Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori
Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, следующая часть нашей гастроэнтерологической секции посвящена проблеме хеликобактериоза человека. И я с удовольствием хотел бы предоставить слово глубокоуважаемой Татьяне Львовне Лапиной с таким философичным докладом: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori».
Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:
– Спасибо большое, Юрий Павлович. Итак, дорогие коллеги, действительно из старой философии взяты эти термины: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии пилорического хеликобактера». Если говорить о многообразии схем, которые применялись когда-либо и описаны в литературе для того, чтобы провести эрадикацию пилорического хеликобактера, то это многообразие схем невозможно описать. Это такое обилие различных лекарственных препаратов, самые разные комбинации, самая разная продолжительность, попытка давать двухступенчатые схемы и так далее. Но если обратиться к современным стандартным схемам, то по большому счету они известны наперечет. Вот те схемы, которые представлены в IV Маастрихтском консенсусе. В первую очередь, это стандартная тройная терапия с кларитромицином (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин). Затем, конечно, нужно говорить о квадротерапии с препаратом висмута (ингибитор протонной помпы + препарат висмута + тетрациклин + метронидазол). Как резервная схема – тройная терапия с левофлоксацином (ингибитор протонной помпы + левофлоксацином + амоксициллин). И варианты применения широко известных антимикробных агентов для уничтожения пилорического хеликобактера – это кларитромицин + амоксициллин + метронидазол в составе последовательной и так называемой квадротерапии без препарата висмута, то есть сочетанной схемы эрадикации пилорического хеликобактера.
Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация в своих рекомендациях по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера постаралась очень четко для практикующих врачей обозначить порядок обращения к этим схемам лечения. В качестве первой линии мы можем выбрать стандартную тройную терапию или квадротерапию. В случае неудачи терапии первой линии мы можем обратиться к квадротерапии с препаратом висмута. А в случае неудачи этой схемы лечения мы можем обратиться к резервному антибиотику в составе тройной терапии с «Левофлоксацином».
Так вот, вроде бы мы занимаемся лечением микробного агента. Может быть, главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это антибактериальные препараты. Вы знаете, я бы все-таки говорила о том, что главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это ингибиторы протонной помпы. Обратите внимание, при перечислении всех схем на первое место установлены препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Почему ингибиторы протонной помпы имеют такое принципиальное значение для эрадикационной терапии? Все дело в том, что мы очень хорошо можем предсказать эффективность ингибиторов протонной помпы. Если обратиться к вот этой классической схеме необходимого поддержания уровня интрагастрального pH для лечения кислотозависимых заболеваний, то мы здесь видим полученный pH >3 для успешного заживления дуоденальной язвы. Напомню, это классическая работа – мета-анализ Борже. (00:04:24) Мы видим здесь пороговое значение – надо выдерживать pH>4 энтерогастрально в течение длительного достаточно периода времени, в течение суток, для того, чтобы успешно заживить эрозии при эрозивном эзофагите. Это работа Белла – тоже классический мета-анализ. Но вот самое интересное, что нас больше всего интересует сегодня, почему, собственно, мы говорим об ингибиторах протонной помпы как о базисе в схемах эрадикационной терапии – это поддержание энтерогастрального pH>5. Для того, чтобы успешно прошла эрадикация пилорического хеликобактера, для действия кислотосупрессивных препаратов установлены самые жесткие значения поддержания энтерогастрального pH. Почему?
Вернемся к классическим представлениям о пилорическом хеликобактере (Helicobacter pylori). Любая бактерия продуцирует АТФ (ATP) с помощью так называемой протон-движущей силы, то есть электрохимического градиента ионов водорода. Вот редукс-помпа (на схеме это окислительно-восстановительный насос) создает отрицательный заряд электрохимического градиента внутри клетки, что, собственно, и используется для образования АТФ (ATP). Таким образом, клетка бактериальная функционирует нормально. Подсчитано, что если пилорический хеликобактер (Helicobacter pylori) находится в среде с pH-7, то внутренняя среда бактерии имеет pH – 8 и 4. То есть градиент pH составляет 1,4 и в электрическом выражении он равен 90 милливольтам. Это очень удобное хорошее состояние для пилорического хеликобактера (Helicobacter pylori), нормальная жизнедеятельность его. Но мы понимаем, что хеликобактер живет в кислой среде желудка. Насколько она кислая под слоем слизи на поверхности эпителиальных клеток, конечно, сказать сложно, но если pH в желудке где-то порядка, например, 2-х, то может быть, в пристеночном слое слизи pH составляет порядка 4-х.
Что позволяет хеликобактеру активно выживать? Фермент уреаза, который разлагает мочевину с образованием ионов аммония. Ионы аммония по сути дела предохраняют вот этот самый электрохимический градиент ионов водорода. Совершенно другая ситуация складывается, когда мы назначаем пациенту ингибиторы протонной помпы, и мы искусственно приводим к желаемым значениям pH энтерогастральным для того, чтобы у нас успешно рубцевалась дуоденальная язва, заживали эрозии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или проходила эрадикация пилорического хеликобактера. Все дело в том, что пилорический хеликобактер плохо выдерживает защелачивание внешних условий среды. И это, в общем-то, очень хорошо знает любой практикующий врач, потому что он понимает, что ели он назначит даже два очень хороших антибиотика, то эрадикация, скорее всего, не получится.
Позвольте представить вам очень старое классическое исследование. Мы видим здесь две группы столбиков. Первые столбики показывают нам процент эрадикации при назначении любимых наших антибиотиков «Амоксициллина» и «Кларитромицина», но только желтый столбик без ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста – никакой эрадикации, по сути дела, не наступает. А вот если мы даем три препарата на основе ингибиторов протонной помпы, то разница в проценте эрадикации просто колоссальная.
То же самое касается других вариантов стандартной тройной терапии: «Кларитромицин», «Метронидазол». Мы видим, что если мы даем пациенту только «Кларитромицин» с «Метронидазолом» без ингибитора протонной помпы, то существует очень большой прирост в эффективной эрадикации, который дает нам ингибитор протонной помпы. И, естественно, если мы назначаем мототерапию с ингибитором протонной помпы, то пилорический хеликобактер пытается как-то сохранить свою стандартную хорошую жизнедеятельность. Например, в основном существовал он в антральном отделе, там, где ему было относительно кислотно и практически не очень щелочно. А когда мы назначаем ингибиторы протонной помпы, происходит транслокация пилорического хеликобактера в тело желудка. Там, где расположены железы желудка, там, где среда будет покислее и на фоне ингибиторов протонной помпы приближается к более желанным условиям pH. Для того, чтобы не допустить увеличения плацдарма хронического гастрита, в качестве одного из положения IV Маастрихтского консенсуса рекомендуется проводить эрадикационную терапию тем пациентам, которым планируется длительное лечение ингибиторами протонной помпы. Для чего? Для того, чтобы вылечить гастрит, для того, чтобы у них не было пилорического хеликобактера, для того, чтобы не допустить изменений транслокаций пилорического хеликобактера по поверхности желудка.
Итак, ингибиторы протонной помпы – действительно основа схем эрадикационной терапии, и они тем лучше работают, тем лучше они могут поддерживать энтерогастральный pH>5. Почему? Потому что именно в таких условиях пилорический хеликобактер становится особо чувствительным для действия тех антибиотиков, которые составляют надстройку схемы эрадикационной терапии. В основном мы сегодня будем в качестве примера базиса схемы эрадикационной терапии оперировать препаратом «Рабепразол». С удовольствием обращаю ваше внимание на график биоэквивалентности «Рабепразола» производства компании КРКА оригинальному препарату.
Итак, что является базисом для назначения схемы эрадикационной терапии? Конечно, способность ингибиторов протонной помпы поддерживать энтерогастральный pH в заданных пределах в течение заданного периода времени. И если мы посмотрим недавний мета-анализ, то действительно ингибиторы протонной помпы последнего поколения, в том числе «Рабепразол», с точки зрения процента среднего времени pH>4 при курсовом приеме стандартной дозы, показывают, конечно, очень и очень хороший результат.
Вернемся к схемам эрадикационной терапии. В качестве схемы первой линии лечения принята стандартная тройная схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе два раза в день, «Кларитромицин» (КЛА) 500 миллиграмм два раза в суки, «Амоксициллин» (АМО) 1000 миллиграмм два раза в сутки.
Возможно выбрать квадротерапию с препаратом висмута в определенных клинических ситуациях. Например, нам очень важно дать схему с максимально высокой эффективностью, например, в случае MALT-лимфомы желудка, когда мы планируем эрадикацию пилорического хеликобактера для того, чтобы достичь гистологической ремиссии опухоли. Это, конечно, комбинация ингибитора протонной помпы в стандартной дозе два раза в сутки, «Висмута трикалия дицитрата» (ВТД) 120 миллиграмм четыре раза в сутки, «Тетрациклина» (ТЕТ) и «Метронидазола» (МЕТ).
В качестве схемы, которую могут назначать гастроэнтерологи в спорных, сложных случаях Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация рекомендует использование схемы с «Левофлоксацином». Еще раз повторюсь, конечно, это не назначение врача первичного звена здравоохранения, это все-таки назначение, которое должен делать гастроэнтеролог. Есть ли в России данные по последовательной терапии? К сожалению, не очень много данных, хотя есть единичные работы, которые говорят о том, что можно применять эту схему. Опять же, вот эта последовательная терапия достаточно сложная, которая стоит из двух этапов назначения препаратов для эрадикации пилорического хеликобактера, скорее, входит в арсенал гастроэнтеролога, чем врача первичного звена здравоохранения. Давайте посмотрим, как работает стандартная тройная терапия на основе «Рабепразола». Посмотрите, пожалуйста, доза «Рабепразола» здесь достаточно маленькая, 10 миллиграмм два раза в сутки. И, несмотря на то, что это азиатская популяция, в которой всегда сложно добиться успешной эрадикации пилорического хеликобактера, все-таки в реальной клинической практике процент эрадикации превышает 80.
Можно ли увеличить эффективность стандартной тройной терапии? Можно, причем работая как с базисом схемы, так и с надстройкой схемы. Например, мы можем добавить к стандартной тройной терапии препарат висмута. Я думаю, что это очень удачное дополнение к надстройке схемы. Мы можем увеличить дозу ингибитора протонной помпы, и этот дополнительный антикислотный эффект скажется на приросте эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Мы можем увеличить продолжительность стандартной тройной терпи. Сложно, конечно, сказать, что любой из нас получит вот такой замечательный прирост в проценте эрадикации, в зависимости от того, 7, 10 или 14 дней мы назначаем стандартную тройную терапию. Но все-таки современная тенденция, конечно, говорит о том, что чем дольше мы проводим эрадикационную терапию в рамках обозначенных сроков, тем выше процент эрадикации.
И, конечно, хочется обратить внимание еще раз на базисные препараты в схемах эрадикационной терапии. Посмотрите, пожалуйста, 35 исследований, практически 6 тысяч больных. Мета-анализ, который изучал: есть ли преимущества более современных ингибиторов протонной помпы, «Рабепразола» и «Эзомепразола», по сравнению с более старыми, более классическими ингибиторами протонной помпы. И, видите, здесь число больных, которых необходимо пролечить – 23. Действительно есть данные о том, что схемы на основе «Рабепразола» обладают большей эффективностью. Что мне хочется показать? Мне хочется показать этот мета-анализ с точки зрения разных дозировок ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста: здесь 10 миллиграмм два раза в сутки «Рабепразол» использовался. А вот этот же мета-анализ – 20 миллиграмм два раза в сутки. И мы видим, что благодаря мощному, кислотоподавляющему эффекту «Рабепразола» здесь даже доза 10 миллиграмм два раза в сутки отлично действует для эрадикации пилорического хеликобактера.
Я должна сказать, что когда я увидела вот этот терракотовый барельеф Римской эпохи – вы видите Геракла с дубиной, он расправляется с лернейской гидрой – мне сразу показалось, что лернейская гидра кого-то мне сильно напоминает. Мне кажется, что аналогия с пилорическим хеликобактером здесь налицо. И очень приятно сказать в заключение моей лекции, что действительно у нас есть оружие для того, чтобы победить гидру пилорического хеликобактера – это схемы эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера. Только должны мы четко соблюдать стандарты ведения пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера.
internist.ru
Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori | #02/10
Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.
Резистентность к антибиотикам
Резистентность к антибиотикам — ведущий фактор неудачной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах, есть также региональные различия (табл.). Это объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно изменяется вследствие злоупотребления антибиотиками для лечения других заболеваний и вследствие миграции населения. Ряд авторов считают, что периодически должны проводиться исследования чувствительности к антибиотикам, чтобы использовать в лечении антибиотики с более низкой резистентностью. Консенсус Маастрихт III (2005) также подчеркивает роль устойчивости к антибиотикам при выборе терапии не только первой, но и второй линии [15]. Фактически тройная терапия, которая включает кларитромицин, должна назначаться только в тех регионах, где резистентность к этому антибиотику не превышает 15–20%. Широкое использование кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей, особенно у детей, и метронидазола в гинекологии и при паразитарных инвазиях в развивающихся странах увеличило первичную устойчивость H. pylori к этим двум антибиотикам. Резистентность к метронидазолу в некоторых регионах достигает 100%. В развитых странах, после проведенных исследований, в качестве замены кларитромицина и метронидазола предложены фторхинолоны, к которым H. pylori все еще имеет низкую резистентность. Однако H. pylori может легко развить устойчивость к фторхинолонам, так что они могут быть полезны только в ближайшее время.
Терапия первой линии
Следует подчеркнуть, что в связи с ростом лекарственной резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более десяти лет. Согласно Маастрихт III [15] традиционное лечение первой линии — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и кларитромицин (500 мг два раза в день) назначают в течение 10 дней. Современный метаанализ [4] продемонстрировал, что 10-дневная и 14-дневная тройная терапия давали большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения. XXII ежегодная конференция европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. pylori [18].
Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии [15]. Для лечения по этой схеме используются следующие препараты: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Де-нол (висмута трикалия дицитрат) 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.
В 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori последовательная терапия была рекомендована в качестве терапии первой линии: 5 дней — ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней — ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день [20]. Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90%, то есть превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствие комплаенса при этом такие же, как при тройной терапии.
В метаанализе 10 клинических исследований 2747 пациентов [12] последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение. Частота эрадикации H. pylori была 93,4% (91,3–95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0–82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, поэтому необходимо дальнейшее международное исследование. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, тройной терапии — 25,9% (отношение шансов (ОШ) 10,21; достоверный интервал (ДИ) 3,01–34,58; р < 0,001) [7].
Терапия второй линии
Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (два раза в день) c левофлоксацином (500 мг два раза в день) и амоксициллином (1 г два раза в день) эффективна в качестве терапии второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия [9]. Частота эрадикации по этой схеме в качестве терапии второй линии — 77% [8]. Схема с левофлоксацином в настоящее время занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.
Квадротерапия (ИПП два раза в день, висмут 120 мг четыре раза в день, метронидазол 250 мг четыре раза в день, тетрациклин 500 мг четыре раза в день) в России не должна применяться широко в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.
Терапия третьей линии
XXII конференция Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), прошедшая в Порту (Португалия) в сентябре 2009 г., рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и рифабутин (150 мг два раза в день) в течение 10 дней [18]. Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. Недавно выполнено немецкое исследование более чем у 100 пациентов с по крайней мере одной предыдущей неудачной эрадикацией и резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. У этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг 1 раз в день) в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% [21].
Дополнительная терапия
Возникновение побочных эффектов может уменьшить комплаенс пациентов и ведет к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало множество работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации [10]. Наиболее изученные пробиотики — продуцирующие молочную кислоту бактерии рода Lactobacillus [14]. Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки [14]. Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост H. pylori и уменьшать ее адгезию к эпителиоцитам желудка [19]. Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса уменьшалась значительно [19]. Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал значительное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации [17]. В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не отличалась. Однако при добавлении лактобактерий уменьшалась частота диареи, вздутия живота и нарушения вкуса [22]. Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.
Терапия будущего
Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельна и имела бы меньшее количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и дали большие надежды на создание человеческой вакцины [1]. Однако разработка вакцины против этого уникального микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. pylori — неинвазивный патоген. Однако, из-за кислого содержимого желудка, найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы [1]. При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori [16]. Развитие знаний об иммуногенности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.
Заключение
XXII конференция EHSG (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) [18] по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации H. pylori. Альтернативой тройной терапии является четырехкомпонентная схема с ИПП, Де-нолом, амоксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровне. Терапия, основанная на левофлоксацине, эффективна в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях.
Литература
Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. et al. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295, № 3. P. 343–353.
Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356–362.
Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60, № 2. P. 409–415.
Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14, № 4. P. 603–609.
Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3–E4.
De Francesco V., Zullo A., Hassan С. et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36, № 3. P. 322–326.
Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Oct 20. [Epub ahead of print.]
Gisbert J. P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. et al. H. pylori Study Group of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients // Am. J. Gastroenterol. 2008. V. 103, № 1. P. 71–76.
Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 1. P. 35–44.
Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 10. P. 1077–1086.
Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22, № 7. P. 720–723.
Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment // Ann. Intern. Med. 2008. V. 19, № 4. P. 243–248.
Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45, № 10. P. 4006–4010.
Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137, № 8. P. 812S–818S.
Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56, № 7. P. 772–781.
Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116, № 6. P. 804–812.
Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20, № 6. P. 1181–1188.
O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. P. 46–51.
Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54, № 6. P. 2032–2036.
Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146, № 3. P. 556–563.
Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, № 7. P. 1537–1542.
Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14, № 5. P. 97–107.
Zullo A., Pema F., Hassan C. et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25, № 6. P. 1429–1434.
В. В. Цуканов*,
О. С. Амельчугова*,
П. Л. Щербаков**, доктор медицинских наук, профессор
*НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН, Красноярск
**ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]
Первичная резистентность к антибиотикам (%) в разных странах
Купить номер с этой статьей в pdf
www.lvrach.ru
Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori у детей | #10/01
Открытие Helicobacter pylori (HР) вошло в десятку ведущих достижений ХХ столетия в гастроэнтерологии наряду с эндоскопией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), компьютерной томографией, открытием НВsА, созданием вакцин против гепатита, трансплантацией печени, применением Н2-гистаминоблокаторов и ингибиторов протонной помпы (ИПП).
H. pylori на сегодняшний день — одна из распространенных инфекций на земле. Получены неопровержимые доказательства, указывающие на связь H. pylori с различной патологией ЖКТ (хроническим гастритом, язвенной болезнью, мальтомой и раком желудка). В последнее время обсуждается роль H. pylori в развитии заболеваний печени, болезни Крона, идиопатической хронической крапивницы.
Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) — это наиболее часто встречающаяся как среди взрослых, так и у детей патология, возбудителем которой в 93,7% случаев является H. pylori [1].
В настоящее время важнейшим направлением детской гастроэнтерологии можно считать поиск лекарственных средств, способствующих эффективному разрешению воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны, ассоциированных с H. pylori. В нашей клинике накоплен 14-летний опыт использования различных антихеликобактерных препаратов и разработаны наиболее эффективные схемы их применения.
В 80-е годы считалось, что для лечения HР-инфекции достаточно включения в схему терапии одного или двух препаратов антихеликобактерной направленности. С этой целью чаще всего применялся коллоидный субцитрат висмута в сочетании с метронидазолом (трихополом) или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках курсом лечения 14-28 дней. Подобная схема приводила к эрадикации от H. pylori у 70-80% больных.
Коллоидный субцитрат висмута является основным препаратом для лечения HР-инфекции, который приводит к изменению структуры микроба, его разрушению и ослаблению действия ферментов H. pylori. Трихопол повреждает ДНК бактерии, ингибируя их репликацию. На его активность не влияет рН среды желудка.
В наших исследованиях была показана эффективность применения трихопола в сочетании с коллоидным субцитратом висмута, препятствующим образованию штаммов, устойчивых к трихополу, что подтверждалось и данными других авторов.
Однако уже к 1991 году эффективность эрадикации при использовании моно- и двойной терапии снизилась, чему способствовало бесконтрольное и далеко не всегда оправданное назначение трихопола при лечении гастродуоденальной патологии как у детей, так и у взрослых.
В связи с этим в лечении HР-инфекции стали применять тройную терапию с включением антибиотика. Следует отметить, что коллоидный субцитрат висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклина, амоксициллина), способствуя повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза.
В 1992-1994 годах наиболее эффективной схемой лечения, по нашим данным, считалась 10-14-дневная тройная терапия с трехкратным приемом коллоидного субцитрата висмута — 120 мг, метронидазола — 20 мг/кг и флемоксина — 30 мг/кг, которая приводила к эрадикации у 78,3% детей.
Однако и данная схема лечения к концу 1994 года перестала удовлетворять, так как степень эрадикации от ее применения постепенно снижалась и составила всего 46,4%.
С середины 90-х годов в клиническую практику стали широко внедряться высокоэффективные препараты — антибиотики из группы макролидов и ИПП, которые успешно зарекомендовали себя в новых схемах лечения инфекции H. pylori. В 1996 году наиболее эффективной схемой на основе омепразола, применявшейся у взрослых, была признана тройная терапия с трихополом и кларитромицином. Было установлено, что сочетание метронидазола и кларитромицина (500 мг/сутки) уже исходно обладает довольно высокой эрадикационной стойкостью, а добавление в схему лечения омепразола повышает ее на 20%. Это дало основание Маастрихскому консенсусу 2-2000 ввести данную схему в терапию первой линии при лечении H. pylori-инфекции.
Но достижение эффективной эрадикации становится все более трудной задачей. При назначении самых мощных на настоящий момент препаратов для эрадикации уже подразумевается 20% терапевтических неудач, что на практике в наших условиях приводит к еще более низкому результату даже на фоне квадротерапии [2, 5].
Общепризнанной причиной неудачи антихеликобактерного лечения является резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам. Многочисленные исследования in vitro показали, что у H. pylori имеется природная резистентность к ряду препаратов, которые с успехом применяются для создания транспортных сред (триметоприм, ванкомицин, полимиксин В, налидиксовая кислота, сульфаниламиды) [3].
Помимо природной резистентности у H. pylori описаны случаи приобретенной резистентности. Она может быть первичной, появляющейся в результате приспособительных реакций этого возбудителя к неблагоприятным воздействиям внешней среды и возникающей в случае приема антибактериальных препаратов, не связанных с инфекцией H. pylori. Вторичная резистентность развивается непосредственно в процессе лечения HР-инфекции.
Среди причин, приводящих к возникновению у H. pylori приобретенной резистентности, необходимо отметить увеличение количества пациентов, которым применяется противохеликобактерная терапия, неадекватность ее проведения (низкие дозы, короткие курсы терапии) и бесконтрольное использование антибактериальных препаратов в популяции.
Из препаратов, применяемых в схемах антихеликобактерного лечения, H. pylori имеет резистентность к метронидазолу, кларитромицину, амоксициллину и тетрациклину.
По данным Л. В. Кудрявцевой и др. (1999) [4], первичная резистентность к метронидазолу обнаружена более чем у 55% изученных штаммов H. pylori, резистентность к макролидам составляет около 14%, но имеет четкую тенденцию к росту.
По нашим данным, у детей резистентность к метронидазолу за последние 2 года стабилизировалась и составляет 27%, а к кларитромицину — 7%. Однако в настоящее время появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину.
Каков же путь преодоления приобретенной резистентности: исключение этих препаратов из схем лечения или увеличение доз и длительности применения препаратов?
Во-первых, лекарственных средств, обладающих антихеликобактерной направленностью, не так уж и много, чтобы так категорично отказываться от их использования; во-вторых, назначение коротких (3-4 дня) курсов комбинаций антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз или удлиненных курсов (до 14 дней), способствующих преодолению резистентности у взрослых, неприемлемо в педиатрии. Определить чувствительность H. pylori к различным препаратам на сегодняшний день в широкой практике сложно из-за технических и экономических трудностей.
Расширить и улучшить возможности эрадикационной терапии возможно двумя путями: первый — это создание схем лечения с использованием новых комбинаций препаратов с антихеликобактерной направленностью; второй — определение зависимости структуры и резистентности патогенов от анамнеза антибиотикотерапии.
Так, опубликованы данные об успешном использовании у детей тройной 7-дневной терапии де-нолом по 120 мг, метронидазолом по 250 мг и фуразолидоном 50 мг в 2 приема за сутки с эрадикацией H. pylori в 94,6% [6].
В нашей клинике проведен анализ эффективности использования у детей тройной терапии трихополом — 20-30 мг/кг в сутки, кларитромицином — 7,5-15 мг/кг в сутки и омепразолом 20 мг в сутки. При 7-дневном курсе лечения по такой схеме частота эрадикации от H. pylori составила 94,4% [7]. Мы предприняли также попытку преодолеть резистентность к метронидазолу и кларитромицину, используя данные препараты в сочетании с де-нолом в общепринятых дозировках у 12 детей с первично выявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Отбор пациентов в данную группу проводился на основании тщательно собранного анамнеза (отсутствие данных об использовании трихопола в лечении каких-либо инфекций у ребенка). В результате проведенного исследования было выявлено, что эрадикация H. pylori составила 83,35% при 100-процентной репарации язвенного дефекта.
Таким образом, несмотря на существующий в настоящее время достаточно высокий процент штаммов H. pylori, резистентных к метронидазолу, отказ от его применения в схемах антихеликобактерной терапии не оправдан. Использование трихопола (метронидазола) в новых сочетаниях с другими препаратами поможет увеличить процент эрадикации от H. pylori. Подбор терапии в каждом конкретном случае должен проводиться индивидуально с учетом длительности анамнеза, ранее используемых в лечении препаратов и их переносимости. Подобный подход позволяет «продлить жизнь» метронидазола (трихопола) как препарата выбора при лечении HР-инфекции.
Литература
- Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А., Яковенко Э. П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. 362 с.
- Ивашкин В. Т., Калинин А. В., Лапина Т. Л. и др. Перспективы применения лансофеда при язвенной болезни // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 1. С. 18-21.
- Кудрявцева Л. В. Механизмы развития приобретенной антибиотикорезистентности у H. pylori // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 2. С. 39-41.
- Кудрявцева Л. В., Исаков В. А., Щербаков П. Л. и др. Динамика резистентности штаммов H.pylori к антибиотикам у городского населения России в 1998-1999 году. В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии Под ред. В. Т. Ивашкина, F. Merpo, Т. Л. Лапиной. М.: Триада-Х, 2000. С. 191-196.
- Морозов И. А., Лукина Е. В., Лопатина И. В., Гринберг А. А. Динамика репарации язвенных дефектов двенадцатиперстной кишки после кровотечения. В кн.: Helicobakter pylori: революция в гастроэнтерологии Под ред. В. Т. Ивашкина, F. Merpo, Т. Л. Лапиной. М.: Триада-Х, 2000. С. 88-97.
- Римарчук Г. В., Урсова Н. И., Щеплягина Л. А. Новые фармакотерапевтические подходы к лечению гастроэнтерологических заболеваний у детей // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2000. № 2. С. 77-80.
- Татаринов П. А., Грацианская А. Н., Щербаков П. Л., Семин С. Г. Клинико-экономическое обоснование выбора антибактериальных препаратов при лечении H. pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 2001. № 2. С. 94-96.
www.lvrach.ru