состав, показания, дозировка, побочные эффекты
Данный лекарственный препарат относится к группе иммунодепрессантов, активно применяемых в трансплантологии.
Его основное действующее вещество – рапамицин (Sirolimusum). Относится к иммунодепрессивным лекарственным средствам. Механизм действия рапамицина принципиально отличен от других препаратов той же группы. В частности, он обладает способностью подавлять активность клеток типа T, благодаря блокировке двух типов передачи сигналов (опосредованной и внутриклеточной).
Связываясь с иммунофилином, рапамицин производит подавление активации клетки-мишени киназы (mTOR). Благодаря данному процессу ингибирования mTOR, происходит блокада группы путей, отвечающих за передачу и процесс преобразования сигнала, что, в результате, вызывает снижение иммунного ответа вследствие подавления активации лимфоцитов.
Как следствие, происходит подавление возможного отторжения трансплантата.
Состав и форма выпуска
Основное действующее вещество – рапамицин.
Препарат поступает в продажу в таблетированной форме, в дозировке по 0,5, а также по 1 и по 2 мг рапамицина в 1 таблетке.
Также выпускается в форме перорального р-ра, в дозировке 1 мг рапамицина на 1 мл препарата.
Показания
Фармацевтическое средство Рапамицин применяют для подавления возможного риска отторжения трансплантата при пересадке органов.
Может применяться в комбинации с терапией глюкокортикостероидами и циклоспоринами.
Противопоказания
Рассматриваемое лекарственное средство противопоказано применять в случаях, когда у пациента имеется выраженная гиперчувствительность (аллергия) к основному или к одному из вспомогательных компонентов.
Не применяется в педиатрии.
Применение при беременности и кормлении грудью
В случае беременности назначение данного препарата противопоказано.
При необходимости применения данного препарата лактацию следует приостановить.
Способ применения и дозы
Препарат Рапамицин применяется перорально.
Рекомендации по дозировке препарата и схемам приема:
— начальная терапия (длится 2-3 месяца сразу после пересадки) – нагрузочная доза первые 48 часов, 6 мг;
— поддерживающая терапия – 2 мг в день;
— при комбинации с циклоспорином (если попытка его отмены была неудачной) – лечение длится не более 3 месяцев, затем рапамицин отменяют.
При заболеваниях почек или печени (при средней и легкой степени тяжести), в пожилом возрасте коррекция дозировки не является необходимой.
Точную дозировку, корректировку и длительность лечения определяет опытный лечащий врач, в зависимости от состояния пациента, реакции его организма на препарат.
Передозировка
При передозировке могут усилиться побочные эффекты.
В случае передозировки прием препарата следует остановить и обратиться к врачу. Провести симптоматическое лечение.
Специфический антидот отсутствует.
Побочные эффекты
При лечении данным препаратом (в особенности при комбинации лечения с циклоспорином и глюкокортикостероидами) могут возникнуть побочные эффекты в виде:
— легочной токсичности, или осложнения, которое может возникнуть при пересадке легкого;
— сахарного диабета;
— опасности развития инфекционных заболеваний, в том числе нижних дыхательных путей, поскольку подавление иммунитета может вызвать повышенную восприимчивость организма к инфекциям;
— лимфоцеле;
— торможения заживления ран;
— отеков;
— развития микозных, вирусных, бактериальных заболеваний;
— гепатотоксичности, в том числе с редкими случаями фатального некроза печени.
Условия и сроки хранения
Срок годности – 3 года от даты производства, указанной на упаковке.
Температура хранения – 25°С.
www.obozrevatel.com
Рапамицин — лекарство от старости?
Проверенный способ замедлить процесс старения — строгие диетические ограничения. Новые исследования, проведенные в Linus Pauling Institute (научно-исследовательский институт, входящий в структуру государственного университета Орегона) помогают объяснить механизм действия рапамицина — препарата, который вызывает реакции, подобные реакциям на диету.
Рапамицин является антибиотиком и иммунодепрессантом, его появление около 15 лет назад вызвало большой интерес, так как в лабораторных тестах на животных он показал способность имитировать диетические ограничения, что помогало подопытным животным жить дольше и быть здоровее.
Однако препарат имеет побочные эффекты, среди которых увеличение резистентности к инсулину, что может стать причиной диабета. Результаты новейших исследований, опубликованные в Journals of Gerontology: Biological Sciences, могут помочь объяснить, почему это происходит, и что может быть сделано для решения этой проблемы.
Ученые предположили, что сочетание рапамицина и другого лекарства, компенсирующего повышение резистентности к инсулину, поможет получить пользу от препарата без нежелательных побочных эффектов.
«Это может быть важным шагом вперед, если мы найдем способ получить очевидные выгоды от применения рапамицина без увеличения инсулинорезистентности, — сказала Вивиана Перес, доцент кафедры биохимии и биофизики. — Это может быть не только способом увеличить продолжительность жизни, но методом лечения некоторых возрастных заболеваний и общего улучшения состояния здоровья. Люди не только могут жить дольше, но жить лучше и с более высоким качеством жизни».
В списке возрастных заболеваний многие дегенеративные заболевания, от которых страдают миллиарды людей по всему миру и которые являются одной из главных причин смерти. Это сердечно-сосудистые заболевания, диабет, болезнь Альцгеймера, рак.
Лабораторные мыши, которые получали рапамицин, были более активными, демонстрировали лучшую физическую форму, были умнее и меньше страдали от сердечно-сосудистых заболеваний и рака и жили значительно дольше, чем мыши из контрольной группы.
Рапамицин, открытый бразильским исследователем как продукт метаболизма бактерии Streptomyces hygroscopicus из почвенного образца с острова Пасхи, в основном используется как иммунодепрессант для предотвращения отторжения органов и тканей. В последние годы было также отмечено, что он может работать в качестве метаболического «сигнализатора», который тормозит биологическую реакцию, которая есть практически у всех высших форм жизни — способность чувствовать, что пища съедена, что можно использовать для синтеза белка и для продолжения роста.
Этот механизм имеет критическое эволюционное значение — он помогает организму избежать излишнего клеточного роста и расширения в условиях недостатка энергетических запасов. Поэтому он сохраняется в таком множестве видов — от дрожжей до рыб и человека.
Диетические ограничения и прием рапамицина приводят к одному результату — подопытные мыши живут на 40% дольше. Но долгосрочное использования рапамицина приводит к росту резистентности к инсулину, что наблюдалась как у лабораторных животных, так и у людей. Новое исследование выявило, почему это происходит. Оказалось, что и ограничения питания, и рапамицин ингибируют синтез липидов, но только диетические ограничения увеличивают и окисление этих липидов в целях получения энергии.
Рапамицин, напротив, допускает накопление жирных кислот, что, в итоге, повышает резистентность к инсулину. Это может привести к развитию сахарного диабета.
Препарат метформин может быть решением этой проблемы и уже показал у некоторых пациентов с диабетом увеличение окисления липидов. В лабораторных испытаниях комбинированное использование рапамицина и метформина предотвратило нежелательный побочный эффект.
Если выводы исследователей будут подтверждены результатами более масштабных испытаний, то комбинированное применение метформина и рапамицина будет применяться для лечения старения и возрастных заболеваний.
22century.ru
Рапамицин (Сиролимус) — инструкция, показания и противопоказания
О препарате
Рапамицин (Сиролимус) используется в трансплантологии.
Показания и дозировка
Сиролимус (Рапамицин) – иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения органов при трансплантации, особенно при трансплантации почек. Препарат предотвращает активацию Т-клеток и В-клеток путем ингибирования их ответа на интерлейкин-2 (IL- 2). Сиролимус также используется в качестве защитного покрытия коронарных стентов. Бразильские исследователи впервые обнаружили макролид Сиролимус как продукт бактерий Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с острова Пасхи (остров Рапа-Нуи). В сентябре 1999 года препарат был одобрен FDA и в настоящее время выпускается компанией Pfizer (ранее Wyeth) под торговым наименованием Rapamune. Изначально Сиролимус разрабатывался в качестве противогрибкового средства. Однако, когда было обнаружено, что препарат имеет мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства, его перестали использовать в этих целях. Было доказано, что Сиролимус способствует продлению жизни у мышей и также может использоваться для лечения некоторых видов рака.
Рапамицин следует принимать сначала в комплексе с Циклоспорином и глюкокортикостероидами. В дальнейшем дополнительные медикаменты постепенно отменяются. Инструкция по применению рекомендует начать принимать Рапамицин по 6 мг не более 1 раза в день. Такая дозировка используется на протяжении двух суток после операции. После этого доза уменьшается до 2 мг.
Максимальная концентрация Рапамицина в крови не должна превышать 12 нг/мл. На этапе поддерживающей терапии, когда Циклоспорин отменяют, данный показатель должен составлять не более 20 нг/мл.
Передозировка
Случаи передозировки препаратом Рапамицин не описаны.
Побочные эффекты
Узнав про данное средство, что это такое, а также внимательно ознакомившись с инструкцией по применению Рапамицина, следует прочитать о побочных эффектах. К подобным действиям относятся следующие:
- легочная токсичность – серьезное осложнение при трансплантации легкого;
- вероятность развития злокачественных образований;
- признаки сахарного диабета.
Противопоказания
Противопоказания препарата Рапамицин не описаны.
Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем
Категорически запрещено использовать Циклоспорин и Рапамицин вместе дольше 90 дней. В случае, когда отмена первого медикамента невозможна, назначаются другие иммунодепрессанты.
Состав и свойства
Форма выпуска: раствор
Фармакологическое действие: Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR — mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.
Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте.
Код ATX
| L | Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы |
| L04 | Иммунодепрессанты |
www.unian.net
Крем с рапамицином — vechnayamolodost.ru
Желание человечества продлить молодость приводит к созданию лосьонов, биодобавок, сывороток и диет. Вскоре еще одно средство может пополнить арсенал антивозрастной косметологии.
Рапамицин – препарат из группы иммунодепрессантов, обычно используемый для предотвращения отторжения органов после трансплантации, может также замедлить старение кожи человека, согласно исследованию, проведенному сотрудниками Медицинского колледжа Дрексельского университета (США).
В исследованиях ранее испытали этот препарат для замедления старения у мышей, мух и червей. Текущее исследование показало влияние рапамицина на старение тканей человека, особенно кожи, признаки старения которой были уменьшены при местном применении.
Кожа – это сложная система, содержащая в числе прочих иммунные, нервные, стволовые клетки, по ней можно изучать биологию лекарства и процессы старения.
В текущем исследовании 13 участников старше 40 лет наносили крем с рапамицином каждые 1-2 дня на одну руку и плацебо на другую руку в течение восьми месяцев. Исследователи осматривали участников через два, четыре, шесть и восемь месяцев, а также производили анализ крови и биопсию через шесть и восемь месяцев.
К концу исследования в коже большинства рук, обрабатываемых рапамицином, отмечено увеличение количества коллагена и статистически значимые более низкие уровни белка p16, ключевого маркера старения клеток кожи. Кожа с более низким уровнем p16 имеет меньше стареющих клеток, которые связаны с формированием морщин. Помимо косметических дефектов, белок p16 может привести к атрофии кожи, приводящей к уязвимости и медленному заживлению после порезов, а также повышенному риску инфицирования травмированного участка.
Рапамицин блокирует так называемую «мишень рапамицина» (TOR) – белок-посредник в метаболизме, росте и старении клеток человека. Способность рапамицина влиять на состояние здоровья человека помимо улучшения его внешнего вида ставится понятной при более глубоком изучении роли p16. Он экспрессируется в ответ на стресс, которому подвергаются клетки человека при повреждении, а также участвует в предотвращении рака. Когда в клетке появляется мутация, которая привела бы к развитию опухоли, р16 замедляет процесс клеточного цикла. Другими словами, для того чтобы избежать опухоли, р16 способствует процессу старения.
В дополнение к упомянутому показанию применения (профилактика отторжения органов), в настоящее время рапамицин назначается при лимфангиолейомиоматозе и в качестве противоракового лекарственного средства. Текущее исследование открывает новые возможности применения данного препарата в малых дозах, включая увеличение продолжительности жизни и улучшение качества жизни человека.
Рапамицин, впервые обнаруженный в 1970-х годах у бактерий, обитающих в почве острова Пасхи, также снижает стресс в клетке, воздействуя на вызывающие рак свободные радикалы в митохондриях.
В предыдущих исследованиях группа использовала рапамицин в клеточных культурах, это, по сообщениям, улучшало функцию клеток и замедляло старение.
В 1996 году исследование дрожжей, у которых для блокирования белков TOR использовался рапамицин, показало уменьшение количества делений клеток и повышение продолжительности их жизни.
Исследователи отмечают, что остается еще много вопросов о том, как использовать этот препарат. В будущих исследованиях будут рассмотрены различные схемы применения препарата в клинических условиях, в том числе при других заболеваниях. В ходе текущего исследования было подтверждено, что рапамицин не всасывался в кровоток участников.
Поданы две заявки на патенты на эту технологию, обе были лицензированы Boinca Therapeutics LLC.
Статья C.Lee Chung et al. Topical rapamycin reduces markers of senescence and aging in human skin: an exploratory, prospective, randomized trial опубликована в журнале GeroScience.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Drexel Now: Rapamycin May Slow Skin Aging, Drexel Study Reports.
www.vechnayamolodost.ru
Что такое рапамицин и действительно ли он может спасти от старения
Нынешние модницы усиленно ухаживают за собой не только, чтобы улучшить внешность, но и здоровье. В том числе разными способами стараются обеспечить себе долголетие — за счет правильного питания и отказа от вредных привычек. О том, как можно замедлить процесс старения, нам уже подробно рассказывала Наталья Давыдова. Но, конечно, наука не стоит на месте, и появляются новые варианты — например, прием рапамицина. Откуда взялась эта бактерия и стоит ли игра свеч, подробно разобрал Бас Каст в новой книге «Компас здорового питания. Важные выводы по всем существующим исследованиям диет», которая недавно вышла в издательстве «Бомбора». Делимся небольшим отрывком из нее.
«На другом конце света, на просторах Тихого океана, в южной его части, между Чили и Новой Зеландией, из воды поднимается вулканический остров Пасхи, известный своими загадочными каменными скульптурами моаи. Гигантские истуканы высотой до нескольких метров прославляли и увековечивали вождей. И вроде бы умерли давным-давно, но все же вот они — огромные окаменевшие предки, что когда-то служили «связью между этим миром и миром потусторонним».
Менее известна, но не менее удивительна бактерия, обнаруженная в почве острова Пасхи во время научной экспедиции, проходившей несколько десятилетий назад. Исследования показали, что бактерия образует вещество — продукт ее метаболизма. Этому веществу дали название «рапамицин» — производное от острова Рапа Нуи (остров Пасхи на местном языке) и греческого слова mykes, что переводится как «грибы» и указывает на то, что с помощью рапамицина бацилла защищается от грибов.
Но, как сказано в отраслевом журнале Nature 2009 года, рапамицин может гораздо больше: сразу три группы исследователей из разных лабораторий в США в ходе серьезных научных экспериментов доказали, что простое введение рапамицина продлевает жизнь мышей примерно на 15 процентов. Особенно впечатлила согласованность результатов. Эффект продления жизни наблюдался как у самок (14 процентов), так и у самцов (9 процентов). Рапамицин замедлял процесс старения у генетически разных видов мышей и, что очень многообещающе, продлевал жизнь, даже если препарат вводили мышам, которым уже исполнилось 600 дней (у людей соответствует возрасту 60 лет). Это доказывает, что в пожилом возрасте еще можно замедлить ход биологических часов, быть может, это как раз самое подходящее время. Научный журнал Science назвал открытие рапамицина одним из главных достижений 2009 года.
Дальнейшие исследования подтвердили антивозрастное действие рапамицина — он продлевает жизнь всех организмов и животных, на которых его до сих пор испытывали: от дрожжей до мух, червей и даже мышей. Очевидно, рапамицин представляет собой важный выключатель процесса старения. У мышей он предотвращает развитие рака и защищает от таких типичных возрастных заболеваний, как артериосклероз и болезнь Альцгеймера. Защита сразу от нескольких старческих недугов — еще одно свидетельство того, что рапамицин вмешивается в процесс старения и замедляет его. Но каким образом?
Мы уже неоднократно сталкивались с влиятельной белковой молекулой mTOR. Напомню: если бы у наших клеток вдруг появилось что-то вроде начальника строительства, это была бы молекула mTOR. Если есть строительный материал в виде аминокислот и энергия, начальник строительства mTOR дает клетке команду строить, расти и размножаться (очевидно, что с таким разнообразием видов раковых заболеваний mTOR перестаралась). При перебоях в подаче сырья активность mTOR падает: во время метаболических застоев с ростом следует повременить. mTOR приказывает клетке немедленно остановить строительные работы.
Но в течение кризиса клетка не просто пассивно дожидается лучших времен. Из-за недостаточного питания она начинает переваривать накопившиеся в ней клеточные отходы (дефектные клеточные тельца, называемые органеллами, слипшиеся молекулы белка). В некотором смысле клетка ничем от нас не отличается: при большой нужде ей ничего не остается, кроме как стать менее расточительной и открыть для себя преимущества вторичного использования.
Такая очистка, известная как аутофагия (самопоедание), оказалась очень полезным процессом. Помимо всего прочего, старение сопровождается накоплением все большего и большего количества молекулярного мусора в клетках, а отчасти и вокруг них. Отходы мешают клеткам, нарушают их работу и даже могут разрушать предположительно при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Когда клетка избавляется от мусора с помощью программы самоочистки, она в какой-то мере обращает биологические часы вспять и омолаживается.
Вот тут и появляется рапамицин. Он ингибирует mTOR, отсюда и аббревиатура — mechanistic target of rapamycin (механистическая мишень рапамицина), цель для активации рапамицина. Как известно, наиболее эффективный способ продлить жизнь животного — длительное голодание. Ограничение калорий успокаивает mTOR и пробуждает аппетит к аутофагии. Приятная альтернатива ограничению калорий: объедаться без зазрения совести, но не забывать глотать рапамицин. Он проникает в клетки организма, прикрепляется к mTOR и деактивирует ее, даже если у организма нет недостатка в пище. Как если бы рапамицин сообщал клеткам, что настало время поститься, хотя вы ни в чем себе не отказываете. Результат: строительный бум остановлен, запустился процесс аутофагии.
Другими словами, рапамицин оказался бы идеальным антивозрастным препаратом, если бы у него не обнаружилось несколько не очень приятных побочных эффектов: слишком сильное подавление иммунной системы, резистентность к инсулину, катаракта (помутнение хрусталика глаза) и, к сожалению, сжатие яичек. Кто-то готов пойти на риск и смириться с побочными эффектами в виде «орешков» — так правильнее будет называть яички — ради более долгой жизни без рака и болезни Альцгеймера. Но никто не знает, как и в какой дозе рапамицин влияет на людей.
Тем не менее есть основания полагать, что мы можем успешно воздействовать на mTOR без побочных эффектов. Совершенно естественным образом. Полагаю, вы уже догадались, как это можно осуществить. Правильно, с помощью диеты. Таким образом, мы подошли к третьему и последнему основному питательному веществу: жирам.
Как я упоминал ранее, в поисках информации для этой книги больше всего меня поразило открытие: для распространения липофобии нет никаких причин — жир, который мы едим, необязательно делает тело жирным, да и в целом вовсе не так уж вреден. При наличии резистентности к инсулину богатый жирами рацион помогает похудеть лучше, чем классическая диета low-fat. Более того, многие богатые жирами продукты полезны для здоровья. Зачастую они оказываются гораздо полезнее, чем быстрые углеводы, которыми мы их заменяем, например картофель, рис и белый хлеб. Я не могу не подчеркнуть, что это не просто полемическое высказывание, а самое что ни на есть трезвое изложение фактов, накопленных за последние десятилетия. Кстати, сейчас я ем больше жирного, чем раньше (стал стройнее и чувствую себя лучше).
Во всем этом стимулятор старения mTOR может сыграть главную роль. Мы уже знаем: из трех основных питательных веществ именно белки (аминокислоты) усиливают активность mTOR. Второй ключевой активатор mTOR — это глюкоза и инсулин. Это говорит о том, что богатые углеводами продукты с высоким гликемическим индексом (картофель, рис и белый хлеб) вредны для здоровья, потому что ускоряют процесс старения. Конечно, жиры тоже вносят свой вклад в обеспечение энергией, что регистрируется mTOR. Можно сказать, что из трех основных питательных веществ углеводы с низким GI (медленные углеводы, например, в виде бобовых) и жиры относятся к веществам, которые более-менее дают отдохнуть mTOR2.
Так или иначе, многие продукты с высоким содержанием жиров чрезвычайно полезны. Мы должны есть больше таких продуктов! Вот некоторые примеры: высококачественное оливковое масло, орехи, авокадо и даже темный шоколад, который более чем на 50 процентов состоит из жира (какао-масло). Конечно, есть еще жиры омега-3, которые воздействуют особенно благотворно. Они содержатся в продуктах из цельных злаков, семенах чиа и льна, грецких орехах и рапсовом масле, но прежде всего в жирной рыбе, такой, как лосось, сельдь, скумбрия, сардина и форель. Также для здоровья очень полезны так называемые жиры омега-6, содержащиеся, например, в семенах подсолнечника и подсолнечном масле.
Итак, жир. Тема трех следующих глав. Поговорим о прекрасных и порой чрезвычайно полезных жирных кислотах, а также о продуктах, богатых жирами. Боюсь, что иногда у вас будут течь слюнки. Не удивлюсь, если время от времени вы будете прерывать чтение и бегать на кухню с урчащим животом. В любом случае я уверен, что если вы прочтете три главы о жирах до конца, то полностью избавитесь от липофобии в любой ее форме. Вы будете наслаждаться жирами больше, чем когда-либо, как и должно быть.
Подпишитесь и станьте на шаг ближе к профессионалам мира моды.
www.vogue.ru
Рапамицин (Сиролимус) [LifeBio.wiki]
Сиролимус (Рапамицин) – иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения органов при трансплантации, особенно при трансплантации почек. Препарат предотвращает активацию Т-клеток и В-клеток путем ингибирования их ответа на интерлейкин-2 (IL- 2). Сиролимус также используется в качестве защитного покрытия коронарных стентов. Бразильские исследователи впервые обнаружили макролид Сиролимус как продукт бактерий Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с острова Пасхи (остров Рапа-Нуи). В сентябре 1999 года препарат был одобрен FDA и в настоящее время выпускается компанией Pfizer (ранее Wyeth) под торговым наименованием Rapamune. Изначально Сиролимус разрабатывался в качестве противогрибкового средства. Однако, когда было обнаружено, что препарат имеет мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства, его перестали использовать в этих целях. Было доказано, что Сиролимус способствует продлению жизни у мышей и также может использоваться для лечения некоторых видов рака.
Механизм действия Рапамицина
В отличие препарата со схожим названием, Такролимуса, Сиролимус не является ингибитором кальциневрина, однако оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 (IL-2), блокируя тем самым активацию Т- и В-клеток. В противоположность этому, Такролимус ингибирует секрецию IL-2. Механизм действия Сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK- связывающего белка 12 (FKBP12), аналогично Такролимусу. В отличие от комплекса Такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс Сиролимус-FKBP12 ингибирует мишень Рапамицина у млекопитающих (mТOR, Рапамицин – это прежние названия Сиролимуса), непосредственно связывая МТор комплекс 1 (mTORC1). mTOR также называют FRAP (FKBP-Рапамицин ассоциированный белок), RAFT (цель Рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT отражают тот факт, что Сиролимус должен сначала связывать FKBP12 и только комплекс FKBP12 — Сиролимус может связывать mTOR. Тем не менее, в настоящее время общепринятым названием является mTOR, так как Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований мутантов Saccharomyces cerevisiae, устойчивых к Сиролимусу, что определяет FKBP12, Tor1 и Тог2 в качестве целей Сиролимуса и обеспечивает надежное связывание и ингибирование Tor1 и Тог2 комплексом FKBP12 — Сиролимус.
Клиническое применение Рапамицина
Предупреждение отторжения трансплантата
Основное преимущество Сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина – его низкая токсичность для почек. У пациентов, перенесших пересадку органов, долгосрочно принимающих ингибиторы кальциневрина, часто развиваются нарушения функций почек или хроническая почечная недостаточность; этого можно избежать, применяя Сиролимус. Препарат особенно полезен пациентам, перенесшим трансплантацию почек при гемолитико-уремическом синдроме, так как при использовании ингибитора кальциневрина это заболевание может вновь развиться в трансплантированной почке. Однако 7 октября 2008 года FDA утвердило изменения в маркировке по безопасности Сиролимуса, с целью предупредить потребителей о риске снижения функции почек, связанном с его использованием. Сиролимус также может использоваться отдельно или в сочетании с ингибиторами кальциневрина, например, Такролимусом и/или микофенолат мофетилом, что дает возможность использовать свободные от стероидов схемы иммуносупрессии. Возможными побочными эффектами Сиролимуса могут быть ухудшение заживления ран и тромбоцитопения, поэтому в некоторых трансплантационных центрах препарат не применяют сразу же после операции по трансплантации, а дают его пациенту только по истечению нескольких недель или месяцев после операции. Еще не была определена роль, которую препарат играет в иммуносупрессии, и в настоящее время по этому вопросу проводится ряд клинических испытаний. У разных пациентов Сиролимус по-разному всасывается из кишечника в кровь, при этом при одинаковой дозировке воздействие препарата на некоторых пациентов может быть в восемь раз выше, чем на других. Поэтому следует тщательно следить за уровнями препарата, чтобы убедиться, что пациенты принимают правильную дозировку. Это определяется взятием образца крови перед следующей дозой. К счастью, как Сиролимус (SRL), так и Такролимус (TAC) имеют хорошую корреляцию между уровнями минимальной концентрации и воздействием препаратов, известная как площадь под кривой концентрация-время (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82). При одновременном введении фармакокинетические профили SRL и TAC остаются неизменными. Дозозависимое воздействие TAC коррелирует с воздействием SRL (r2 = 0,8), так что эти вещества имеют аналогичную биодоступность.
Покрытие коронарных стентов
В качестве покрытия коронарных стентов Сиролимус действует антипролиферативно, предотвращая рестеноз в коронарных артериях после баллонной ангиопластики. Сиролимус в составе полимерного покрытия контролируемо высвобождается во время периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований показали, что у пациентов, в стентах которых содержался Сиролимус, наблюдаются более низкие уровни рестеноза, по сравнению с пациентами с обычными металлическими стентами. Компания Cordis, подразделение Johnson&Johnson, занималась выпуском коронарных стентов, содержащих Сиролимус, под торговым наименованием Cypher. Однако высказывались опасения по поводу того, что такие стенты могут повышать риск тромбоза сосудов.
Побочные эффекты Рапамицина
Легочная токсичность
Легочная токсичность является серьезным осложнением, связанным с приемом Сиролимуса, особенно в случае пересадки легких. Механизм интерстициальной пневмонии, вызванной Сиролимусом и другими макролидами — ингибиторами MTOR, неясен, и может не иметь ничего общего с путем MTOR. Развитие интерстициальных легочных заболеваний не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с первичным основным заболеванием легких.
Риск развития рака
Как и все иммуносупрессивные препараты, Сиролимус, теоретически, может снижать противоопухолевую активность организма и способствовать развитию некоторых видов рака, что могло бы быть остановлено естественным путем. У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, риск развития рака возрастает в 10-100 раз. Как показывает опыт, после 70 месяцев лечения ингибиторами кальциневрина, приблизительно у 10% реципиентов цельных органов развиваются кожные опухоли и лимфомы. Тем не менее, данные по поводу ингибиторов кальциневрина против Сиролимуса и процессов, связанных с УФ-индуцированным канцерогенезом, таких, как репарация ДНК, экспрессия p53 и ММР, в результате различных биохимических механизмов, являются довольно противоречивыми. Люди, проходящие противораковое лечение в настоящее время или в прошлом, имеют повышенный риск прогрессирования опухоли и рецидива, чем пациенты с неповрежденной иммунной системой. Эти общие соображения говорят о необходимости соблюдения осторожности в изучении потенциального действия Сиролимуса по борьбе с раком. Тем не менее, множество исследований показывают, что при правильном расчете дозы, Сиролимус может усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. У некоторых пациентов после трансплантации Сиролимус вызывал снижение риска развития рака.
Симптомы, близкие к диабету
Сиролимус ингибирует комплекс протеинкиназы, известный как mTORC1, что опосредует большинство полезных эффектов препарата (в том числе увеличение срока жизни в исследованиях на животных). Сиролимус действует также на связанный комплекс, известный как mTORC2. Нарушение mTORC2 вызывает развитие симптомов, близких к диабету, таких, как снижение толерантности к глюкозе и развитие чувствительности к инсулину.
Биосинтез Рапамицина
Биосинтез Рапамициновой коры осуществляется поликетидной синтазой типа I (ПКС) в сочетании с нерибосомной пептидной синтетазой (НРПС). Области, ответственные за биосинтез линейного поликетида Рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей. Эти три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения – в RapB, а четыре последних модуля, завершающие биосинтез линейного поликетида, находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapР, который соединяет L- пипеколат с терминальным концом поликетида, а затем, в результате циклизации молекулы, создается свободный продукт, преРапамицин. Затем макроцикл ядра, препапамицин, модифицируется дополнительными пятью ферментами, что приводит к созданию конечного продукта, Рапамицина. Во-первых, макроцикл ядра модифицируется при помощи RAPI, SAM -зависимой О-метилтрансферазы (МТазы), которая O- метилируется на C39. Затем карбонил устанавливается в положение С9 при помощи RapJ, монооксигеназ цитохрома Р-450. Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует на C16. Наконец, RapN, другой Р-450, устанавливает гидроксил в положение C27 сразу после O- метилирования при помощи Rap Q, другой МТазы, на C27, создавая Рапамицин. Были идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез Рапамицина. Три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ОРС), обозначенные как rapA, rapB и rapC, кодируют три очень больших и сложных мультифермента, RapA, RapB и RapC, соответственно. Ген rapL был создан для кодирования NAD+ зависимой лизин-циклоамидазы, которая преобразует L-лизин в L-пипеколиновую кислоту для включения в конец поликетида. Ген rapР, который встроен между PKS генами и последовательно соединен с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, окончание цепи и циклизацию преРапамицина. Кроме того, гены rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO и rapQ были определены в качестве кодирующих для создания ферментов, изменяющих макроциклическую кору, создавая Рапамицин. Наконец, rapG и rapH кодируют ферменты, оказывающие положительную регуляторную роль в подготовке Рапамицина путем контролирования экспрессии гена Рапамицина PKS. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с воздействия загрузочного домена с пусковой единицей, 4,5 -дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которую получают через шикиматный путь. Интересно, что кольцо циклогексана в пусковой единице уменьшается при переходе на модуль 1. Пусковая единица затем модифицируется в ряде конденсаций Кляйзена с субстратами малонила или метилмалонила, которые прикрепляются к ацильному белку-носителю и расширяют поликетид при помощи двух атомов углерода каждый. После каждой последующей конденсации, растущий поликетид в дальнейшем модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые восстанавливают и обезвоживают его, обеспечивая тем самым разнообразие функциональных возможностей Рапамицина. После создания линейного поликетида, L-пипеколиновая кислота, которая синтезируется при помощи лизин циклоамидазы из L-лизина, добавляется в терминальное кольцо поликетида при помощи NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, создавая препарамицин, первый свободный от ферментов продукт. Макроциклическая кора затем настраивается рядом пост-PKS ферментов через метилирование при помощи нескольких MTas и окислением Р-450, создавая Рапамицин.
Исследования Рапамицина
Рак
Антипролиферативное действие Сиролимуса может играть определенную роль в лечении рака. Было показано, что Сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов, перенесших почечную трансплантацию. В настоящее время проводятся испытания других ингибиторов МТор, таких, как Темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), при раке, например, при глиобластоме мозга и лимфоме из клеток зоны мантии. Однако эти препараты создают повышенный риск смертности у больных раком, по сравнению с препаратами из контрольной группы. Было показано, что комбинированный прием доксорубицина и Сиролимуса вызывает ремиссию AKT-положительных лимфом у мышей. Сигнализация Akt повышает выживаемость клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксическое воздействие препаратов химиотерапии, таких, как Доксорубицин или Циклофосфамид. Сиролимус блокирует сигнализацию Akt, поэтому клетки теряют резистентность к химиотерапии. Bcl-2-положительные лимфомы продемонстрировали полную устойчивость к терапии; лимфомы, экспрессирующие уIF4E, не чувствительны к Сиролимусу.
Комплекс туберозного склероза
Сиролимус также является перспективным препаратом в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденной патологии, увеличивающей риск роста доброкачественных опухолей в мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как в нескольких исследованиях была окончательно обоснована связь ингибиторов МТор с ремиссией опухолей КТС, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи США начали выписывать Сиролимус (Rapamune от компании Wyeth) и Эверолимус (RAD001 от Новартис) для пациентов с КТС не по прямому назначению. В настоящее время в США проводятся многочисленные клинические испытания обоих аналогов Рапамицина, с участием детей и взрослых, страдающих КТС. Большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при прекращении лечения рост опухолей часто возобновляется. В настоящее время исследуется эффективность препарата по улучшению симптомов КТС у животных, таких, как ангиофибромы лица, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и аутизм.
Увеличение продолжительности жизни у мышей
В 2006 году впервые было продемонстрировано действие Рапамицина на увеличение продолжительности жизни у эукариот. Поверс и др. продемонстрировали, что Рапамицин оказывает дозозависимое воздействие на увеличение продолжительности жизни у клеток дрожжей. Основываясь на этих и других работах, исследование 2009 года показало, что продолжительность жизни у мышей, которым давали Рапамицин, увеличивалась на 28-38% с начала лечения, или на 9-14% с точки зрения общего времени жизни. Особо следует отметить, что мышам начинали давать препарат в возрасте 20 месяцев, что эквивалентно 60 годам у человека. Это указывает на то, что препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей в уже преклонном возрасте. Поскольку Рапамицин при приеме в больших дозах может подавлять иммунную систему, пациенты, принимающие Рапамицин при трансплантации или раковой терапии, в большей степени подвержены развитию опасных инфекций. Все еще неизвестно, будет ли Рапамицин оказывать такое же воздействие на увеличение продолжительности жизни у человека. При попытке устранить потенциальное иммуносупрессивное действие Рапамицина при низких дозах, исследователи с удивлением обнаружили, что препарат может повышать способность иммунной системы перерабатывать вакцины против туберкулеза.
Аутизм у мышей
В исследовании Сиролимуса для лечения КТС, исследователи наблюдали значительное улучшение в отношении эффектов, связанных с аутизмом. Исследователи обнаружили, что Сиролимус регулирует один из тех же белков, что и ген КТС, однако они действуют в разных частях организма. Ученые решили давать препарат мышам в возрасте 3-6 месяцев (то есть взрослым мышам). Препарат вызывал повышение интеллекта у аутичных мышей до нормального уровня уже через три дня после начала лечения.
Болезнь Альцгеймера у мышей
Сиролимус уменьшает поражения головного мозга и предотвращает снижение результатов теста в водном лабиринте у мышей с болезнью Альцгеймера. Поскольку уже было одобрено применение Сиролимуса для других целей, в скором времени, скорее всего, начнутся клинические испытания воздействия препарата на организм человека. В последних исследованиях наблюдался защитный эффект препарата против болезни Альцгеймера, выражающийся в предотвращении когнитивного дефицита и сокращении уровней амилоид-бета у мышей.
Другие заболевания
Исследования, проведенные в лабораторных условиях на мышах и человеке, показывают, что Сиролимус ингибирует репликацию ВИЧ посредством различных механизмов, в том числе через снижение экспрессии CCR5 сорецептора и индукцию аутофагии. Кроме того, Сиролимус в настоящее время оценивается как терапевтический вариант для лечения аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПП). Отдельные сообщения показывают, что Сиролимус может уменьшать объем почек и останавливать снижение почечной функции у пациентов с АДПП. Сиролимус также использовался в предварительных исследованиях по борьбе с прогерией, редким заболеванием, которое вызывает чрезвычайно быстрое старение организма, которое приводит к смерти в раннем подростковом возрасте в связи с такими причинами, как болезни сердца или инсульт.
Применение в биологических исследованиях
Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве препарата для химически индуцированной димеризации. Рапамицин добавляется в клетки, экспрессирующие две слитые конструкции, одна из которых содержит FRB домен, а другая – FKBP домен. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, сближающиеся, если Рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, Рапамицин может использоваться для контроля и изучения локализации и взаимодействий белка.
Химические свойства и фармакокинетика
Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты
Фармакологическое действие: Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR — mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.
Систематическое (IUPAC) название: (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26 , 27,32,33,34,34- гексадекагидро -9 ,27 -диокси -3- [(1R) -2 — [(1S , 3R, 4R )-4- гидрокси-3- метоксициклогексил ] — 1-метилэтил] -10,21 -диметокси- 6 , 8,12,14,20,26 — гексаметил -23 ,27 -эпокси- 3H -пиридо [ 2,1-с ] [1,4] — оксаазациклогентриаконтин -1 , 5,11,28,29
(4H , 6H, 31H ) — пентон
Правовой статус: ℞ доступен только по рецепту (США)
Применение: перорально
Биодоступность: 20%; после приема пищи, богатой жирами, биодоступность снижается
Связывание с белками: 92%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 57-63 часа
Выделение: в основном фекальное
Формула: C51H79NO13
Мол. масса: 914,172 г / моль
Доступность:
рапамицин-сиролимус.txt · Последние изменения: 2017/09/15 10:35 — jackhazer
lifebio.wiki
Рапамицин
1. Рапамицин нашли на острове Пасхи в образцах почвы. 2. Рапамицин был найден, чтобы подавить иммунную систему, но тем не менее от него отказались. 3. Спустя десятилетия, Рапамицин становится супергероем долголетия, когда он обнаружил цель mTOR. «Вы, ребята, теперь сможете жить намного дольше!»
Далеко, в юго-восточной части Тихого океана лежит Рапа Нуи, или остров Пасхи. Известный своими Моаи, статуями гигантских голов, он является одним из самых отдаленных мест на земле. Когда европейцы впервые обнаружили его в 1722 году, остров уже был заселен втечение тысячи лет. Это сбивает столку, думая о том, как полинезийские люди оказались там изначально. Однако в 1965 году остров посетила группа исследователей для сбора образцов почвы. На одном холме на острове Пасхи, они взяли некоторые образцы почвы, содержащие бактерии Streptomyces hygroscopicus. Этот образец затем изучили, совместно с научно-исследовательской лабораторией Ayerst в Монреале, которая позже стала Wyeth Laboratories Research Inc. Почвенные бактерии, названные Сиролимус или рапамицин, сначала надеялись использовать как противогрибковый агент. Тем не менее, испытания были оставлены, когда было было установлено, что рапамицин останавливал деление клеток и подавлял иммунную систему. Когда Ayerst закрыла Монреальскую лабораторию, считая рапамицин нежизнеспособным, его приказали уничтожить. Доктор Сегал, который работал с соединением, был слишком им заинтригован, чтобы его уничтожить. Доктор принес рапамицин домой и положил его в морозильную камеру. Годы спустя, когда Ayerst был куплен Wyeth, Сегал убедил своих новых боссов, чтобы те позволили ему продолжать свою работу, а в 1999 рапамицин был одобрен для применения у пациентов после трансплантации, чтобы уменьшить отторжение донорских органов.
В то же время в Швейцарии, д-р Майкл Н. Холл клонировал цель рапамицина в дрожжах, назвав её TOR (мишень рапамицина) [16]. Вскоре после этого, быа найдена версия гена млекопитающих, и названа mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) [17]. mTOR является частью чувствительности питательного аппарата клетки. Когда питательные вещества имеются в изобилии, mTOR включается и клетки растут и делятся, тогда как при выключении mTOR, клетки становятся более устойчивыми к стрессу. Это похоже на то, что происходит при ограничении калорийности, которая продлевает жизнь у многих различных организмов.
Отказ от сигнализации TOR, как оказалось, продлевает срок жизни большого количества модельных организмов. Сначала это подтвердилось на червях [18], мухах [19] и дрожжах [20]. Наиболее яркие заголовки появились, когда в 2009 году была опубликована работа в Nature, показывающая, что рапамицин увеличил продолжительность жизни как мужских (9%), так и женских особей (14%) мышей в трех тестируемых группах [21]. Это исследование было проведено по программе интервенционного тестирования (ITP) под эгидой Национального института по проблемам старения. Это было первое соединение, которое показало такие надежные результаты и у обоих полов. Очень радует то, что лечение было начато на поздней стадии жизни мышей, и все же получился такой эффект. С тех пор наблюдается шквал исследований вокруг рапамицина.
Так как изначально использовалась одна концентрация, вероятно, был недооценен уровень увеличения продолжительности жизни препарата, поэтому ITP повторили исследование с более высокой и более низкой концентрацией. Это показало дозозависимое влияние на продолжительность жизни, с более высокой концентрацией, увеличивалась продолжительность жизни на 23% у мужчин и 26% у женщин [22]. Существуют даже некоторые намеки на то, что даже более высокие концентрации могут оказывать благотворное воздействие. Доза в 27 раз выше заявленной, показывает увеличение продолжительности жизни у нормальных мышей, повышает выживаемость мышей с митохондриальными заболеваниями без очевидных признаков побочных эффектов [23].
Проводятся исследования продолжительности жизни стареющих собак в проекте Dog Aging, во главе с собачником Даниэлем Промислоу (Daniel Promislow) и Мэттом Кэберлайном (Matt Kaeberlein) в Университете штата Вашингтон в Сиэтле. Целью является продление жизни домашних собак, особенно с поддержанием здорового долголетия. Таким образом, помимо предыдущих исследований, изучается эффект рапамицина на продолжительность жизни вне лабораторных условий. Исследователи утверждают, что домашние собаки идеальны для наблюдения, так как они живут в той же среде, что и люди. Эти условия могут быть более похожи на те, которые будут при испытаниях на людях. Кроме того, рапамицин и его производные (rapalogs) в настоящее время проходят клинические испытания для целого ряда заболеваний, и исследования рака являются самыми многочисленными.
Источник: longevity-cookbook
— Как минимум одно исследование рапамицина на людях уже идет. Крупная международная фармкорпорация набрала добровольцев — пожилых людей старше 65 лет и попросила их принимать препарат, который является производным рапамицина. Причем, по основному медицинскому показанию — для угнетения иммунитета при пересадке органов — это лекарство добровольцам совершенно не требовалось. Через 6 месяцев участникам тестирования сделали прививки от гриппа.
Источник: Биогеронтолог Брайан Кеннеди: «В медицине началась революция, которая продлит нам жизнь на десятки лет»
Краткий курс приема рапамицина продлевает жизнь мышей среднего возраста на 60%
Геронтологи, изучающие биологию старения, провели краткий курс терапии рапамицина мышам среднего возраста, чтобы оценить долгосрочные влияние кратковременного приема препарата на здоровье и продолжительность жизни. Их исследование показало, что недолговременного приема рапамицина в среднем возрасте было достаточно для того, чтобы увеличить продолжительность жизни и улучшить показатели здорового старения. Ученые лечили мышей рапамицином в течение 90 дней. Лечение было начато в 20-месячном мышином возрасте, что эквивалентно 60-летнему человеку.
Примечательно то, что мыши, которым вводили рапамицин, жили до 60 процентов дольше после того, как лечение было прекращено, по сравнению с животными, которые получали плацебо.
Это, по словам исследователей, кажется, самое большое увеличение продолжительности жизни от лекарства, которое когда-либо наблюдалось у нормальных мышей.
Самой старшей мышью в исследовании была Айк. Мышь Айк прожила 1400 дней. В переводе на человеческий возраст, ей было 140 лет. «К нашему удивлению, учитывая относительно небольшой размер группы мышей, которых мы изучали, Айк, возможно, был одним из самых долгоживущих мышей своего рода,» сказал Кэберлейн. Айк был дикого типа C57BL/6, это обозначение одного из самых распространенных суб-штаммов мышей.
24.08.2016 Источник
«Рапамицин выделяется бактерией, которая живет на острове Пасхи. Она его вырабатывает, чтобы подавить рост грибков, как грибки вырабатывают пенициллин против бактерий. Но старение — это, если говорить примитивно, продолжение роста. Поэтому грибки перестают размножаться и расти, но начинают долго жить. Механизм действия рапамицина очень похож на механизм низкокалорийной диеты. Нам очень повезло, что он работает не только на грибках, но и на млекопитающих. Но поскольку он подавляет рост, то подойдет только для взрослых. Пока его используют при пересадке органов для подавления иммунитета, но в разных лабораториях идет большая работа над его модификациями, которые позволят использовать его как геропротектор без побочных эффектов»
Михаил Благосклонный, профессор Онкологического института Розвелл-Парка.
Ученые совершенствуют «эликсир молодости»
Поскольку американские ученые не смирились с тем, что препарат рапамицин, продлевающий жизнь животных, повышает риск развития сахарного диабета, его исследования продолжались. Недавно была обнаружена природа двойственного воздействия лекарства на организм, что может помочь специалистам избавиться от побочных эффектов.
Вещество рапамицин было обнаружено в пробах почвы на острове Пасхи еще в 70-х годах прошлого века. В 2009 году во время экспериментов американские ученые выяснили, что оно продлевает жизнь мышей на 15%, но в то же время вызывает нарушение толерантности к глюкозе, что в разы повышает риск возникновения сахарного диабета.
В настоящее время рапамицин используется в качестве лекарства для людей только при трансплантации, так как он подавляет деятельность иммунной системы, предотвращая отторжение донорских органов.
Доктор медицины Дэвид Сабатини из Института медико-биологических исследований Уайтхэд в Кембридже и его коллеги провели эксперимент на мышах. Они обнаружили, что рапамицин воздействует на два важных белка — MTORC1 и MTORC2. Воздействие препарата на белок MTORC1 продлевает жизнь, а вот влияние на MTORC2 вызывает диабет.
В настоящее время г-н Сабатини разрабатывает варианты рапамицина, которые будут действовать только на белок MTORC1. «Если нам удастся разработать препарат, который будет влиять только на один белок, то мы избавимся от нежелательных побочных эффектов», — заявил он.
Доцент кафедры биохимии медико-биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Николай Адрианов считает, что препарат, который подавляет деятельность иммунной системы, вряд ли сможет продлевать жизнь человеку.
«Возможно, что на мышей рапамицин оказывает совершенно другое действие. Их организм устроен иначе, поэтому нельзя переносить на человека эффект лекарств, которые испытаны на животных. Тем более что продление жизни на 15% — это не та цифра, о которой стоит говорить. Например, другие научные исследования подтвердили, что голодная диета гораздо эффективней. Она продлевает жизнь животных в три раза», — сказал г-н Адрианов.
Руководитель лаборатории возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга Научного центра неврологии РАМН профессор Виталий Фокин отмечает, что препараты, которые продлевают жизнь, существуют.
«Геронтолог Владимир Фролькис давал мышам антибиотики, в результате чего они жили дольше, так как у них не возникали воспалительные реакции. Чистка зубов увеличивает продолжительность жизни человека примерно на три года. Логично, что средства, которые борются с болезнями, продлевают жизнь. Но они не принципиально меняют картину. Пока нет никакого препарата, который бы увеличил максимальную продолжительность жизни. Он, по идее, должен воздействовать на генетический механизм старения. Практически никто не ставит перед собой такую задачу, все в основном борются с болезнями. Это происходит потому, что в нашем обществе существует установка, согласно которой пожилые люди не нужны. Хотя если бы они были в хорошей форме, то их уровень знаний мог бы принести много пользы», — считает г-н Фокин.
Научная идея продления жизни. Рапамицин.
У различных видов – от червя до мыши – отключение и мутации различных генов могут замедлить старение и увеличить продолжительность жизни. Некоторые из этих генов можно собрать в один TOR (target of rapamycin) путь метаболизма. Ингибирование этого пути может стать действенным способом замедления старения.
Инактивация метаболического пути TOR с помощью рапамицина.
Путь метаболизма TOR активируется питательными веществами, факторами роста и инсулином, и в свою очередь стимулирует синтез белков и рост клеток. Рапамицин может являться хорошим ингибитором TOR и замедлять старение.
Рапамицин замедляет старение клеток.
В культуре клеток показано, что рапамицин замедляет потерю клеткой пролиферативного потенциала (а, следовательно, и старение) (1). Важно, что рапамицин не принуждает клетку к пролиферации, когда клеточный цикл блокирован p21, и не устраняет остановку цикла, а лишь поддерживает способность к пролиферации. Механизм ингибирования клеточного старения рапамицином принципиально отличается от известных ранее механизмов «обращения старения». Так, до сих пор обращение было основано на генетических манипуляциях, позволяющих клетке «обойти», избежать остановку клеточного цикла. Однако, как известно, активация клеточного цикла может приводить к раку, не подавляя старение. Напротив, такие ингибиторы клеточного роста, как рапамицин, подавляют процесс старения, не заставляя клетки делиться.
Рапамицин продлевает жизнь мышам.
Ингибирование TOR–сигналинга генетическим или фармакологическим вмешательством удлиняет продолжительность жизни у беспозвоночных, включая дрожжей, нематод и дрозофил.
Однако было неизвестно, может ли ингибирование сигнального пути mTOR увеличить продолжительность жизни у млекопитающих. Авторы статьи в Nature показали, что рапамицин, ингибитор mTOR, удлиняет среднюю и максимальную продолжительность жизни как у мужских, так и женских особей мышей при начале кормления на 600 день жизни (2).
Рапамицин привел к увеличению продолжительности жизни на 14% для женских особей и на 9% для мужских. Эффект наблюдался в трех независимых экспериментах в разных лабораториях (Дэвид Харрисон, Лаборатория Джексона, Рэнди Стронг, Университет Техаса, Ричард Миллер, Университет Мичигана).
В независимом анализе рапамицин, скармливаемый мышам, начиная с 270 дня жизни, также увеличил выживаемость как мужских, так и женских особей. Такие результаты дал промежуточный анализ, проведенный в средней точке выживаемости. Рапамицин может продлить жизнь путем отсрочки смерти от рака, замедления механизмов старения, или и тем путем, и другим.
Исследователи:
Дэвид Харрисон (David Harrison) Лаборатория Джексона, США (Jackson Laboratory, Maine, USA)
Рэнди Стронг (Randy Strong) Университет Техаса, США (University of Texas at Austin, USA)
Публикации:
1. Demidenko et.al., «Rapamycin decelerates cellular senescence», Cell cycle, 2009.
2. Harrison et.al., «Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice”, Nature, 2009
Рапамицин (из книги «120 лет жизни – только начало. Как победить старение?» автор — А. Москалев)
Антигрибковый антибиотик и иммунодепрессант рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и старых мышей. Эффект, полученный на мышах, в настоящее время воспроизведен в восьми независимых исследованиях с использованием трех разных линий мышей. В модельных экспериментах рапамицин подавляет различные возраст-зависимые патологии (рис. 31). Кроме того, рапамицин одобрен Управлением по продовольствию и медикаментам США (FDA) и применяется в клинике, правда пока не в связи со старением. Рапамицин ингибирует определенный белок [16] , вызывая изменения, сходные с ограничением калорийности питания.
Рис. 31. Возраст-зависимые патологии, подверженные влиянию рапамицина (по результатам доклинических исследований)
Напоминаем, что применение возможно только по терапевтическим показаниям и по рекомендации лечащего врача. Самолечение опасно для здоровья!
Источник: loveread.ec
Информация по теме из других источников:
Рапамицин против нейродегенеративных болезней. Подавляя синтез белков, рапамицин экономит энергию и замедляет нейродегенерацию. 12 Мая 2016
Модификация рапамицина – шаг к созданию «таблетки от старости»? В Novartis испытывают экспериментальный ингибитор mTOR. 29 Декабря 2014
Рапамицин нейтрализует митохондриальные дефекты. 25 Ноября 2013
Иммунодепрессант против иммунодефицита. В США иммунодефицит вылечили иммунодепрессантом. 30 Октября 2013
Подавление активности гена mTOR продлевает жизнь на 20% 02 Сентября 2013
Рапамицин поможет и от алкоголизма? Крыс вылечили от алкоголизма с помощью иммунодепрессанта. 24 Июня 2013
Еще одно свойство рапамицина. Установлено, как рапамицин замедляет рост клеток. 27 Мая 2013
Мишень рапамицина: изучение продолжается. 25 Февраля 2013
Как попасть мимо мишени рапамицина? 02 Мая 2012
Рапамицин: продление жизни без побочных эффектов? 02 Апреля 2012
Рапамицин омолаживает клетки человека. 30 Июня 2011
Мишень рапамицина и старение: новые данные. Процесс старения млекопитающих связан с гиперактивностью клеточного пути mTORC1. 24 Декабря 2010
Рапамицин продлевает жизнь и помогает от болезни Альцгеймера, но… Вещество долголетия избавило мышей от болезни Альцгеймера. 04 Марта 2010
Прожить до ста лет иммуносупрессант не поможет 🙁 16 Июля 2009
Прожить до ста лет поможет иммуносупрессант? Белок с острова Пасхи продлевает жизнь. 09 Июля 2009
Встреча геронтологов. Брайан Кеннеди. Нестареющая клетка
Читайте по теме: ГЕРОПРОТЕКТОРЫ
НОВОСТИ ГЕРОПРОТЕКТОРОВ
xn--b1aaakaba9b1aeojjo1b6af.xn--p1ai