staphylococcus aureus . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и остается важным терапевтическим средством во всем мире.Из обычных терапевтических средств против Giardia он является единственным, доступным в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.
Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен. Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление возможно происходит через NADH оксидазу 38, 244.Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.
В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон сравним с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.
Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (таблица) 20, 52, 91, 151, 178, 191 , 201, 255. Когда препарат назначается всего 5 дней, его эффективность значительно падает 151, 178. Он вводится в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1.5 мг / кг) (таблица). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.
Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать изменение цвета мочи на коричневый; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH. Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем 164b.Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека 73. Фуразолидон также противопоказан младенцам в возрасте до 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при постоянном приеме высоких доз. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучено должным образом 143, 164b, 236.При лечении педиатрических групп преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии необходимо сопоставить с необходимостью частого приема препарата в течение 10-дневного периода лечения.
Бензимидазолы.
Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), были использованы для лечения инфекции, вызванной G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности.Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.
Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β. -тубулиновый цитоскелет 71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы 250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236.Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить совместным употреблением жирной пищи. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который быстро образуется в печени после абсорбции 3. Выведение почками незначительно.
Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину.Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их различная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo.Устойчивость к альбендазолу может быть вызвана in vitro 154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.
Клинические испытания были ограничены мебендазол с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (таблица) 104.Снижение эффективности альбендазола при назначении в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей 193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов, когда препарат вводился в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней 198. Исключение из необходимости в более длительных курсах лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза. 68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с устойчивым к метронидазолу лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом 44.
Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее 39, 92 , 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.
Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить нескольких кишечных паразитов 207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное использование высоких доз альбендазола, например, при его применении при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов 3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности) C), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.
Паромомицин.
Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности 113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.
Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность обычно ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона 30, 101. Однако из-за плохой абсорбции в кишечнике он компенсирует его активность. низкая антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность 15.
Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (таблица) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / сутки (разделенных на три приема) для детей (таблица).
Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.
Бацитрацин цинк.
Поиск альтернативных эффективных терапевтических средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть вопрос о бацитрацине. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его в основном местным применением 141. Цинк был добавлен в комплекс бацитрацина для стимулирования стабильность. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После продемонстрированной in vitro эффективности против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.
Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% для бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.
Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может повлиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .
Новые и экспериментальные методы лечения.
Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как сильно липофильные тетрациклины, такие как активен in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70.Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25, 33.
Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром активности против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых. и детям в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и нескольким пациентам со СПИДом в Мали 64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.
Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260.Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарного бремени на мышиной модели лямблиоза 180.
В этноботаническом обзоре желудочно-кишечных средств против Giardia , используемых У племен луо в Восточной Африке метанольные экстракты 21 из 36 изученных таксонов были смертельными или ингибировали рост G. lamblia in vitro 124. Экстракты герани nivem также показали активность in vitro 45.Иммуномодулирующий травяной препарат Pippali rasayana , который часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, позволил вылечить на 98% мыши от инфекции G. lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны в модель инфекции на мышах 241.
Пропослина, препарат пчелиного клея, продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе 172 261. У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia , β-адренергический антагонист dl-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клиническую эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем они могут быть рекомендованы в качестве средств против Giardia .
Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию, вызванную Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может дать некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.
Особые ситуации
Беременность и кормление грудью.
Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Тем не менее, женщины, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, должны лечиться даже в первом триместре.
Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251. Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности , канцерогенность не была продемонстрирована для людей 23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко используется во время беременности (категория беременности B), в первую очередь для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42.Результаты относительно безопасности для плода противоречат друг другу 36, 42, 107, 212, 215, 218. Одно ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 принимали препарат в первом триместре, не выявило никаких доказательств врожденных аномалий 26. Однако совместный перинатальный проект, в котором участвовало более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований, в которых проспективно отслеживалось 253 пары мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар, не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре 42, причем в одном отчете относительный риск оценивался как 0.92 для врожденных дефектов 215. В целом, при использовании метронидазола в первом триместре может быть несколько повышенный риск, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.
Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям однократную дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.
Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.
Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.
Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в таких условиях 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.
Бессимптомная инфекция.
В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В областях, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует нарушению роста и развития 86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.
В условиях, когда у ребенка превосходный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомные носители не всегда могут нуждаться в терапии 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, переносить их домой к членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень инфекции Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя в доме Giardia , занесенную бессимптомным ребенком.Если при дневном уходе есть рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.
Если в кале обнаружено Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.
Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу следует лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.
Сопротивление и рецидив.
Сообщалось о неэффективности лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Поэтому первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции путем отправки образца кала на обследование на O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.
Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частой дисахаридазной недостаточностью, связанной с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если в стуле содержится отрицательный результат на Giardia , проба избегания лактозы содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.
Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была документально подтверждена или индуцирована in vitro 29, 154, 245–247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.
Клинически устойчивые штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола и хинакрина курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.
В случаях лямблиоза, при котором альтернативная терапия неэффективна, следует учитывать другие возможности, такие как наличие иммунологической недостаточности. Хронический лямблиоз у пациентов с гипогаммаглобулинемией хорошо регистрируется 106, 108, 216 и может быть трудно поддающимся лечению, часто требуя длительных курсов терапии. Хотя Giardia встречается у гомосексуалистов, практикующих орально-анальный секс 162, 200, 226, болезнь часто может быть ни тяжелой, ни продолжительной 148.Тем не менее, у больных СПИДом с тяжелым лямблиозом может потребоваться длительная или комбинированная терапия 182a.
Лечение лямблиоза
При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования. Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за.Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.
Классы агентов и клинические свойства
Нитроимидазолы.
Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции, вызванной G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался очень эффективным против нескольких простейших инфекций 240.Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al. сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.
Из нитроимидазолов наиболее тщательно изучен механизм уничтожения Giardia метронидазолом.Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, белок-переносчик электронов ферредоксины от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244. Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177.Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффекту метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189. Восстановительная активация метронидазола также может приводить к к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами 244. Трофозоиты в кистах могут быть менее подвержены действию нитроимидазолов, возможно, из-за плохого проникновения лекарственного средства через стенку кисты 236.Резистентность к метронидазолу была индуцирована in vitro 29. Это коррелирует со снижением активности паразита пирувата: ферредоксин оксидоредуктазы, которая необходима для восстановительной активации нитроимидазолов 239, 247.
Метронидазол быстро и полностью всасывается после перорального приема и проникает в ткани организма и секреции, такие как слюна, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения 240. Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.
Анализы чувствительности к нитроимидазолу in vitro были выполнены с G.lamblia с 1980 г. 112. Используя микроскопическую оценку морфологии и подвижности паразита, Jokipii и Jokipii впервые продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225 Использовались анализы включения [ 3 H] тимидина 32, 117, 164, убийства сыворотки 114, исключения витального красителя 114, 235, ингибирования приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболического 228 и колориметрического 133. для измерения реакции препарата на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.
Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.
В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2.0 или 2,4 г / доза) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность колеблется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (таблица) 20, 49, 68 , 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей a
Лекарственное средство
Доза b
Средний диапазон эффективности (%) c
21% )
Метронидазол
500–750 мг / день × 5–10 дней
88
60–95
2.0–2,4 г, разовая доза
48
36–60
2,0–2,4 г, q.d. × 2 дня
71
67–80
2,0–2,4 г, раз в сутки. × 3 дня
93–100
15–22,5 мг / кг / день × 5–10 дней d
94
80–100
Тинидазол
день × 7 дней
87
74–100
1.0–2,0 г, разовая доза
92
86–100
50 мг / кг, разовая доза d
91
80–96
Орнидазол
,0 г , разовая доза
96–100
40-50 мг / кг, разовая доза d
92-100
Секнидазол
2,0 г
разовая доза
2,0 г, разовая доза
2,0 г, разовая доза
86–100
30 мг / кг, 1 или 2 дозы d
88–100
Хинакрин
300 мг / день × 5–7 дней
95261
–100
6–8 мг / кг / день × 5–10 дней d
92–95
Фуразолидон
400 мг / день × 7-10 дней
80–85
8 мг / кг / день × 7–10 дней d
92
81–96
Альбендазол
200–800 мг / день × 1–3 дня
24–81
400 мг / день × 5–7 дней
94–100
Паромомицин
10–50 мг / кг / день или 1500 мг / день × 5–10 дней
55–88
Бацитрацин цинк
240000 Ед / день × 10 дней
95
ТАБЛИЦА 2
Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты анти- Лямблиоз препаратов
панкреатит, центральная нервная система системная токсичность, обратимая нейтропения, периферическая нейтропатия, выравнивание зубца Т при длительном применении
Мутагенный / канцерогенный?
Тинидазол b
2 г, разовая доза
50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Орнидазол c 2
40–50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Хинакрин c
100 мг t.я бы. × 5–7 дней
2 мг / кг три раза в день × 7 дней
Тошнота и рвота, головокружение, головная боль
Изменение цвета кожи и слизистых оболочек на желтый / оранжевый
токсичный d
100 мг 4 раза в день × 7–10 дней
2 мг / кг q.i.d. × 10 дней
Тошнота, рвота, диарея
Коричневое изменение цвета мочи; дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя
Неблагоприятно реагирует с ингибиторами МАО
Легкий гемолиз при дефиците G6PDH 902
902 9026 9026 9026
Паромомицин a
500 мг т.я бы. × 5–10 дней
30 мг / кг / день в 3 приема × 5–10 дней
Ототоксичность и нефротоксичность при системном введении
Альбендазол a
400 мг четыре раза в день. × 5 дней
15 мг / кг / день × 5–7 дней (макс., 400 мг)
Анорексия, запор
Редко: обратимая нейтропения и повышенные функциональные пробы печени
Тератогенный?
Бацитрацин цинк e
120 000 U b.я бы. × 10 дней
Не тестировалось у детей младше 10 лет
Тошнота, рвота, дискомфорт в животе
Нефротоксичность при системной абсорбции
Однократный курс высокая доза, вводимая ежедневно), были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола.Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60% при приеме препарата в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229 и возрастает до 67-80% при приеме препарата в течение 2 дней (таблица). 127, 130, 146; Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.
Дети были включены во многие испытания как длительного, так и краткосрочного курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) при 5-10-дневных схемах 91 , 100, 132, 135, 186, 201, 232; A. Rastegar-Lari, A. Salek-Moghaddam, Letter, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.
Наиболее частые побочные эффекты лечения метронидазолом включают головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (таблица). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы 135, 151. Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое воздействие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и транзиторную обратимую нейтропению. Избегайте употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.
Метронидазол является мутагенным для бактерий и канцерогенным для мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251. Однако мутагенность у людей никогда не была зарегистрирована, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это может, однако, смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.
Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола.Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для терапии однократной суточной дозой 217. Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, заболевших лямблиозом. во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказала свою клиническую эффективность от 80 до 100% со средней эффективностью 92% (Таблица) 16, 126, 130, 131 , 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н.А. Эль-Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261. Также улучшается соблюдение этого режима дозирования. Рекомендуемая доза для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (таблица) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.
Побочные эффекты тинидазола не так распространены, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица) 130, 131; Петтерссон, Письмо).Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.
Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (от 92 до 100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261.Однократная доза орнидазола (40 мг / кг) также давалась детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, что заставило исследователей неохотно рекомендовать рутинное применение этого препарата у детей до завершения крупномасштабных исследований рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.
Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но недоступен в США.Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Наиболее распространенная схема — 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей 95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% при однократной дозе у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо). Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95.Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении, но обычно не требует отмены препарата.
Хинакрин.
Хинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. войны, вскоре он стал важным агентом против г.lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено. в 1992 г., хотя он все еще может быть получен из альтернативных источников (таблица).
Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с ДНК G. lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240.Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. In vitro хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации 179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro и В одном исследовании это коррелировало со снижением поглощения препарата 246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.
Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94.Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинакова 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону между клонами Giardia 31.
Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования показали, что его эффективность в течение 5-10 дней составляет около 95% (таблица) 20, 135, 220, 255. Некоторые исследователи считают этот препарат наиболее эффективным из всех анти- Лямблии терапевтические 256.Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (таблица) 150.
Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин. , особенно у детей (таблица). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования 20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения. Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии.Другие частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз. Он противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.
Фуразолидон.
Фуразолидон (фуроксон) — одно из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp. И Staphylococcus aureus . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и остается важным терапевтическим средством во всем мире.Из обычных терапевтических средств против Giardia он является единственным, доступным в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.
Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен. Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление возможно происходит через NADH оксидазу 38, 244.Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.
В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон сравним с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.
Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (таблица) 20, 52, 91, 151, 178, 191 , 201, 255. Когда препарат назначается всего 5 дней, его эффективность значительно падает 151, 178. Он вводится в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1.5 мг / кг) (таблица). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.
Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать изменение цвета мочи на коричневый; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH. Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем 164b.Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека 73. Фуразолидон также противопоказан младенцам в возрасте до 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при постоянном приеме высоких доз. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучено должным образом 143, 164b, 236.При лечении педиатрических групп преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии необходимо сопоставить с необходимостью частого приема препарата в течение 10-дневного периода лечения.
Бензимидазолы.
Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), были использованы для лечения инфекции, вызванной G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности.Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.
Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β. -тубулиновый цитоскелет 71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы 250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236.Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить совместным употреблением жирной пищи. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который быстро образуется в печени после абсорбции 3. Выведение почками незначительно.
Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину.Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их различная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo.Устойчивость к альбендазолу может быть вызвана in vitro 154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.
Клинические испытания были ограничены мебендазол с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (таблица) 104.Снижение эффективности альбендазола при назначении в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей 193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов, когда препарат вводился в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней 198. Исключение из необходимости в более длительных курсах лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза. 68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с устойчивым к метронидазолу лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом 44.
Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее 39, 92 , 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.
Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить нескольких кишечных паразитов 207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное использование высоких доз альбендазола, например, при его применении при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов 3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности) C), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.
Паромомицин.
Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности 113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.
Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность обычно ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона 30, 101. Однако из-за плохой абсорбции в кишечнике он компенсирует его активность. низкая антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность 15.
Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (таблица) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / сутки (разделенных на три приема) для детей (таблица).
Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.
Бацитрацин цинк.
Поиск альтернативных эффективных терапевтических средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть вопрос о бацитрацине. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его в основном местным применением 141. Цинк был добавлен в комплекс бацитрацина для стимулирования стабильность. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После продемонстрированной in vitro эффективности против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.
Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% для бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.
Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может повлиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .
Новые и экспериментальные методы лечения.
Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как сильно липофильные тетрациклины, такие как активен in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70.Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25, 33.
Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром активности против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых. и детям в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и нескольким пациентам со СПИДом в Мали 64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.
Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260.Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарного бремени на мышиной модели лямблиоза 180.
В этноботаническом обзоре желудочно-кишечных средств против Giardia , используемых У племен луо в Восточной Африке метанольные экстракты 21 из 36 изученных таксонов были смертельными или ингибировали рост G. lamblia in vitro 124. Экстракты герани nivem также показали активность in vitro 45.Иммуномодулирующий травяной препарат Pippali rasayana , который часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, позволил вылечить на 98% мыши от инфекции G. lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны в модель инфекции на мышах 241.
Пропослина, препарат пчелиного клея, продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе 172 261. У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia , β-адренергический антагонист dl-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клиническую эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем они могут быть рекомендованы в качестве средств против Giardia .
Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию, вызванную Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может дать некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.
Особые ситуации
Беременность и кормление грудью.
Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Тем не менее, женщины, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, должны лечиться даже в первом триместре.
Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251. Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности , канцерогенность не была продемонстрирована для людей 23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко используется во время беременности (категория беременности B), в первую очередь для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42.Результаты относительно безопасности для плода противоречат друг другу 36, 42, 107, 212, 215, 218. Одно ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 принимали препарат в первом триместре, не выявило никаких доказательств врожденных аномалий 26. Однако совместный перинатальный проект, в котором участвовало более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований, в которых проспективно отслеживалось 253 пары мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар, не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре 42, причем в одном отчете относительный риск оценивался как 0.92 для врожденных дефектов 215. В целом, при использовании метронидазола в первом триместре может быть несколько повышенный риск, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.
Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям однократную дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.
Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.
Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.
Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в таких условиях 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.
Бессимптомная инфекция.
В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В областях, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует нарушению роста и развития 86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.
В условиях, когда у ребенка превосходный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомные носители не всегда могут нуждаться в терапии 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, переносить их домой к членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень инфекции Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя в доме Giardia , занесенную бессимптомным ребенком.Если при дневном уходе есть рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.
Если в кале обнаружено Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.
Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу следует лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.
Сопротивление и рецидив.
Сообщалось о неэффективности лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Поэтому первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции путем отправки образца кала на обследование на O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.
Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частой дисахаридазной недостаточностью, связанной с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если в стуле содержится отрицательный результат на Giardia , проба избегания лактозы содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.
Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была документально подтверждена или индуцирована in vitro 29, 154, 245–247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.
Клинически устойчивые штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола и хинакрина курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.
В случаях лямблиоза, при котором альтернативная терапия неэффективна, следует учитывать другие возможности, такие как наличие иммунологической недостаточности. Хронический лямблиоз у пациентов с гипогаммаглобулинемией хорошо регистрируется 106, 108, 216 и может быть трудно поддающимся лечению, часто требуя длительных курсов терапии. Хотя Giardia встречается у гомосексуалистов, практикующих орально-анальный секс 162, 200, 226, болезнь часто может быть ни тяжелой, ни продолжительной 148.Тем не менее, у больных СПИДом с тяжелым лямблиозом может потребоваться длительная или комбинированная терапия 182a.
Лечение лямблиоза
При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования. Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за.Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.
Классы агентов и клинические свойства
Нитроимидазолы.
Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции, вызванной G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался очень эффективным против нескольких простейших инфекций 240.Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al. сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.
Из нитроимидазолов наиболее тщательно изучен механизм уничтожения Giardia метронидазолом.Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, белок-переносчик электронов ферредоксины от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244. Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177.Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффекту метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189. Восстановительная активация метронидазола также может приводить к к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами 244. Трофозоиты в кистах могут быть менее подвержены действию нитроимидазолов, возможно, из-за плохого проникновения лекарственного средства через стенку кисты 236.Резистентность к метронидазолу была индуцирована in vitro 29. Это коррелирует со снижением активности паразита пирувата: ферредоксин оксидоредуктазы, которая необходима для восстановительной активации нитроимидазолов 239, 247.
Метронидазол быстро и полностью всасывается после перорального приема и проникает в ткани организма и секреции, такие как слюна, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения 240. Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.
Анализы чувствительности к нитроимидазолу in vitro были выполнены с G.lamblia с 1980 г. 112. Используя микроскопическую оценку морфологии и подвижности паразита, Jokipii и Jokipii впервые продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225 Использовались анализы включения [ 3 H] тимидина 32, 117, 164, убийства сыворотки 114, исключения витального красителя 114, 235, ингибирования приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболического 228 и колориметрического 133. для измерения реакции препарата на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.
Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.
В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2.0 или 2,4 г / доза) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность колеблется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (таблица) 20, 49, 68 , 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей a
Лекарственное средство
Доза b
Средний диапазон эффективности (%) c
21% )
Метронидазол
500–750 мг / день × 5–10 дней
88
60–95
2.0–2,4 г, разовая доза
48
36–60
2,0–2,4 г, q.d. × 2 дня
71
67–80
2,0–2,4 г, раз в сутки. × 3 дня
93–100
15–22,5 мг / кг / день × 5–10 дней d
94
80–100
Тинидазол
день × 7 дней
87
74–100
1.0–2,0 г, разовая доза
92
86–100
50 мг / кг, разовая доза d
91
80–96
Орнидазол
,0 г , разовая доза
96–100
40-50 мг / кг, разовая доза d
92-100
Секнидазол
2,0 г
разовая доза
2,0 г, разовая доза
2,0 г, разовая доза
86–100
30 мг / кг, 1 или 2 дозы d
88–100
Хинакрин
300 мг / день × 5–7 дней
95261
–100
6–8 мг / кг / день × 5–10 дней d
92–95
Фуразолидон
400 мг / день × 7-10 дней
80–85
8 мг / кг / день × 7–10 дней d
92
81–96
Альбендазол
200–800 мг / день × 1–3 дня
24–81
400 мг / день × 5–7 дней
94–100
Паромомицин
10–50 мг / кг / день или 1500 мг / день × 5–10 дней
55–88
Бацитрацин цинк
240000 Ед / день × 10 дней
95
ТАБЛИЦА 2
Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты анти- Лямблиоз препаратов
панкреатит, центральная нервная система системная токсичность, обратимая нейтропения, периферическая нейтропатия, выравнивание зубца Т при длительном применении
Мутагенный / канцерогенный?
Тинидазол b
2 г, разовая доза
50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Орнидазол c 2
40–50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Хинакрин c
100 мг t.я бы. × 5–7 дней
2 мг / кг три раза в день × 7 дней
Тошнота и рвота, головокружение, головная боль
Изменение цвета кожи и слизистых оболочек на желтый / оранжевый
токсичный d
100 мг 4 раза в день × 7–10 дней
2 мг / кг q.i.d. × 10 дней
Тошнота, рвота, диарея
Коричневое изменение цвета мочи; дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя
Неблагоприятно реагирует с ингибиторами МАО
Легкий гемолиз при дефиците G6PDH 902
902 9026 9026 9026
Паромомицин a
500 мг т.я бы. × 5–10 дней
30 мг / кг / день в 3 приема × 5–10 дней
Ототоксичность и нефротоксичность при системном введении
Альбендазол a
400 мг четыре раза в день. × 5 дней
15 мг / кг / день × 5–7 дней (макс., 400 мг)
Анорексия, запор
Редко: обратимая нейтропения и повышенные функциональные пробы печени
Тератогенный?
Бацитрацин цинк e
120 000 U b.я бы. × 10 дней
Не тестировалось у детей младше 10 лет
Тошнота, рвота, дискомфорт в животе
Нефротоксичность при системной абсорбции
Однократный курс высокая доза, вводимая ежедневно), были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола.Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60% при приеме препарата в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229 и возрастает до 67-80% при приеме препарата в течение 2 дней (таблица). 127, 130, 146; Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.
Дети были включены во многие испытания как длительного, так и краткосрочного курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) при 5-10-дневных схемах 91 , 100, 132, 135, 186, 201, 232; A. Rastegar-Lari, A. Salek-Moghaddam, Letter, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.
Наиболее частые побочные эффекты лечения метронидазолом включают головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (таблица). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы 135, 151. Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое воздействие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и транзиторную обратимую нейтропению. Избегайте употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.
Метронидазол является мутагенным для бактерий и канцерогенным для мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251. Однако мутагенность у людей никогда не была зарегистрирована, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это может, однако, смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.
Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола.Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для терапии однократной суточной дозой 217. Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, заболевших лямблиозом. во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказала свою клиническую эффективность от 80 до 100% со средней эффективностью 92% (Таблица) 16, 126, 130, 131 , 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н.А. Эль-Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261. Также улучшается соблюдение этого режима дозирования. Рекомендуемая доза для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (таблица) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.
Побочные эффекты тинидазола не так распространены, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица) 130, 131; Петтерссон, Письмо).Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.
Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (от 92 до 100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261.Однократная доза орнидазола (40 мг / кг) также давалась детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, что заставило исследователей неохотно рекомендовать рутинное применение этого препарата у детей до завершения крупномасштабных исследований рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.
Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но недоступен в США.Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Наиболее распространенная схема — 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей 95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% при однократной дозе у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо). Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95.Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении, но обычно не требует отмены препарата.
Хинакрин.
Хинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. войны, вскоре он стал важным агентом против г.lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено. в 1992 г., хотя он все еще может быть получен из альтернативных источников (таблица).
Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с ДНК G. lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240.Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. In vitro хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации 179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro и В одном исследовании это коррелировало со снижением поглощения препарата 246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.
Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94.Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинакова 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону между клонами Giardia 31.
Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования показали, что его эффективность в течение 5-10 дней составляет около 95% (таблица) 20, 135, 220, 255. Некоторые исследователи считают этот препарат наиболее эффективным из всех анти- Лямблии терапевтические 256.Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (таблица) 150.
Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин. , особенно у детей (таблица). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования 20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения. Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии.Другие частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз. Он противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.
Фуразолидон.
Фуразолидон (фуроксон) — одно из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp. И Staphylococcus aureus . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и остается важным терапевтическим средством во всем мире.Из обычных терапевтических средств против Giardia он является единственным, доступным в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.
Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен. Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление возможно происходит через NADH оксидазу 38, 244.Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.
В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон сравним с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.
Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (таблица) 20, 52, 91, 151, 178, 191 , 201, 255. Когда препарат назначается всего 5 дней, его эффективность значительно падает 151, 178. Он вводится в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1.5 мг / кг) (таблица). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.
Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать изменение цвета мочи на коричневый; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH. Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем 164b.Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека 73. Фуразолидон также противопоказан младенцам в возрасте до 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при постоянном приеме высоких доз. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучено должным образом 143, 164b, 236.При лечении педиатрических групп преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии необходимо сопоставить с необходимостью частого приема препарата в течение 10-дневного периода лечения.
Бензимидазолы.
Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), были использованы для лечения инфекции, вызванной G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности.Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.
Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β. -тубулиновый цитоскелет 71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы 250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236.Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить совместным употреблением жирной пищи. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который быстро образуется в печени после абсорбции 3. Выведение почками незначительно.
Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину.Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их различная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo.Устойчивость к альбендазолу может быть вызвана in vitro 154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.
Клинические испытания были ограничены мебендазол с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (таблица) 104.Снижение эффективности альбендазола при назначении в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей 193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов, когда препарат вводился в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней 198. Исключение из необходимости в более длительных курсах лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза. 68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с устойчивым к метронидазолу лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом 44.
Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее 39, 92 , 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.
Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить нескольких кишечных паразитов 207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное использование высоких доз альбендазола, например, при его применении при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов 3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности) C), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.
Паромомицин.
Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности 113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.
Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность обычно ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона 30, 101. Однако из-за плохой абсорбции в кишечнике он компенсирует его активность. низкая антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность 15.
Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (таблица) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / сутки (разделенных на три приема) для детей (таблица).
Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.
Бацитрацин цинк.
Поиск альтернативных эффективных терапевтических средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть вопрос о бацитрацине. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его в основном местным применением 141. Цинк был добавлен в комплекс бацитрацина для стимулирования стабильность. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После продемонстрированной in vitro эффективности против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.
Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% для бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.
Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может повлиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .
Новые и экспериментальные методы лечения.
Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как сильно липофильные тетрациклины, такие как активен in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70.Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25, 33.
Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром активности против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых. и детям в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и нескольким пациентам со СПИДом в Мали 64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.
Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260.Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарного бремени на мышиной модели лямблиоза 180.
В этноботаническом обзоре желудочно-кишечных средств против Giardia , используемых У племен луо в Восточной Африке метанольные экстракты 21 из 36 изученных таксонов были смертельными или ингибировали рост G. lamblia in vitro 124. Экстракты герани nivem также показали активность in vitro 45.Иммуномодулирующий травяной препарат Pippali rasayana , который часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, позволил вылечить на 98% мыши от инфекции G. lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны в модель инфекции на мышах 241.
Пропослина, препарат пчелиного клея, продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе 172 261. У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia , β-адренергический антагонист dl-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клиническую эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем они могут быть рекомендованы в качестве средств против Giardia .
Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию, вызванную Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может дать некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.
Особые ситуации
Беременность и кормление грудью.
Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Тем не менее, женщины, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, должны лечиться даже в первом триместре.
Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251. Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности , канцерогенность не была продемонстрирована для людей 23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко используется во время беременности (категория беременности B), в первую очередь для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42.Результаты относительно безопасности для плода противоречат друг другу 36, 42, 107, 212, 215, 218. Одно ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 принимали препарат в первом триместре, не выявило никаких доказательств врожденных аномалий 26. Однако совместный перинатальный проект, в котором участвовало более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований, в которых проспективно отслеживалось 253 пары мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар, не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре 42, причем в одном отчете относительный риск оценивался как 0.92 для врожденных дефектов 215. В целом, при использовании метронидазола в первом триместре может быть несколько повышенный риск, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.
Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям однократную дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.
Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.
Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.
Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в таких условиях 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.
Бессимптомная инфекция.
В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В областях, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует нарушению роста и развития 86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.
В условиях, когда у ребенка превосходный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомные носители не всегда могут нуждаться в терапии 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, переносить их домой к членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень инфекции Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя в доме Giardia , занесенную бессимптомным ребенком.Если при дневном уходе есть рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.
Если в кале обнаружено Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.
Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу следует лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.
Сопротивление и рецидив.
Сообщалось о неэффективности лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Поэтому первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции путем отправки образца кала на обследование на O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.
Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частой дисахаридазной недостаточностью, связанной с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если в стуле содержится отрицательный результат на Giardia , проба избегания лактозы содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.
Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была документально подтверждена или индуцирована in vitro 29, 154, 245–247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.
Клинически устойчивые штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола и хинакрина курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.
В случаях лямблиоза, при котором альтернативная терапия неэффективна, следует учитывать другие возможности, такие как наличие иммунологической недостаточности. Хронический лямблиоз у пациентов с гипогаммаглобулинемией хорошо регистрируется 106, 108, 216 и может быть трудно поддающимся лечению, часто требуя длительных курсов терапии. Хотя Giardia встречается у гомосексуалистов, практикующих орально-анальный секс 162, 200, 226, болезнь часто может быть ни тяжелой, ни продолжительной 148.Тем не менее, у больных СПИДом с тяжелым лямблиозом может потребоваться длительная или комбинированная терапия 182a.
Лечение лямблиоза
При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования. Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за.Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.
Классы агентов и клинические свойства
Нитроимидазолы.
Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции, вызванной G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался очень эффективным против нескольких простейших инфекций 240.Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al. сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.
Из нитроимидазолов наиболее тщательно изучен механизм уничтожения Giardia метронидазолом.Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, белок-переносчик электронов ферредоксины от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244. Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177.Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффекту метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189. Восстановительная активация метронидазола также может приводить к к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами 244. Трофозоиты в кистах могут быть менее подвержены действию нитроимидазолов, возможно, из-за плохого проникновения лекарственного средства через стенку кисты 236.Резистентность к метронидазолу была индуцирована in vitro 29. Это коррелирует со снижением активности паразита пирувата: ферредоксин оксидоредуктазы, которая необходима для восстановительной активации нитроимидазолов 239, 247.
Метронидазол быстро и полностью всасывается после перорального приема и проникает в ткани организма и секреции, такие как слюна, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения 240. Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.
Анализы чувствительности к нитроимидазолу in vitro были выполнены с G.lamblia с 1980 г. 112. Используя микроскопическую оценку морфологии и подвижности паразита, Jokipii и Jokipii впервые продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225 Использовались анализы включения [ 3 H] тимидина 32, 117, 164, убийства сыворотки 114, исключения витального красителя 114, 235, ингибирования приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболического 228 и колориметрического 133. для измерения реакции препарата на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.
Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.
В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2.0 или 2,4 г / доза) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность колеблется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (таблица) 20, 49, 68 , 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей a
Лекарственное средство
Доза b
Средний диапазон эффективности (%) c
21% )
Метронидазол
500–750 мг / день × 5–10 дней
88
60–95
2.0–2,4 г, разовая доза
48
36–60
2,0–2,4 г, q.d. × 2 дня
71
67–80
2,0–2,4 г, раз в сутки. × 3 дня
93–100
15–22,5 мг / кг / день × 5–10 дней d
94
80–100
Тинидазол
день × 7 дней
87
74–100
1.0–2,0 г, разовая доза
92
86–100
50 мг / кг, разовая доза d
91
80–96
Орнидазол
,0 г , разовая доза
96–100
40-50 мг / кг, разовая доза d
92-100
Секнидазол
2,0 г
разовая доза
2,0 г, разовая доза
2,0 г, разовая доза
86–100
30 мг / кг, 1 или 2 дозы d
88–100
Хинакрин
300 мг / день × 5–7 дней
95261
–100
6–8 мг / кг / день × 5–10 дней d
92–95
Фуразолидон
400 мг / день × 7-10 дней
80–85
8 мг / кг / день × 7–10 дней d
92
81–96
Альбендазол
200–800 мг / день × 1–3 дня
24–81
400 мг / день × 5–7 дней
94–100
Паромомицин
10–50 мг / кг / день или 1500 мг / день × 5–10 дней
55–88
Бацитрацин цинк
240000 Ед / день × 10 дней
95
ТАБЛИЦА 2
Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты анти- Лямблиоз препаратов
панкреатит, центральная нервная система системная токсичность, обратимая нейтропения, периферическая нейтропатия, выравнивание зубца Т при длительном применении
Мутагенный / канцерогенный?
Тинидазол b
2 г, разовая доза
50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Орнидазол c 2
40–50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Хинакрин c
100 мг t.я бы. × 5–7 дней
2 мг / кг три раза в день × 7 дней
Тошнота и рвота, головокружение, головная боль
Изменение цвета кожи и слизистых оболочек на желтый / оранжевый
токсичный d
100 мг 4 раза в день × 7–10 дней
2 мг / кг q.i.d. × 10 дней
Тошнота, рвота, диарея
Коричневое изменение цвета мочи; дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя
Неблагоприятно реагирует с ингибиторами МАО
Легкий гемолиз при дефиците G6PDH 902
902 9026 9026 9026
Паромомицин a
500 мг т.я бы. × 5–10 дней
30 мг / кг / день в 3 приема × 5–10 дней
Ототоксичность и нефротоксичность при системном введении
Альбендазол a
400 мг четыре раза в день. × 5 дней
15 мг / кг / день × 5–7 дней (макс., 400 мг)
Анорексия, запор
Редко: обратимая нейтропения и повышенные функциональные пробы печени
Тератогенный?
Бацитрацин цинк e
120 000 U b.я бы. × 10 дней
Не тестировалось у детей младше 10 лет
Тошнота, рвота, дискомфорт в животе
Нефротоксичность при системной абсорбции
Однократный курс высокая доза, вводимая ежедневно), были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола.Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60% при приеме препарата в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229 и возрастает до 67-80% при приеме препарата в течение 2 дней (таблица). 127, 130, 146; Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.
Дети были включены во многие испытания как длительного, так и краткосрочного курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) при 5-10-дневных схемах 91 , 100, 132, 135, 186, 201, 232; A. Rastegar-Lari, A. Salek-Moghaddam, Letter, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.
Наиболее частые побочные эффекты лечения метронидазолом включают головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (таблица). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы 135, 151. Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое воздействие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и транзиторную обратимую нейтропению. Избегайте употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.
Метронидазол является мутагенным для бактерий и канцерогенным для мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251. Однако мутагенность у людей никогда не была зарегистрирована, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это может, однако, смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.
Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола.Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для терапии однократной суточной дозой 217. Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, заболевших лямблиозом. во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказала свою клиническую эффективность от 80 до 100% со средней эффективностью 92% (Таблица) 16, 126, 130, 131 , 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н.А. Эль-Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261. Также улучшается соблюдение этого режима дозирования. Рекомендуемая доза для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (таблица) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.
Побочные эффекты тинидазола не так распространены, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица) 130, 131; Петтерссон, Письмо).Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.
Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (от 92 до 100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261.Однократная доза орнидазола (40 мг / кг) также давалась детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, что заставило исследователей неохотно рекомендовать рутинное применение этого препарата у детей до завершения крупномасштабных исследований рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.
Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но недоступен в США.Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Наиболее распространенная схема — 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей 95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% при однократной дозе у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо). Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95.Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении, но обычно не требует отмены препарата.
Хинакрин.
Хинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. войны, вскоре он стал важным агентом против г.lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено. в 1992 г., хотя он все еще может быть получен из альтернативных источников (таблица).
Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с ДНК G. lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240.Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. In vitro хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации 179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro и В одном исследовании это коррелировало со снижением поглощения препарата 246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.
Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94.Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинакова 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону между клонами Giardia 31.
Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования показали, что его эффективность в течение 5-10 дней составляет около 95% (таблица) 20, 135, 220, 255. Некоторые исследователи считают этот препарат наиболее эффективным из всех анти- Лямблии терапевтические 256.Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (таблица) 150.
Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин. , особенно у детей (таблица). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования 20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения. Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии.Другие частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз. Он противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.
Фуразолидон.
Фуразолидон (фуроксон) — одно из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp. И Staphylococcus aureus . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и остается важным терапевтическим средством во всем мире.Из обычных терапевтических средств против Giardia он является единственным, доступным в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.
Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен. Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление возможно происходит через NADH оксидазу 38, 244.Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.
В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон сравним с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.
Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (таблица) 20, 52, 91, 151, 178, 191 , 201, 255. Когда препарат назначается всего 5 дней, его эффективность значительно падает 151, 178. Он вводится в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1.5 мг / кг) (таблица). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.
Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать изменение цвета мочи на коричневый; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH. Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем 164b.Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека 73. Фуразолидон также противопоказан младенцам в возрасте до 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при постоянном приеме высоких доз. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучено должным образом 143, 164b, 236.При лечении педиатрических групп преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии необходимо сопоставить с необходимостью частого приема препарата в течение 10-дневного периода лечения.
Бензимидазолы.
Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), были использованы для лечения инфекции, вызванной G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности.Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.
Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β. -тубулиновый цитоскелет 71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы 250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236.Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить совместным употреблением жирной пищи. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который быстро образуется в печени после абсорбции 3. Выведение почками незначительно.
Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину.Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их различная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo.Устойчивость к альбендазолу может быть вызвана in vitro 154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.
Клинические испытания были ограничены мебендазол с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (таблица) 104.Снижение эффективности альбендазола при назначении в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей 193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов, когда препарат вводился в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней 198. Исключение из необходимости в более длительных курсах лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза. 68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с устойчивым к метронидазолу лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом 44.
Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее 39, 92 , 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.
Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить нескольких кишечных паразитов 207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное использование высоких доз альбендазола, например, при его применении при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов 3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности) C), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.
Паромомицин.
Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности 113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.
Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность обычно ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона 30, 101. Однако из-за плохой абсорбции в кишечнике он компенсирует его активность. низкая антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность 15.
Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (таблица) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / сутки (разделенных на три приема) для детей (таблица).
Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.
Бацитрацин цинк.
Поиск альтернативных эффективных терапевтических средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть вопрос о бацитрацине. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его в основном местным применением 141. Цинк был добавлен в комплекс бацитрацина для стимулирования стабильность. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После продемонстрированной in vitro эффективности против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.
Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% для бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.
Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может повлиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .
Новые и экспериментальные методы лечения.
Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как сильно липофильные тетрациклины, такие как активен in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70.Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25, 33.
Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром активности против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых. и детям в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и нескольким пациентам со СПИДом в Мали 64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.
Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260.Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарного бремени на мышиной модели лямблиоза 180.
В этноботаническом обзоре желудочно-кишечных средств против Giardia , используемых У племен луо в Восточной Африке метанольные экстракты 21 из 36 изученных таксонов были смертельными или ингибировали рост G. lamblia in vitro 124. Экстракты герани nivem также показали активность in vitro 45.Иммуномодулирующий травяной препарат Pippali rasayana , который часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, позволил вылечить на 98% мыши от инфекции G. lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны в модель инфекции на мышах 241.
Пропослина, препарат пчелиного клея, продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе 172 261. У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia , β-адренергический антагонист dl-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клиническую эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем они могут быть рекомендованы в качестве средств против Giardia .
Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию, вызванную Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может дать некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.
Особые ситуации
Беременность и кормление грудью.
Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Тем не менее, женщины, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, должны лечиться даже в первом триместре.
Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251. Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности , канцерогенность не была продемонстрирована для людей 23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко используется во время беременности (категория беременности B), в первую очередь для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42.Результаты относительно безопасности для плода противоречат друг другу 36, 42, 107, 212, 215, 218. Одно ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 принимали препарат в первом триместре, не выявило никаких доказательств врожденных аномалий 26. Однако совместный перинатальный проект, в котором участвовало более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований, в которых проспективно отслеживалось 253 пары мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар, не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре 42, причем в одном отчете относительный риск оценивался как 0.92 для врожденных дефектов 215. В целом, при использовании метронидазола в первом триместре может быть несколько повышенный риск, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.
Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям однократную дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.
Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.
Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.
Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в таких условиях 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.
Бессимптомная инфекция.
В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В областях, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует нарушению роста и развития 86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.
В условиях, когда у ребенка превосходный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомные носители не всегда могут нуждаться в терапии 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, переносить их домой к членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень инфекции Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя в доме Giardia , занесенную бессимптомным ребенком.Если при дневном уходе есть рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.
Если в кале обнаружено Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.
Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу следует лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.
Сопротивление и рецидив.
Сообщалось о неэффективности лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Поэтому первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции путем отправки образца кала на обследование на O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.
Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частой дисахаридазной недостаточностью, связанной с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если в стуле содержится отрицательный результат на Giardia , проба избегания лактозы содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.
Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была документально подтверждена или индуцирована in vitro 29, 154, 245–247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.
Клинически устойчивые штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола и хинакрина курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.
В случаях лямблиоза, при котором альтернативная терапия неэффективна, следует учитывать другие возможности, такие как наличие иммунологической недостаточности. Хронический лямблиоз у пациентов с гипогаммаглобулинемией хорошо регистрируется 106, 108, 216 и может быть трудно поддающимся лечению, часто требуя длительных курсов терапии. Хотя Giardia встречается у гомосексуалистов, практикующих орально-анальный секс 162, 200, 226, болезнь часто может быть ни тяжелой, ни продолжительной 148.Тем не менее, у больных СПИДом с тяжелым лямблиозом может потребоваться длительная или комбинированная терапия 182a.
Лечение лямблиоза
При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования. Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за.Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.
Классы агентов и клинические свойства
Нитроимидазолы.
Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции, вызванной G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался очень эффективным против нескольких простейших инфекций 240.Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al. сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.
Из нитроимидазолов наиболее тщательно изучен механизм уничтожения Giardia метронидазолом.Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, белок-переносчик электронов ферредоксины от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244. Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177.Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффекту метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189. Восстановительная активация метронидазола также может приводить к к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами 244. Трофозоиты в кистах могут быть менее подвержены действию нитроимидазолов, возможно, из-за плохого проникновения лекарственного средства через стенку кисты 236.Резистентность к метронидазолу была индуцирована in vitro 29. Это коррелирует со снижением активности паразита пирувата: ферредоксин оксидоредуктазы, которая необходима для восстановительной активации нитроимидазолов 239, 247.
Метронидазол быстро и полностью всасывается после перорального приема и проникает в ткани организма и секреции, такие как слюна, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения 240. Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.
Анализы чувствительности к нитроимидазолу in vitro были выполнены с G.lamblia с 1980 г. 112. Используя микроскопическую оценку морфологии и подвижности паразита, Jokipii и Jokipii впервые продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225 Использовались анализы включения [ 3 H] тимидина 32, 117, 164, убийства сыворотки 114, исключения витального красителя 114, 235, ингибирования приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболического 228 и колориметрического 133. для измерения реакции препарата на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.
Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.
В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2.0 или 2,4 г / доза) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность колеблется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (таблица) 20, 49, 68 , 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (таблица).
ТАБЛИЦА 1
Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей a
Лекарственное средство
Доза b
Средний диапазон эффективности (%) c
21% )
Метронидазол
500–750 мг / день × 5–10 дней
88
60–95
2.0–2,4 г, разовая доза
48
36–60
2,0–2,4 г, q.d. × 2 дня
71
67–80
2,0–2,4 г, раз в сутки. × 3 дня
93–100
15–22,5 мг / кг / день × 5–10 дней d
94
80–100
Тинидазол
день × 7 дней
87
74–100
1.0–2,0 г, разовая доза
92
86–100
50 мг / кг, разовая доза d
91
80–96
Орнидазол
,0 г , разовая доза
96–100
40-50 мг / кг, разовая доза d
92-100
Секнидазол
2,0 г
разовая доза
2,0 г, разовая доза
2,0 г, разовая доза
86–100
30 мг / кг, 1 или 2 дозы d
88–100
Хинакрин
300 мг / день × 5–7 дней
95261
–100
6–8 мг / кг / день × 5–10 дней d
92–95
Фуразолидон
400 мг / день × 7-10 дней
80–85
8 мг / кг / день × 7–10 дней d
92
81–96
Альбендазол
200–800 мг / день × 1–3 дня
24–81
400 мг / день × 5–7 дней
94–100
Паромомицин
10–50 мг / кг / день или 1500 мг / день × 5–10 дней
55–88
Бацитрацин цинк
240000 Ед / день × 10 дней
95
ТАБЛИЦА 2
Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты анти- Лямблиоз препаратов
панкреатит, центральная нервная система системная токсичность, обратимая нейтропения, периферическая нейтропатия, выравнивание зубца Т при длительном применении
Мутагенный / канцерогенный?
Тинидазол b
2 г, разовая доза
50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Орнидазол c 2
40–50 мг / кг, разовая доза (макс., 2 г)
То же, что и метронидазол
Хинакрин c
100 мг t.я бы. × 5–7 дней
2 мг / кг три раза в день × 7 дней
Тошнота и рвота, головокружение, головная боль
Изменение цвета кожи и слизистых оболочек на желтый / оранжевый
токсичный d
100 мг 4 раза в день × 7–10 дней
2 мг / кг q.i.d. × 10 дней
Тошнота, рвота, диарея
Коричневое изменение цвета мочи; дисульфирамоподобная реакция при приеме алкоголя
Неблагоприятно реагирует с ингибиторами МАО
Легкий гемолиз при дефиците G6PDH 902
902 9026 9026 9026
Паромомицин a
500 мг т.я бы. × 5–10 дней
30 мг / кг / день в 3 приема × 5–10 дней
Ототоксичность и нефротоксичность при системном введении
Альбендазол a
400 мг четыре раза в день. × 5 дней
15 мг / кг / день × 5–7 дней (макс., 400 мг)
Анорексия, запор
Редко: обратимая нейтропения и повышенные функциональные пробы печени
Тератогенный?
Бацитрацин цинк e
120 000 U b.я бы. × 10 дней
Не тестировалось у детей младше 10 лет
Тошнота, рвота, дискомфорт в животе
Нефротоксичность при системной абсорбции
Однократный курс высокая доза, вводимая ежедневно), были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола.Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60% при приеме препарата в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229 и возрастает до 67-80% при приеме препарата в течение 2 дней (таблица). 127, 130, 146; Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.
Дети были включены во многие испытания как длительного, так и краткосрочного курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) при 5-10-дневных схемах 91 , 100, 132, 135, 186, 201, 232; A. Rastegar-Lari, A. Salek-Moghaddam, Letter, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.
Наиболее частые побочные эффекты лечения метронидазолом включают головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (таблица). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы 135, 151. Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое воздействие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и транзиторную обратимую нейтропению. Избегайте употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.
Метронидазол является мутагенным для бактерий и канцерогенным для мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251. Однако мутагенность у людей никогда не была зарегистрирована, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это может, однако, смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.
Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола.Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для терапии однократной суточной дозой 217. Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, заболевших лямблиозом. во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказала свою клиническую эффективность от 80 до 100% со средней эффективностью 92% (Таблица) 16, 126, 130, 131 , 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н.А. Эль-Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261. Также улучшается соблюдение этого режима дозирования. Рекомендуемая доза для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (таблица) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.
Побочные эффекты тинидазола не так распространены, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица) 130, 131; Петтерссон, Письмо).Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.
Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (от 92 до 100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261.Однократная доза орнидазола (40 мг / кг) также давалась детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, что заставило исследователей неохотно рекомендовать рутинное применение этого препарата у детей до завершения крупномасштабных исследований рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.
Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но недоступен в США.Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Наиболее распространенная схема — 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей 95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% при однократной дозе у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо). Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95.Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении, но обычно не требует отмены препарата.
Хинакрин.
Хинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. войны, вскоре он стал важным агентом против г.lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено. в 1992 г., хотя он все еще может быть получен из альтернативных источников (таблица).
Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с ДНК G. lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240.Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. In vitro хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации 179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro и В одном исследовании это коррелировало со снижением поглощения препарата 246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.
Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94.Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинакова 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону между клонами Giardia 31.
Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования показали, что его эффективность в течение 5-10 дней составляет около 95% (таблица) 20, 135, 220, 255. Некоторые исследователи считают этот препарат наиболее эффективным из всех анти- Лямблии терапевтические 256.Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (таблица) 150.
Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин. , особенно у детей (таблица). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования 20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения. Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии.Другие частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз. Он противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.
Фуразолидон.
Фуразолидон (фуроксон) — одно из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp. И Staphylococcus aureus . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и остается важным терапевтическим средством во всем мире.Из обычных терапевтических средств против Giardia он является единственным, доступным в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.
Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен. Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление возможно происходит через NADH оксидазу 38, 244.Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.
В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон сравним с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.
Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (таблица) 20, 52, 91, 151, 178, 191 , 201, 255. Когда препарат назначается всего 5 дней, его эффективность значительно падает 151, 178. Он вводится в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1.5 мг / кг) (таблица). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.
Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать изменение цвета мочи на коричневый; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH. Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем 164b.Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека 73. Фуразолидон также противопоказан младенцам в возрасте до 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при постоянном приеме высоких доз. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучено должным образом 143, 164b, 236.При лечении педиатрических групп преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии необходимо сопоставить с необходимостью частого приема препарата в течение 10-дневного периода лечения.
Бензимидазолы.
Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), были использованы для лечения инфекции, вызванной G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности.Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.
Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β. -тубулиновый цитоскелет 71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы 250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236.Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить совместным употреблением жирной пищи. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который быстро образуется в печени после абсорбции 3. Выведение почками незначительно.
Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину.Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их различная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo.Устойчивость к альбендазолу может быть вызвана in vitro 154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.
Клинические испытания были ограничены мебендазол с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (таблица) 104.Снижение эффективности альбендазола при назначении в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей 193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов, когда препарат вводился в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней 198. Исключение из необходимости в более длительных курсах лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза. 68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с устойчивым к метронидазолу лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом 44.
Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее 39, 92 , 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.
Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить нескольких кишечных паразитов 207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное использование высоких доз альбендазола, например, при его применении при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов 3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности) C), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.
Паромомицин.
Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности 113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.
Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность обычно ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона 30, 101. Однако из-за плохой абсорбции в кишечнике он компенсирует его активность. низкая антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность 15.
Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (таблица) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / сутки (разделенных на три приема) для детей (таблица).
Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.
Бацитрацин цинк.
Поиск альтернативных эффективных терапевтических средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть вопрос о бацитрацине. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его в основном местным применением 141. Цинк был добавлен в комплекс бацитрацина для стимулирования стабильность. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После продемонстрированной in vitro эффективности против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.
Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% для бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.
Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может повлиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .
Новые и экспериментальные методы лечения.
Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как сильно липофильные тетрациклины, такие как активен in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70.Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25, 33.
Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром активности против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых. и детям в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и нескольким пациентам со СПИДом в Мали 64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.
Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260.Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарного бремени на мышиной модели лямблиоза 180.
В этноботаническом обзоре желудочно-кишечных средств против Giardia , используемых У племен луо в Восточной Африке метанольные экстракты 21 из 36 изученных таксонов были смертельными или ингибировали рост G. lamblia in vitro 124. Экстракты герани nivem также показали активность in vitro 45.Иммуномодулирующий травяной препарат Pippali rasayana , который часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, позволил вылечить на 98% мыши от инфекции G. lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны в модель инфекции на мышах 241.
Пропослина, препарат пчелиного клея, продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе 172 261. У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia , β-адренергический антагонист dl-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клиническую эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем они могут быть рекомендованы в качестве средств против Giardia .
Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию, вызванную Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может дать некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.
Особые ситуации
Беременность и кормление грудью.
Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Тем не менее, женщины, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, должны лечиться даже в первом триместре.
Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251. Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности , канцерогенность не была продемонстрирована для людей 23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко используется во время беременности (категория беременности B), в первую очередь для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42.Результаты относительно безопасности для плода противоречат друг другу 36, 42, 107, 212, 215, 218. Одно ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 принимали препарат в первом триместре, не выявило никаких доказательств врожденных аномалий 26. Однако совместный перинатальный проект, в котором участвовало более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований, в которых проспективно отслеживалось 253 пары мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар, не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре 42, причем в одном отчете относительный риск оценивался как 0.92 для врожденных дефектов 215. В целом, при использовании метронидазола в первом триместре может быть несколько повышенный риск, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.
Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям однократную дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.
Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.
Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.
Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в таких условиях 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.
Бессимптомная инфекция.
В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В областях, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует нарушению роста и развития 86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.
В условиях, когда у ребенка превосходный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомные носители не всегда могут нуждаться в терапии 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, переносить их домой к членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень инфекции Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя в доме Giardia , занесенную бессимптомным ребенком.Если при дневном уходе есть рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.
Если в кале обнаружено Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.
Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу следует лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.
Сопротивление и рецидив.
Сообщалось о неэффективности лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Поэтому первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции путем отправки образца кала на обследование на O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.
Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частой дисахаридазной недостаточностью, связанной с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если в стуле содержится отрицательный результат на Giardia , проба избегания лактозы содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.
Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была документально подтверждена или индуцирована in vitro 29, 154, 245–247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.
Клинически устойчивые штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола и хинакрина курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.
