Аденокарцинома высокодифференцированная прямой кишки: Аденокарцинома кишечника — онкологический центр «Sofia»

• Хорошо дифференцированный (низкосортный)
• Умеренно дифференцированный (средний балл)
• Слабо дифференцированный (высокий)

Иногда, правда, просто делят на 2 класса: хорошо-умеренно дифференцированный (низкий) и слабо дифференцированный (высокий).

Какое значение имеет степень рака толстой кишки?

— это один из многих факторов, используемых для прогнозирования вероятности роста и распространения рака. Плохо дифференцированный (высокодифференцированный) рак толстой кишки имеет тенденцию расти и распространяться быстрее, чем хорошо и умеренно дифференцированный рак толстой кишки. Однако другие факторы также важны для определения прогноза (перспективы) человека, например, насколько далеко распространился рак (что не может быть определено на биопсии).

Что означает сосудистая, лимфатическая или лимфоваскулярная (ангиолимфатическая) инвазия?

Эти термины означают, что рак присутствует в кровеносных сосудах и / или лимфатических сосудах толстой кишки, поэтому существует повышенная вероятность распространения рака за пределы толстой кишки.Однако это не означает, что ваш рак распространился или неизлечим. Наличие этого типа инвазии может быть фактором, определяющим, какие виды лечения рекомендуются после удаления рака.

Что такое полип?

Полип — это выступ (разрастание) ткани внутренней оболочки толстой кишки в просвет (полый центр) толстой кишки. Под микроскопом разные типы полипов выглядят по-разному. Полипы — это доброкачественные (незлокачественные) новообразования, но рак может начаться в некоторых типах полипов.

Что это значит, если помимо рака в моем отчете говорится, что существуют и другие полипы, такие как аденоматозные полипы (аденомы) или гиперпластические полипы?

Полипы толстой кишки — обычное явление. Гиперпластические полипы обычно доброкачественные (не рак и не предраковые заболевания) и не вызывают беспокойства. Но разные типы аденоматозных полипов (аденомы) необходимо удалять. Тем не менее, если полипы присутствуют в дополнение к раку в другом месте толстой кишки, они обычно не влияют на лечение или последующее наблюдение за раком.

Что означает упоминание муцина или коллоида в моем отчете?

Муцин вырабатывается толстой кишкой для смазывания толстой кишки. Рак толстой кишки, который продуцирует большое количество муцина, обозначается как муцинозный или коллоидные аденокарциномы . Обычно, когда он присутствует на биопсии, он не влияет на лечение.

Что означает, если в моем отчете о биопсии упоминаются специальные тесты, такие как микросателлитная нестабильность (MSI) и MSh3, MSH6, MLh2 и PMS2?

При некоторых формах рака толстой кишки специальные лабораторные тесты могут выявить аномалию, называемую микросателлитной нестабильностью или MSI в раковых клетках.Нестабильность микросателлитов связана с дефектами (мутациями) нескольких генов mismatch repair (MMR), включая MSh3 , MSH6 , MLh2 и PMS2 . Унаследованные дефекты этих генов могут привести к заболеванию, называемому синдромом Линча или наследственным неполипозным раком толстой кишки (HNPCC) .

Если будет обнаружено, что у вашего рака есть MSI или дефект в гене MMR, ваш врач может порекомендовать генетическое консультирование и тестирование вашей крови, чтобы определить, есть ли у вас синдром Линча.Наряду с высоким риском рака толстой кишки люди с синдромом Линча имеют повышенный риск некоторых других видов рака. Другие члены семьи, унаследовавшие ту же мутацию гена, также подвержены повышенному риску развития этих видов рака.

MSI также могут повлиять на лечение рака толстой кишки. Например, на ранних стадиях рака с низким уровнем MSI (или без MSI) может потребоваться более агрессивное лечение, чем на другие ранние стадии рака.

Что означает, если в моем отчете о биопсии упоминаются специальные тесты, такие как KRAS, NRAS и BRAF?

Эти тесты ищут изменения в генах KRAS , NRAS и BRAF внутри раковых клеток.Для людей с более запущенным раком толстой кишки эти тесты могут помочь определить, может ли вам помочь лечение определенными типами лекарств (так называемые таргетные препараты или таргетная терапия). Другими словами, они используются, чтобы помочь вашему врачу выбрать лучшее лечение вашего рака. Хотя эти тесты ищут определенные генные мутации, они не связаны с генетическим консультированием или тестированием. Они предоставляют информацию только о самом раке и о том, какое лечение вам может понадобиться.Помните, что не каждому пациенту с раком толстой кишки нужны другие виды лечения, помимо хирургического вмешательства.

Слабо дифференцированная аденокарцинома толстой и прямой кишки: клиническая характеристика

Предпосылки / цели: Цели этого исследования заключались в оценке прогноза и гистопатологических факторов низкодифференцированной колоректальной аденокарциномы, а также клинической значимости предложенных гистопатологических подклассов.

Методология: В этом исследовании приняли участие пятьдесят восемь пациентов с низкодифференцированной аденокарциномой. В соответствии с распространением лимфатических каналов в опухолевой ткани они были классифицированы на лимфангитный тип (опухоль распространяется за пределы внутрислизистого опухолевого пространства через лимфатический канал) и нелимфангитный тип (опухоль распространяется в этом пространстве). Затем они были подразделены на медуллярный, промежуточный и скиррозный типы в зависимости от количества фиброзной стромы.Кроме того, были проведены иммуногистологические исследования экспрессии молекулы межклеточной адгезии (E-кадгерина).

Полученные результаты: В 33 случаях (57%) присутствовал лимфангитный тип и в 25 случаях — нелимфангитный тип (43%). При лимфангиитическом типе 5 случаев относились к медуллярному типу (15%), 17 случаев — к промежуточному типу (52%) и 11 случаев — к скиррозному типу (33%), включая 2 случая карциномы с перстневым кольцом.Среди нелимфангитных типов доминировал костномозговой тип (20 случаев, 80%), в то время как промежуточный тип и скиррозный тип составляли 3 случая (12%) и 2 случая (8%) соответственно. Показатели выживаемости были рассчитаны для обоих типов, и была обнаружена большая разница в показателях 5-летней выживаемости; 0% для лимфангитного типа и 72% для нелимфангитного типа (p <0,05). Не было обнаружено корреляции между экспрессией кадгерина и подклассом.

Выводы: В заключение следует отметить, что обширная инфильтрация опухоли и рост лимфатических сосудов, по-видимому, являются важным прогностическим фактором для низкодифференцированной аденокарциномы по сравнению с типами метастазов.

Колоректальная карцинома: патологические аспекты

J Gastrointest Oncol. 2012 сен; 3 (3): 153–173.

Кафедра патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

^* Равные взносы

, США. Тел .: (310) 206-1763; Факс: (310) 267-2058. Электронная почта: ude.alcu.tendem@gnawnilnah.

Поступило 6 апреля 2012 г .; Принято 23 апреля 2012 г.

Abstract

Колоректальная карцинома является одним из наиболее распространенных видов рака и одной из основных причин смерти от рака в Соединенных Штатах. Патологическое исследование образцов биопсии, полипэктомии и резекции имеет решающее значение для надлежащего ведения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования.Молекулярное тестирование играет все более важную роль в эпоху персонализированной медицины. В этой обзорной статье основное внимание уделяется гистопатологии и молекулярной патологии колоректальной карциномы и ее предшественников, с акцентом на их клиническую значимость.

Ключевые слова: Колоректальная карцинома, патология, аденома, молекулярная, MSI, KRAS, BRAF

Введение

Колоректальная карцинома является третьим по распространенности раком в США после рака простаты и легких / бронхов у мужчин и после рака груди. и рак легких / бронхов у женщин.Это также третья по значимости причина смерти от рака в Соединенных Штатах после рака легких / бронхов и простаты у мужчин и после рака легких / бронхов и груди у женщин (1). В 2011 году в Соединенных Штатах было диагностировано 141 210 новых случаев колоректальной карциномы, из которых, по оценкам, умерло 49 380 человек, что составляет примерно 9% всех вновь диагностированных раковых заболеваний и всех смертей, связанных с раком (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи).

С быстрым терапевтическим прогрессом в эпоху персонализированной медицины роль патологов в ведении пациентов с колоректальной карциномой значительно расширилась от традиционных морфологов до клинических консультантов для гастроэнтерологов, колоректальных хирургов, онкологов и медицинских генетиков.Помимо точного гистопатологического диагноза, патологоанатомы несут ответственность за точную оценку стадии патологии, анализ границ хирургического вмешательства, поиск прогностических параметров, которые не включены в стадию, таких как лимфоваскулярная и периневральная инвазия, и оценка терапевтического эффекта у пациентов, получавших неоадъявантную терапию. . Патологи также играют центральную роль в анализе гистологических характеристик опухолей, которые указывают на микросателлитную нестабильность (MSI), выборе соответствующих срезов тканей для тестирования MSI и анализа мутаций для KRAS и BRAF, а также интерпретации результатов этих важных терапевтических и прогностических тестов ( 2).

Эта обзорная статья посвящена гистолопатологии колоректальной карциномы и ее предшественников. Обсуждаются последние достижения в области молекулярной патологии и молекулярных тестов. Подчеркивается их клиническая значимость.

Гистопатологическая диагностика колоректальной карциномы

Более 90% колоректальных карцином представляют собой аденокарциномы, происходящие из эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки (3). Другие редкие типы колоректальной карциномы включают нейроэндокринную, плоскоклеточную, аденосквамозную, веретено-клеточную и недифференцированные карциномы.Обычная аденокарцинома характеризуется железистым образованием, которое является основой гистологической классификации опухоли. При хорошо дифференцированной аденокарциноме> 95% опухоли формирует железы. Умеренно дифференцированная аденокарцинома показывает образование желез на 50-95%. Плохо дифференцированная аденокарцинома в основном солидная, с образованием желез <50%. На практике большинство колоректальных аденокарцином (~ 70%) диагностируются как умеренно дифференцированные (). На долю хорошо и плохо дифференцированных карцином приходится 10% и 20% соответственно.

Пример умеренно дифференцированной аденокарциномы, демонстрирующей сложные железистые структуры в десмопластической строме (исходное увеличение × 200)

Очевидно, что определение степени опухоли является субъективным упражнением. Многие исследования продемонстрировали, что двухуровневая система оценки, которая сочетает в себе хорошо и умеренно дифференцированную до низкой степени (образование железы 50%) и определяет низкую степень дифференциации как высокую степень (образование железы <50%), снижает вариативность между наблюдателями и улучшает прогностическую значимость ( 4,5).Хотя это противоречиво, степень опухоли обычно рассматривается как независимая от стадии прогностическая переменная, а гистология высокой степени или плохо дифференцированная гистология связана с плохой выживаемостью пациента (6-8). Однако следует подчеркнуть, что гистологическая классификация должна применяться только к обычной аденокарциноме. Некоторые из гистологических вариантов, которые будут обсуждены позже, могут иметь морфологию высокой степени злокачественности, но вести себя как опухоли низкой степени злокачественности из-за своего статуса MSI.

Подавляющее большинство колоректальных карцином первоначально диагностируется с помощью эндоскопической биопсии или полипэктомии.Ключевым аспектом микроскопического исследования является поиск доказательств инвазии. Однако это может быть сложно, если биопсия поверхностная или плохо ориентирована. Если можно идентифицировать мышечную слизистую оболочку, важно определить, не нарушена ли она опухолевыми клетками. Инвазивная карцинома обычно проникает через мышечную слизистую оболочку в подслизистую основу и иногда наблюдается в непосредственной близости от подслизистых кровеносных сосудов. Другой важной особенностью инвазии является наличие десмоплазии или десмопластической реакции (), типа фиброзной пролиферации вокруг опухолевых клеток, вторичной по отношению к инвазивному росту опухоли.Инвазивная колоректальная карцинома также часто показывает характерные некротические образования в просвете железы, так называемый «грязный некроз» (). Эта уникальная функция может быть весьма полезной при обнаружении первичного колоректального рака при обнаружении метастазов неизвестного происхождения.

Десмопластическая реакция, характеризующаяся пролиферацией веретенов, окружающих аденокарциноматозную железу (исходное увеличение × 400)

Некротический мусор («грязный некроз») в просвете аденокарциноматозных желез (исходное увеличение × 400)

Следует отметить, что когда поставлен диагноз инвазивная карцинома, это означает, что карцинома, по крайней мере, проникла в подслизистую оболочку толстой кишки.Это отличается от концепции инвазии в другие части желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок и тонкий кишечник), где наличие инвазии слизистой оболочки является достаточным для диагностики инвазивной карциномы (pT1). В толстой кишке для диагностики опухоли pT1 требуется подслизистая инвазия. По причинам, которые не совсем ясны, но обычно предполагают, что они связаны с относительной недостаточностью лимфатических сосудов, инвазия, ограниченная собственной пластинкой оболочки и мышечной оболочкой, не имеет риска узловых или отдаленных метастазов.Таким образом, внутрислизистая карцинома предпочтительно называется дисплазией высокой степени (обсуждается позже) патологами, чтобы избежать ненужного хирургического вмешательства. В Руководстве по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (9) инвазия слизистой оболочки классифицируется как карцинома in situ (Tis). Тем не менее, термин «внутрислизистый рак» все еще может использоваться некоторыми патологами. Независимо от того, какой термин используется патологами, выявление дисплазии высокой степени или внутрислизистой карциномы в образце биопсии или полипэктомии не должно влиять на принятие решения по ведению пациента.Решение о проведении хирургической резекции должно в конечном итоге определяться общим видом поражения, результатами эндоскопического УЗИ и возможностью эндоскопической резекции.

Гистологические варианты

В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) перечислен ряд гистологических вариантов колоректальной карциномы, таких как муцинозный, перстневидный, медуллярный, микропапиллярный, зубчатый, ребристый комедонный тип, аденосквамозный, веретено-клеточный и др. и недифференцированный. Здесь обсуждаются только первые 3 варианта.

Муцинозная аденокарцинома

Этот особый тип колоректальной карциномы определяется тем, что> 50% объема опухоли состоит из внеклеточного муцина (3). Опухоли со значительным муцинозным компонентом (> 10%), но <50% обычно называют аденокарциномой с муцинозными признаками или муцинозной дифференцировкой. Муцинозная аденокарцинома обычно показывает большие железистые структуры с пулами внеклеточного муцина (). Можно увидеть переменное количество индивидуальных опухолевых клеток, включая клетки перстня.Прогноз муцинозной аденокарциномы по сравнению с обычной аденокарциномой был неоднозначным в различных исследованиях (10,11). Многие муцинозные аденокарциномы возникают у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC или синдром Линча) и, таким образом, представляют собой опухоли высокого уровня MSI (MSI-H) (12). Ожидается, что эти опухоли будут вести себя низкоуровневым образом. Напротив, ожидается, что муцинозные аденокарциномы, которые являются микросателлитно-стабильными (MSS), будут вести себя более агрессивно, особенно при обнаружении на поздней стадии.

Муцинозная аденокарцинома с обильным внеклеточным муцином (исходное увеличение × 200)

Аденокарцинома с перстневым кольцом

В отличие от желудочной аденокарциномы с перстневым кольцом в толстой кишке встречается редко, составляя <1% всех колоректальных карцином. Подобно муцинозной карциноме, карцинома с перстневым кольцом определяется наличием> 50% опухолевых клеток, демонстрирующих особенности клеток с перстневым кольцом, характеризующиеся выраженной внутрицитоплазматической муциновой вакуолью, которая выталкивает ядро ​​к периферии ().Клетки с печатным кольцом могут демонстрировать инфильтративный характер роста или присутствовать в пулах внеклеточного муцина. По определению, карцинома из перстневых клеток плохо дифференцирована (высокая степень) и имеет худший исход, чем обычная аденокарцинома (11,13,14). Однако некоторые карциномы из перстневых клеток могут быть опухолями MSI-H и, таким образом, биологически вести себя как опухоли низкой степени злокачественности (3).

Карцинома из перстневых клеток (исходное увеличение × 400)

Медуллярная карцинома

Медуллярная карцинома встречается крайне редко, составляя примерно 5-8 случаев на каждые 10000 диагностированных колоректальных раковых заболеваний, при средней ежегодной заболеваемости 3.47 (± 0,75) на 10 млн населения (15). Эта опухоль характеризуется слоями эпителиоидных неопластических клеток с крупными везикулярными ядрами, выступающими ядрышками и обильной цитоплазмой. Как правило, на образцах после резекции он имеет расширяющуюся границу () и обычно ассоциируется с выраженными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (). Медуллярная карцинома — это особый гистологический подтип, который тесно связан с MSI-H (16,17). Прогноз обычно благоприятный, несмотря на его плохо дифференцированную или недифференцированную гистологию.

Медуллярная карцинома с раздвигающейся границей на краю опухоли (исходное увеличение × 40)

Медуллярная карцинома с плохо дифференцированной гистологией и инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (исходное увеличение × 400)

Иммуногистохимический фенотип

Наиболее широко используемый иммуногистохимический маркер колоректальная аденокарцинома — это цитокератин (CK) 20, CK7 и CDX2. Наиболее распространенным иммунофенотипом колоректальной аденокарциномы является положительный для CK20 и отрицательный для CK7, что является относительно специфическим паттерном окрашивания для колоректального происхождения (18).Однако до 20% опухолей могут демонстрировать CK7-положительный / CK20-отрицательный или CK7-отрицательный / CK20-отрицательный паттерн окрашивания. Было высказано предположение, что снижение или отсутствие экспрессии CK20 при колоректальной карциноме связано с MSI-H (19). CDX2 является маркером кишечной дифференцировки и является положительным в> 90% колоректальных аденокарцином (20,21). Однако CDX2 может быть положительным при любой карциноме, которая проявляет кишечную дифференцировку и, следовательно, не является полностью колоректально-специфической. Интересно, что медуллярные карциномы толстой кишки часто бывают CK20-отрицательными и CDX2-отрицательными, что соответствует концепции MSI (16,19).

Патологическая стадия

Стадия опухоли на сегодняшний день является наиболее важным прогностическим предиктором клинического исхода для пациентов с колоректальной карциномой. Гистологическое исследование хирургически резецированных образцов играет незаменимую роль в определении глубины инвазии опухоли (T) и степени метастазов в лимфоузлы (N). Гистологическое определение T1 (опухоль проникает в подслизистую оболочку), T2 (опухоль проникает в собственную мышечную оболочку) и T3 (опухоль проникает через собственную мышечную мышцу в периколоректальные ткани) обычно не вызывает затруднений при использовании системы стадирования TNM AJCC (9).Однако определение T4a (опухоль проникает на поверхность висцеральной брюшины) и T4b (опухоль непосредственно вторгается или прикрепляется к другим органам или структурам) иногда может быть проблематичным. Во-первых, вовлечение серозной поверхности (висцеральной брюшины) можно не заметить, если образец не взят для гистологического исследования. Во-вторых, серозную поверхность можно спутать с периферическим (радиальным) или брыжеечным краем, который представляет собой неперитонеализированную поверхность, созданную хирургическим путем путем тупого или острого рассечения.Опухоль Т3 может поражать радиальный край, а опухоль Т4 может иметь отрицательный радиальный край. В-третьих, перфорацию, вызванную хирургическим вмешательством в месте опухоли, можно спутать с истинной перфорацией опухоли, что требует уточнения от хирургов. В-четвертых, прилипание других органов или структур к месту опухоли не обязательно соответствует критериям T4b. Гистологически место прикрепления может показывать только воспалительные изменения, образование абсцесса и / или фиброз, но без прямого вовлечения опухоли. Наконец, существует некоторая путаница в определении вовлечения висцеральной брюшины.Ясно, что интерпретация T4a может быть однозначной, если: (I) опухолевые клетки присутствуют на серозной поверхности с воспалительной реакцией, мезотелиальной гиперплазией и / или эрозией; или (II) свободные опухолевые клетки видны на серозной поверхности с лежащей под ними язвой висцеральной брюшины. Однако идентификация опухолевых клеток близко к серозной поверхности, но не на ней, будет рассматриваться некоторыми исследователями как T4a, если есть связанные мезотелиальные воспалительные и / или гиперпластические реакции (22).По-видимому, применение этого третьего критерия подвержено субъективным суждениям и не воспроизводится. Отмечается, что в обновленных протоколах рака и контрольных списках Колледжа американских патологов (CAP) только первые два критерия указаны как диагностические признаки T4a, а третий критерий удален (23).

Опухолевые клетки, расположенные близко к серозной поверхности, но не на ней, с мезотелиальными воспалительными и гиперпластическими реакциями, которые некоторые исследователи могут рассматривать как T4a (исходное увеличение × 40)

Патологи обязаны извлечь столько лимфатических узлов, сколько возможно из хирургических образцов.Подавляющее большинство патологов следуют рекомендациям минимум 12 узлов (24). Дополнительные усилия будут предприняты, если будет извлечено <12 узлов, хотя это увеличит время обработки отчетов о патологии. Дополнительные усилия могут включать повторный ручной поиск, отправку большего количества разделов, использование методов очистки от жира (25,26) или инъекцию метиленового синего ex vivo (27,28). Применение методов очистки от жира имеет несколько потенциальных недостатков, таких как дальнейшая задержка регистрации отчетов о патологии, стоимость, токсичность и утилизация очищающих растворов, а также неизвестное влияние на иммуногистохимию.В результате удаление жира не стало стандартной практикой в ​​лабораториях патологии. Инъекции метиленового синего - относительно новый метод лечения колоректального рака. В этой области было опубликовано всего несколько публикаций, в основном от одной и той же исследовательской группы (27,28). Его клиническое применение требует дальнейшего изучения.

Следует понимать, что общее количество извлеченных узлов не только зависит от диссектора, но также зависит от ряда переменных образца и пациента. Исследования показали положительную корреляцию с длиной образца, шириной периколоректального жира, женским полом и размером опухоли; и отрицательная корреляция с возрастом пациента и ректосигмоидным расположением опухолей (29,30).Неудивительно, что можно ожидать менее 12 узлов, если пациенты получали предоперационную неоадъювантную терапию (31,32). Рекомендуется, чтобы патологоанатомы задокументировали степень усердия своих усилий по поиску лимфатических узлов в образце в отчетах о патологии, если извлечено <12 узлов.

Одним из интересных вопросов при определении стадии узлов является интерпретация дискретных отложений опухоли в периколоректальном жире от основной опухоли, но без идентифицируемой остаточной ткани лимфатических узлов.В AJCC Cancer Staging Manual 5 ^th edition узел опухоли> 3 мм считался положительным узлом, тогда как узел ≤3 мм классифицировался в категорию прерывистого распространения (T3). В издании 6 ^th опухолевые отложения считались положительными узлами, если они были круглыми и имели гладкий контур независимо от размера, но классифицировались по категории Т, а также как венозная инвазия, если они имели неправильную форму. В текущем издании (7 ^th edition) признается тот факт, что отложения опухоли могут представлять собой прерывистое расширение, венозную инвазию с внесосудистым распространением или действительно полностью замененные лимфатические узлы.Учитывая их связь со снижением безрецидивной и общей выживаемости (33,34), эти опухолевые отложения теперь считаются узловыми метастазами, независимо от размера или контура, и обозначаются N1c при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы, чтобы способствовать дополнительному послеоперационному лечению. Однако, если также идентифицирован один положительный лимфатический узел, стадия N будет изменена с N1c на N1a. Наличие прерывистых опухолевых отложений не изменяет стадию Т в выпуске 7 ^th (9).

Прогностическое значение изолированных опухолевых клеток (ITC), определяемых как отдельные опухолевые клетки или небольшие кластеры опухолевых клеток размером ≤0,2 мм, обнаруженных либо с помощью иммуногистохимического окрашивания, либо стандартного окрашивания гематоксилином и эозином в регионарных лимфатических узлах, в настоящее время остается неясным. В отсутствие явных метастазов в лимфоузлы ITC классифицируются как N0, но аннотируются как N0 (i +), где «i» означает «изолированные опухолевые клетки». С другой стороны, микрометастаз (> 0,2 мм, но ≤2,0 мм) обозначается как N1 (микр.).Следует указать количество лимфатических узлов, вовлеченных в ITC или микрометастазирование (9,23).

Отчет о патологии

Большинство патологов используют стандартизированный синоптический отчет о колоректальной карциноме в соответствии с контрольным списком, рекомендованным CAP (23). Подробности, которые должны быть включены в отчет, включают тип образца, локализацию опухоли, размер опухоли, макроскопическую перфорацию опухоли, гистологический тип, гистологический класс, микроскопическое распространение опухоли, границы (проксимальные, дистальные и радиальные), эффект лечения (для опухолей, леченных неоадъювантом. терапия), лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, отложения опухоли (прерывистое экстрамуральное распространение), стадия TNM (включая общее количество исследованных лимфатических узлов и общее количество вовлеченных узлов).Некоторые отчеты о патологии могут также включать передний край опухоли (инфильтративный или расширяющийся), наличие или отсутствие зачатка опухоли и оценку гистологических характеристик, которые указывают на MSI, таких как инфильтрирующие опухоль лимфоциты, перитуморальный Крон-подобный лимфоидный ответ и процентное соотношение муцинозного компонента.

Обработка образцов и отбор образцов

В лабораториях патологии образцы после хирургической резекции обрабатываются систематическим образом, чтобы обеспечить полноту и точность отчета о патологии.Перед вскрытием наружную поверхность образца исследуют на предмет возможного серозного поражения, поражения радиального края, перфорации опухоли и удаленных опухолевых имплантатов. При резекции прямой кишки проверяется целостность мезоректума. После того, как образец ориентирован и образец измерен, радиальный край вокруг опухоли окрашивается. Затем образец вскрывают, обычно вдоль антимезентериальной границы, чтобы не прорезать опухоль. Регистрируются расположение и размер опухоли, а также ее расстояние от ближайшего края.Небольшие части свежей опухоли и неопухолевых тканей могут быть закуплены для банка тканей, но это не должно ставить под угрозу количество опухоли для диагностики.

Вскрытый и очищенный образец прикрепляют булавками к восковой доске и погружают в достаточный объем формалина для фиксации на ночь. Затем опухоль разрезается с интервалом 3-4 мм для оценки глубины инвазии. Остальная часть образца также исследуется на предмет дополнительных повреждений. Соответствующие срезы опухоли (обычно 5 срезов в зависимости от размера опухоли) должны быть отправлены на микроскопическое исследование, чтобы включить область наиболее глубокой инвазии и максимизировать вероятность обнаружения лимфоваскулярной и периневральной инвазии.Включение опухоли и прилегающей не пораженной толстой кишки в одни и те же секции желательно, потому что всегда есть вероятность того, что случай может быть использован для исследования в будущем. Дополнительные срезы должны включать проксимальный и дистальный края, радиальный край (если он не включен в срезы опухоли), любые дополнительные полипы или поражения, а также произвольно не пораженный толстый кишечник.

После взятия указанных выше срезов брыжеечный жир или периколоректальные мягкие ткани удаляются и исследуются на лимфатические узлы.Все явно отрицательные лимфатические узлы полностью подвергаются микроскопическому исследованию. Макро-положительные лимфатические узлы могут быть представлены частично или полностью в зависимости от их размера.

Образец для полипэктомии имеет чернила на прижатом основании, но ножка может втягиваться, и поэтому ее трудно идентифицировать. Образец делится пополам или серийно, в зависимости от его размера, и представляется полностью. Сечение должно следовать в вертикальной плоскости ножки, чтобы максимизировать гистологическую оценку края полипэктомии и вовлечения подслизистого слоя.Однако, если образец получен несколькими частями, оценка запаса может стать невозможной.

Предшествующие поражения

Хорошо известно, что подавляющее большинство колоректальных аденокарцином возникает из предшественников поражений, таких как аденомы и дисплазия. Резидуальная аденома — частая находка при колоректальных аденокарциномах. Эндоскопическая полипэктомия снижает частоту возникновения колоректального рака у пролеченных пациентов и предотвращает смерть от колоректального рака (35,36). Здесь обсуждаются некоторые из распространенных предшественников поражений.

Аденомы

По крайней мере, половина взрослых в западных странах будет иметь аденоматозный полип в течение жизни, и одна десятая этих поражений будет прогрессировать до аденокарциномы (37). Риск увеличивается после 50 лет. Эндоскопически аденомы могут быть на ножке или сидячими. По определению, аденомы — это клональные поражения, которые демонстрируют, по крайней мере, дисплазию низкой степени, характеризующуюся увеличенными, гиперхроматическими и удлиненными (пенцилловидными) ядрами, расположенными в стратифицированной конфигурации вдоль базальной мембраны.Аденоматозные клетки могут демонстрировать истощение муцина и повышенную апоптотическую активность. Интересно, что аденоматозные полипы, по-видимому, развиваются по механизму «сверху вниз» (38). Таким образом, небольшие поражения часто имеют только аденоматозный эпителий в их поверхностных частях.

Обычные аденомы делятся на тубулярные, трубчато-ворсинчатые и ворсинчатые в зависимости от их архитектурных особенностей (). Тубулярные аденомы состоят из простых криптоподобных диспластических желез и содержат менее 25% ворсинчатого компонента.Ворсинчатые аденомы на> 75% состоят из ворсинчатого компонента, напоминающего пальцеобразные выступы. Тубуловиллярные аденомы представляют собой промежуточные поражения с 25-75% ворсинчатого компонента. Аденомы большого размера (> 1 см) или преимущественно ворсинчатые, или содержащие дисплазию высокой степени (обсуждается ниже), считаются «продвинутыми аденомами» (39), которые требуют более агрессивного эндоскопического наблюдения.

Примеры трубчатой ​​аденомы (A. исходное увеличение × 200) и трубчатой ​​аденомы (B. исходное увеличение × 100)

Зубчатые полипы

Зубчатые полипы — это общий термин для любых полипов с зубчатыми (пилообразными или звездчатыми) архитектура эпителиального компартмента.Это гетерогенная группа поражений, в которую в основном входят гиперпластический полип, зубчатая аденома / полип на сидячей кости и традиционная зубчатая аденома (40).

Гиперпластические полипы (ГП) являются наиболее частыми зубчатыми поражениями, которые чаще встречаются в дистальном отделе толстой кишки и обычно имеют небольшой размер (<5 мм). Только редкие HP> 1 см. Эндоскопически трудно отличить HP от аденомы (41). Гистологически ГП характеризуются простой трубчатой ​​архитектурой с удлиненными и прямыми криптами и люминальной зубчатостью, которая более выражена в верхних частях крипт с появлением поверхностного созревания ().Зона пролиферации ограничена базальной частью крипт, которая остается узкой и не зазубренной (42). HPs можно далее разделить на микровезикулярные, бокаловидные клетки и подтипы с низким содержанием муцина (43), но эта гистологическая подклассификация, по-видимому, не имеет никакого клинического значения.

Гиперпластический полип (исходное увеличение × 100)

Сессильная зубчатая аденома (SSA) и зубчатый полип сидячей кости (SSP) относятся к одному и тому же зубчатому поражению и в настоящее время используются взаимозаменяемо.SSA / P чаще встречаются в проксимальном отделе толстой кишки и обычно больше, чем HP (44). Гистологическая диагностика SSA / Ps полностью основана на архитектурных особенностях, характеризующихся чрезмерной зазубринами крипт, зазубринами по всей длине крипты, гипермуцинозным эпителием, дилатацией крипт, ветвлением крипт, горизонтальными расширениями крипт в основании крипт и аберрантной пролиферацией (45). Несмотря на название, SSA / Ps не имеют диспластических ядерных изменений, которые характерны для обычных аденом. Следует помнить, что SSA / P — относительно новая организация, которая раньше классифицировалась как HP.Таким образом, патологи могут столкнуться с трудностями при различении SSA / P и HP на гистологическом основании (46–48). В случаях, когда разделение непросто, может быть поставлен описательный диагноз «зубчатый полип» с комментарием.

Тем не менее, отделение SSA / P от HP представляется важным, потому что SSA / P теперь считается предшественником поражения колоректальной карциномы с MSI и, вероятно, также для метилированных CpG-островков карцином MSS (40), тогда как HP обычно считается поражением. быть безобидным.Наиболее надежные признаки, позволяющие отличить SSA / P от HP, — это расширение крипт в основании, часто предполагающее L, перевернутую букву T или конфигурацию в форме якоря (). Эти необычные формы («архитектурная дисплазия») часто наблюдаются в двух или более смежных криптах и, как полагают, являются результатом аномальной пролиферации и / или снижения апоптоза (42–44). Учитывая предполагаемый предраковый потенциал, для пациентов с SSA / Ps, вероятно, оправдано эндоскопическое наблюдение, аналогичное таковым с обычными аденомами.Кроме того, часть этих поражений потенциально может прогрессировать до карциномы быстрее, чем обычные аденомы. Таким образом, пациентам с этими поражениями может потребоваться еще более агрессивное эндоскопическое наблюдение (49,50).

Вид с малым увеличением (A. исходное увеличение × 40) и большим увеличением (B. исходное увеличение × 200) зубчатого полипа на сидячем месте. Обратите внимание на наличие базальной зубчатости

Традиционная зубчатая аденома (TSA) — это уникальный и необычный тип истинной аденомы, которая демонстрирует ядерную дисплазию низкой степени, аналогичную той, которая наблюдается при обычной аденоме, а также имеет зубчатую архитектуру, аналогичную той, которая наблюдается для HP и SSA / P.Характерны выраженная цитоплазматическая эозинофилия и характер роста ворсинок ().

Пример традиционной зубчатой ​​аденомы (исходное увеличение × 400). Обратите внимание на наличие люминальной зазубрины, цитологической дисплазии низкой степени и цитологической эозинофилии

Дисплазия при воспалительном заболевании кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) является хорошо известным фактором риска развития дисплазии и карциномы. Диспластические поражения на фоне ВЗК могут быть плоскими (эндоскопически невидимыми) или выпуклыми (51,52), которые классифицируются как неопределенные для дисплазии, дисплазии низкой степени или дисплазии высокой степени.Возвышенные поражения обычно называют поражениями или массами, связанными с дисплазией (DALM), и их трудно или невозможно отличить от спорадических аденом. Однако несколько исследований показали, что аденомоподобные поражения у пациентов с ВЗК, независимо от того, представляют ли они поражение DALM, связанное с ВЗК, или спорадическую аденому, можно адекватно лечить с помощью полипэктомии и постоянного эндоскопического наблюдения, если нет сопутствующей плоской дисплазии (53 -55).

Учитывая значение лечения, рекомендуется, чтобы диагноз дисплазии на фоне ВЗК был подтвержден опытным патологом (56).Неопределенный диагноз дисплазии не должен превращаться в мусорную корзину, и его следует использовать только для случаев, демонстрирующих тревожные цитологические и архитектурные изменения, но также демонстрирующих поверхностное созревание или обильное воспаление. Диагноз также подходит, если поверхность слизистой оболочки не может быть оценена из-за тангенциального разреза ткани, наличия заметного эффекта прижигания или наличия других артефактов обработки.

Синдром Линча

Синдром Линча является наиболее частым наследственным синдромом колоректального рака (57).Он характеризуется повышенным риском рака в течение жизни, в первую очередь желудочно-кишечного и гинекологического трактов, причем наиболее распространены колоректальные и эндометриальные карциномы. Совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни оценивается в 66% для мужчин и 43% для женщин (58). У пациентов с синдромом Линча в относительно молодом возрасте развиваются муцинозные, малодифференцированные, недифференцированные или медуллярные карциномы в правой ободочной кишке. Могут быть заметны инфильтрирующие опухоль лимфоциты и перитуморальная лимфоидная реакция типа Крона.

Синдром Линча возникает в результате мутации зародышевой линии в одном из четырех генов восстановления несоответствия ДНК (MMR) ( MLh2, MSh3, MSH6, PMS2 ) и передается по аутосомно-доминантному типу. Почти 90% пациентов имеют мутации в гене MLh2 или MSh3 (57,59). Мутации в генах MSH6 и PMS2 встречаются гораздо реже. Диагноз устанавливается в соответствии с Амстердамскими критериями II () (60) и тестированием MSI в соответствии с пересмотренными рекомендациями Bethesda () (61).Пациенты с опухолью MSI, но без идентифицируемого дефекта зародышевой линии в гене MMR, могут по-прежнему иметь синдром Линча, если исключены другие причины MSI, такие как метилирование промотора MLh2 .

Таблица 1

Таблица 2

Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) является редким аутосомно-доминантным наследственным колоректальным синдромом ( 62,63), характеризующиеся ранним развитием сотен и тысяч аденоматозных полипов в толстой кишке (). Если не лечить, прогрессирование колоректального рака практически неизбежно в среднем в возрасте 35-40 лет (63,64).Эти пациенты также подвержены риску развития аденоматозных полипов в тонкой кишке (65) и полипов фундальных желез в желудке (66). Хотя синдромальные полипы фундальных желез чаще демонстрируют дисплазию низкой степени, чем спорадические аналоги (67–69), вероятность прогрессирования до дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы чрезвычайно низка.

Случай семейного аденоматозного полипоза. Обратите внимание на наличие бесчисленных полипов в толстой кишке

Диагностические критерии FAP включают: (I) 100 колоректальных аденоматозных полипов; (II) мутация зародышевой линии гена аденоматозного полипоза coli ( APC ); или (III) семейный анамнез ФАП и любого количества аденом в молодом возрасте (70).Пациенты с ослабленным FAP имеют <100 колоректальных аденоматозных полипов, обычно в среднем около 30. Их пожизненный риск развития колоректального рака снижается примерно до 70%, и у большинства пациентов онкологические заболевания развиваются позже (63,71). Синдром Гарднера - вариант ФАП. У пациентов с этим синдромом также есть эпидермоидные кисты, остеомы, аномалии зубов и десмоидные опухоли. Синдром Тюрко - еще один вариант, который включает опухоли головного мозга, как правило, медуллобластому (70).

Ген-супрессор опухоли APC представляет собой большой ген, который содержит 21 экзон, охватывающий область размером 120 т.п.н. и кодирующий белок из 2843 аминокислот.Большинство мутаций зародышевой линии представляют собой бессмысленные мутации и мутации сдвига рамки считывания и группируются в «горячей точке» в самом большом экзоне 15 (72,73), что приводит к синтезу усеченного белка, что, в свою очередь, приводит к аберрантному накоплению β -катенин и последующая активация комплекса факторов транскрипции β-катенин / Tcf, чтобы способствовать неконтролируемой активации сигнального пути Wnt онкогенеза (74).

Синдром Пейтца-Егерса

Это аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, характеризующийся гамартоматозными полипами в желудочно-кишечном тракте, пигментными кожно-слизистыми поражениями и повышенным риском желудочно-кишечных и экстрагастроинтестинальных злокачественных новообразований (75).Кумулятивный риск развития колоректального рака в течение жизни приближается к 40% (76). Однако остается под вопросом, являются ли злокачественные новообразования кишечника результатом прямой трансформации гамартоматозных полипов, поскольку дисплазия этих полипов чрезвычайно редка. Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют мутации зародышевой линии в гене LKB1 / STK11 (77-79). Гамартоматозные полипы при синдроме Пейтца-Егерса чаще всего встречаются в тонком кишечнике, но также могут возникать в толстой кишке.Они состоят из пролиферативного эпителия, стромы и гладких мышц, расположенных ветвистым узором ().

Полип Пейтца-Йегерса в толстой кишке. Обратите внимание на дольчатый рисунок крипт толстой кишки, разделенных пучками гладких мышц (исходное увеличение × 100)

Синдром ювенильного полипоза

Это также аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, диагностированный, если: (I) 5 ювенильных полипов в толстой кишке; (II) ювенильные полипы желудочно-кишечного тракта; или (III) любое количество ювенильных полипов и семейный анамнез ювенильного полипоза (80).Подобно синдрому Пейтца-Егерса, совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни у пациентов с синдромом ювенильного полипоза также приближается к 40% (80,81). Однако, в отличие от синдрома Пейтца-Егерса, считается, что колоректальный рак у пациентов с синдромом ювенильного полипоза развивается непосредственно в результате неопластической трансформации в ювенильном полипе, поскольку дисплазия является частой находкой в ​​этих полипах. Примерно 50-60% пациентов имеют мутации зародышевой линии в генах SMAD4 или BMPR1A (82).Гистологически ювенильные полипы характеризуются кистозно расширенными криптами с отечной и воспаленной стромой (). Поверхность полипа может быть эродированной, с грануляционной тканью и регенеративными изменениями эпителия.

Ювенильный полип с расширенными криптами и воспаленной стромой (исходное увеличение × 40)

Следует отметить, что синдромальные ювенильные полипы нельзя отличить от спорадических аналогов, и их можно спутать с воспалительными полипами на гистологическом основании. Несмотря на название, ювенильные полипы могут встречаться у взрослых и даже пожилых людей.Пациенты со спорадическими ювенильными полипами не имеют повышенного риска злокачественных новообразований (83).

MUTYH -ассоциированный полипоз (MAP) — это синдром аутосомно-рецессивного полипоза, который несет повышенный риск развития колоректального рака (84,85). Это вызвано двуаллельными мутациями зародышевой линии в гене MUTYH (также известном как ген MYH ), который кодирует фермент эксцизионной репарации оснований (BER), ответственный за предотвращение мутаций после окислительного повреждения ДНК.Наиболее частыми мутациями являются миссенс-варианты Y165C и G382D, на которые приходится> 70% всех мутантных аллелей (86,87). Пациенты с MAP обычно имеют> 10 синхронных колоректальных аденом и могут иметь несколько сотен или даже до 1000 полипов. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза имеется <100 полипов (88). Следовательно, MAP часто фенотипически неотличим от ослабленного FAP. Однако, в отличие от FAP, мутации гена APC у пациентов с MAP отсутствуют. Кроме того, зазубренные полипы (гиперпластические и зазубренные полипы на животе) часто встречаются у пациентов с MAP (89), что можно спутать с зазубренным полипозом (описанным ниже).Кроме того, из-за своего рецессивного типа наследования, MAP имеет тенденцию пропускать поколения, что затрудняет идентификацию пациентов с MAP, поскольку многие пациенты, по-видимому, представляют собой спорадические случаи.

Зубчатый полипоз

Зубчатый полипоз — это новый термин, используемый ВОЗ, который исторически назывался гиперпластическим полипозом (40). Он определяется: (I) как минимум 5 зубчатыми полипами проксимальнее сигмовидной кишки с 2 или более полипами> 1 см; (II) любое количество зубчатых полипов проксимальнее сигмовидной кишки у человека, у которого есть родственник первой степени родства с зубчатым полипозом; или (III)> 20 зубчатых полипов любого размера по всей толстой кишке.Полипы могут быть как SSA / Ps, так и HP.

Дисплазия высокой степени

Патологическая оценка аденоматозного полипа и дисплазии включает определение наличия или отсутствия дисплазии высокой степени, которая является непосредственным предшественником инвазивной колоректальной аденокарциномы. Дисплазия высокой степени проявляется как сочетание архитектурной сложности и цитологической атипии, которые имеют более злокачественный вид, чем те, которые наблюдаются при обычной аденоме (). С архитектурной точки зрения, области с высоким содержанием обычно демонстрируют повышенную железистую плотность с переполненными железами, имеющими решетчатую структуру или структуру роста спина к спине.Цитологически клетки с дисплазией высокой степени проявляют округлые ядра, грубый хроматин, заметные ядрышки и потерю ядерной полярности, при этом ядра больше не ориентированы перпендикулярно базальной мембране. В просвете диспластических желез можно увидеть некротический мусор.

Дисплазия высокой степени со сложной архитектурой и выраженной ядерной атипией (исходное увеличение × 400)

Дисплазия высокой степени обычно является очаговой и располагается на поверхностной части полипа и, следовательно, не требует дополнительного лечения, кроме полипэктомии, если полип полностью удален эндоскопически.Как обсуждалось ранее, дисплазия толстой кишки высокой степени является синонимом карциномы in situ или интраэпителиальной карциномы. Внутримукозная аденокарцинома, определяемая инвазией собственной пластинки, включая инвазию в (но не через) слизистую оболочку мышечной ткани, по-прежнему относится к категории дисплазии высокой степени из-за ее незначительного потенциала метастазирования и может успешно лечиться только полипэктомией (90).

Злокачественный полип

Термин злокачественный полип используется для описания полипа, который содержит инвазивную аденокарциному в подслизистой оболочке.Предыдущие исследования показали распространенность 2-5% аденом, удаленных эндоскопически (91). При обнаружении злокачественного полипа необходимо оценить несколько критических гистологических характеристик, которые включают состояние края резекции, гистологический класс и наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии. Эти факторы связаны с риском неблагоприятных исходов, таких как метастазирование в лимфоузлы и / или местный рецидив после полипэктомии. Полипы с отрицательным краем полипэктомии, низкой степенью гистологии и отсутствием лимфоваскулярной инвазии можно безопасно лечить с помощью эндоскопической полипэктомии.Было показано, что повышенный риск неблагоприятных исходов связан с положительной границей (определяемой как <2 мм от глубокого прижженного края) (), гистологией высокой степени (плохо дифференцированной) и лимфоваскулярной инвазией. Если присутствует какая-либо из этих особенностей, показана хирургическая резекция (91-93). Поэтому важно, чтобы образцы для полипэктомии были получены одним целым, чтобы патологоанатомы могли точно оценить края. Невозможность оценить краевой статус из-за частичной резекции также следует рассматривать как фактор риска (91,93), и хирургическая резекция может быть рекомендована клинически здоровым пациентам.

Злокачественный полип, показывающий аденокарциноматозные железы, присутствующие в пределах 1 мм от края полипэктомии (исходное увеличение × 100)

Ловушка при оценке аденоматозного полипа — это псевдоинвазия, при которой аденоматозные элементы смещены или грыжа в такой подслизистой основе, обычно вторично по отношению к такой травматизации как скручивание, так и перекручивание стебля (). Гистологические признаки, которые помогают отличить от истинной инвазии, включают лобулярную конфигурацию грыжевых элементов, отсутствие явной архитектурной и цитологической атипии высокой степени, наличие края воспалительных клеток собственной пластинки вокруг захваченных элементов, отсутствие десмопластической реакции, отсутствие прямого контакта с подслизистой оболочкой. мышечные сосуды и наличие гемосидерина или кровоизлияния.Иногда грыжи аденоматозных желез имеют высокую гистологию, которую еще труднее отличить от инвазивной аденокарциномы. Однако другие гистологические признаки, способствующие псевдоинвазии, могут все еще присутствовать. В редких случаях, когда невозможно провести однозначное различие, может быть рассмотрена полная полипэктомия или хирургическая резекция в зависимости от клинических и эндоскопических условий пациента.

Низкое увеличение (A. исходное увеличение × 40) и высокое увеличение (B.исходное увеличение × 200) виды псевдоинвазии в трубчатую аденому. Обратите внимание на наличие кровоизлияния и гемосидерина.

Патогенез и молекулярная классификация

Колоректальный рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний с характерным генетическим и эпигенетическим фоном (94). Чтобы улучшить клиническое ведение и лучше предсказать исход болезни, были предприняты попытки классифицировать колоректальный рак на основе локализации, гистологии, этиологических факторов и молекулярных механизмов онкогенеза.Еще в 1980-х годах было признано, что рак, возникающий в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки, связан с различными генетическими механизмами (95,96). Например, синдром Линча преимущественно поражает проксимальный отдел ободочной кишки, тогда как при FAP больше полипов наблюдается в левой ободочной кишке. Эти семейные формы колоректального рака послужили прототипами для понимания различных молекулярных механизмов онкогенеза. Как обсуждалось ранее, синдром Линча возникает в результате потери функции одного из генов MMR и следует пути MSI («мутаторный» путь).Напротив, FAP возникает у пациентов с наследственными мутациями в гене APC , который был центром исходной модели Fearon-Vogelstein колоректального туморогенеза (97), которая составляет основу пути хромосомной нестабильности (CIN) («супрессор»). путь).

Пути MSI и CIN описывают патогенез колоректального рака, основанный на генетических аномалиях, которые приводят к потере функции генов-супрессоров опухоли и / или усилению функции онкогенов. В последнее десятилетие эпигенетическая нестабильность привлекла значительное внимание и теперь считается, что она участвует в патогенезе почти одной трети случаев колоректального рака (49).Помимо последовательности и структуры ДНК, экспрессия генов контролируется рядом эпигенетических модификаций, которые включают метилирование ДНК, изменения гистонов и ремоделирование хроматина (98). Одной из наиболее охарактеризованных эпигенетических модификаций, связанных с колоректальным онкогенезом, является подавление генов (генов супрессоров опухолей и / или генов MMR) посредством гиперметилирования их промоторных областей. Хотя обсуждался вопрос о том, представляет ли феномен эпигенетической нестабильности адаптивный клеточный механизм во время канцерогенеза, направленный на прекращение клеточной пролиферации, вторичное изменение еще не идентифицированных генетических мутаций, явление, которое, как ожидается, произойдет во время старения опухолевых клеток, или просто артефакт (99-104 ), подавление транскрипции определенных генов за счет гиперметилирования, несомненно, приводит к развитию опухоли (105-110).В частности, гиперметилирование промотора MLh2 , одного из генов MMR, продемонстрировано в большинстве спорадических колоректальных опухолей с фенотипом MSI (108,111,112). Поскольку многие гены богаты цитозиновыми и гуаниновыми динуклеотидами (CpG-островки) в своих промоторах, метилирование остатков цитозина в CpG-островках является обычным явлением, которое приводит к изменениям хромосомной структуры и подавлению экспрессии генов. Колоректальный рак с фенотипом метилирования островков CpG (CIMP) характеризуется эпигенетической потерей функции генов-супрессоров опухолей без мутаций (49,113).

обобщает текущее понимание молекулярных путей, участвующих в колоректальном онкогенезе. Путь CIN участвует как в спорадическом, так и в синдромальном колоректальном раке. Опухоли CIN характеризуются кариотипическими аномалиями и хромосомными прибавками и потерями, которые можно оценить с помощью анализа плоидности ДНК или потери гетерозиготности (LOH). Эти опухоли почти всегда содержат мутации APC , часто обнаруживают мутации KRAS и p53 и часто имеют аллельную потерю 18q (3,94).Путь MSI также вовлечен как в спорадический, так и в синдромный колоректальный рак и имеет тенденцию быть взаимоисключающим с CIN. Как обсуждалось ранее, опухоли MSI характеризуются потерей функции восстановления несоответствия ДНК. При спорадическом колоректальном раке потеря функции в первую очередь связана с метилированием промотора гена MLh2 , что приводит к эпигенетическому ингибированию экспрессии белка MLh2 и его партнера по связыванию PMS2. Эти опухоли часто обнаруживают мутацию BRAF , но лишь в редких случаях мутации KRAS .При синдроме Линча потеря функции обычно является результатом мутаций зародышевой линии в одном из генов MMR. Эти опухоли никогда не содержат мутаций BRAF . Наконец, путь CIMP представляет собой уникальный молекулярный механизм в колоректальном онкогенезе, который может возникать как в опухолях MSI-H, так и в опухолях MSS.

Молекулярные пути в колоректальном онкогенезе. CRC, колоректальный рак; MSS, микроспутник стабильный; MSI-H, микроспутниковая нестабильность высокого уровня; FAP, семейный аденоматозный полипоз; AFAP, ослабленный FAP; PJS, синдром Пейтца-Егерса; JPS, синдром ювенильного полипоза; MAP, MUTYH-ассоциированный полипоз; CIN, путь хромосомной нестабильности; MSI, микроспутниковая нестабильность; CIMP, фенотип метилатора CpG-островков; ?, пути пока не определены

Молекулярно-генетическое тестирование

С быстрым прогрессом в понимании колоректального туморогенеза и фармакогенетики, требуется все больше и больше молекулярных и генетических тестов, чтобы оптимально разработать индивидуальную терапию для отдельных пациентов, чтобы лучше предсказать прогноз пациента, и более точно определить необходимость семейного консультирования.В настоящее время MSI, KRAS и BRAF являются наиболее часто используемыми тестами в лабораториях патологии.

MSI testing

Как обсуждалось ранее, опухоли MSI составляют ~ 15% колоректальных аденокарцином. Эти опухоли, как правило, демонстрируют уникальные клинико-патологические особенности, имеют тенденцию иметь лучший прогноз со скорректированной стадией по сравнению с опухолями MSS и, по-видимому, устойчивы к лечению 5-фторурацилом (114).

Микросателлиты — это повторяющиеся последовательности ДНК, которые подвержены ошибкам во время репликации ДНК, если система MMR неисправна.MSI определяется как изменение длины микросателлитных последовательностей. Его обычно оценивают путем анализа двух мононуклеотидных повторов (BAT-25 и BAT-26) и трех динуклеотидных повторов (D2S123, D5S346 и D17S250), известных как панель Bethesda (61, 115), путем сравнения образцов ДНК, извлеченных из нормальных и опухолевых клеток. ткани того же пациента. Тест основан на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и может проводиться на фиксированных формалином тканях, залитых парафином. Опухоль обозначается как MSI-H, если два или более (> 40%) из пяти микросателлитных маркеров показывают нестабильность, MSI-L (низкий уровень), если только один маркер показывает нестабильность, или MSS, если ни один из маркеров не показывает нестабильность.Клиническое значение MSI-L остается неясным и противоречивым (116), и может быть полезно, если будут протестированы дополнительные микросателлитные маркеры, чтобы повысить точность классификации MSI.

Непрямой анализ статуса MSI может быть выполнен с помощью иммуногистохимического окрашивания белков MMR. Эти белки повсеместно присутствуют в нормальных клетках, но обнаруживают потерю экспрессии в опухолевых клетках MSI. Можно наблюдать несколько паттернов окрашивания на основе лежащих в основе генетических или эпигенетических аномалий ().Интересно отметить, что потеря экспрессии белка MLh2 всегда сопровождается потерей его партнера по связыванию PMS2 (), но потеря экспрессии PMS2 может происходить сама по себе. То же самое верно для MSh3 и его партнера по связыванию MSH6.

Таблица 3

Иммуногистохимические образцы окрашивания и интерпретация для белков MMR

A MSI tumo r показывает потерю экспрессии белков MLh2 (A) и PMS2 (D) и нормальную экспрессию MSh3 (B) и MSH6 (C).Обратите внимание на наличие положительного окрашивания в доброкачественных криптах толстой кишки и воспалительных клетках, которые служат хорошим внутренним контролем для окрашивания (исходное увеличение × 200)

Чувствительность теста MSI на основе ПЦР с использованием панели Bethesda колеблется от 55% до 84%. для обнаружения мутаций в разных генах MMR. Чувствительность повышается, если используются три или более маркера мононуклеотидных повторов. Специфичность теста MSI составляет 90%. Иммуногистохимия была признана надежной заменой MSI с уровнем соответствия> 90%.Он также предоставляет дополнительную информацию о тесте MSI на основе ПЦР, поскольку позволяет анализировать ген-специфическую последовательность ДНК на основе образца окрашивания. Однако иммуногистохимия может пропустить редкие случаи MSI, вызванные мутациями зародышевой линии другими генами, и не отличить мутацию зародышевой линии от эпигенетических изменений при обнаружении потери экспрессии белка MLh2. Таким образом, самой последней рекомендацией является выполнение как теста MSI на основе ПЦР, так и иммуногистохимии, чтобы свести к минимуму вероятность пропуска диагноза синдрома Линча (117).Также в последнее время рекомендуется тестировать все впервые диагностированные колоректальные опухоли независимо от возраста пациента и семейного анамнеза, поскольку около 25% пациентов с синдромом Линча не соответствуют критериям Амстердама II или рекомендациям Bethesda (117). В этих условиях можно выполнить только один тест, иммуногистохимический или MSI-анализ, поскольку стоимость тестов станет проблемой.

Тестирование KRAS

Мутации в гене KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен) приводят к экспрессии конститутивно активированного белка KRAS, который обнаруживается примерно в 40% случаев колоректального рака (2118).Мутант KRAS , являющийся критически важной молекулой в сигнальном пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), делает опухоли устойчивыми к терапии, направленной на EGFR (2,119-121). В результате Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Национальная комплексная сеть рака (NCCN) рекомендовали анализ мутаций гена KRAS пациентам-кандидатам, которые будут получать терапию против EGFR (122, 123).

Более 95% мутаций KRAS встречаются в кодонах 12 и 13 экзона 2 (118,124,125), и, таким образом, основанные на ПЦР методологии, разработанные для обнаружения мутаций KRAS , предназначены в первую очередь для этих мутаций.Мутации также могут происходить в других локусах, таких как кодоны 61 и 146 (126), но они, как правило, не подвергаются скринингу из-за редкости. Клинически доступные методы ПЦР в реальном времени включают анализ аллель-специфической амплификации и анализ кривой плавления после ПЦР. Метод аллель-специфической ПЦР в реальном времени обнаруживает семь наиболее распространенных мутаций в кодонах 12 и 13 (127), тогда как анализ кривой плавления обнаруживает все возможные мутации в этих двух кодонах (128,129).

Другой метод обнаружения — это секвенирование ДНК, которое может обнаруживать все возможные мутации в гене KRAS , не ограничиваясь только кодонами 12 и 13.По сравнению с традиционным методом секвенирования по Сэнгеру технология пиросеквенирования предлагает более высокую аналитическую чувствительность и более выгодна для анализа образцов ДНК, выделенных из блоков ткани, залитых парафином (130, 131).

Тестирование BRAF

Помимо KRAS , мутации в других членах сигнального пути EGFR также могут вызывать устойчивость к терапии против EGFR. Хорошим примером является мутация гена BRAF (гомолог B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-raf), о которой сообщалось примерно в 10% случаев колоректального рака (132–134).Есть несколько интересных фактов о мутации BRAF при колоректальном раке. Во-первых, активирующие мутации BRAF и KRAS почти всегда являются взаимоисключающими (135, 136), и, таким образом, тестирование мутации гена BRAF следует рассматривать после отрицательного анализа мутации KRAS . Фактически, многие лаборатории предлагают тест reflex BRAF , если в образце не обнаружена мутация KRAS . Во-вторых, почти все мутации BRAF идентичны точечной мутации V600E (134), которую можно легко обнаружить с помощью ряда коммерчески доступных анализов на основе ПЦР (137).В-третьих, мутация BRAF почти исключительно наблюдается в спорадических опухолях MSI, которые, как предполагается, развиваются по зубчатому канцерогенному пути, но никогда не наблюдались при синдроме Линча (138). Более конкретно, активирующая мутация гена BRAF связана с высоким уровнем глобального метилирования ДНК и эпигенетическим подавлением гена MLh2, обнаруживаемым в 70-90% спорадических колоректальных опухолей с микросателлитным нестабильным фенотипом (136, 139). Следовательно, дальнейшее тестирование мутации BRAF в опухоли MSI поможет прояснить спорадическую или синдромальную природу опухоли (140).В-четвертых, влияние мутации BRAF на прогноз оказывается зависимым от MSI. Как и ожидалось, опухоли BRAF MSI-H дикого типа имеют лучший прогноз, тогда как опухоли MSS с мутацией BRAF связаны с наихудшим исходом. Опухоль BRAF с мутацией MSI-H и опухоль BRAF MSS дикого типа являются промежуточными с точки зрения прогноза (132 133). Таким образом, тестирование на аномалии MMR и мутации BRAF дает дополнительную прогностическую информацию.

Выводы

Колоректальная аденокарцинома — это гетерогенное заболевание, которое включает несколько канцерогенных путей. Патологический анализ предоставляет гистологическую и молекулярную информацию, важную для соответствующего лечения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования. Дальнейшее понимание молекулярных механизмов онкогенеза, безусловно, приведет к разработке новых целевых методов лечения и новых молекулярных тестов, которые в конечном итоге принесут пользу пациентам и их семьям.

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Колоректальная карцинома: патологические аспекты

J Gastrointest Oncol.2012 сен; 3 (3): 153–173.

Кафедра патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

^* Равные взносы

, США. Тел .: (310) 206-1763; Факс: (310) 267-2058. Электронная почта: ude.alcu.tendem@gnawnilnah.

Поступило 6 апреля 2012 г .; Принято 23 апреля 2012 г.

Abstract

Колоректальная карцинома является одним из наиболее распространенных видов рака и одной из основных причин смерти от рака в Соединенных Штатах. Патологическое исследование образцов биопсии, полипэктомии и резекции имеет решающее значение для надлежащего ведения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования.Молекулярное тестирование играет все более важную роль в эпоху персонализированной медицины. В этой обзорной статье основное внимание уделяется гистопатологии и молекулярной патологии колоректальной карциномы и ее предшественников, с акцентом на их клиническую значимость.

Ключевые слова: Колоректальная карцинома, патология, аденома, молекулярная, MSI, KRAS, BRAF

Введение

Колоректальная карцинома является третьим по распространенности раком в США после рака простаты и легких / бронхов у мужчин и после рака груди. и рак легких / бронхов у женщин.Это также третья по значимости причина смерти от рака в Соединенных Штатах после рака легких / бронхов и простаты у мужчин и после рака легких / бронхов и груди у женщин (1). В 2011 году в Соединенных Штатах было диагностировано 141 210 новых случаев колоректальной карциномы, из которых, по оценкам, умерло 49 380 человек, что составляет примерно 9% всех вновь диагностированных раковых заболеваний и всех смертей, связанных с раком (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи).

С быстрым терапевтическим прогрессом в эпоху персонализированной медицины роль патологов в ведении пациентов с колоректальной карциномой значительно расширилась от традиционных морфологов до клинических консультантов для гастроэнтерологов, колоректальных хирургов, онкологов и медицинских генетиков.Помимо точного гистопатологического диагноза, патологоанатомы несут ответственность за точную оценку стадии патологии, анализ границ хирургического вмешательства, поиск прогностических параметров, которые не включены в стадию, таких как лимфоваскулярная и периневральная инвазия, и оценка терапевтического эффекта у пациентов, получавших неоадъявантную терапию. . Патологи также играют центральную роль в анализе гистологических характеристик опухолей, которые указывают на микросателлитную нестабильность (MSI), выборе соответствующих срезов тканей для тестирования MSI и анализа мутаций для KRAS и BRAF, а также интерпретации результатов этих важных терапевтических и прогностических тестов ( 2).

Эта обзорная статья посвящена гистолопатологии колоректальной карциномы и ее предшественников. Обсуждаются последние достижения в области молекулярной патологии и молекулярных тестов. Подчеркивается их клиническая значимость.

Гистопатологическая диагностика колоректальной карциномы

Более 90% колоректальных карцином представляют собой аденокарциномы, происходящие из эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки (3). Другие редкие типы колоректальной карциномы включают нейроэндокринную, плоскоклеточную, аденосквамозную, веретено-клеточную и недифференцированные карциномы.Обычная аденокарцинома характеризуется железистым образованием, которое является основой гистологической классификации опухоли. При хорошо дифференцированной аденокарциноме> 95% опухоли формирует железы. Умеренно дифференцированная аденокарцинома показывает образование желез на 50-95%. Плохо дифференцированная аденокарцинома в основном солидная, с образованием желез <50%. На практике большинство колоректальных аденокарцином (~ 70%) диагностируются как умеренно дифференцированные (). На долю хорошо и плохо дифференцированных карцином приходится 10% и 20% соответственно.

Пример умеренно дифференцированной аденокарциномы, демонстрирующей сложные железистые структуры в десмопластической строме (исходное увеличение × 200)

Очевидно, что определение степени опухоли является субъективным упражнением. Многие исследования продемонстрировали, что двухуровневая система оценки, которая сочетает в себе хорошо и умеренно дифференцированную до низкой степени (образование железы 50%) и определяет низкую степень дифференциации как высокую степень (образование железы <50%), снижает вариативность между наблюдателями и улучшает прогностическую значимость ( 4,5).Хотя это противоречиво, степень опухоли обычно рассматривается как независимая от стадии прогностическая переменная, а гистология высокой степени или плохо дифференцированная гистология связана с плохой выживаемостью пациента (6-8). Однако следует подчеркнуть, что гистологическая классификация должна применяться только к обычной аденокарциноме. Некоторые из гистологических вариантов, которые будут обсуждены позже, могут иметь морфологию высокой степени злокачественности, но вести себя как опухоли низкой степени злокачественности из-за своего статуса MSI.

Подавляющее большинство колоректальных карцином первоначально диагностируется с помощью эндоскопической биопсии или полипэктомии.Ключевым аспектом микроскопического исследования является поиск доказательств инвазии. Однако это может быть сложно, если биопсия поверхностная или плохо ориентирована. Если можно идентифицировать мышечную слизистую оболочку, важно определить, не нарушена ли она опухолевыми клетками. Инвазивная карцинома обычно проникает через мышечную слизистую оболочку в подслизистую основу и иногда наблюдается в непосредственной близости от подслизистых кровеносных сосудов. Другой важной особенностью инвазии является наличие десмоплазии или десмопластической реакции (), типа фиброзной пролиферации вокруг опухолевых клеток, вторичной по отношению к инвазивному росту опухоли.Инвазивная колоректальная карцинома также часто показывает характерные некротические образования в просвете железы, так называемый «грязный некроз» (). Эта уникальная функция может быть весьма полезной при обнаружении первичного колоректального рака при обнаружении метастазов неизвестного происхождения.

Десмопластическая реакция, характеризующаяся пролиферацией веретенов, окружающих аденокарциноматозную железу (исходное увеличение × 400)

Некротический мусор («грязный некроз») в просвете аденокарциноматозных желез (исходное увеличение × 400)

Следует отметить, что когда поставлен диагноз инвазивная карцинома, это означает, что карцинома, по крайней мере, проникла в подслизистую оболочку толстой кишки.Это отличается от концепции инвазии в другие части желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок и тонкий кишечник), где наличие инвазии слизистой оболочки является достаточным для диагностики инвазивной карциномы (pT1). В толстой кишке для диагностики опухоли pT1 требуется подслизистая инвазия. По причинам, которые не совсем ясны, но обычно предполагают, что они связаны с относительной недостаточностью лимфатических сосудов, инвазия, ограниченная собственной пластинкой оболочки и мышечной оболочкой, не имеет риска узловых или отдаленных метастазов.Таким образом, внутрислизистая карцинома предпочтительно называется дисплазией высокой степени (обсуждается позже) патологами, чтобы избежать ненужного хирургического вмешательства. В Руководстве по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (9) инвазия слизистой оболочки классифицируется как карцинома in situ (Tis). Тем не менее, термин «внутрислизистый рак» все еще может использоваться некоторыми патологами. Независимо от того, какой термин используется патологами, выявление дисплазии высокой степени или внутрислизистой карциномы в образце биопсии или полипэктомии не должно влиять на принятие решения по ведению пациента.Решение о проведении хирургической резекции должно в конечном итоге определяться общим видом поражения, результатами эндоскопического УЗИ и возможностью эндоскопической резекции.

Гистологические варианты

В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) перечислен ряд гистологических вариантов колоректальной карциномы, таких как муцинозный, перстневидный, медуллярный, микропапиллярный, зубчатый, ребристый комедонный тип, аденосквамозный, веретено-клеточный и др. и недифференцированный. Здесь обсуждаются только первые 3 варианта.

Муцинозная аденокарцинома

Этот особый тип колоректальной карциномы определяется тем, что> 50% объема опухоли состоит из внеклеточного муцина (3). Опухоли со значительным муцинозным компонентом (> 10%), но <50% обычно называют аденокарциномой с муцинозными признаками или муцинозной дифференцировкой. Муцинозная аденокарцинома обычно показывает большие железистые структуры с пулами внеклеточного муцина (). Можно увидеть переменное количество индивидуальных опухолевых клеток, включая клетки перстня.Прогноз муцинозной аденокарциномы по сравнению с обычной аденокарциномой был неоднозначным в различных исследованиях (10,11). Многие муцинозные аденокарциномы возникают у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC или синдром Линча) и, таким образом, представляют собой опухоли высокого уровня MSI (MSI-H) (12). Ожидается, что эти опухоли будут вести себя низкоуровневым образом. Напротив, ожидается, что муцинозные аденокарциномы, которые являются микросателлитно-стабильными (MSS), будут вести себя более агрессивно, особенно при обнаружении на поздней стадии.

Муцинозная аденокарцинома с обильным внеклеточным муцином (исходное увеличение × 200)

Аденокарцинома с перстневым кольцом

В отличие от желудочной аденокарциномы с перстневым кольцом в толстой кишке встречается редко, составляя <1% всех колоректальных карцином. Подобно муцинозной карциноме, карцинома с перстневым кольцом определяется наличием> 50% опухолевых клеток, демонстрирующих особенности клеток с перстневым кольцом, характеризующиеся выраженной внутрицитоплазматической муциновой вакуолью, которая выталкивает ядро ​​к периферии ().Клетки с печатным кольцом могут демонстрировать инфильтративный характер роста или присутствовать в пулах внеклеточного муцина. По определению, карцинома из перстневых клеток плохо дифференцирована (высокая степень) и имеет худший исход, чем обычная аденокарцинома (11,13,14). Однако некоторые карциномы из перстневых клеток могут быть опухолями MSI-H и, таким образом, биологически вести себя как опухоли низкой степени злокачественности (3).

Карцинома из перстневых клеток (исходное увеличение × 400)

Медуллярная карцинома

Медуллярная карцинома встречается крайне редко, составляя примерно 5-8 случаев на каждые 10000 диагностированных колоректальных раковых заболеваний, при средней ежегодной заболеваемости 3.47 (± 0,75) на 10 млн населения (15). Эта опухоль характеризуется слоями эпителиоидных неопластических клеток с крупными везикулярными ядрами, выступающими ядрышками и обильной цитоплазмой. Как правило, на образцах после резекции он имеет расширяющуюся границу () и обычно ассоциируется с выраженными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (). Медуллярная карцинома — это особый гистологический подтип, который тесно связан с MSI-H (16,17). Прогноз обычно благоприятный, несмотря на его плохо дифференцированную или недифференцированную гистологию.

Медуллярная карцинома с раздвигающейся границей на краю опухоли (исходное увеличение × 40)

Медуллярная карцинома с плохо дифференцированной гистологией и инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (исходное увеличение × 400)

Иммуногистохимический фенотип

Наиболее широко используемый иммуногистохимический маркер колоректальная аденокарцинома — это цитокератин (CK) 20, CK7 и CDX2. Наиболее распространенным иммунофенотипом колоректальной аденокарциномы является положительный для CK20 и отрицательный для CK7, что является относительно специфическим паттерном окрашивания для колоректального происхождения (18).Однако до 20% опухолей могут демонстрировать CK7-положительный / CK20-отрицательный или CK7-отрицательный / CK20-отрицательный паттерн окрашивания. Было высказано предположение, что снижение или отсутствие экспрессии CK20 при колоректальной карциноме связано с MSI-H (19). CDX2 является маркером кишечной дифференцировки и является положительным в> 90% колоректальных аденокарцином (20,21). Однако CDX2 может быть положительным при любой карциноме, которая проявляет кишечную дифференцировку и, следовательно, не является полностью колоректально-специфической. Интересно, что медуллярные карциномы толстой кишки часто бывают CK20-отрицательными и CDX2-отрицательными, что соответствует концепции MSI (16,19).

Патологическая стадия

Стадия опухоли на сегодняшний день является наиболее важным прогностическим предиктором клинического исхода для пациентов с колоректальной карциномой. Гистологическое исследование хирургически резецированных образцов играет незаменимую роль в определении глубины инвазии опухоли (T) и степени метастазов в лимфоузлы (N). Гистологическое определение T1 (опухоль проникает в подслизистую оболочку), T2 (опухоль проникает в собственную мышечную оболочку) и T3 (опухоль проникает через собственную мышечную мышцу в периколоректальные ткани) обычно не вызывает затруднений при использовании системы стадирования TNM AJCC (9).Однако определение T4a (опухоль проникает на поверхность висцеральной брюшины) и T4b (опухоль непосредственно вторгается или прикрепляется к другим органам или структурам) иногда может быть проблематичным. Во-первых, вовлечение серозной поверхности (висцеральной брюшины) можно не заметить, если образец не взят для гистологического исследования. Во-вторых, серозную поверхность можно спутать с периферическим (радиальным) или брыжеечным краем, который представляет собой неперитонеализированную поверхность, созданную хирургическим путем путем тупого или острого рассечения.Опухоль Т3 может поражать радиальный край, а опухоль Т4 может иметь отрицательный радиальный край. В-третьих, перфорацию, вызванную хирургическим вмешательством в месте опухоли, можно спутать с истинной перфорацией опухоли, что требует уточнения от хирургов. В-четвертых, прилипание других органов или структур к месту опухоли не обязательно соответствует критериям T4b. Гистологически место прикрепления может показывать только воспалительные изменения, образование абсцесса и / или фиброз, но без прямого вовлечения опухоли. Наконец, существует некоторая путаница в определении вовлечения висцеральной брюшины.Ясно, что интерпретация T4a может быть однозначной, если: (I) опухолевые клетки присутствуют на серозной поверхности с воспалительной реакцией, мезотелиальной гиперплазией и / или эрозией; или (II) свободные опухолевые клетки видны на серозной поверхности с лежащей под ними язвой висцеральной брюшины. Однако идентификация опухолевых клеток близко к серозной поверхности, но не на ней, будет рассматриваться некоторыми исследователями как T4a, если есть связанные мезотелиальные воспалительные и / или гиперпластические реакции (22).По-видимому, применение этого третьего критерия подвержено субъективным суждениям и не воспроизводится. Отмечается, что в обновленных протоколах рака и контрольных списках Колледжа американских патологов (CAP) только первые два критерия указаны как диагностические признаки T4a, а третий критерий удален (23).

Опухолевые клетки, расположенные близко к серозной поверхности, но не на ней, с мезотелиальными воспалительными и гиперпластическими реакциями, которые некоторые исследователи могут рассматривать как T4a (исходное увеличение × 40)

Патологи обязаны извлечь столько лимфатических узлов, сколько возможно из хирургических образцов.Подавляющее большинство патологов следуют рекомендациям минимум 12 узлов (24). Дополнительные усилия будут предприняты, если будет извлечено <12 узлов, хотя это увеличит время обработки отчетов о патологии. Дополнительные усилия могут включать повторный ручной поиск, отправку большего количества разделов, использование методов очистки от жира (25,26) или инъекцию метиленового синего ex vivo (27,28). Применение методов очистки от жира имеет несколько потенциальных недостатков, таких как дальнейшая задержка регистрации отчетов о патологии, стоимость, токсичность и утилизация очищающих растворов, а также неизвестное влияние на иммуногистохимию.В результате удаление жира не стало стандартной практикой в ​​лабораториях патологии. Инъекции метиленового синего - относительно новый метод лечения колоректального рака. В этой области было опубликовано всего несколько публикаций, в основном от одной и той же исследовательской группы (27,28). Его клиническое применение требует дальнейшего изучения.

Следует понимать, что общее количество извлеченных узлов не только зависит от диссектора, но также зависит от ряда переменных образца и пациента. Исследования показали положительную корреляцию с длиной образца, шириной периколоректального жира, женским полом и размером опухоли; и отрицательная корреляция с возрастом пациента и ректосигмоидным расположением опухолей (29,30).Неудивительно, что можно ожидать менее 12 узлов, если пациенты получали предоперационную неоадъювантную терапию (31,32). Рекомендуется, чтобы патологоанатомы задокументировали степень усердия своих усилий по поиску лимфатических узлов в образце в отчетах о патологии, если извлечено <12 узлов.

Одним из интересных вопросов при определении стадии узлов является интерпретация дискретных отложений опухоли в периколоректальном жире от основной опухоли, но без идентифицируемой остаточной ткани лимфатических узлов.В AJCC Cancer Staging Manual 5 ^th edition узел опухоли> 3 мм считался положительным узлом, тогда как узел ≤3 мм классифицировался в категорию прерывистого распространения (T3). В издании 6 ^th опухолевые отложения считались положительными узлами, если они были круглыми и имели гладкий контур независимо от размера, но классифицировались по категории Т, а также как венозная инвазия, если они имели неправильную форму. В текущем издании (7 ^th edition) признается тот факт, что отложения опухоли могут представлять собой прерывистое расширение, венозную инвазию с внесосудистым распространением или действительно полностью замененные лимфатические узлы.Учитывая их связь со снижением безрецидивной и общей выживаемости (33,34), эти опухолевые отложения теперь считаются узловыми метастазами, независимо от размера или контура, и обозначаются N1c при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы, чтобы способствовать дополнительному послеоперационному лечению. Однако, если также идентифицирован один положительный лимфатический узел, стадия N будет изменена с N1c на N1a. Наличие прерывистых опухолевых отложений не изменяет стадию Т в выпуске 7 ^th (9).

Прогностическое значение изолированных опухолевых клеток (ITC), определяемых как отдельные опухолевые клетки или небольшие кластеры опухолевых клеток размером ≤0,2 мм, обнаруженных либо с помощью иммуногистохимического окрашивания, либо стандартного окрашивания гематоксилином и эозином в регионарных лимфатических узлах, в настоящее время остается неясным. В отсутствие явных метастазов в лимфоузлы ITC классифицируются как N0, но аннотируются как N0 (i +), где «i» означает «изолированные опухолевые клетки». С другой стороны, микрометастаз (> 0,2 мм, но ≤2,0 мм) обозначается как N1 (микр.).Следует указать количество лимфатических узлов, вовлеченных в ITC или микрометастазирование (9,23).

Отчет о патологии

Большинство патологов используют стандартизированный синоптический отчет о колоректальной карциноме в соответствии с контрольным списком, рекомендованным CAP (23). Подробности, которые должны быть включены в отчет, включают тип образца, локализацию опухоли, размер опухоли, макроскопическую перфорацию опухоли, гистологический тип, гистологический класс, микроскопическое распространение опухоли, границы (проксимальные, дистальные и радиальные), эффект лечения (для опухолей, леченных неоадъювантом. терапия), лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, отложения опухоли (прерывистое экстрамуральное распространение), стадия TNM (включая общее количество исследованных лимфатических узлов и общее количество вовлеченных узлов).Некоторые отчеты о патологии могут также включать передний край опухоли (инфильтративный или расширяющийся), наличие или отсутствие зачатка опухоли и оценку гистологических характеристик, которые указывают на MSI, таких как инфильтрирующие опухоль лимфоциты, перитуморальный Крон-подобный лимфоидный ответ и процентное соотношение муцинозного компонента.

Обработка образцов и отбор образцов

В лабораториях патологии образцы после хирургической резекции обрабатываются систематическим образом, чтобы обеспечить полноту и точность отчета о патологии.Перед вскрытием наружную поверхность образца исследуют на предмет возможного серозного поражения, поражения радиального края, перфорации опухоли и удаленных опухолевых имплантатов. При резекции прямой кишки проверяется целостность мезоректума. После того, как образец ориентирован и образец измерен, радиальный край вокруг опухоли окрашивается. Затем образец вскрывают, обычно вдоль антимезентериальной границы, чтобы не прорезать опухоль. Регистрируются расположение и размер опухоли, а также ее расстояние от ближайшего края.Небольшие части свежей опухоли и неопухолевых тканей могут быть закуплены для банка тканей, но это не должно ставить под угрозу количество опухоли для диагностики.

Вскрытый и очищенный образец прикрепляют булавками к восковой доске и погружают в достаточный объем формалина для фиксации на ночь. Затем опухоль разрезается с интервалом 3-4 мм для оценки глубины инвазии. Остальная часть образца также исследуется на предмет дополнительных повреждений. Соответствующие срезы опухоли (обычно 5 срезов в зависимости от размера опухоли) должны быть отправлены на микроскопическое исследование, чтобы включить область наиболее глубокой инвазии и максимизировать вероятность обнаружения лимфоваскулярной и периневральной инвазии.Включение опухоли и прилегающей не пораженной толстой кишки в одни и те же секции желательно, потому что всегда есть вероятность того, что случай может быть использован для исследования в будущем. Дополнительные срезы должны включать проксимальный и дистальный края, радиальный край (если он не включен в срезы опухоли), любые дополнительные полипы или поражения, а также произвольно не пораженный толстый кишечник.

После взятия указанных выше срезов брыжеечный жир или периколоректальные мягкие ткани удаляются и исследуются на лимфатические узлы.Все явно отрицательные лимфатические узлы полностью подвергаются микроскопическому исследованию. Макро-положительные лимфатические узлы могут быть представлены частично или полностью в зависимости от их размера.

Образец для полипэктомии имеет чернила на прижатом основании, но ножка может втягиваться, и поэтому ее трудно идентифицировать. Образец делится пополам или серийно, в зависимости от его размера, и представляется полностью. Сечение должно следовать в вертикальной плоскости ножки, чтобы максимизировать гистологическую оценку края полипэктомии и вовлечения подслизистого слоя.Однако, если образец получен несколькими частями, оценка запаса может стать невозможной.

Предшествующие поражения

Хорошо известно, что подавляющее большинство колоректальных аденокарцином возникает из предшественников поражений, таких как аденомы и дисплазия. Резидуальная аденома — частая находка при колоректальных аденокарциномах. Эндоскопическая полипэктомия снижает частоту возникновения колоректального рака у пролеченных пациентов и предотвращает смерть от колоректального рака (35,36). Здесь обсуждаются некоторые из распространенных предшественников поражений.

Аденомы

По крайней мере, половина взрослых в западных странах будет иметь аденоматозный полип в течение жизни, и одна десятая этих поражений будет прогрессировать до аденокарциномы (37). Риск увеличивается после 50 лет. Эндоскопически аденомы могут быть на ножке или сидячими. По определению, аденомы — это клональные поражения, которые демонстрируют, по крайней мере, дисплазию низкой степени, характеризующуюся увеличенными, гиперхроматическими и удлиненными (пенцилловидными) ядрами, расположенными в стратифицированной конфигурации вдоль базальной мембраны.Аденоматозные клетки могут демонстрировать истощение муцина и повышенную апоптотическую активность. Интересно, что аденоматозные полипы, по-видимому, развиваются по механизму «сверху вниз» (38). Таким образом, небольшие поражения часто имеют только аденоматозный эпителий в их поверхностных частях.

Обычные аденомы делятся на тубулярные, трубчато-ворсинчатые и ворсинчатые в зависимости от их архитектурных особенностей (). Тубулярные аденомы состоят из простых криптоподобных диспластических желез и содержат менее 25% ворсинчатого компонента.Ворсинчатые аденомы на> 75% состоят из ворсинчатого компонента, напоминающего пальцеобразные выступы. Тубуловиллярные аденомы представляют собой промежуточные поражения с 25-75% ворсинчатого компонента. Аденомы большого размера (> 1 см) или преимущественно ворсинчатые, или содержащие дисплазию высокой степени (обсуждается ниже), считаются «продвинутыми аденомами» (39), которые требуют более агрессивного эндоскопического наблюдения.

Примеры трубчатой ​​аденомы (A. исходное увеличение × 200) и трубчатой ​​аденомы (B. исходное увеличение × 100)

Зубчатые полипы

Зубчатые полипы — это общий термин для любых полипов с зубчатыми (пилообразными или звездчатыми) архитектура эпителиального компартмента.Это гетерогенная группа поражений, в которую в основном входят гиперпластический полип, зубчатая аденома / полип на сидячей кости и традиционная зубчатая аденома (40).

Гиперпластические полипы (ГП) являются наиболее частыми зубчатыми поражениями, которые чаще встречаются в дистальном отделе толстой кишки и обычно имеют небольшой размер (<5 мм). Только редкие HP> 1 см. Эндоскопически трудно отличить HP от аденомы (41). Гистологически ГП характеризуются простой трубчатой ​​архитектурой с удлиненными и прямыми криптами и люминальной зубчатостью, которая более выражена в верхних частях крипт с появлением поверхностного созревания ().Зона пролиферации ограничена базальной частью крипт, которая остается узкой и не зазубренной (42). HPs можно далее разделить на микровезикулярные, бокаловидные клетки и подтипы с низким содержанием муцина (43), но эта гистологическая подклассификация, по-видимому, не имеет никакого клинического значения.

Гиперпластический полип (исходное увеличение × 100)

Сессильная зубчатая аденома (SSA) и зубчатый полип сидячей кости (SSP) относятся к одному и тому же зубчатому поражению и в настоящее время используются взаимозаменяемо.SSA / P чаще встречаются в проксимальном отделе толстой кишки и обычно больше, чем HP (44). Гистологическая диагностика SSA / Ps полностью основана на архитектурных особенностях, характеризующихся чрезмерной зазубринами крипт, зазубринами по всей длине крипты, гипермуцинозным эпителием, дилатацией крипт, ветвлением крипт, горизонтальными расширениями крипт в основании крипт и аберрантной пролиферацией (45). Несмотря на название, SSA / Ps не имеют диспластических ядерных изменений, которые характерны для обычных аденом. Следует помнить, что SSA / P — относительно новая организация, которая раньше классифицировалась как HP.Таким образом, патологи могут столкнуться с трудностями при различении SSA / P и HP на гистологическом основании (46–48). В случаях, когда разделение непросто, может быть поставлен описательный диагноз «зубчатый полип» с комментарием.

Тем не менее, отделение SSA / P от HP представляется важным, потому что SSA / P теперь считается предшественником поражения колоректальной карциномы с MSI и, вероятно, также для метилированных CpG-островков карцином MSS (40), тогда как HP обычно считается поражением. быть безобидным.Наиболее надежные признаки, позволяющие отличить SSA / P от HP, — это расширение крипт в основании, часто предполагающее L, перевернутую букву T или конфигурацию в форме якоря (). Эти необычные формы («архитектурная дисплазия») часто наблюдаются в двух или более смежных криптах и, как полагают, являются результатом аномальной пролиферации и / или снижения апоптоза (42–44). Учитывая предполагаемый предраковый потенциал, для пациентов с SSA / Ps, вероятно, оправдано эндоскопическое наблюдение, аналогичное таковым с обычными аденомами.Кроме того, часть этих поражений потенциально может прогрессировать до карциномы быстрее, чем обычные аденомы. Таким образом, пациентам с этими поражениями может потребоваться еще более агрессивное эндоскопическое наблюдение (49,50).

Вид с малым увеличением (A. исходное увеличение × 40) и большим увеличением (B. исходное увеличение × 200) зубчатого полипа на сидячем месте. Обратите внимание на наличие базальной зубчатости

Традиционная зубчатая аденома (TSA) — это уникальный и необычный тип истинной аденомы, которая демонстрирует ядерную дисплазию низкой степени, аналогичную той, которая наблюдается при обычной аденоме, а также имеет зубчатую архитектуру, аналогичную той, которая наблюдается для HP и SSA / P.Характерны выраженная цитоплазматическая эозинофилия и характер роста ворсинок ().

Пример традиционной зубчатой ​​аденомы (исходное увеличение × 400). Обратите внимание на наличие люминальной зазубрины, цитологической дисплазии низкой степени и цитологической эозинофилии

Дисплазия при воспалительном заболевании кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) является хорошо известным фактором риска развития дисплазии и карциномы. Диспластические поражения на фоне ВЗК могут быть плоскими (эндоскопически невидимыми) или выпуклыми (51,52), которые классифицируются как неопределенные для дисплазии, дисплазии низкой степени или дисплазии высокой степени.Возвышенные поражения обычно называют поражениями или массами, связанными с дисплазией (DALM), и их трудно или невозможно отличить от спорадических аденом. Однако несколько исследований показали, что аденомоподобные поражения у пациентов с ВЗК, независимо от того, представляют ли они поражение DALM, связанное с ВЗК, или спорадическую аденому, можно адекватно лечить с помощью полипэктомии и постоянного эндоскопического наблюдения, если нет сопутствующей плоской дисплазии (53 -55).

Учитывая значение лечения, рекомендуется, чтобы диагноз дисплазии на фоне ВЗК был подтвержден опытным патологом (56).Неопределенный диагноз дисплазии не должен превращаться в мусорную корзину, и его следует использовать только для случаев, демонстрирующих тревожные цитологические и архитектурные изменения, но также демонстрирующих поверхностное созревание или обильное воспаление. Диагноз также подходит, если поверхность слизистой оболочки не может быть оценена из-за тангенциального разреза ткани, наличия заметного эффекта прижигания или наличия других артефактов обработки.

Синдром Линча

Синдром Линча является наиболее частым наследственным синдромом колоректального рака (57).Он характеризуется повышенным риском рака в течение жизни, в первую очередь желудочно-кишечного и гинекологического трактов, причем наиболее распространены колоректальные и эндометриальные карциномы. Совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни оценивается в 66% для мужчин и 43% для женщин (58). У пациентов с синдромом Линча в относительно молодом возрасте развиваются муцинозные, малодифференцированные, недифференцированные или медуллярные карциномы в правой ободочной кишке. Могут быть заметны инфильтрирующие опухоль лимфоциты и перитуморальная лимфоидная реакция типа Крона.

Синдром Линча возникает в результате мутации зародышевой линии в одном из четырех генов восстановления несоответствия ДНК (MMR) ( MLh2, MSh3, MSH6, PMS2 ) и передается по аутосомно-доминантному типу. Почти 90% пациентов имеют мутации в гене MLh2 или MSh3 (57,59). Мутации в генах MSH6 и PMS2 встречаются гораздо реже. Диагноз устанавливается в соответствии с Амстердамскими критериями II () (60) и тестированием MSI в соответствии с пересмотренными рекомендациями Bethesda () (61).Пациенты с опухолью MSI, но без идентифицируемого дефекта зародышевой линии в гене MMR, могут по-прежнему иметь синдром Линча, если исключены другие причины MSI, такие как метилирование промотора MLh2 .

Таблица 1

Таблица 2

Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) является редким аутосомно-доминантным наследственным колоректальным синдромом ( 62,63), характеризующиеся ранним развитием сотен и тысяч аденоматозных полипов в толстой кишке (). Если не лечить, прогрессирование колоректального рака практически неизбежно в среднем в возрасте 35-40 лет (63,64).Эти пациенты также подвержены риску развития аденоматозных полипов в тонкой кишке (65) и полипов фундальных желез в желудке (66). Хотя синдромальные полипы фундальных желез чаще демонстрируют дисплазию низкой степени, чем спорадические аналоги (67–69), вероятность прогрессирования до дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы чрезвычайно низка.

Случай семейного аденоматозного полипоза. Обратите внимание на наличие бесчисленных полипов в толстой кишке

Диагностические критерии FAP включают: (I) 100 колоректальных аденоматозных полипов; (II) мутация зародышевой линии гена аденоматозного полипоза coli ( APC ); или (III) семейный анамнез ФАП и любого количества аденом в молодом возрасте (70).Пациенты с ослабленным FAP имеют <100 колоректальных аденоматозных полипов, обычно в среднем около 30. Их пожизненный риск развития колоректального рака снижается примерно до 70%, и у большинства пациентов онкологические заболевания развиваются позже (63,71). Синдром Гарднера - вариант ФАП. У пациентов с этим синдромом также есть эпидермоидные кисты, остеомы, аномалии зубов и десмоидные опухоли. Синдром Тюрко - еще один вариант, который включает опухоли головного мозга, как правило, медуллобластому (70).

Ген-супрессор опухоли APC представляет собой большой ген, который содержит 21 экзон, охватывающий область размером 120 т.п.н. и кодирующий белок из 2843 аминокислот.Большинство мутаций зародышевой линии представляют собой бессмысленные мутации и мутации сдвига рамки считывания и группируются в «горячей точке» в самом большом экзоне 15 (72,73), что приводит к синтезу усеченного белка, что, в свою очередь, приводит к аберрантному накоплению β -катенин и последующая активация комплекса факторов транскрипции β-катенин / Tcf, чтобы способствовать неконтролируемой активации сигнального пути Wnt онкогенеза (74).

Синдром Пейтца-Егерса

Это аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, характеризующийся гамартоматозными полипами в желудочно-кишечном тракте, пигментными кожно-слизистыми поражениями и повышенным риском желудочно-кишечных и экстрагастроинтестинальных злокачественных новообразований (75).Кумулятивный риск развития колоректального рака в течение жизни приближается к 40% (76). Однако остается под вопросом, являются ли злокачественные новообразования кишечника результатом прямой трансформации гамартоматозных полипов, поскольку дисплазия этих полипов чрезвычайно редка. Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют мутации зародышевой линии в гене LKB1 / STK11 (77-79). Гамартоматозные полипы при синдроме Пейтца-Егерса чаще всего встречаются в тонком кишечнике, но также могут возникать в толстой кишке.Они состоят из пролиферативного эпителия, стромы и гладких мышц, расположенных ветвистым узором ().

Полип Пейтца-Йегерса в толстой кишке. Обратите внимание на дольчатый рисунок крипт толстой кишки, разделенных пучками гладких мышц (исходное увеличение × 100)

Синдром ювенильного полипоза

Это также аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, диагностированный, если: (I) 5 ювенильных полипов в толстой кишке; (II) ювенильные полипы желудочно-кишечного тракта; или (III) любое количество ювенильных полипов и семейный анамнез ювенильного полипоза (80).Подобно синдрому Пейтца-Егерса, совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни у пациентов с синдромом ювенильного полипоза также приближается к 40% (80,81). Однако, в отличие от синдрома Пейтца-Егерса, считается, что колоректальный рак у пациентов с синдромом ювенильного полипоза развивается непосредственно в результате неопластической трансформации в ювенильном полипе, поскольку дисплазия является частой находкой в ​​этих полипах. Примерно 50-60% пациентов имеют мутации зародышевой линии в генах SMAD4 или BMPR1A (82).Гистологически ювенильные полипы характеризуются кистозно расширенными криптами с отечной и воспаленной стромой (). Поверхность полипа может быть эродированной, с грануляционной тканью и регенеративными изменениями эпителия.

Ювенильный полип с расширенными криптами и воспаленной стромой (исходное увеличение × 40)

Следует отметить, что синдромальные ювенильные полипы нельзя отличить от спорадических аналогов, и их можно спутать с воспалительными полипами на гистологическом основании. Несмотря на название, ювенильные полипы могут встречаться у взрослых и даже пожилых людей.Пациенты со спорадическими ювенильными полипами не имеют повышенного риска злокачественных новообразований (83).

MUTYH -ассоциированный полипоз (MAP) — это синдром аутосомно-рецессивного полипоза, который несет повышенный риск развития колоректального рака (84,85). Это вызвано двуаллельными мутациями зародышевой линии в гене MUTYH (также известном как ген MYH ), который кодирует фермент эксцизионной репарации оснований (BER), ответственный за предотвращение мутаций после окислительного повреждения ДНК.Наиболее частыми мутациями являются миссенс-варианты Y165C и G382D, на которые приходится> 70% всех мутантных аллелей (86,87). Пациенты с MAP обычно имеют> 10 синхронных колоректальных аденом и могут иметь несколько сотен или даже до 1000 полипов. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза имеется <100 полипов (88). Следовательно, MAP часто фенотипически неотличим от ослабленного FAP. Однако, в отличие от FAP, мутации гена APC у пациентов с MAP отсутствуют. Кроме того, зазубренные полипы (гиперпластические и зазубренные полипы на животе) часто встречаются у пациентов с MAP (89), что можно спутать с зазубренным полипозом (описанным ниже).Кроме того, из-за своего рецессивного типа наследования, MAP имеет тенденцию пропускать поколения, что затрудняет идентификацию пациентов с MAP, поскольку многие пациенты, по-видимому, представляют собой спорадические случаи.

Зубчатый полипоз

Зубчатый полипоз — это новый термин, используемый ВОЗ, который исторически назывался гиперпластическим полипозом (40). Он определяется: (I) как минимум 5 зубчатыми полипами проксимальнее сигмовидной кишки с 2 или более полипами> 1 см; (II) любое количество зубчатых полипов проксимальнее сигмовидной кишки у человека, у которого есть родственник первой степени родства с зубчатым полипозом; или (III)> 20 зубчатых полипов любого размера по всей толстой кишке.Полипы могут быть как SSA / Ps, так и HP.

Дисплазия высокой степени

Патологическая оценка аденоматозного полипа и дисплазии включает определение наличия или отсутствия дисплазии высокой степени, которая является непосредственным предшественником инвазивной колоректальной аденокарциномы. Дисплазия высокой степени проявляется как сочетание архитектурной сложности и цитологической атипии, которые имеют более злокачественный вид, чем те, которые наблюдаются при обычной аденоме (). С архитектурной точки зрения, области с высоким содержанием обычно демонстрируют повышенную железистую плотность с переполненными железами, имеющими решетчатую структуру или структуру роста спина к спине.Цитологически клетки с дисплазией высокой степени проявляют округлые ядра, грубый хроматин, заметные ядрышки и потерю ядерной полярности, при этом ядра больше не ориентированы перпендикулярно базальной мембране. В просвете диспластических желез можно увидеть некротический мусор.

Дисплазия высокой степени со сложной архитектурой и выраженной ядерной атипией (исходное увеличение × 400)

Дисплазия высокой степени обычно является очаговой и располагается на поверхностной части полипа и, следовательно, не требует дополнительного лечения, кроме полипэктомии, если полип полностью удален эндоскопически.Как обсуждалось ранее, дисплазия толстой кишки высокой степени является синонимом карциномы in situ или интраэпителиальной карциномы. Внутримукозная аденокарцинома, определяемая инвазией собственной пластинки, включая инвазию в (но не через) слизистую оболочку мышечной ткани, по-прежнему относится к категории дисплазии высокой степени из-за ее незначительного потенциала метастазирования и может успешно лечиться только полипэктомией (90).

Злокачественный полип

Термин злокачественный полип используется для описания полипа, который содержит инвазивную аденокарциному в подслизистой оболочке.Предыдущие исследования показали распространенность 2-5% аденом, удаленных эндоскопически (91). При обнаружении злокачественного полипа необходимо оценить несколько критических гистологических характеристик, которые включают состояние края резекции, гистологический класс и наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии. Эти факторы связаны с риском неблагоприятных исходов, таких как метастазирование в лимфоузлы и / или местный рецидив после полипэктомии. Полипы с отрицательным краем полипэктомии, низкой степенью гистологии и отсутствием лимфоваскулярной инвазии можно безопасно лечить с помощью эндоскопической полипэктомии.Было показано, что повышенный риск неблагоприятных исходов связан с положительной границей (определяемой как <2 мм от глубокого прижженного края) (), гистологией высокой степени (плохо дифференцированной) и лимфоваскулярной инвазией. Если присутствует какая-либо из этих особенностей, показана хирургическая резекция (91-93). Поэтому важно, чтобы образцы для полипэктомии были получены одним целым, чтобы патологоанатомы могли точно оценить края. Невозможность оценить краевой статус из-за частичной резекции также следует рассматривать как фактор риска (91,93), и хирургическая резекция может быть рекомендована клинически здоровым пациентам.

Злокачественный полип, показывающий аденокарциноматозные железы, присутствующие в пределах 1 мм от края полипэктомии (исходное увеличение × 100)

Ловушка при оценке аденоматозного полипа — это псевдоинвазия, при которой аденоматозные элементы смещены или грыжа в такой подслизистой основе, обычно вторично по отношению к такой травматизации как скручивание, так и перекручивание стебля (). Гистологические признаки, которые помогают отличить от истинной инвазии, включают лобулярную конфигурацию грыжевых элементов, отсутствие явной архитектурной и цитологической атипии высокой степени, наличие края воспалительных клеток собственной пластинки вокруг захваченных элементов, отсутствие десмопластической реакции, отсутствие прямого контакта с подслизистой оболочкой. мышечные сосуды и наличие гемосидерина или кровоизлияния.Иногда грыжи аденоматозных желез имеют высокую гистологию, которую еще труднее отличить от инвазивной аденокарциномы. Однако другие гистологические признаки, способствующие псевдоинвазии, могут все еще присутствовать. В редких случаях, когда невозможно провести однозначное различие, может быть рассмотрена полная полипэктомия или хирургическая резекция в зависимости от клинических и эндоскопических условий пациента.

Низкое увеличение (A. исходное увеличение × 40) и высокое увеличение (B.исходное увеличение × 200) виды псевдоинвазии в трубчатую аденому. Обратите внимание на наличие кровоизлияния и гемосидерина.

Патогенез и молекулярная классификация

Колоректальный рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний с характерным генетическим и эпигенетическим фоном (94). Чтобы улучшить клиническое ведение и лучше предсказать исход болезни, были предприняты попытки классифицировать колоректальный рак на основе локализации, гистологии, этиологических факторов и молекулярных механизмов онкогенеза.Еще в 1980-х годах было признано, что рак, возникающий в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки, связан с различными генетическими механизмами (95,96). Например, синдром Линча преимущественно поражает проксимальный отдел ободочной кишки, тогда как при FAP больше полипов наблюдается в левой ободочной кишке. Эти семейные формы колоректального рака послужили прототипами для понимания различных молекулярных механизмов онкогенеза. Как обсуждалось ранее, синдром Линча возникает в результате потери функции одного из генов MMR и следует пути MSI («мутаторный» путь).Напротив, FAP возникает у пациентов с наследственными мутациями в гене APC , который был центром исходной модели Fearon-Vogelstein колоректального туморогенеза (97), которая составляет основу пути хромосомной нестабильности (CIN) («супрессор»). путь).

Пути MSI и CIN описывают патогенез колоректального рака, основанный на генетических аномалиях, которые приводят к потере функции генов-супрессоров опухоли и / или усилению функции онкогенов. В последнее десятилетие эпигенетическая нестабильность привлекла значительное внимание и теперь считается, что она участвует в патогенезе почти одной трети случаев колоректального рака (49).Помимо последовательности и структуры ДНК, экспрессия генов контролируется рядом эпигенетических модификаций, которые включают метилирование ДНК, изменения гистонов и ремоделирование хроматина (98). Одной из наиболее охарактеризованных эпигенетических модификаций, связанных с колоректальным онкогенезом, является подавление генов (генов супрессоров опухолей и / или генов MMR) посредством гиперметилирования их промоторных областей. Хотя обсуждался вопрос о том, представляет ли феномен эпигенетической нестабильности адаптивный клеточный механизм во время канцерогенеза, направленный на прекращение клеточной пролиферации, вторичное изменение еще не идентифицированных генетических мутаций, явление, которое, как ожидается, произойдет во время старения опухолевых клеток, или просто артефакт (99-104 ), подавление транскрипции определенных генов за счет гиперметилирования, несомненно, приводит к развитию опухоли (105-110).В частности, гиперметилирование промотора MLh2 , одного из генов MMR, продемонстрировано в большинстве спорадических колоректальных опухолей с фенотипом MSI (108,111,112). Поскольку многие гены богаты цитозиновыми и гуаниновыми динуклеотидами (CpG-островки) в своих промоторах, метилирование остатков цитозина в CpG-островках является обычным явлением, которое приводит к изменениям хромосомной структуры и подавлению экспрессии генов. Колоректальный рак с фенотипом метилирования островков CpG (CIMP) характеризуется эпигенетической потерей функции генов-супрессоров опухолей без мутаций (49,113).

обобщает текущее понимание молекулярных путей, участвующих в колоректальном онкогенезе. Путь CIN участвует как в спорадическом, так и в синдромальном колоректальном раке. Опухоли CIN характеризуются кариотипическими аномалиями и хромосомными прибавками и потерями, которые можно оценить с помощью анализа плоидности ДНК или потери гетерозиготности (LOH). Эти опухоли почти всегда содержат мутации APC , часто обнаруживают мутации KRAS и p53 и часто имеют аллельную потерю 18q (3,94).Путь MSI также вовлечен как в спорадический, так и в синдромный колоректальный рак и имеет тенденцию быть взаимоисключающим с CIN. Как обсуждалось ранее, опухоли MSI характеризуются потерей функции восстановления несоответствия ДНК. При спорадическом колоректальном раке потеря функции в первую очередь связана с метилированием промотора гена MLh2 , что приводит к эпигенетическому ингибированию экспрессии белка MLh2 и его партнера по связыванию PMS2. Эти опухоли часто обнаруживают мутацию BRAF , но лишь в редких случаях мутации KRAS .При синдроме Линча потеря функции обычно является результатом мутаций зародышевой линии в одном из генов MMR. Эти опухоли никогда не содержат мутаций BRAF . Наконец, путь CIMP представляет собой уникальный молекулярный механизм в колоректальном онкогенезе, который может возникать как в опухолях MSI-H, так и в опухолях MSS.

Молекулярные пути в колоректальном онкогенезе. CRC, колоректальный рак; MSS, микроспутник стабильный; MSI-H, микроспутниковая нестабильность высокого уровня; FAP, семейный аденоматозный полипоз; AFAP, ослабленный FAP; PJS, синдром Пейтца-Егерса; JPS, синдром ювенильного полипоза; MAP, MUTYH-ассоциированный полипоз; CIN, путь хромосомной нестабильности; MSI, микроспутниковая нестабильность; CIMP, фенотип метилатора CpG-островков; ?, пути пока не определены

Молекулярно-генетическое тестирование

С быстрым прогрессом в понимании колоректального туморогенеза и фармакогенетики, требуется все больше и больше молекулярных и генетических тестов, чтобы оптимально разработать индивидуальную терапию для отдельных пациентов, чтобы лучше предсказать прогноз пациента, и более точно определить необходимость семейного консультирования.В настоящее время MSI, KRAS и BRAF являются наиболее часто используемыми тестами в лабораториях патологии.

MSI testing

Как обсуждалось ранее, опухоли MSI составляют ~ 15% колоректальных аденокарцином. Эти опухоли, как правило, демонстрируют уникальные клинико-патологические особенности, имеют тенденцию иметь лучший прогноз со скорректированной стадией по сравнению с опухолями MSS и, по-видимому, устойчивы к лечению 5-фторурацилом (114).

Микросателлиты — это повторяющиеся последовательности ДНК, которые подвержены ошибкам во время репликации ДНК, если система MMR неисправна.MSI определяется как изменение длины микросателлитных последовательностей. Его обычно оценивают путем анализа двух мононуклеотидных повторов (BAT-25 и BAT-26) и трех динуклеотидных повторов (D2S123, D5S346 и D17S250), известных как панель Bethesda (61, 115), путем сравнения образцов ДНК, извлеченных из нормальных и опухолевых клеток. ткани того же пациента. Тест основан на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и может проводиться на фиксированных формалином тканях, залитых парафином. Опухоль обозначается как MSI-H, если два или более (> 40%) из пяти микросателлитных маркеров показывают нестабильность, MSI-L (низкий уровень), если только один маркер показывает нестабильность, или MSS, если ни один из маркеров не показывает нестабильность.Клиническое значение MSI-L остается неясным и противоречивым (116), и может быть полезно, если будут протестированы дополнительные микросателлитные маркеры, чтобы повысить точность классификации MSI.

Непрямой анализ статуса MSI может быть выполнен с помощью иммуногистохимического окрашивания белков MMR. Эти белки повсеместно присутствуют в нормальных клетках, но обнаруживают потерю экспрессии в опухолевых клетках MSI. Можно наблюдать несколько паттернов окрашивания на основе лежащих в основе генетических или эпигенетических аномалий ().Интересно отметить, что потеря экспрессии белка MLh2 всегда сопровождается потерей его партнера по связыванию PMS2 (), но потеря экспрессии PMS2 может происходить сама по себе. То же самое верно для MSh3 и его партнера по связыванию MSH6.

Таблица 3

Иммуногистохимические образцы окрашивания и интерпретация для белков MMR

A MSI tumo r показывает потерю экспрессии белков MLh2 (A) и PMS2 (D) и нормальную экспрессию MSh3 (B) и MSH6 (C).Обратите внимание на наличие положительного окрашивания в доброкачественных криптах толстой кишки и воспалительных клетках, которые служат хорошим внутренним контролем для окрашивания (исходное увеличение × 200)

Чувствительность теста MSI на основе ПЦР с использованием панели Bethesda колеблется от 55% до 84%. для обнаружения мутаций в разных генах MMR. Чувствительность повышается, если используются три или более маркера мононуклеотидных повторов. Специфичность теста MSI составляет 90%. Иммуногистохимия была признана надежной заменой MSI с уровнем соответствия> 90%.Он также предоставляет дополнительную информацию о тесте MSI на основе ПЦР, поскольку позволяет анализировать ген-специфическую последовательность ДНК на основе образца окрашивания. Однако иммуногистохимия может пропустить редкие случаи MSI, вызванные мутациями зародышевой линии другими генами, и не отличить мутацию зародышевой линии от эпигенетических изменений при обнаружении потери экспрессии белка MLh2. Таким образом, самой последней рекомендацией является выполнение как теста MSI на основе ПЦР, так и иммуногистохимии, чтобы свести к минимуму вероятность пропуска диагноза синдрома Линча (117).Также в последнее время рекомендуется тестировать все впервые диагностированные колоректальные опухоли независимо от возраста пациента и семейного анамнеза, поскольку около 25% пациентов с синдромом Линча не соответствуют критериям Амстердама II или рекомендациям Bethesda (117). В этих условиях можно выполнить только один тест, иммуногистохимический или MSI-анализ, поскольку стоимость тестов станет проблемой.

Тестирование KRAS

Мутации в гене KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен) приводят к экспрессии конститутивно активированного белка KRAS, который обнаруживается примерно в 40% случаев колоректального рака (2118).Мутант KRAS , являющийся критически важной молекулой в сигнальном пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), делает опухоли устойчивыми к терапии, направленной на EGFR (2,119-121). В результате Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Национальная комплексная сеть рака (NCCN) рекомендовали анализ мутаций гена KRAS пациентам-кандидатам, которые будут получать терапию против EGFR (122, 123).

Более 95% мутаций KRAS встречаются в кодонах 12 и 13 экзона 2 (118,124,125), и, таким образом, основанные на ПЦР методологии, разработанные для обнаружения мутаций KRAS , предназначены в первую очередь для этих мутаций.Мутации также могут происходить в других локусах, таких как кодоны 61 и 146 (126), но они, как правило, не подвергаются скринингу из-за редкости. Клинически доступные методы ПЦР в реальном времени включают анализ аллель-специфической амплификации и анализ кривой плавления после ПЦР. Метод аллель-специфической ПЦР в реальном времени обнаруживает семь наиболее распространенных мутаций в кодонах 12 и 13 (127), тогда как анализ кривой плавления обнаруживает все возможные мутации в этих двух кодонах (128,129).

Другой метод обнаружения — это секвенирование ДНК, которое может обнаруживать все возможные мутации в гене KRAS , не ограничиваясь только кодонами 12 и 13.По сравнению с традиционным методом секвенирования по Сэнгеру технология пиросеквенирования предлагает более высокую аналитическую чувствительность и более выгодна для анализа образцов ДНК, выделенных из блоков ткани, залитых парафином (130, 131).

Тестирование BRAF

Помимо KRAS , мутации в других членах сигнального пути EGFR также могут вызывать устойчивость к терапии против EGFR. Хорошим примером является мутация гена BRAF (гомолог B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-raf), о которой сообщалось примерно в 10% случаев колоректального рака (132–134).Есть несколько интересных фактов о мутации BRAF при колоректальном раке. Во-первых, активирующие мутации BRAF и KRAS почти всегда являются взаимоисключающими (135, 136), и, таким образом, тестирование мутации гена BRAF следует рассматривать после отрицательного анализа мутации KRAS . Фактически, многие лаборатории предлагают тест reflex BRAF , если в образце не обнаружена мутация KRAS . Во-вторых, почти все мутации BRAF идентичны точечной мутации V600E (134), которую можно легко обнаружить с помощью ряда коммерчески доступных анализов на основе ПЦР (137).В-третьих, мутация BRAF почти исключительно наблюдается в спорадических опухолях MSI, которые, как предполагается, развиваются по зубчатому канцерогенному пути, но никогда не наблюдались при синдроме Линча (138). Более конкретно, активирующая мутация гена BRAF связана с высоким уровнем глобального метилирования ДНК и эпигенетическим подавлением гена MLh2, обнаруживаемым в 70-90% спорадических колоректальных опухолей с микросателлитным нестабильным фенотипом (136, 139). Следовательно, дальнейшее тестирование мутации BRAF в опухоли MSI поможет прояснить спорадическую или синдромальную природу опухоли (140).В-четвертых, влияние мутации BRAF на прогноз оказывается зависимым от MSI. Как и ожидалось, опухоли BRAF MSI-H дикого типа имеют лучший прогноз, тогда как опухоли MSS с мутацией BRAF связаны с наихудшим исходом. Опухоль BRAF с мутацией MSI-H и опухоль BRAF MSS дикого типа являются промежуточными с точки зрения прогноза (132 133). Таким образом, тестирование на аномалии MMR и мутации BRAF дает дополнительную прогностическую информацию.

Выводы

Колоректальная аденокарцинома — это гетерогенное заболевание, которое включает несколько канцерогенных путей. Патологический анализ предоставляет гистологическую и молекулярную информацию, важную для соответствующего лечения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования. Дальнейшее понимание молекулярных механизмов онкогенеза, безусловно, приведет к разработке новых целевых методов лечения и новых молекулярных тестов, которые в конечном итоге принесут пользу пациентам и их семьям.

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Колоректальная карцинома: патологические аспекты

J Gastrointest Oncol.2012 сен; 3 (3): 153–173.

Кафедра патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

^* Равные взносы

, США. Тел .: (310) 206-1763; Факс: (310) 267-2058. Электронная почта: ude.alcu.tendem@gnawnilnah.

Поступило 6 апреля 2012 г .; Принято 23 апреля 2012 г.

Abstract

Колоректальная карцинома является одним из наиболее распространенных видов рака и одной из основных причин смерти от рака в Соединенных Штатах. Патологическое исследование образцов биопсии, полипэктомии и резекции имеет решающее значение для надлежащего ведения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования.Молекулярное тестирование играет все более важную роль в эпоху персонализированной медицины. В этой обзорной статье основное внимание уделяется гистопатологии и молекулярной патологии колоректальной карциномы и ее предшественников, с акцентом на их клиническую значимость.

Ключевые слова: Колоректальная карцинома, патология, аденома, молекулярная, MSI, KRAS, BRAF

Введение

Колоректальная карцинома является третьим по распространенности раком в США после рака простаты и легких / бронхов у мужчин и после рака груди. и рак легких / бронхов у женщин.Это также третья по значимости причина смерти от рака в Соединенных Штатах после рака легких / бронхов и простаты у мужчин и после рака легких / бронхов и груди у женщин (1). В 2011 году в Соединенных Штатах было диагностировано 141 210 новых случаев колоректальной карциномы, из которых, по оценкам, умерло 49 380 человек, что составляет примерно 9% всех вновь диагностированных раковых заболеваний и всех смертей, связанных с раком (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи).

С быстрым терапевтическим прогрессом в эпоху персонализированной медицины роль патологов в ведении пациентов с колоректальной карциномой значительно расширилась от традиционных морфологов до клинических консультантов для гастроэнтерологов, колоректальных хирургов, онкологов и медицинских генетиков.Помимо точного гистопатологического диагноза, патологоанатомы несут ответственность за точную оценку стадии патологии, анализ границ хирургического вмешательства, поиск прогностических параметров, которые не включены в стадию, таких как лимфоваскулярная и периневральная инвазия, и оценка терапевтического эффекта у пациентов, получавших неоадъявантную терапию. . Патологи также играют центральную роль в анализе гистологических характеристик опухолей, которые указывают на микросателлитную нестабильность (MSI), выборе соответствующих срезов тканей для тестирования MSI и анализа мутаций для KRAS и BRAF, а также интерпретации результатов этих важных терапевтических и прогностических тестов ( 2).

Эта обзорная статья посвящена гистолопатологии колоректальной карциномы и ее предшественников. Обсуждаются последние достижения в области молекулярной патологии и молекулярных тестов. Подчеркивается их клиническая значимость.

Гистопатологическая диагностика колоректальной карциномы

Более 90% колоректальных карцином представляют собой аденокарциномы, происходящие из эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки (3). Другие редкие типы колоректальной карциномы включают нейроэндокринную, плоскоклеточную, аденосквамозную, веретено-клеточную и недифференцированные карциномы.Обычная аденокарцинома характеризуется железистым образованием, которое является основой гистологической классификации опухоли. При хорошо дифференцированной аденокарциноме> 95% опухоли формирует железы. Умеренно дифференцированная аденокарцинома показывает образование желез на 50-95%. Плохо дифференцированная аденокарцинома в основном солидная, с образованием желез <50%. На практике большинство колоректальных аденокарцином (~ 70%) диагностируются как умеренно дифференцированные (). На долю хорошо и плохо дифференцированных карцином приходится 10% и 20% соответственно.

Пример умеренно дифференцированной аденокарциномы, демонстрирующей сложные железистые структуры в десмопластической строме (исходное увеличение × 200)

Очевидно, что определение степени опухоли является субъективным упражнением. Многие исследования продемонстрировали, что двухуровневая система оценки, которая сочетает в себе хорошо и умеренно дифференцированную до низкой степени (образование железы 50%) и определяет низкую степень дифференциации как высокую степень (образование железы <50%), снижает вариативность между наблюдателями и улучшает прогностическую значимость ( 4,5).Хотя это противоречиво, степень опухоли обычно рассматривается как независимая от стадии прогностическая переменная, а гистология высокой степени или плохо дифференцированная гистология связана с плохой выживаемостью пациента (6-8). Однако следует подчеркнуть, что гистологическая классификация должна применяться только к обычной аденокарциноме. Некоторые из гистологических вариантов, которые будут обсуждены позже, могут иметь морфологию высокой степени злокачественности, но вести себя как опухоли низкой степени злокачественности из-за своего статуса MSI.

Подавляющее большинство колоректальных карцином первоначально диагностируется с помощью эндоскопической биопсии или полипэктомии.Ключевым аспектом микроскопического исследования является поиск доказательств инвазии. Однако это может быть сложно, если биопсия поверхностная или плохо ориентирована. Если можно идентифицировать мышечную слизистую оболочку, важно определить, не нарушена ли она опухолевыми клетками. Инвазивная карцинома обычно проникает через мышечную слизистую оболочку в подслизистую основу и иногда наблюдается в непосредственной близости от подслизистых кровеносных сосудов. Другой важной особенностью инвазии является наличие десмоплазии или десмопластической реакции (), типа фиброзной пролиферации вокруг опухолевых клеток, вторичной по отношению к инвазивному росту опухоли.Инвазивная колоректальная карцинома также часто показывает характерные некротические образования в просвете железы, так называемый «грязный некроз» (). Эта уникальная функция может быть весьма полезной при обнаружении первичного колоректального рака при обнаружении метастазов неизвестного происхождения.

Десмопластическая реакция, характеризующаяся пролиферацией веретенов, окружающих аденокарциноматозную железу (исходное увеличение × 400)

Некротический мусор («грязный некроз») в просвете аденокарциноматозных желез (исходное увеличение × 400)

Следует отметить, что когда поставлен диагноз инвазивная карцинома, это означает, что карцинома, по крайней мере, проникла в подслизистую оболочку толстой кишки.Это отличается от концепции инвазии в другие части желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок и тонкий кишечник), где наличие инвазии слизистой оболочки является достаточным для диагностики инвазивной карциномы (pT1). В толстой кишке для диагностики опухоли pT1 требуется подслизистая инвазия. По причинам, которые не совсем ясны, но обычно предполагают, что они связаны с относительной недостаточностью лимфатических сосудов, инвазия, ограниченная собственной пластинкой оболочки и мышечной оболочкой, не имеет риска узловых или отдаленных метастазов.Таким образом, внутрислизистая карцинома предпочтительно называется дисплазией высокой степени (обсуждается позже) патологами, чтобы избежать ненужного хирургического вмешательства. В Руководстве по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (9) инвазия слизистой оболочки классифицируется как карцинома in situ (Tis). Тем не менее, термин «внутрислизистый рак» все еще может использоваться некоторыми патологами. Независимо от того, какой термин используется патологами, выявление дисплазии высокой степени или внутрислизистой карциномы в образце биопсии или полипэктомии не должно влиять на принятие решения по ведению пациента.Решение о проведении хирургической резекции должно в конечном итоге определяться общим видом поражения, результатами эндоскопического УЗИ и возможностью эндоскопической резекции.

Гистологические варианты

В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) перечислен ряд гистологических вариантов колоректальной карциномы, таких как муцинозный, перстневидный, медуллярный, микропапиллярный, зубчатый, ребристый комедонный тип, аденосквамозный, веретено-клеточный и др. и недифференцированный. Здесь обсуждаются только первые 3 варианта.

Муцинозная аденокарцинома

Этот особый тип колоректальной карциномы определяется тем, что> 50% объема опухоли состоит из внеклеточного муцина (3). Опухоли со значительным муцинозным компонентом (> 10%), но <50% обычно называют аденокарциномой с муцинозными признаками или муцинозной дифференцировкой. Муцинозная аденокарцинома обычно показывает большие железистые структуры с пулами внеклеточного муцина (). Можно увидеть переменное количество индивидуальных опухолевых клеток, включая клетки перстня.Прогноз муцинозной аденокарциномы по сравнению с обычной аденокарциномой был неоднозначным в различных исследованиях (10,11). Многие муцинозные аденокарциномы возникают у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC или синдром Линча) и, таким образом, представляют собой опухоли высокого уровня MSI (MSI-H) (12). Ожидается, что эти опухоли будут вести себя низкоуровневым образом. Напротив, ожидается, что муцинозные аденокарциномы, которые являются микросателлитно-стабильными (MSS), будут вести себя более агрессивно, особенно при обнаружении на поздней стадии.

Муцинозная аденокарцинома с обильным внеклеточным муцином (исходное увеличение × 200)

Аденокарцинома с перстневым кольцом

В отличие от желудочной аденокарциномы с перстневым кольцом в толстой кишке встречается редко, составляя <1% всех колоректальных карцином. Подобно муцинозной карциноме, карцинома с перстневым кольцом определяется наличием> 50% опухолевых клеток, демонстрирующих особенности клеток с перстневым кольцом, характеризующиеся выраженной внутрицитоплазматической муциновой вакуолью, которая выталкивает ядро ​​к периферии ().Клетки с печатным кольцом могут демонстрировать инфильтративный характер роста или присутствовать в пулах внеклеточного муцина. По определению, карцинома из перстневых клеток плохо дифференцирована (высокая степень) и имеет худший исход, чем обычная аденокарцинома (11,13,14). Однако некоторые карциномы из перстневых клеток могут быть опухолями MSI-H и, таким образом, биологически вести себя как опухоли низкой степени злокачественности (3).

Карцинома из перстневых клеток (исходное увеличение × 400)

Медуллярная карцинома

Медуллярная карцинома встречается крайне редко, составляя примерно 5-8 случаев на каждые 10000 диагностированных колоректальных раковых заболеваний, при средней ежегодной заболеваемости 3.47 (± 0,75) на 10 млн населения (15). Эта опухоль характеризуется слоями эпителиоидных неопластических клеток с крупными везикулярными ядрами, выступающими ядрышками и обильной цитоплазмой. Как правило, на образцах после резекции он имеет расширяющуюся границу () и обычно ассоциируется с выраженными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (). Медуллярная карцинома — это особый гистологический подтип, который тесно связан с MSI-H (16,17). Прогноз обычно благоприятный, несмотря на его плохо дифференцированную или недифференцированную гистологию.

Медуллярная карцинома с раздвигающейся границей на краю опухоли (исходное увеличение × 40)

Медуллярная карцинома с плохо дифференцированной гистологией и инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (исходное увеличение × 400)

Иммуногистохимический фенотип

Наиболее широко используемый иммуногистохимический маркер колоректальная аденокарцинома — это цитокератин (CK) 20, CK7 и CDX2. Наиболее распространенным иммунофенотипом колоректальной аденокарциномы является положительный для CK20 и отрицательный для CK7, что является относительно специфическим паттерном окрашивания для колоректального происхождения (18).Однако до 20% опухолей могут демонстрировать CK7-положительный / CK20-отрицательный или CK7-отрицательный / CK20-отрицательный паттерн окрашивания. Было высказано предположение, что снижение или отсутствие экспрессии CK20 при колоректальной карциноме связано с MSI-H (19). CDX2 является маркером кишечной дифференцировки и является положительным в> 90% колоректальных аденокарцином (20,21). Однако CDX2 может быть положительным при любой карциноме, которая проявляет кишечную дифференцировку и, следовательно, не является полностью колоректально-специфической. Интересно, что медуллярные карциномы толстой кишки часто бывают CK20-отрицательными и CDX2-отрицательными, что соответствует концепции MSI (16,19).

Патологическая стадия

Стадия опухоли на сегодняшний день является наиболее важным прогностическим предиктором клинического исхода для пациентов с колоректальной карциномой. Гистологическое исследование хирургически резецированных образцов играет незаменимую роль в определении глубины инвазии опухоли (T) и степени метастазов в лимфоузлы (N). Гистологическое определение T1 (опухоль проникает в подслизистую оболочку), T2 (опухоль проникает в собственную мышечную оболочку) и T3 (опухоль проникает через собственную мышечную мышцу в периколоректальные ткани) обычно не вызывает затруднений при использовании системы стадирования TNM AJCC (9).Однако определение T4a (опухоль проникает на поверхность висцеральной брюшины) и T4b (опухоль непосредственно вторгается или прикрепляется к другим органам или структурам) иногда может быть проблематичным. Во-первых, вовлечение серозной поверхности (висцеральной брюшины) можно не заметить, если образец не взят для гистологического исследования. Во-вторых, серозную поверхность можно спутать с периферическим (радиальным) или брыжеечным краем, который представляет собой неперитонеализированную поверхность, созданную хирургическим путем путем тупого или острого рассечения.Опухоль Т3 может поражать радиальный край, а опухоль Т4 может иметь отрицательный радиальный край. В-третьих, перфорацию, вызванную хирургическим вмешательством в месте опухоли, можно спутать с истинной перфорацией опухоли, что требует уточнения от хирургов. В-четвертых, прилипание других органов или структур к месту опухоли не обязательно соответствует критериям T4b. Гистологически место прикрепления может показывать только воспалительные изменения, образование абсцесса и / или фиброз, но без прямого вовлечения опухоли. Наконец, существует некоторая путаница в определении вовлечения висцеральной брюшины.Ясно, что интерпретация T4a может быть однозначной, если: (I) опухолевые клетки присутствуют на серозной поверхности с воспалительной реакцией, мезотелиальной гиперплазией и / или эрозией; или (II) свободные опухолевые клетки видны на серозной поверхности с лежащей под ними язвой висцеральной брюшины. Однако идентификация опухолевых клеток близко к серозной поверхности, но не на ней, будет рассматриваться некоторыми исследователями как T4a, если есть связанные мезотелиальные воспалительные и / или гиперпластические реакции (22).По-видимому, применение этого третьего критерия подвержено субъективным суждениям и не воспроизводится. Отмечается, что в обновленных протоколах рака и контрольных списках Колледжа американских патологов (CAP) только первые два критерия указаны как диагностические признаки T4a, а третий критерий удален (23).

Опухолевые клетки, расположенные близко к серозной поверхности, но не на ней, с мезотелиальными воспалительными и гиперпластическими реакциями, которые некоторые исследователи могут рассматривать как T4a (исходное увеличение × 40)

Патологи обязаны извлечь столько лимфатических узлов, сколько возможно из хирургических образцов.Подавляющее большинство патологов следуют рекомендациям минимум 12 узлов (24). Дополнительные усилия будут предприняты, если будет извлечено <12 узлов, хотя это увеличит время обработки отчетов о патологии. Дополнительные усилия могут включать повторный ручной поиск, отправку большего количества разделов, использование методов очистки от жира (25,26) или инъекцию метиленового синего ex vivo (27,28). Применение методов очистки от жира имеет несколько потенциальных недостатков, таких как дальнейшая задержка регистрации отчетов о патологии, стоимость, токсичность и утилизация очищающих растворов, а также неизвестное влияние на иммуногистохимию.В результате удаление жира не стало стандартной практикой в ​​лабораториях патологии. Инъекции метиленового синего - относительно новый метод лечения колоректального рака. В этой области было опубликовано всего несколько публикаций, в основном от одной и той же исследовательской группы (27,28). Его клиническое применение требует дальнейшего изучения.

Следует понимать, что общее количество извлеченных узлов не только зависит от диссектора, но также зависит от ряда переменных образца и пациента. Исследования показали положительную корреляцию с длиной образца, шириной периколоректального жира, женским полом и размером опухоли; и отрицательная корреляция с возрастом пациента и ректосигмоидным расположением опухолей (29,30).Неудивительно, что можно ожидать менее 12 узлов, если пациенты получали предоперационную неоадъювантную терапию (31,32). Рекомендуется, чтобы патологоанатомы задокументировали степень усердия своих усилий по поиску лимфатических узлов в образце в отчетах о патологии, если извлечено <12 узлов.

Одним из интересных вопросов при определении стадии узлов является интерпретация дискретных отложений опухоли в периколоректальном жире от основной опухоли, но без идентифицируемой остаточной ткани лимфатических узлов.В AJCC Cancer Staging Manual 5 ^th edition узел опухоли> 3 мм считался положительным узлом, тогда как узел ≤3 мм классифицировался в категорию прерывистого распространения (T3). В издании 6 ^th опухолевые отложения считались положительными узлами, если они были круглыми и имели гладкий контур независимо от размера, но классифицировались по категории Т, а также как венозная инвазия, если они имели неправильную форму. В текущем издании (7 ^th edition) признается тот факт, что отложения опухоли могут представлять собой прерывистое расширение, венозную инвазию с внесосудистым распространением или действительно полностью замененные лимфатические узлы.Учитывая их связь со снижением безрецидивной и общей выживаемости (33,34), эти опухолевые отложения теперь считаются узловыми метастазами, независимо от размера или контура, и обозначаются N1c при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы, чтобы способствовать дополнительному послеоперационному лечению. Однако, если также идентифицирован один положительный лимфатический узел, стадия N будет изменена с N1c на N1a. Наличие прерывистых опухолевых отложений не изменяет стадию Т в выпуске 7 ^th (9).

Прогностическое значение изолированных опухолевых клеток (ITC), определяемых как отдельные опухолевые клетки или небольшие кластеры опухолевых клеток размером ≤0,2 мм, обнаруженных либо с помощью иммуногистохимического окрашивания, либо стандартного окрашивания гематоксилином и эозином в регионарных лимфатических узлах, в настоящее время остается неясным. В отсутствие явных метастазов в лимфоузлы ITC классифицируются как N0, но аннотируются как N0 (i +), где «i» означает «изолированные опухолевые клетки». С другой стороны, микрометастаз (> 0,2 мм, но ≤2,0 мм) обозначается как N1 (микр.).Следует указать количество лимфатических узлов, вовлеченных в ITC или микрометастазирование (9,23).

Отчет о патологии

Большинство патологов используют стандартизированный синоптический отчет о колоректальной карциноме в соответствии с контрольным списком, рекомендованным CAP (23). Подробности, которые должны быть включены в отчет, включают тип образца, локализацию опухоли, размер опухоли, макроскопическую перфорацию опухоли, гистологический тип, гистологический класс, микроскопическое распространение опухоли, границы (проксимальные, дистальные и радиальные), эффект лечения (для опухолей, леченных неоадъювантом. терапия), лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, отложения опухоли (прерывистое экстрамуральное распространение), стадия TNM (включая общее количество исследованных лимфатических узлов и общее количество вовлеченных узлов).Некоторые отчеты о патологии могут также включать передний край опухоли (инфильтративный или расширяющийся), наличие или отсутствие зачатка опухоли и оценку гистологических характеристик, которые указывают на MSI, таких как инфильтрирующие опухоль лимфоциты, перитуморальный Крон-подобный лимфоидный ответ и процентное соотношение муцинозного компонента.

Обработка образцов и отбор образцов

В лабораториях патологии образцы после хирургической резекции обрабатываются систематическим образом, чтобы обеспечить полноту и точность отчета о патологии.Перед вскрытием наружную поверхность образца исследуют на предмет возможного серозного поражения, поражения радиального края, перфорации опухоли и удаленных опухолевых имплантатов. При резекции прямой кишки проверяется целостность мезоректума. После того, как образец ориентирован и образец измерен, радиальный край вокруг опухоли окрашивается. Затем образец вскрывают, обычно вдоль антимезентериальной границы, чтобы не прорезать опухоль. Регистрируются расположение и размер опухоли, а также ее расстояние от ближайшего края.Небольшие части свежей опухоли и неопухолевых тканей могут быть закуплены для банка тканей, но это не должно ставить под угрозу количество опухоли для диагностики.

Вскрытый и очищенный образец прикрепляют булавками к восковой доске и погружают в достаточный объем формалина для фиксации на ночь. Затем опухоль разрезается с интервалом 3-4 мм для оценки глубины инвазии. Остальная часть образца также исследуется на предмет дополнительных повреждений. Соответствующие срезы опухоли (обычно 5 срезов в зависимости от размера опухоли) должны быть отправлены на микроскопическое исследование, чтобы включить область наиболее глубокой инвазии и максимизировать вероятность обнаружения лимфоваскулярной и периневральной инвазии.Включение опухоли и прилегающей не пораженной толстой кишки в одни и те же секции желательно, потому что всегда есть вероятность того, что случай может быть использован для исследования в будущем. Дополнительные срезы должны включать проксимальный и дистальный края, радиальный край (если он не включен в срезы опухоли), любые дополнительные полипы или поражения, а также произвольно не пораженный толстый кишечник.

После взятия указанных выше срезов брыжеечный жир или периколоректальные мягкие ткани удаляются и исследуются на лимфатические узлы.Все явно отрицательные лимфатические узлы полностью подвергаются микроскопическому исследованию. Макро-положительные лимфатические узлы могут быть представлены частично или полностью в зависимости от их размера.

Образец для полипэктомии имеет чернила на прижатом основании, но ножка может втягиваться, и поэтому ее трудно идентифицировать. Образец делится пополам или серийно, в зависимости от его размера, и представляется полностью. Сечение должно следовать в вертикальной плоскости ножки, чтобы максимизировать гистологическую оценку края полипэктомии и вовлечения подслизистого слоя.Однако, если образец получен несколькими частями, оценка запаса может стать невозможной.

Предшествующие поражения

Хорошо известно, что подавляющее большинство колоректальных аденокарцином возникает из предшественников поражений, таких как аденомы и дисплазия. Резидуальная аденома — частая находка при колоректальных аденокарциномах. Эндоскопическая полипэктомия снижает частоту возникновения колоректального рака у пролеченных пациентов и предотвращает смерть от колоректального рака (35,36). Здесь обсуждаются некоторые из распространенных предшественников поражений.

Аденомы

По крайней мере, половина взрослых в западных странах будет иметь аденоматозный полип в течение жизни, и одна десятая этих поражений будет прогрессировать до аденокарциномы (37). Риск увеличивается после 50 лет. Эндоскопически аденомы могут быть на ножке или сидячими. По определению, аденомы — это клональные поражения, которые демонстрируют, по крайней мере, дисплазию низкой степени, характеризующуюся увеличенными, гиперхроматическими и удлиненными (пенцилловидными) ядрами, расположенными в стратифицированной конфигурации вдоль базальной мембраны.Аденоматозные клетки могут демонстрировать истощение муцина и повышенную апоптотическую активность. Интересно, что аденоматозные полипы, по-видимому, развиваются по механизму «сверху вниз» (38). Таким образом, небольшие поражения часто имеют только аденоматозный эпителий в их поверхностных частях.

Обычные аденомы делятся на тубулярные, трубчато-ворсинчатые и ворсинчатые в зависимости от их архитектурных особенностей (). Тубулярные аденомы состоят из простых криптоподобных диспластических желез и содержат менее 25% ворсинчатого компонента.Ворсинчатые аденомы на> 75% состоят из ворсинчатого компонента, напоминающего пальцеобразные выступы. Тубуловиллярные аденомы представляют собой промежуточные поражения с 25-75% ворсинчатого компонента. Аденомы большого размера (> 1 см) или преимущественно ворсинчатые, или содержащие дисплазию высокой степени (обсуждается ниже), считаются «продвинутыми аденомами» (39), которые требуют более агрессивного эндоскопического наблюдения.

Примеры трубчатой ​​аденомы (A. исходное увеличение × 200) и трубчатой ​​аденомы (B. исходное увеличение × 100)

Зубчатые полипы

Зубчатые полипы — это общий термин для любых полипов с зубчатыми (пилообразными или звездчатыми) архитектура эпителиального компартмента.Это гетерогенная группа поражений, в которую в основном входят гиперпластический полип, зубчатая аденома / полип на сидячей кости и традиционная зубчатая аденома (40).

Гиперпластические полипы (ГП) являются наиболее частыми зубчатыми поражениями, которые чаще встречаются в дистальном отделе толстой кишки и обычно имеют небольшой размер (<5 мм). Только редкие HP> 1 см. Эндоскопически трудно отличить HP от аденомы (41). Гистологически ГП характеризуются простой трубчатой ​​архитектурой с удлиненными и прямыми криптами и люминальной зубчатостью, которая более выражена в верхних частях крипт с появлением поверхностного созревания ().Зона пролиферации ограничена базальной частью крипт, которая остается узкой и не зазубренной (42). HPs можно далее разделить на микровезикулярные, бокаловидные клетки и подтипы с низким содержанием муцина (43), но эта гистологическая подклассификация, по-видимому, не имеет никакого клинического значения.

Гиперпластический полип (исходное увеличение × 100)

Сессильная зубчатая аденома (SSA) и зубчатый полип сидячей кости (SSP) относятся к одному и тому же зубчатому поражению и в настоящее время используются взаимозаменяемо.SSA / P чаще встречаются в проксимальном отделе толстой кишки и обычно больше, чем HP (44). Гистологическая диагностика SSA / Ps полностью основана на архитектурных особенностях, характеризующихся чрезмерной зазубринами крипт, зазубринами по всей длине крипты, гипермуцинозным эпителием, дилатацией крипт, ветвлением крипт, горизонтальными расширениями крипт в основании крипт и аберрантной пролиферацией (45). Несмотря на название, SSA / Ps не имеют диспластических ядерных изменений, которые характерны для обычных аденом. Следует помнить, что SSA / P — относительно новая организация, которая раньше классифицировалась как HP.Таким образом, патологи могут столкнуться с трудностями при различении SSA / P и HP на гистологическом основании (46–48). В случаях, когда разделение непросто, может быть поставлен описательный диагноз «зубчатый полип» с комментарием.

Тем не менее, отделение SSA / P от HP представляется важным, потому что SSA / P теперь считается предшественником поражения колоректальной карциномы с MSI и, вероятно, также для метилированных CpG-островков карцином MSS (40), тогда как HP обычно считается поражением. быть безобидным.Наиболее надежные признаки, позволяющие отличить SSA / P от HP, — это расширение крипт в основании, часто предполагающее L, перевернутую букву T или конфигурацию в форме якоря (). Эти необычные формы («архитектурная дисплазия») часто наблюдаются в двух или более смежных криптах и, как полагают, являются результатом аномальной пролиферации и / или снижения апоптоза (42–44). Учитывая предполагаемый предраковый потенциал, для пациентов с SSA / Ps, вероятно, оправдано эндоскопическое наблюдение, аналогичное таковым с обычными аденомами.Кроме того, часть этих поражений потенциально может прогрессировать до карциномы быстрее, чем обычные аденомы. Таким образом, пациентам с этими поражениями может потребоваться еще более агрессивное эндоскопическое наблюдение (49,50).

Вид с малым увеличением (A. исходное увеличение × 40) и большим увеличением (B. исходное увеличение × 200) зубчатого полипа на сидячем месте. Обратите внимание на наличие базальной зубчатости

Традиционная зубчатая аденома (TSA) — это уникальный и необычный тип истинной аденомы, которая демонстрирует ядерную дисплазию низкой степени, аналогичную той, которая наблюдается при обычной аденоме, а также имеет зубчатую архитектуру, аналогичную той, которая наблюдается для HP и SSA / P.Характерны выраженная цитоплазматическая эозинофилия и характер роста ворсинок ().

Пример традиционной зубчатой ​​аденомы (исходное увеличение × 400). Обратите внимание на наличие люминальной зазубрины, цитологической дисплазии низкой степени и цитологической эозинофилии

Дисплазия при воспалительном заболевании кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) является хорошо известным фактором риска развития дисплазии и карциномы. Диспластические поражения на фоне ВЗК могут быть плоскими (эндоскопически невидимыми) или выпуклыми (51,52), которые классифицируются как неопределенные для дисплазии, дисплазии низкой степени или дисплазии высокой степени.Возвышенные поражения обычно называют поражениями или массами, связанными с дисплазией (DALM), и их трудно или невозможно отличить от спорадических аденом. Однако несколько исследований показали, что аденомоподобные поражения у пациентов с ВЗК, независимо от того, представляют ли они поражение DALM, связанное с ВЗК, или спорадическую аденому, можно адекватно лечить с помощью полипэктомии и постоянного эндоскопического наблюдения, если нет сопутствующей плоской дисплазии (53 -55).

Учитывая значение лечения, рекомендуется, чтобы диагноз дисплазии на фоне ВЗК был подтвержден опытным патологом (56).Неопределенный диагноз дисплазии не должен превращаться в мусорную корзину, и его следует использовать только для случаев, демонстрирующих тревожные цитологические и архитектурные изменения, но также демонстрирующих поверхностное созревание или обильное воспаление. Диагноз также подходит, если поверхность слизистой оболочки не может быть оценена из-за тангенциального разреза ткани, наличия заметного эффекта прижигания или наличия других артефактов обработки.

Синдром Линча

Синдром Линча является наиболее частым наследственным синдромом колоректального рака (57).Он характеризуется повышенным риском рака в течение жизни, в первую очередь желудочно-кишечного и гинекологического трактов, причем наиболее распространены колоректальные и эндометриальные карциномы. Совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни оценивается в 66% для мужчин и 43% для женщин (58). У пациентов с синдромом Линча в относительно молодом возрасте развиваются муцинозные, малодифференцированные, недифференцированные или медуллярные карциномы в правой ободочной кишке. Могут быть заметны инфильтрирующие опухоль лимфоциты и перитуморальная лимфоидная реакция типа Крона.

Синдром Линча возникает в результате мутации зародышевой линии в одном из четырех генов восстановления несоответствия ДНК (MMR) ( MLh2, MSh3, MSH6, PMS2 ) и передается по аутосомно-доминантному типу. Почти 90% пациентов имеют мутации в гене MLh2 или MSh3 (57,59). Мутации в генах MSH6 и PMS2 встречаются гораздо реже. Диагноз устанавливается в соответствии с Амстердамскими критериями II () (60) и тестированием MSI в соответствии с пересмотренными рекомендациями Bethesda () (61).Пациенты с опухолью MSI, но без идентифицируемого дефекта зародышевой линии в гене MMR, могут по-прежнему иметь синдром Линча, если исключены другие причины MSI, такие как метилирование промотора MLh2 .

Таблица 1

Таблица 2

Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) является редким аутосомно-доминантным наследственным колоректальным синдромом ( 62,63), характеризующиеся ранним развитием сотен и тысяч аденоматозных полипов в толстой кишке (). Если не лечить, прогрессирование колоректального рака практически неизбежно в среднем в возрасте 35-40 лет (63,64).Эти пациенты также подвержены риску развития аденоматозных полипов в тонкой кишке (65) и полипов фундальных желез в желудке (66). Хотя синдромальные полипы фундальных желез чаще демонстрируют дисплазию низкой степени, чем спорадические аналоги (67–69), вероятность прогрессирования до дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы чрезвычайно низка.

Случай семейного аденоматозного полипоза. Обратите внимание на наличие бесчисленных полипов в толстой кишке

Диагностические критерии FAP включают: (I) 100 колоректальных аденоматозных полипов; (II) мутация зародышевой линии гена аденоматозного полипоза coli ( APC ); или (III) семейный анамнез ФАП и любого количества аденом в молодом возрасте (70).Пациенты с ослабленным FAP имеют <100 колоректальных аденоматозных полипов, обычно в среднем около 30. Их пожизненный риск развития колоректального рака снижается примерно до 70%, и у большинства пациентов онкологические заболевания развиваются позже (63,71). Синдром Гарднера - вариант ФАП. У пациентов с этим синдромом также есть эпидермоидные кисты, остеомы, аномалии зубов и десмоидные опухоли. Синдром Тюрко - еще один вариант, который включает опухоли головного мозга, как правило, медуллобластому (70).

Ген-супрессор опухоли APC представляет собой большой ген, который содержит 21 экзон, охватывающий область размером 120 т.п.н. и кодирующий белок из 2843 аминокислот.Большинство мутаций зародышевой линии представляют собой бессмысленные мутации и мутации сдвига рамки считывания и группируются в «горячей точке» в самом большом экзоне 15 (72,73), что приводит к синтезу усеченного белка, что, в свою очередь, приводит к аберрантному накоплению β -катенин и последующая активация комплекса факторов транскрипции β-катенин / Tcf, чтобы способствовать неконтролируемой активации сигнального пути Wnt онкогенеза (74).

Синдром Пейтца-Егерса

Это аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, характеризующийся гамартоматозными полипами в желудочно-кишечном тракте, пигментными кожно-слизистыми поражениями и повышенным риском желудочно-кишечных и экстрагастроинтестинальных злокачественных новообразований (75).Кумулятивный риск развития колоректального рака в течение жизни приближается к 40% (76). Однако остается под вопросом, являются ли злокачественные новообразования кишечника результатом прямой трансформации гамартоматозных полипов, поскольку дисплазия этих полипов чрезвычайно редка. Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют мутации зародышевой линии в гене LKB1 / STK11 (77-79). Гамартоматозные полипы при синдроме Пейтца-Егерса чаще всего встречаются в тонком кишечнике, но также могут возникать в толстой кишке.Они состоят из пролиферативного эпителия, стромы и гладких мышц, расположенных ветвистым узором ().

Полип Пейтца-Йегерса в толстой кишке. Обратите внимание на дольчатый рисунок крипт толстой кишки, разделенных пучками гладких мышц (исходное увеличение × 100)

Синдром ювенильного полипоза

Это также аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, диагностированный, если: (I) 5 ювенильных полипов в толстой кишке; (II) ювенильные полипы желудочно-кишечного тракта; или (III) любое количество ювенильных полипов и семейный анамнез ювенильного полипоза (80).Подобно синдрому Пейтца-Егерса, совокупный риск развития колоректального рака в течение жизни у пациентов с синдромом ювенильного полипоза также приближается к 40% (80,81). Однако, в отличие от синдрома Пейтца-Егерса, считается, что колоректальный рак у пациентов с синдромом ювенильного полипоза развивается непосредственно в результате неопластической трансформации в ювенильном полипе, поскольку дисплазия является частой находкой в ​​этих полипах. Примерно 50-60% пациентов имеют мутации зародышевой линии в генах SMAD4 или BMPR1A (82).Гистологически ювенильные полипы характеризуются кистозно расширенными криптами с отечной и воспаленной стромой (). Поверхность полипа может быть эродированной, с грануляционной тканью и регенеративными изменениями эпителия.

Ювенильный полип с расширенными криптами и воспаленной стромой (исходное увеличение × 40)

Следует отметить, что синдромальные ювенильные полипы нельзя отличить от спорадических аналогов, и их можно спутать с воспалительными полипами на гистологическом основании. Несмотря на название, ювенильные полипы могут встречаться у взрослых и даже пожилых людей.Пациенты со спорадическими ювенильными полипами не имеют повышенного риска злокачественных новообразований (83).

MUTYH -ассоциированный полипоз (MAP) — это синдром аутосомно-рецессивного полипоза, который несет повышенный риск развития колоректального рака (84,85). Это вызвано двуаллельными мутациями зародышевой линии в гене MUTYH (также известном как ген MYH ), который кодирует фермент эксцизионной репарации оснований (BER), ответственный за предотвращение мутаций после окислительного повреждения ДНК.Наиболее частыми мутациями являются миссенс-варианты Y165C и G382D, на которые приходится> 70% всех мутантных аллелей (86,87). Пациенты с MAP обычно имеют> 10 синхронных колоректальных аденом и могут иметь несколько сотен или даже до 1000 полипов. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза имеется <100 полипов (88). Следовательно, MAP часто фенотипически неотличим от ослабленного FAP. Однако, в отличие от FAP, мутации гена APC у пациентов с MAP отсутствуют. Кроме того, зазубренные полипы (гиперпластические и зазубренные полипы на животе) часто встречаются у пациентов с MAP (89), что можно спутать с зазубренным полипозом (описанным ниже).Кроме того, из-за своего рецессивного типа наследования, MAP имеет тенденцию пропускать поколения, что затрудняет идентификацию пациентов с MAP, поскольку многие пациенты, по-видимому, представляют собой спорадические случаи.

Зубчатый полипоз

Зубчатый полипоз — это новый термин, используемый ВОЗ, который исторически назывался гиперпластическим полипозом (40). Он определяется: (I) как минимум 5 зубчатыми полипами проксимальнее сигмовидной кишки с 2 или более полипами> 1 см; (II) любое количество зубчатых полипов проксимальнее сигмовидной кишки у человека, у которого есть родственник первой степени родства с зубчатым полипозом; или (III)> 20 зубчатых полипов любого размера по всей толстой кишке.Полипы могут быть как SSA / Ps, так и HP.

Дисплазия высокой степени

Патологическая оценка аденоматозного полипа и дисплазии включает определение наличия или отсутствия дисплазии высокой степени, которая является непосредственным предшественником инвазивной колоректальной аденокарциномы. Дисплазия высокой степени проявляется как сочетание архитектурной сложности и цитологической атипии, которые имеют более злокачественный вид, чем те, которые наблюдаются при обычной аденоме (). С архитектурной точки зрения, области с высоким содержанием обычно демонстрируют повышенную железистую плотность с переполненными железами, имеющими решетчатую структуру или структуру роста спина к спине.Цитологически клетки с дисплазией высокой степени проявляют округлые ядра, грубый хроматин, заметные ядрышки и потерю ядерной полярности, при этом ядра больше не ориентированы перпендикулярно базальной мембране. В просвете диспластических желез можно увидеть некротический мусор.

Дисплазия высокой степени со сложной архитектурой и выраженной ядерной атипией (исходное увеличение × 400)

Дисплазия высокой степени обычно является очаговой и располагается на поверхностной части полипа и, следовательно, не требует дополнительного лечения, кроме полипэктомии, если полип полностью удален эндоскопически.Как обсуждалось ранее, дисплазия толстой кишки высокой степени является синонимом карциномы in situ или интраэпителиальной карциномы. Внутримукозная аденокарцинома, определяемая инвазией собственной пластинки, включая инвазию в (но не через) слизистую оболочку мышечной ткани, по-прежнему относится к категории дисплазии высокой степени из-за ее незначительного потенциала метастазирования и может успешно лечиться только полипэктомией (90).

Злокачественный полип

Термин злокачественный полип используется для описания полипа, который содержит инвазивную аденокарциному в подслизистой оболочке.Предыдущие исследования показали распространенность 2-5% аденом, удаленных эндоскопически (91). При обнаружении злокачественного полипа необходимо оценить несколько критических гистологических характеристик, которые включают состояние края резекции, гистологический класс и наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии. Эти факторы связаны с риском неблагоприятных исходов, таких как метастазирование в лимфоузлы и / или местный рецидив после полипэктомии. Полипы с отрицательным краем полипэктомии, низкой степенью гистологии и отсутствием лимфоваскулярной инвазии можно безопасно лечить с помощью эндоскопической полипэктомии.Было показано, что повышенный риск неблагоприятных исходов связан с положительной границей (определяемой как <2 мм от глубокого прижженного края) (), гистологией высокой степени (плохо дифференцированной) и лимфоваскулярной инвазией. Если присутствует какая-либо из этих особенностей, показана хирургическая резекция (91-93). Поэтому важно, чтобы образцы для полипэктомии были получены одним целым, чтобы патологоанатомы могли точно оценить края. Невозможность оценить краевой статус из-за частичной резекции также следует рассматривать как фактор риска (91,93), и хирургическая резекция может быть рекомендована клинически здоровым пациентам.

Злокачественный полип, показывающий аденокарциноматозные железы, присутствующие в пределах 1 мм от края полипэктомии (исходное увеличение × 100)

Ловушка при оценке аденоматозного полипа — это псевдоинвазия, при которой аденоматозные элементы смещены или грыжа в такой подслизистой основе, обычно вторично по отношению к такой травматизации как скручивание, так и перекручивание стебля (). Гистологические признаки, которые помогают отличить от истинной инвазии, включают лобулярную конфигурацию грыжевых элементов, отсутствие явной архитектурной и цитологической атипии высокой степени, наличие края воспалительных клеток собственной пластинки вокруг захваченных элементов, отсутствие десмопластической реакции, отсутствие прямого контакта с подслизистой оболочкой. мышечные сосуды и наличие гемосидерина или кровоизлияния.Иногда грыжи аденоматозных желез имеют высокую гистологию, которую еще труднее отличить от инвазивной аденокарциномы. Однако другие гистологические признаки, способствующие псевдоинвазии, могут все еще присутствовать. В редких случаях, когда невозможно провести однозначное различие, может быть рассмотрена полная полипэктомия или хирургическая резекция в зависимости от клинических и эндоскопических условий пациента.

Низкое увеличение (A. исходное увеличение × 40) и высокое увеличение (B.исходное увеличение × 200) виды псевдоинвазии в трубчатую аденому. Обратите внимание на наличие кровоизлияния и гемосидерина.

Патогенез и молекулярная классификация

Колоректальный рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний с характерным генетическим и эпигенетическим фоном (94). Чтобы улучшить клиническое ведение и лучше предсказать исход болезни, были предприняты попытки классифицировать колоректальный рак на основе локализации, гистологии, этиологических факторов и молекулярных механизмов онкогенеза.Еще в 1980-х годах было признано, что рак, возникающий в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки, связан с различными генетическими механизмами (95,96). Например, синдром Линча преимущественно поражает проксимальный отдел ободочной кишки, тогда как при FAP больше полипов наблюдается в левой ободочной кишке. Эти семейные формы колоректального рака послужили прототипами для понимания различных молекулярных механизмов онкогенеза. Как обсуждалось ранее, синдром Линча возникает в результате потери функции одного из генов MMR и следует пути MSI («мутаторный» путь).Напротив, FAP возникает у пациентов с наследственными мутациями в гене APC , который был центром исходной модели Fearon-Vogelstein колоректального туморогенеза (97), которая составляет основу пути хромосомной нестабильности (CIN) («супрессор»). путь).

Пути MSI и CIN описывают патогенез колоректального рака, основанный на генетических аномалиях, которые приводят к потере функции генов-супрессоров опухоли и / или усилению функции онкогенов. В последнее десятилетие эпигенетическая нестабильность привлекла значительное внимание и теперь считается, что она участвует в патогенезе почти одной трети случаев колоректального рака (49).Помимо последовательности и структуры ДНК, экспрессия генов контролируется рядом эпигенетических модификаций, которые включают метилирование ДНК, изменения гистонов и ремоделирование хроматина (98). Одной из наиболее охарактеризованных эпигенетических модификаций, связанных с колоректальным онкогенезом, является подавление генов (генов супрессоров опухолей и / или генов MMR) посредством гиперметилирования их промоторных областей. Хотя обсуждался вопрос о том, представляет ли феномен эпигенетической нестабильности адаптивный клеточный механизм во время канцерогенеза, направленный на прекращение клеточной пролиферации, вторичное изменение еще не идентифицированных генетических мутаций, явление, которое, как ожидается, произойдет во время старения опухолевых клеток, или просто артефакт (99-104 ), подавление транскрипции определенных генов за счет гиперметилирования, несомненно, приводит к развитию опухоли (105-110).В частности, гиперметилирование промотора MLh2 , одного из генов MMR, продемонстрировано в большинстве спорадических колоректальных опухолей с фенотипом MSI (108,111,112). Поскольку многие гены богаты цитозиновыми и гуаниновыми динуклеотидами (CpG-островки) в своих промоторах, метилирование остатков цитозина в CpG-островках является обычным явлением, которое приводит к изменениям хромосомной структуры и подавлению экспрессии генов. Колоректальный рак с фенотипом метилирования островков CpG (CIMP) характеризуется эпигенетической потерей функции генов-супрессоров опухолей без мутаций (49,113).

обобщает текущее понимание молекулярных путей, участвующих в колоректальном онкогенезе. Путь CIN участвует как в спорадическом, так и в синдромальном колоректальном раке. Опухоли CIN характеризуются кариотипическими аномалиями и хромосомными прибавками и потерями, которые можно оценить с помощью анализа плоидности ДНК или потери гетерозиготности (LOH). Эти опухоли почти всегда содержат мутации APC , часто обнаруживают мутации KRAS и p53 и часто имеют аллельную потерю 18q (3,94).Путь MSI также вовлечен как в спорадический, так и в синдромный колоректальный рак и имеет тенденцию быть взаимоисключающим с CIN. Как обсуждалось ранее, опухоли MSI характеризуются потерей функции восстановления несоответствия ДНК. При спорадическом колоректальном раке потеря функции в первую очередь связана с метилированием промотора гена MLh2 , что приводит к эпигенетическому ингибированию экспрессии белка MLh2 и его партнера по связыванию PMS2. Эти опухоли часто обнаруживают мутацию BRAF , но лишь в редких случаях мутации KRAS .При синдроме Линча потеря функции обычно является результатом мутаций зародышевой линии в одном из генов MMR. Эти опухоли никогда не содержат мутаций BRAF . Наконец, путь CIMP представляет собой уникальный молекулярный механизм в колоректальном онкогенезе, который может возникать как в опухолях MSI-H, так и в опухолях MSS.

Молекулярные пути в колоректальном онкогенезе. CRC, колоректальный рак; MSS, микроспутник стабильный; MSI-H, микроспутниковая нестабильность высокого уровня; FAP, семейный аденоматозный полипоз; AFAP, ослабленный FAP; PJS, синдром Пейтца-Егерса; JPS, синдром ювенильного полипоза; MAP, MUTYH-ассоциированный полипоз; CIN, путь хромосомной нестабильности; MSI, микроспутниковая нестабильность; CIMP, фенотип метилатора CpG-островков; ?, пути пока не определены

Молекулярно-генетическое тестирование

С быстрым прогрессом в понимании колоректального туморогенеза и фармакогенетики, требуется все больше и больше молекулярных и генетических тестов, чтобы оптимально разработать индивидуальную терапию для отдельных пациентов, чтобы лучше предсказать прогноз пациента, и более точно определить необходимость семейного консультирования.В настоящее время MSI, KRAS и BRAF являются наиболее часто используемыми тестами в лабораториях патологии.

MSI testing

Как обсуждалось ранее, опухоли MSI составляют ~ 15% колоректальных аденокарцином. Эти опухоли, как правило, демонстрируют уникальные клинико-патологические особенности, имеют тенденцию иметь лучший прогноз со скорректированной стадией по сравнению с опухолями MSS и, по-видимому, устойчивы к лечению 5-фторурацилом (114).

Микросателлиты — это повторяющиеся последовательности ДНК, которые подвержены ошибкам во время репликации ДНК, если система MMR неисправна.MSI определяется как изменение длины микросателлитных последовательностей. Его обычно оценивают путем анализа двух мононуклеотидных повторов (BAT-25 и BAT-26) и трех динуклеотидных повторов (D2S123, D5S346 и D17S250), известных как панель Bethesda (61, 115), путем сравнения образцов ДНК, извлеченных из нормальных и опухолевых клеток. ткани того же пациента. Тест основан на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и может проводиться на фиксированных формалином тканях, залитых парафином. Опухоль обозначается как MSI-H, если два или более (> 40%) из пяти микросателлитных маркеров показывают нестабильность, MSI-L (низкий уровень), если только один маркер показывает нестабильность, или MSS, если ни один из маркеров не показывает нестабильность.Клиническое значение MSI-L остается неясным и противоречивым (116), и может быть полезно, если будут протестированы дополнительные микросателлитные маркеры, чтобы повысить точность классификации MSI.

Непрямой анализ статуса MSI может быть выполнен с помощью иммуногистохимического окрашивания белков MMR. Эти белки повсеместно присутствуют в нормальных клетках, но обнаруживают потерю экспрессии в опухолевых клетках MSI. Можно наблюдать несколько паттернов окрашивания на основе лежащих в основе генетических или эпигенетических аномалий ().Интересно отметить, что потеря экспрессии белка MLh2 всегда сопровождается потерей его партнера по связыванию PMS2 (), но потеря экспрессии PMS2 может происходить сама по себе. То же самое верно для MSh3 и его партнера по связыванию MSH6.

Таблица 3

Иммуногистохимические образцы окрашивания и интерпретация для белков MMR

A MSI tumo r показывает потерю экспрессии белков MLh2 (A) и PMS2 (D) и нормальную экспрессию MSh3 (B) и MSH6 (C).Обратите внимание на наличие положительного окрашивания в доброкачественных криптах толстой кишки и воспалительных клетках, которые служат хорошим внутренним контролем для окрашивания (исходное увеличение × 200)

Чувствительность теста MSI на основе ПЦР с использованием панели Bethesda колеблется от 55% до 84%. для обнаружения мутаций в разных генах MMR. Чувствительность повышается, если используются три или более маркера мононуклеотидных повторов. Специфичность теста MSI составляет 90%. Иммуногистохимия была признана надежной заменой MSI с уровнем соответствия> 90%.Он также предоставляет дополнительную информацию о тесте MSI на основе ПЦР, поскольку позволяет анализировать ген-специфическую последовательность ДНК на основе образца окрашивания. Однако иммуногистохимия может пропустить редкие случаи MSI, вызванные мутациями зародышевой линии другими генами, и не отличить мутацию зародышевой линии от эпигенетических изменений при обнаружении потери экспрессии белка MLh2. Таким образом, самой последней рекомендацией является выполнение как теста MSI на основе ПЦР, так и иммуногистохимии, чтобы свести к минимуму вероятность пропуска диагноза синдрома Линча (117).Также в последнее время рекомендуется тестировать все впервые диагностированные колоректальные опухоли независимо от возраста пациента и семейного анамнеза, поскольку около 25% пациентов с синдромом Линча не соответствуют критериям Амстердама II или рекомендациям Bethesda (117). В этих условиях можно выполнить только один тест, иммуногистохимический или MSI-анализ, поскольку стоимость тестов станет проблемой.

Тестирование KRAS

Мутации в гене KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен) приводят к экспрессии конститутивно активированного белка KRAS, который обнаруживается примерно в 40% случаев колоректального рака (2118).Мутант KRAS , являющийся критически важной молекулой в сигнальном пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), делает опухоли устойчивыми к терапии, направленной на EGFR (2,119-121). В результате Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Национальная комплексная сеть рака (NCCN) рекомендовали анализ мутаций гена KRAS пациентам-кандидатам, которые будут получать терапию против EGFR (122, 123).

Более 95% мутаций KRAS встречаются в кодонах 12 и 13 экзона 2 (118,124,125), и, таким образом, основанные на ПЦР методологии, разработанные для обнаружения мутаций KRAS , предназначены в первую очередь для этих мутаций.Мутации также могут происходить в других локусах, таких как кодоны 61 и 146 (126), но они, как правило, не подвергаются скринингу из-за редкости. Клинически доступные методы ПЦР в реальном времени включают анализ аллель-специфической амплификации и анализ кривой плавления после ПЦР. Метод аллель-специфической ПЦР в реальном времени обнаруживает семь наиболее распространенных мутаций в кодонах 12 и 13 (127), тогда как анализ кривой плавления обнаруживает все возможные мутации в этих двух кодонах (128,129).

Другой метод обнаружения — это секвенирование ДНК, которое может обнаруживать все возможные мутации в гене KRAS , не ограничиваясь только кодонами 12 и 13.По сравнению с традиционным методом секвенирования по Сэнгеру технология пиросеквенирования предлагает более высокую аналитическую чувствительность и более выгодна для анализа образцов ДНК, выделенных из блоков ткани, залитых парафином (130, 131).

Тестирование BRAF

Помимо KRAS , мутации в других членах сигнального пути EGFR также могут вызывать устойчивость к терапии против EGFR. Хорошим примером является мутация гена BRAF (гомолог B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-raf), о которой сообщалось примерно в 10% случаев колоректального рака (132–134).Есть несколько интересных фактов о мутации BRAF при колоректальном раке. Во-первых, активирующие мутации BRAF и KRAS почти всегда являются взаимоисключающими (135, 136), и, таким образом, тестирование мутации гена BRAF следует рассматривать после отрицательного анализа мутации KRAS . Фактически, многие лаборатории предлагают тест reflex BRAF , если в образце не обнаружена мутация KRAS . Во-вторых, почти все мутации BRAF идентичны точечной мутации V600E (134), которую можно легко обнаружить с помощью ряда коммерчески доступных анализов на основе ПЦР (137).В-третьих, мутация BRAF почти исключительно наблюдается в спорадических опухолях MSI, которые, как предполагается, развиваются по зубчатому канцерогенному пути, но никогда не наблюдались при синдроме Линча (138). Более конкретно, активирующая мутация гена BRAF связана с высоким уровнем глобального метилирования ДНК и эпигенетическим подавлением гена MLh2, обнаруживаемым в 70-90% спорадических колоректальных опухолей с микросателлитным нестабильным фенотипом (136, 139). Следовательно, дальнейшее тестирование мутации BRAF в опухоли MSI поможет прояснить спорадическую или синдромальную природу опухоли (140).В-четвертых, влияние мутации BRAF на прогноз оказывается зависимым от MSI. Как и ожидалось, опухоли BRAF MSI-H дикого типа имеют лучший прогноз, тогда как опухоли MSS с мутацией BRAF связаны с наихудшим исходом. Опухоль BRAF с мутацией MSI-H и опухоль BRAF MSS дикого типа являются промежуточными с точки зрения прогноза (132 133). Таким образом, тестирование на аномалии MMR и мутации BRAF дает дополнительную прогностическую информацию.

Выводы

Колоректальная аденокарцинома — это гетерогенное заболевание, которое включает несколько канцерогенных путей. Патологический анализ предоставляет гистологическую и молекулярную информацию, важную для соответствующего лечения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования. Дальнейшее понимание молекулярных механизмов онкогенеза, безусловно, приведет к разработке новых целевых методов лечения и новых молекулярных тестов, которые в конечном итоге принесут пользу пациентам и их семьям.

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Инвазивная карцинома толстой кишки | Отделение патологии UIC

Ободочная кишка является частью желудочно-кишечной системы, которая обрабатывает пищу, так что части, которые могут использоваться для получения энергии и построения тела, могут быть поглощены и использованы организмом. Работа толстой кишки состоит в том, чтобы поглощать воду из остатков пищи, а также последних нескольких питательных веществ. Он также накапливает остатки пищи, называемые фекалиями, до тех пор, пока не станет удобно избавляться от них.Толстая кишка большая и иногда ее называют «толстой кишкой». Он начинается в нижней правой части живота и образует почти полный круг по краю живота. Пищевые отходы жидкие, когда попадают в толстую кишку. По мере проталкивания через толстую кишку мускулами в стенке толстой кишки вода выводится из отходов, и отходы становятся более твердыми.

1. Что, если в моем отчете упоминаются «слепая кишка», «восходящая ободочная кишка», «поперечная ободочная кишка», «нисходящая ободочная кишка», «сигмовидная кишка» или «прямая кишка»?
Ободочная кишка делится врачами на разные части, чтобы помочь определить местонахождение поражения.Слепая кишка — это начало толстой кишки, где тонкая кишка переходит в толстую. Далее идет восходящая ободочная кишка, которая идет вверх по правой стороне живота. Затем поперечная ободочная кишка переходит на левую сторону под желудком и печенью и становится нисходящей ободочной кишкой, которая идет вниз вдоль левой стороны живота. Сигмовидная кишка является последней и находится внизу живота. Сигмовидная кишка связана с анусом самой короткой частью толстой кишки, называемой прямой кишкой.Кал или пищевые отходы выходят из организма через задний проход.

2. Что обычно присутствует в толстой кишке?
Ободочная кишка имеет слизистую оболочку, которая состоит из столбчатых клеток, образующих трубки, называемые криптами. Столбчатые ячейки называются столбчатыми, потому что они намного выше ширины. Столбчатые клетки в толстой кишке расположены в криптах, которые выглядят как длинные карманы или трубки. Клетки слизистой вырабатывают муцин, который помогает смазывать движение пищевых отходов по толстой кишке.Снаружи слизистую оболочку окружают мышечные пучки, составляющие стенку толстой кишки. Мышцы в стенке толстой кишки сокращаются и выдавливают отходы пищи к анальному отверстию.

3. Что такое аденокарцинома толстой кишки?
Аденокарцинома толстой кишки — наиболее распространенный тип рака толстой кишки (злокачественная опухоль). Рак толстой кишки не похож. Рак толстой кишки имеет широкий спектр поведения: от очень медленно растущего рака с низким риском причинения вреда до рака, который является более агрессивным и может распространяться на другие области вашего тела.

4. Что означает «инвазивный» или «инфильтрирующий»?
Поскольку рак толстой кишки разрастается и распространяется за пределы внутренней оболочки толстой кишки (слизистой оболочки), его называют «инвазивной аденокарциномой». Затем он может распространиться на другие части тела.

5. Означает ли это, что опухоль проникла глубоко и имеет плохой прогноз?
Не обязательно. При биопсии патолог обычно не может определить глубину инвазии опухоли. Глубина инвазии опухоли, а также прогноз обычно определяются при последующем удалении всей опухоли.

6. Что означает дифференциация?
Дифференциация — это степень рака, определяемая по его микроскопическому виду. Это показатель агрессивности рака. Рак толстой кишки обычно делится на три степени (хорошо дифференцированный, умеренно дифференцированный и слабо дифференцированный) или иногда на две степени (хорошо-умеренно дифференцированный и слабо дифференцированный).

7. Какое значение имеет степень рака толстой кишки?
Степень — это один из многих факторов, которые помогают определить агрессивность данного рака.Плохо дифференцированный рак толстой кишки имеет тенденцию быть более агрессивным, чем хорошо и умеренно дифференцированный рак толстой кишки. Однако другие факторы, помимо степени, например, насколько далеко распространился рак (который не может быть определен при биопсии), также влияют на прогноз.

8. Что означает сосудистая, лимфатическая или лимфоваскулярная инвазия?
Эти термины означают, что рак присутствует в сосудах (артериях, венах и / или лимфатических сосудах) толстой кишки и что существует повышенная вероятность распространения рака за пределы толстой кишки.Однако ваш рак все еще может быть излечим в зависимости от других факторов.

9. Что такое полип?
Полип — это выступ (разрастание) ткани из внутренней оболочки толстой кишки в просвет (полый центр) толстой кишки. Различные типы полипов имеют определенный микроскопический вид. Обычно они не являются злокачественными (доброкачественными), но в некоторых случаях рак может возникать при различных типах полипов.

10. Что это значит, если помимо рака в моем отчете говорится, что существуют и другие полипы, такие как аденоматозный полип (аденома) или гиперпластические полипы?
Полипы очень распространены и при раке в другом месте толстой кишки обычно не влияют на лечение и не о чем беспокоиться.

11. Какое значение имеет упоминание «муцина» или «коллоида» в моем отчете?
Муцин вырабатывается толстой кишкой для смазывания толстой кишки. Рак толстой кишки, который продуцирует большое количество муцина, называется муцинозной или коллоидной аденокарциномой. Однако в образце биопсии наличие «муцина» или «коллоида» не определяет прогноз или лечение.

12. Что означает, если в моем отчете о биопсии упоминаются специальные исследования, такие как микросателлитная нестабильность и MSh3, MSH6, MLh2 и PMS2?
При некоторых формах рака толстой кишки специальные лабораторные исследования могут выявить аномалию, называемую «микросателлитная нестабильность».Нестабильность микросателлитов связана с несколькими белками, включая MSh3, MSH6, MLh2 и PMS2. Нестабильность микросателлитов может быть связана с генетическим дефектом, который может присутствовать у других членов семьи. Иногда могут потребоваться дополнительные тесты, и ваш врач может помочь определить, когда они необходимы. Ваш врач может использовать эти результаты анализов, чтобы изменить ваш план лечения (тип или использование химиотерапии) или направить тестирование других членов семьи.

Рак прямой кишки: Аденокарцинома прямой кишки

Что такое рак прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)

Рак прямой кишки может относиться к типу аденокарциномы и обычно возникает из эпителия (слоя клеток), выстилающего толстую кишку.

Ободочная кишка является частью толстой кишки. Толстый кишечник начинается в конце тонкой кишки (подвздошной кишки), у слепой кишки. Слепая кишка имеет аппендикс. Начало ободочной кишки — восходящая ободочная кишка, и там, где она поднимается, чтобы встретить печень (изгиб печени), она становится поперечной ободочной кишкой. Поперечная ободочная кишка проходит через верхнюю часть живота, пока не становится смежной с селезенкой (селезеночный изгиб), и в этот момент она становится нисходящей ободочной кишкой. В этой точке толстая кишка спускается вниз по брюшной полости к тазу, где она становится сигмовидной кишкой (потому что она изгибается в форме буквы «S», а сигма в переводе с греческого означает «S»).Сигмовидная кишка заканчивается у прямой кишки, которая действует как мешочек для хранения фекалий, прежде чем они будут эвакуированы через задний проход.

В целом функция толстой кишки заключается в поглощении воды из стула. Когда подвздошная кость попадает в слепую кишку, она становится чрезвычайно жидкой и постепенно затвердевает по мере продвижения содержимого по толстой кишке.

Статистика рака прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)

Рак прямой кишки встречается часто, но очень редко встречается у молодых людей.С возрастом рак прямой кишки встречается все чаще. Наибольшему риску подвержены люди в возрасте 50, 60 и 70 лет, при этом половая принадлежность немного чаще встречается у женщин.

Географически опухоль рака прямой кишки встречается во всем мире, но рак прямой кишки наиболее распространен в регионах с низким содержанием клетчатки. Регионы мира с высоким потреблением жиров и низким потреблением клетчатки, такие как Европа, США и Австралия.

Факторы риска рака прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)

Существует ряд факторов, повышающих риск развития рака прямой кишки:

• Наследственные заболевания: Особо высокому риску рака прямой кишки подвержены люди с наследственными заболеваниями, такими как семейный аденоматозный полипоз или наследственный неполипозный колоректальный рак.В этих условиях это может произойти даже у молодых людей, например поздний подростковый возраст и начало 20-х годов.
• Семейный анамнез рака прямой кишки: Родственники первой степени родства пациентов с раком прямой кишки имеют повышенный риск, особенно если у родственника развивается рак прямой кишки в молодом возрасте.
• Полипы: Определенные типы полипов, особенно ворсинчатые аденомы, могут стать злокачественными. Пациентам с раком прямой кишки, у которых ранее был полип в толстой кишке, следует регулярно проходить колоноскопию (спросите своего врача, как часто).
• Воспалительное заболевание кишечника: Пациенты, страдающие язвенным колитом, имеют примерно десятикратный риск развития болезни и должны регулярно проходить колоноскопию.
• Диета: Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки, особенно с высоким содержанием красного мяса, является худшей диетой, предрасполагающей к раку прямой кишки. Люди, страдающие ожирением, также подвергаются повышенному риску.

Прогрессирование рака прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)

Опухоль рака прямой кишки распространяется через стенку кишечника.Как только он проходит через мышечный слой в стенке кишечника, он попадает в лимфатические сосуды, распространяясь на местные, а затем региональные лимфатические узлы. Иногда рак прямой кишки распространяется через кровоток в печень, которая является наиболее частой областью метастазирования этой опухоли. Другие органы, которые могут быть затронуты путем распространения с кровью, — это легкие, реже кости и еще реже мозг.

Если много опухолевых клеток проходит через стенку кишечника, они имеют тенденцию перемещаться в виде небольшого количества жидкости в брюшной полости и могут заразить покрытие кишечника (брюшины).При таком посеве в брюшной полости образуются небольшие узелки, которые раздражают ткани и вызывают образование большого количества асцита (жидкости). Прямое распространение из прямой кишки может привести к прикреплению опухоли к мочевому пузырю у мужчин и возникновению свищей. У женщин он может поражать влагалище или соседние органы малого таза.

Как диагностируется рак прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)?

Общие исследования рака прямой кишки могут выявить анемию или нарушение функции печени. Уровень альбумина в крови может быть низким (альбумин вырабатывается в основном в печени.Это помогает предотвратить утечку крови из кровеносных сосудов. Когда уровень альбумина падает, жидкость может скапливаться в лодыжках, легких или брюшной полости). Если поражение печени тяжелое, профиль свертывания будет ненормальным с повышенным МНО.

Прогноз рака прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)

Ранний рак прямой кишки имеет очень хороший прогноз. Если они не проникли через мышечную стенку, подавляющее большинство из них излечиваются хирургическим путем. После того, как опухоль пробила мышечную стенку и перешла в региональные лимфатические узлы, более 60% пациентов с раком прямой кишки будут жить не менее 5 лет.Если опухоль рака прямой кишки распространилась на другие органы, такие как печень или легкие, текущая 5-летняя выживаемость составляет примерно 10%.

5-летняя выживаемость по этапам:

• Dukes A: 90% 5 YS
• Герцоги B: 70% 5 лет
• Dukes C: 50% 5 лет
• Dukes D: 10% 5 YS

Были также попытки дополнительно классифицировать каждую стадию, особенно герцоги B и C, используя классификацию в стиле TNM. Это дает этапы с I по IV (что примерно эквивалентно этапам Dukes, но дает этапы IIA и B, этап IIIA snd B и т. Д.)Прогноз IIIA приближается к прогнозу IIB и т. Д. Это пока не широко используется).

Появление новых химиотерапевтических агентов оказало значительное влияние на прогноз рака прямой кишки. Иринотекан и оксалиплатин в сочетании с 5FU обеспечивают значительные преимущества в течение длительного времени, золотого стандарта 5-дневной болюсной дозы 5FU — режима Мейо. Новые агенты, особенно биологические агенты бевацизумаб и цетуксимаб, похоже, значительно улучшат прогноз этих опухолей рака прямой кишки.

Как лечится рак прямой кишки (аденокарцинома прямой кишки)?

Очевидно, что предпочтительным методом лечения рака прямой кишки является хирургическое вмешательство на ранних стадиях заболевания. Для опухолей стадии А по Дьюку (которые не достигли мышечного слоя в стенке кишечника) это обычно излечивает примерно в 90% случаев.

Операция при раке прямой кишки обычно проводится одним из двух методов:

• Передняя резекция — это место резекции прямой кишки после операции спереди.Анус сохраняется вместе с анальной функцией.
• Абдоминально-перонеальная резекция обычно выполняется при опухолях в нижней части прямой кишки и требует удаления заднего прохода. Затем необходима колостома.

Иногда колостома может использоваться временно при любой операции на кишечнике в качестве защитного метода, позволяющего заживить запланированной операции. Операция по поводу рака прямой кишки обычно проводится для удаления первичной опухоли у всех, кроме Dukes D (болезнь Стадии IV.В некоторых случаях болезни Дюка D, если кишечник выглядит так, как будто он закупорен, первичная опухоль может быть удалена.

Если рак прямой кишки пробил стенку кишечника, особенно если он попал в местные лимфатические узлы, адъювантная химиотерапия повысит шанс излечения. То же самое верно, если он распространился на региональные лимфатические узлы. Существует четкое единодушие во мнении, что стадия С по Дьюку должна получать адъювантную химиотерапию. Опухоли Dukes B также могут получить пользу от адъювантного лечения.Это решение принимается в индивидуальном порядке.

Если рак прямой кишки распространился дальше, например, на печень, более длительное паллиативное лечение может быть достигнуто хирургическим вмешательством на первичной опухоли для предотвращения непроходимости кишечника с последующим специфическим лечением метастазов.

Режимы химиотерапии

Стандартная адъювантная терапия — это 5-фторурацил и фолинат кальция в течение шести месяцев. Стандартная терапия метастазов — иринотекан, 5-фторурацил и лейковорин.Каждый из агентов в этом режиме вводится путем внутривенной инъекции еженедельно в течение 4 недель каждые 6 недель. При метастазах в печень новый метод заключается в помещении радиоактивного материала в кровеносные сосуды, снабжающие печень. Радиоактивный материал попадает в кровеносные сосуды, кровоснабжающие опухоль, и облучает опухоль изнутри. Это можно комбинировать с химиотерапией в попытке уничтожить любые другие опухолевые клетки, которые распространились в другом месте. Следите за новостями на этом сайте о раке прямой кишки.

Если есть только единичные метастазы в одну сторону печени, есть довольно веский аргумент в пользу операции по удалению единичных метастазов у ​​пациентов с раком прямой кишки, которые в остальном физически довольно здоровы.После резекции печени обычно назначают химиотерапию.

Если рак прямой кишки распространился на кость и вызывает боль, местная лучевая терапия может быть очень полезной для контроля местных симптомов. Из-за анатомического положения прямой кишки (относительно удаленной от других частей кишечника) лучевая терапия часто назначается после операции в качестве адъювантного лечения. При рецидивирующем местном заболевании лучевая терапия также играет очень важную роль в предотвращении его распространения.

Улучшение симптомов рака прямой кишки — важное измерение.Конкретный мониторинг может осуществляться путем измерения СЕА в сыворотке. Если была достигнута радикальная хирургическая резекция, рекомендуется проводить ежегодные повторные проверки с помощью колоноскопии. Визуализацию обычно проводят с помощью УЗИ или КТ для выявления рецидива в печени или лимфатических узлах. При метастатическом заболевании сывороточный CEA может быть очень полезным для определения ответа на лечение. Можно отслеживать аномальные функциональные тесты печени и выполнять визуализацию любых метастазов в мягких тканях, таких как печень или легкие.

Симптомы рака прямой кишки, которые могут требовать внимания, включают усталость от анемии и чувство тенезмов (желание открыть кишечник при отсутствии стула может быть особенно неприятным, особенно когда оно болезненно). Пациентам с раком прямой кишки может потребоваться лечение висцеральной боли из-за метастазов в печень и реже соматической боли из-за метастазов в кости. При наличии метастазов в легких возможно появление плеврального выпота, вызывающего одышку. Выпот может потребовать дренажа.